EA012724B1 - Применение бензоильного производного 3-аминокарбазола для лечения расстройства, связанного с продукцией простагландина e2 (pge2) - Google Patents

Применение бензоильного производного 3-аминокарбазола для лечения расстройства, связанного с продукцией простагландина e2 (pge2) Download PDF

Info

Publication number
EA012724B1
EA012724B1 EA200702534A EA200702534A EA012724B1 EA 012724 B1 EA012724 B1 EA 012724B1 EA 200702534 A EA200702534 A EA 200702534A EA 200702534 A EA200702534 A EA 200702534A EA 012724 B1 EA012724 B1 EA 012724B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
inflammatory
aminocarbazole
group
pce
production
Prior art date
Application number
EA200702534A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200702534A1 (ru
Inventor
Лоренцо Поленцани
Джорджина Мангано
Изабелла Колетта
Мария Алессандра Ализи
Никола Каццолла
Гвидо Фурлотти
Катерина Мауджери
Original Assignee
Ацьенде Кимике Рьюните Анджелини Франческо А.К.Р.А.Ф. С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ацьенде Кимике Рьюните Анджелини Франческо А.К.Р.А.Ф. С.П.А. filed Critical Ацьенде Кимике Рьюните Анджелини Франческо А.К.Р.А.Ф. С.П.А.
Publication of EA200702534A1 publication Critical patent/EA200702534A1/ru
Publication of EA012724B1 publication Critical patent/EA012724B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Применение бензоильного производного 3-аминокарбазола для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения расстройства, выбранного из группы, включающей воспалительные процессы, боль, лихорадку, опухоли, болезнь Альцгеймера и атеросклероз. Способ предотвращения или лечения расстройства, выбранного из группы, включающей воспалительные процессы, боль, лихорадку, опухоли, болезнь Альцгеймера и атеросклероз, в котором вводят индивидууму терапевтически эффективное количество бензоильного производного 3-аминокарбазола, соответствующего этому изобретению.

