JP5086991B2

JP5086991B2 - プロスタグランジンｅ２（ｐｇｅ２）の生産に関連する障害の処置のための３−アミノカルバゾールのベンゾイル誘導体の使用

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Publication number: JP5086991B2
Application number: JP2008511591A
Authority: JP
Inventors: ポレンツァーニロレンツォ; マンガーノジョルジーナ; コレッタイザベラ; アレッサンドラアリシマリア; カッツォーラニコラ; フルロッティグイド; マウゲリカテリーナ
Original assignee: Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco ACRAF SpA
Current assignee: Angelini Acraf SpA
Priority date: 2005-05-19
Filing date: 2006-05-03
Publication date: 2012-11-28
Anticipated expiration: 2026-05-03
Also published as: MX2007013491A; EP1881826A1; AU2006246688A1; US8686021B2; WO2006122680A1; KR101312579B1; UA94044C2; DK1881826T3; SI1881826T1; US20080287518A1; ITMI20050909A1; GEP20094738B; BRPI0609718A2; IL186072A; PL1881826T3; CA2604562C; DE602006015457D1; CN101166528B; KR20080018898A; EA200702534A1

Description

(発明の分野)
この発明は、次の表1における3-アミノカルバゾールのベンゾイル誘導体の、薬剤の生産のための使用に関し、それは、例えば、炎症性の過程、痛み(疼痛)、熱、腫瘍、アルツハイマ型の疾病及びアテローム性(動脈)硬化のような、プロスタグランジンE₂(PGE₂)の生産に関連する障害の処置において有用である。

(技術の状態)
プロスタグランジンE₂(PGE₂)への関心が、生物調節物質(bioregulators)として、アラキドン酸代謝経路によって生産される他のプロスタノイドと一緒に、及び炎症の媒介物としてのそれらの役割から生じる。

既知のように、プロスタノイドは、プロスタグランジン、トロンボキサン及びプロスタサイクリンを含む化合物のクラスである。プロスタノイドは脂質媒介物であり、それは、それらの放出の部位に隣接する細胞上で、局所ホルモンとして振る舞う。プロスタノイドは、主として、アラキドン酸から、シクロオキシゲナーゼ-活性化酵素酸化を介して生産される。シクロオキシゲナーゼ(プロスタグランジンG/Hのシンターゼ(合成酵素))は、アラキドン酸からのPGG₂及びPGH₂の逐次形成を触媒する。PGH₂は、次いで、種々のプロスタノイドにまで、特定の酵素を介して転換される。プロスタグランジンD₂(PGD₂)、プロスタグランジンE₂(PGE₂)、プロスタグランジンF_2α(PGF_2α)、プロスタグランジンI₂(PGI₂)及びトロンボキサンA₂(TXA₂)は、このやり方において形成される。

プロスタノイドは、精液を除いて、蓄積しない。種々の刺激(炎症性、免疫学的、ホルモン性の刺激、紫外線、腫瘤性(tumoural(腫瘍性))薬剤及びまた機械的撹拌)に次いで、それらは合成され、及び細胞外間隙中に放出され、そこからそれらは、血漿、尿及び他の生物学的流体中を通過する。

プロスタノイドは、生体の器官の機能及び完全性を防御する機構において重要な部分を演じる。このことは、消化管(gastrointestinal tract、胃腸管)におけるそれらの細胞保護的(cytoprotective)な機能、腎臓の機能及び微小循環のそれらの調節、血小板の凝集及び血液凝固のそれらの調節、免疫の細胞の分化及び創傷の修復における、及び骨の代謝及び排卵における、それらの関与によって実証される。

とりわけ、PGI₂の血管保護性(vasoprotective)の作用は、それが、血管緊張を維持するため、及び内皮のレベルでの血栓塞栓症及びアテローム性(動脈)硬化及びPGD₂の抗-炎症及び抗-増殖性の作用を防止するために本質的であり、それらの代謝産物、15d-PGJ₂が、抗-炎症効果を、核のPPAR_Y(ペルオキシソーム増殖因子-活性化受容体-ガンマ)の受容体の活性化を介して発揮させ得ることが強調されなければならない(Inoue(イノウエ)等、“Feedback control of cyclooxygenase-2 expression through PPARgamma(シクロオキシゲナーゼ-2の発現のPPARガンマを介するフィードバック制御)”、J. Biol. Chem.(ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリ)、2000年、275(36): 28028-28032)。