Description

Настоящее изобретение относится к применению бензоильного производного 3-аминокарбазола, указанного ниже в табл. 1, для получения фармацевтического средства, пригодного для лечения расстройств, связанных с продукцией простагландина Е2 (РСЕ2), таких как, например, воспалительные процессы, боль, лихорадка, опухоли, болезнь Альцгеймера и атеросклероз.
Предпосылки создания изобретения
Интерес к простагландинам Е2 определяется их ролью биорегуляторов, которую они исполняют совместно с другими простаноидами, производимыми на метаболическом пути арахидоновой кислоты, и их ролью медиаторов воспаления.
Как известно, простаноиды являются классом соединений, который включает простагландины, тромбоксаны и простациклины. Простаноиды - это липидные медиаторы, которые действуют как локальные гормоны на клетки, находящиеся по соседству с тем местом, где они выделяются. Простаноиды производятся главным образом из арахидоновой кислоты посредством ферментативного окисления, активируемого циклооксигеназой. Циклооксигеназы (простагландин-С/Н-синтазы) катализируют последовательное образование РСС2 и РСН2 из арахидоновой кислоты. Затем РСС2 превращается специфическими ферментами в различные простаноиды. Таким путем образуются простагландины Ό2 (РСЭ2). простагландины Е2 (РСЕ2), простагландины Е2о (РСЕ2<о), простагландины 12 (РС12) и тромбоксаны А2 (ТХА2).
Простаноиды не накапливаются нигде, кроме семенной жидкости. Под действием различных стимулов (воспалительных, иммунологических, гормональных стимулов, ультрафиолетового света, опухолевых агентов и механического раздражения) они синтезируются и выделяются во внеклеточное пространство, из которого они попадают в плазму, мочу и другие биологические жидкости.
Простаноиды играют важную роль в механизмах, защищающих функции органов и целостность тела. Это продемонстрировано их цитопротекторной функцией в желудочно-кишечном тракте, регуляцией функции почки и микроциркуляции, регуляцией агрегации тромбоцитов и свертывания крови, их участием в дифференцировке иммунных клеток и заживлении ран, в метаболизме костной ткани и в овуляции.
Особо следует подчеркнуть вазопротекторное действие РС12, которое необходимо для поддержания сосудистого тонуса и для предотвращения тромбоэмболий и атеросклероза на эндотелиальном уровне, и противовоспалительное и антипролиферативное действие РСЭ2, метаболит которого 15б-РСЕ способен проявлять противовоспалительные эффекты, активируя ядерные РРАВ,-рецепторы (регох1коте ргоЕГега1ог-асбуа1еб гесерЮг-датта; гамма-рецепторы, активируемые пероксисомальным пролифератором) (1поие е1 а1., ЕеебЬаск соп1го1 оГ сус1оохудепаке-2 ехргеккюп (йгоидй РРАВдатта, 1. ΒίοΙ. Сйет. 2000, 275 (36): 28028-28032).
Следовательно, простаноиды являются биорегуляторами; но они также являются важными медиаторами воспаления и других заболеваний.
В очагах воспаления особенно высок уровень РСЕ2, которые отвечают за различные патологические аспекты острого и хронического воспаления, такие как отек, образование эритемы, воспалительная боль, воспаление суставов и лихорадка. Фактически РСЕ2 являются мощными провоспалительными и альгогенными агентами. Анти-РСЕ2-антитела обладают противовоспалительной активностью, а животные, лишенные рецепторов к РСЕ2, демонстрируют ослабленную реакцию на воспалительные стимулы (Ройапоуа е1 а1., 8е1есйуе пеЮгайхаЦоп оГ ргок1ад1апб1п Е2 Ь1оскк 1пДаттабоп, йурега1дек1а, апб 1п1ег1еикт 6 ргобисйоп ίπ У1уо, 1. Ехр. Меб. 1996, 184(3):883; Иепо е1 а1., Мфог го1ек оГ ртойапо1б тесерЮтк 1Р апб ЕР (3) ш епбоЮхш-шбисеб епйапсетегИ оГ раш ретсербоп, Вюсйет. Рйагтасо1. 2001, 62 (2) : 157-160) и отсутствие лихорадочной реакции на пирогенные стимулы (ΌκΙιίΕιιΕί е1 а1., 'Тшрапеб ГеЬтбе гекропке ш тюе 1аск1пд 1йе рток1ад1апбш Е гесерЮг киЫуре ЕР3, №11иге 1998, 395:281-284). Вследствие их ингибирующего действия на циклооксигеназы 1 и 2 (Ей/Сега1б апб Рабопо, Тйе сох1Ьк, ке1есбуе 1пй1Ьйотк оГ сус1оохудепаке-2, N. Епд1. 1. Меб. 2001, 345 (6) : 433-442) нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС) и СОХ-2-селективные лекарственные средства, используемые в настоящее время, ослабляют симптомы, связанные с воспалением, посредством неселективного ингибирования образования эйкозаноидов (РСЕ2, РСЭ2, РСЕ2о, РС12 и ТХА2).
СОХ-2-селективные лекарственные средства, доступные на рынке в настоящее время, обладают особенно низкой желудочно-кишечной токсичностью по сравнению с обычными нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС). Однако эти СОХ-2-селективные лекарственные средства снижают продукцию сосудистого простациклина (РС12, который продуцируется главным образом из СОХ2), изменяя нормальное равновесие между протромботическими и антитромботическими эйкозаноидами в пользу протромботических (ТХА2, который продуцируется главным образом из СОХ-1) и повышают риск тромботических сердечно-сосудистых явлений (8. Ма1йоба, МО, ЭМ; N. Зйайц, МО; Р. Рапбй1, МО, Мебксаре Сепега1 Мебюте 6 (1), 2004; Ό. Мпкйег|ее апб Е.Т Торо1, Сатбюуакси1ат Г1кк апб СОХ-2 шй1Ь11огк, Аййпбк Век. Тйег. 2003, 5:8-11-2002).
Патентные заявки АО 01/07409 А1 и АО 02/096902 А1 относятся ко многим производным карбазола, представленным пространной общей формулой, содержащей основную группу 3-аминокарбазола,
- 1 012724 замещенную в любом положении, включая атом азота, одной или более алифатическими и/или ароматическими органическими группами или остатками. В соответствии с этими документами, вышеуказанные производные карбазола способны селективно связываться с человеческим У5-рецептором и модулировать его активность. Вследствие этого эти производные карбазола, вероятно, могли бы оказаться полезными для лечения голодовых и метаболических расстройств, таких как ожирение, нейрогенная булимия, нейрогенная анорексия, расстройства сна, морфиновая зависимость и эпилептические припадки.
Сущность изобретения
В настоящее время с удивлением было обнаружено, что некоторые бензольные производные 3аминокарбазола способны селективно ингибировать продукцию простагландина Е2 (РСЕ2).
Полезные соединения, соответствующие настоящему изобретению, способны снижать продукцию РСЕ2, и поэтому они активны при всех патологических состояниях, при которых РСЕ2 действует в качестве медиатора (например, при боли, лихорадке и воспалительной реакции).
Полезные соединения, соответствующие настоящему изобретению, селективно ингибируют синтез РСЕ2. Селективное ингибирование РСЕ2 выгодно тем, что при этом ингибируется мощный медиатор воспаления, боли и лихорадки, оставляя неизменной продукцию других простаноидов, таких как РСЕ2а, ТХА2, РС12 и РСЭ2. которые одновременно продуцируются в каскаде из арахидоновой кислоты. Поэтому все механизмы защиты функций органов и целостности тела, которые характерны для активности других простаноидов, остаются неизменными.
Подобно обычным нестероидным противовоспалительным средствам, полезные соединения, соответствующие настоящему изобретению, обладают противовоспалительными, антипиретическими и анальгетическими свойствами, и поэтому они активны при таких заболеваниях, как воспаление, боль, лихорадка, ревматоидный артрит и артроз. Кроме того, с учетом известных из литературы эффектов РСЕ2 при опухолях, болезни Альцгеймера и атеросклерозе, вероятно, полезные соединения настоящего изобретения могли бы найти применение и для предотвращения и лечения этих заболеваний.
Выгодной особенностью полезных соединений, соответствующих настоящему изобретению, является то, что они при этом обладают меньшими неблагоприятными эффектами, чем НПВС и СОХ-2селективные лекарственные средства, которые при ингибировании циклооксигеназ неселективны в отношении других простаноидов. Особенностью полезных соединений, соответствующих настоящему изобретению, является пониженная желудочно-кишечная, почечная и сосудистая токсичность.
Подробное описание изобретения
Поэтому в первом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения, выбранного из группы, состоящей из бензоильных производных 3-аминокарбазола, указанных ниже в табл. 1, для получения лекарственного средства для предотвращения и лечения расстройств, выбранных из группы, включающей воспалительные процессы, боль, лихорадку, опухоли, болезнь Альцгеймера и атеросклероз.
Кроме того, во втором аспекте, это изобретение относится к способу предотвращения и лечения расстройства, выбранного из группы, включающей воспалительные процессы, боль, лихорадку, опухоли, болезнь Альцгеймера и атеросклероз, в котором вводят индивидууму терапевтически эффективное количество соединения, выбранного из группы, состоящей из бензоильных производных 3-аминокарбазола, указанных ниже в табл. 1.
Типичные примеры воспалительных процессов, при которых это изобретение может оказаться эффективным: отек, эритема, воспаление суставов, ревматоидный артрит, артроз и т.п.
Типичные примеры опухолей, при которых это изобретение может оказаться эффективным: карциномы и аденокарциномы толстой и прямой кишки и легких.
Как правило, бензоильные производные 3-аминокарбазола в соответствии с настоящим изобретением вводятся млекопитающему. Предпочтительно они вводятся человеку.
Полезные соединения в соответствии с этим изобретением выбирают из группы, содержащей бензоильные производные 3-аминокарбазола формулы (I), приведенные ниже в табл. 1.
- 2 012724
Таблица 1
Полезные соединения в соответствии с настоящим изобретением можно приготовить способами, известными из литературы, например, описанными в патентной заявке АО 02/096902 А1.
Предпочтительно лекарственное средство в соответствии с этим изобретением готовят в виде пригодных лекарственных форм.
Примерами пригодных лекарственных форм являются таблетки, капсулы, таблетки, покрытые оболочкой, гранулы, растворы и сиропы для перорального введения, кремы, мази и медицинские пластыри для местного применения, суппозитории для ректального введения и стерильные растворы для инъекций, аэрозоли или офтальмологические средства.
Благоприятным является то обстоятельство, что лекарственные формы готовят в виде, обеспечивающем контролируемое во времени выделение соединения, указанного в табл. 1. Фактически, в зависимости от природы способа лечения необходимая длительность выделения может быть очень короткой, нормальной или пролонгированной.
Лекарственные формы могут также содержать другие обычные ингредиенты, такие как консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, буферы, соли, регулирующие осмотическое давление, эмульгаторы, подсластители, красящие агенты, ароматизаторы и т.п.
Кроме того, если это требуется при особом способе лечения, лекарственные формы в соответствии с этим изобретением включают другие фармакологически активные ингредиенты, которые применимы при одновременном введении.