したがって、プロスタノイドは生物調節物質であるが、それらはまた、炎症及び他の疾病の重要な媒介物でもある。

とりわけ、PGE₂は炎症部位で豊富であり、及び浮腫、紅斑、炎症性疼痛、関節の炎症及び熱の形成のような、急性及び慢性の炎症の種々の病理学的局面の原因である。実際、PGE₂は強力な炎症誘発性(proinflammatory)の薬剤及び痛覚発生物質(algogens)である。抗-PGE₂抗体は抗-炎症性の活性を持ち、及びPGE₂のための受容体を欠く動物は、炎症性の刺激への減少した反応(Portanova(ポルタノバ)等、“Selective neutralization of prostaglandin E2 blocks inflammation, hyperalgesia, and interleukin 6 production in vivo(プロスタグランジンE₂の選択的な中和が、炎症、痛覚過敏、及びインターロイキン6のインビボ生産をブロックする)”、J. Exp. Med.(ジャーナル・オブ・イクスペリメンタル・メディシン)、1996年、184(3): 883; Ueno(ウエノ)等、“Major roles of prostanoid receptors IP and EP (3) in endotoxin-induced enhancement of pain perception(痛み認知の内毒素-誘導強化におけるプロスタノイド受容体のIP及びEPの主要な役割(3))”、Biochem. Pharmacol.(バイオケミカル・ファルマコロジ)、2001年、62(2): 157-160)及び発熱性の刺激(pyrogenic stimuli)に対する熱性反応の不存在(Ushikubi(ウシクビ)等、“Impaired febrile response in mice lacking the prostaglandin E receptor subtype EP3(プロスタグランジンE 受容体のサブタイプEP3を欠くマウスにおける損なわれた熱性反応)”、Nature(ネイチャ)、1998、395: 281-284)を実証する。シクロオキシゲナーゼ1及び2上でのそれらの抑制的な作用のため(FitzGerald(フィッツジェラルド)及びPatrono(パトロノ)、“The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2(コキシブズ、シクロオキシゲナーゼ-2の選択的なインヒビタ(抑制剤)”、N. Engl. J. Med.(ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン)、2001年、345(6): 433-442)、非-ステロイドの抗-炎症性(NSAI)薬物及び現在使用されるCOX-2-選択的な薬物が、炎症と関連する症状を、エイコサノイド(PGE₂、PGD₂、PGF_2α、PGI₂及びTXA₂)の生産の非-選択的抑制を介して減少させる。

とりわけ、市場において現在入手可能なCOX-2の選択的な薬物は、慣習的な非-ステロイドの抗-炎症性(NSAI)の薬物と比べて消化管毒性を減少させた。しかし、これらのCOX-2の選択的な薬物が、血管性のプロスタサイクリンの生産(PGI₂、それは主としてCOX-2から生産される)を減少させ、プロトロンビンの、及び抗血栓性のエイコサノイドの間で、プロトロンビンのもの(TXA₂、それは主としてCOX-1から生産される)に味方して正常な平衡を変え、及び血栓性の-循環器系(心血管)の事象(発症)の増加した危険性を発生させる(S. Malhotra(マルホトラ), MD, DM; N. Shafiq(シャフィク), MD; P. Pandhi(パンディ), MDのMedscape General Medicine(メディスケープ・ジェネラル・メディシン)6(1)、2004年; D. Mukherjee(ムーカジ)及びE. J. Topol(トポル)、循環器系の危険性及びCOX-2の抑制剤高められた危険をもたらすどんなに; 心血管の危険及びCOX-2抑制剤、Arthritis Res. Ther.(アーティティス・リサーチ・アンド・セラピ)、2003年、5:8-11-2002)。

特許出願の国際公開第WO 01/07409