Количество соединения, соответствующего этому изобретению, в вышеуказанных лекарственных формах можно менять в широком интервале в зависимости от известных факторов, таких как, например, тип того расстройства, которое требуется лечить, тяжесть этого расстройства, масса тела пациента, лекарственная форма, выбранный путь введения, дневное количество доз и эффективность выбранного соединения. Несмотря на это, оптимальные количества могут быть легко и нормальным образом определены квалифицированными специалистами.
В типичном случае количество соединения в лекарственных формах, соответствующих этому изобретению, таково, чтобы обеспечить вводимый уровень между 0,0001 и 100 мг/кг/день. Более предпочтительно между 0,01 и 10 мг/кг/день.
Лекарственные формы фармацевтической композиции, соответствующей этому изобретению, можно приготовить, используя способы, хорошо известные фармацевтическим химикам; они включают смешивание, гранулирование, прессование, растворение, стерилизацию и т. п.
Следующая экспериментальная часть проиллюстрирует изобретение более подробно, не ограничивая его ни в каком аспекте.
Экспериментальная часть
Испытание активности ίη νίΐτο
Это испытание используют для оценки способности ингибировать продукцию РСЕ2 и селективности по отношению к продукции РСЕ2о, для каждого проверяемого соединения.
Использовали линию клеток А549 аденокарциномы легких человека, которая особенно чувствительна к стимуляции провоспалительными цитокинами, такими как ГБ-1 β, и, в ответ на эту стимуляцию, особенно активна в продуцировании и выделении двух простаноидов, РСЕ2 и РСЕ2о (Ткогеп 8., 1акоЬ88оп Р.1. СоогбккНе ир- апб бо\\'п-гещ.11а1юп о£ дкШ-Нкюпе-берепбеШ рго51ад1апФп Е хуШка^е апб сус1оохудепаке-2 ίη А549 се1к. ГпЫЬкюп Ьу N8-398 апб 1еико1пепе С4. Еиг. 1. Вюскеш. 2000, 267(21):6428-6434).
Клетки стимулировали 1И-1 β (1 нг/мл) и одновременно обрабатывали проверяемым соединением в течение 18 ч в подходящей культуральной среде (ЭМЕМ - Эи1Ьессо'5 МобШеб Еад1е Мебшш), обогащен
- 3 012724 ной 5% телячьей фетальной сыворотки и Ь-глутамином (с конечной концентрацией 4 мМ) в инкубаторе при 37°С и при концентрации СО2 5%.
После инкубации определяли количества произведенных и выделенных в супернатант РСЕ2 и РСР2о; для этих анализов использовали иммуноферментный набор (производимый и выпускаемый на рынок Саутап СйеткаП. Апп АтЬот, ΜΙ. И8А).
В качестве референсного соединения использовали индометацин (8щта-А1бпс11). нестероидное противовоспалительное средство. которое показало такое же ингибирование обоих измеряемых проста ноидов.
Соединения А. В и С. обладающие одной и той же общей формулой (I). описанной выше. и заместителями. указанными в табл. 2. использовали в качестве соединений сравнения. Приготовление этих соединений сравнения сходно с приготовлением соединений в соответствии с этим изобретением.
Таблица 2
Соединение Н1 Ка Кз
А ОСНз Н Н н н
В Н Н Н н н
С н н СНз н н
Результаты. показанные в табл. 3. выражены в процентах ингибирования продукции РСЕ2 и РСЕ2о при концентрации 10 мкМ.
Таблица 3
В виде примера табл. 4 показывает значения р1С50 для некоторых соединений. соответствующих настоящему изобретению. где р1С50 представляет обратную величину логарифма 1С50. которая в свою очередь представляет такую концентрацию соединения. которая ингибирует 50% продукции РСЕ2 или РСЕ2о в стимулированных клетках. которые. однако. не обрабатывали этим соединением.
Таблица 4
Соединение Р1Сбо
рсе2
1 5,7 4,1
2 5,3 4,3
3 5,5 <4
4 5,4 <4
Индометацин 8,3 8,6
Испытание активности ΐη νίνο
Это испытание позволяет оценить активность соединений настоящего изобретения в ноцицептивном тесте воспалительного происхождения. Для этой цели использовали соединение 1 в экспериментальной модели. которая провоцирует болевое поведение. индуцированное уксусной кислотой у мышей (81оск. 1.Ь. е! а1.. 1. С1ш. Ιην. 2001. 107:325-331). В этом тесте использовали самок мышей СЭ-Ι с массой тела 25-30 г.
Животным перорально вводили соединение 1 (30 мг/кг). суспендированное в метилцеллюлозе (МТС). Контрольным животным перорально вводили только носитель (МТС).
- 4 012724
Через один час после этого введения животным внутрибрюшинно инъецировали уксусную кислоту (0,7% по объему в физиологическом растворе, 16 мкл/г массы тела) для индукции воспалительной боли и проверяли эффекты этого введения по ноцицептивной реакции.
Количество растяжений, которое представляет оценочный параметр ноцицептивной реакции, измеряли непосредственно после введения уксусной кислоты и в течение последующих 20 мин. Полученные результаты (среднее значение ± стандартное отклонение) показаны ниже в табл. 5.
Таблица 5
Соединение Количество растяжений за 20 мин
МТС 58 ± 5
МТС + соединение 1 40 ± 5
Испытание на первичных эндотелиальных клетках человека (НиУЕС)
Это испытание используют для оценки способности соединений, указанных в табл. 2, ингибировать продукцию РО12.
Отсутствие ингибиторной активности по отношению к этому простаноиду может свидетельствовать о сохранении вазопротекторного действия РС12; оно также дает полезную фармакологическую информацию об отсутствии неблагоприятных побочных эффектов в эндотелии.
В этом тесте использовали соединение 1.
Действие испытываемого соединения оценивали в клетках НЭУЕС в базальных условиях и при стимуляции (1. 1ттипо1. 1989 1иие 1; 142(11):3993-9).
Результаты показаны в табл. 6 в процентах ингибирования в сравнении с контрольной ферментативной активностью.
В качестве референсного соединения использовали индометацин.
Таблица 6
Соединение (10 мкМ) Тест на секрецию РС12 % ингибирования
1 Базальные условия (Н1)УЕС) 0
1 Стимуляция (НиУЕС) 0
Индометацин Стимуляция (НЧУЕС) 100

Claims (6)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение соединения, выбранного из группы, включающей бензоильные производные 3аминокарбазола формулы (I), указанные ниже в табл. 1:
    Таблица 1 для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения расстройства, выбранного
    - 5 012724 из группы, включающей воспалительные процессы, воспалительную боль, лихорадку, опухоли, болезнь Альцгеймера и атеросклероз.
  2. 2. Применение по п.1, в котором воспалительный процесс выбран из группы, включающей отек, эритему, воспаление суставов, ревматоидный артрит и артроз.
  3. 3. Применение по п.1, в котором опухоль выбрана из группы, включающей карциномы и аденокарциномы толстой и прямой кишки и легких.
  4. 4. Способ предотвращения и лечения расстройства, выбранного из группы, включающей воспалительные процессы, воспалительную боль, лихорадку, опухоли, болезнь Альцгеймера и атеросклероз, в котором индивидууму вводят терапевтически эффективное количество соединения, выбранного из группы, включающей бензоильные производные 3-аминокарбазола формулы (I), указанные ниже в табл. 1:
    Таблица 1
  5. 5. Способ по п.4, в котором воспалительный процесс выбран из группы, включающей отек, эритему, воспаление суставов, ревматоидный артрит и артроз.
  6. 6. Способ по п.4, в котором опухоль выбрана из группы, включающей карциномы и аденокарциномы толстой и прямой кишки и легких.
EA200702534A 2005-05-19 2006-05-03 Применение бензоильного производного 3-аминокарбазола для лечения расстройства, связанного с продукцией простагландина e2 (pge2) EA012724B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT000909A ITMI20050909A1 (it) 2005-05-19 2005-05-19 Uso di un benzoil derivato dal 3-ammino-carbazolo per la produzione di un farmaco per il trattamento di un disturbo associato alla produzione di prostaglandina e2-pge2-
PCT/EP2006/004348 WO2006122680A1 (en) 2005-05-19 2006-05-03 Use of a benzoyl derivative of 3-aminocarbazole for the treatment of a disorder associated with the production of prostaglandin e2 (pge2)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200702534A1 EA200702534A1 (ru) 2008-04-28
EA012724B1 true EA012724B1 (ru) 2009-12-30

Family

ID=35219704

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200702534A EA012724B1 (ru) 2005-05-19 2006-05-03 Применение бензоильного производного 3-аминокарбазола для лечения расстройства, связанного с продукцией простагландина e2 (pge2)

Country Status (24)

Country Link
US (1) US8686021B2 (ru)
EP (1) EP1881826B1 (ru)
JP (1) JP5086991B2 (ru)
KR (1) KR101312579B1 (ru)
CN (1) CN101166528B (ru)
AR (1) AR054126A1 (ru)
AT (1) ATE473739T1 (ru)
AU (1) AU2006246688B2 (ru)
BR (1) BRPI0609718A2 (ru)
CA (1) CA2604562C (ru)
DE (1) DE602006015457D1 (ru)
DK (1) DK1881826T3 (ru)
EA (1) EA012724B1 (ru)
ES (1) ES2347174T3 (ru)
GE (1) GEP20094738B (ru)
HK (1) HK1119571A1 (ru)
IL (1) IL186072A (ru)
IT (1) ITMI20050909A1 (ru)
MX (1) MX2007013491A (ru)
PL (1) PL1881826T3 (ru)
PT (1) PT1881826E (ru)
SI (1) SI1881826T1 (ru)
UA (1) UA94044C2 (ru)
WO (1) WO2006122680A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20051523A1 (it) 2005-08-03 2007-02-04 Acraf Composto del 3-ammino-carbazolo composizione farmaceutica che lo contiene e metodo per prepararlo
EP2119705A1 (en) 2008-05-14 2009-11-18 AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO A.C.R.A.F. S.p.A. 3-Aminocarbozole compound, pharmaceutical composition containing it and preparation method therefor
US8880004B2 (en) 2009-05-14 2014-11-04 Qualcomm Incorporated System and method for resolving conflicts between air interfaces in a wireless communication system

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6399631B1 (en) * 1999-07-23 2002-06-04 Pfizer Inc. Carbazole neuropeptide Y5 antagonists
WO2002096902A1 (en) * 2001-05-29 2002-12-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Carbazole derivatives and their use for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of npy related diseases

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002241368A (ja) * 1997-02-18 2002-08-28 Shionogi & Co Ltd 新規ベンゾラクタム誘導体およびそれを含有する医薬組成物
WO2001007409A1 (en) 1999-07-23 2001-02-01 Astrazeneca Uk Limited Carbazole derivatives and their use as neuropeptide y5 receptor ligands
CA2381111A1 (en) * 1999-08-26 2001-03-01 Leah M. Giupponi Npy antagonists: spiroisoquinolinone derivatives
CA2403307A1 (en) * 2001-10-23 2003-04-23 Neurogen Corporation Substituted 2-cyclohexyl-4-phenyl-1h-imidazole derivatives
KR20030042344A (ko) * 2001-11-22 2003-05-28 한국생명공학연구원 에레모필란계 화합물 또는 곰취추출물을 유효성분으로함유하는 염증질환 치료제, 면역질환 치료제, 및 암 치료제
ES2193875B2 (es) * 2002-04-09 2005-03-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de benzoxazinona, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
KR100402714B1 (ko) * 2002-12-23 2003-11-13 한국생명공학연구원 디테르펜계 화합물을 염증질환, 면역질환 및 암 치료제로사용하는 신규한 용도

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6399631B1 (en) * 1999-07-23 2002-06-04 Pfizer Inc. Carbazole neuropeptide Y5 antagonists
WO2002096902A1 (en) * 2001-05-29 2002-12-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Carbazole derivatives and their use for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of npy related diseases

Also Published As

Publication number Publication date
PT1881826E (pt) 2010-08-05
IL186072A (en) 2012-05-31
JP2008540591A (ja) 2008-11-20
HK1119571A1 (ru) 2009-03-13
GEP20094738B (en) 2009-07-27
PL1881826T3 (pl) 2010-12-31
CN101166528B (zh) 2011-06-15
ITMI20050909A1 (it) 2006-11-20
ATE473739T1 (de) 2010-07-15
ES2347174T3 (es) 2010-10-26
IL186072A0 (en) 2008-08-07
KR101312579B1 (ko) 2013-09-30
AU2006246688A1 (en) 2006-11-23
AU2006246688B2 (en) 2011-09-22
CA2604562C (en) 2013-09-17
SI1881826T1 (sl) 2010-10-29
BRPI0609718A2 (pt) 2011-10-18
CA2604562A1 (en) 2006-11-23
EP1881826B1 (en) 2010-07-14
DE602006015457D1 (de) 2010-08-26
KR20080018898A (ko) 2008-02-28
JP5086991B2 (ja) 2012-11-28
CN101166528A (zh) 2008-04-23
EA200702534A1 (ru) 2008-04-28
US20080287518A1 (en) 2008-11-20
UA94044C2 (ru) 2011-04-11
DK1881826T3 (da) 2010-11-01
MX2007013491A (es) 2008-01-24
EP1881826A1 (en) 2008-01-30
WO2006122680A1 (en) 2006-11-23
AR054126A1 (es) 2007-06-06
US8686021B2 (en) 2014-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Brogden Pyrazolone derivatives
US9682930B2 (en) Rheumatoid arthritis treatment
KR101853971B1 (ko) 매우 높은 피부 및 막 침투율을 가지는 비스테로이드성 소염제(ｎｓａｉａ) 약물전구체 및 이들의 새로운 의약적 용도
WO2024060911A1 (zh) 苯并异噻唑化合物及其药物组合物和应用
NO175148B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av et indomethacinsalt av et toverdig metall valgt fra kobber, sink, kobolt og nikkel
JP2000198734A (ja) 胃運動性減弱および関連疾患の治療のための運動性増強薬
EA012724B1 (ru) Применение бензоильного производного 3-аминокарбазола для лечения расстройства, связанного с продукцией простагландина e2 (pge2)
TW200400817A (en) Use of selective EP4 receptor agonists for the treatment of liver failure loss of patency of the ductus arteriosus, glaucoma or ocular hypertension
JPH06509110A (ja) 胃及び十二指腸障害を治療する方法及び組成物並びに新規なｐｇｅ↓２誘導体
Eduard et al. Pineal hormone melatonin as universal modulator of any pathological processes
JPS6388137A (ja) 非ステロイド系抗炎症剤を含む医薬製剤
US5889041A (en) Method for treating an inflammatory pathological condition
Pepper NONSTEROIDAL ANTIINFLAMMATORY DRUGS: New Perspectives on a Familiar Drug Class
RU2787970C1 (ru) Способ лечения больных розацеа
Cole Pharmacology of nonsteroidal anti‐inflammatory drugs
RU2294204C1 (ru) Способ лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки
JP2017105853A (ja) 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するｎｓａｉａプロドラッグ及びその新規医薬使用
Hollanders Twice daily tripotassium dicitrato bismuthate in the treatment of duodenal ulceration
US20210179623A1 (en) New chemical compound containing active enantiometer s-(-) ketorolac tromethamine for the treatment of pain
Cullen, L. & Forde Non-steroidal anti-inflammatory drugs and the role of cyclo-oxygenase-2
JPH03364B2 (ru)
RU2449784C1 (ru) Способ предотвращения повреждения слизистой оболочки желудка при приеме нестероидных противовоспалительных средств
JPS59106419A (ja) 消化器の炎症および潰瘍の治療剤
ITRM980745A1 (it) Uso di amtolmetine guacil per la produzione di farmaci ad effetto antiinfiammatorio nelle infiammazioni intestinali.
JP2001048806A (ja) 薬害障害の軽減された抗炎症剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU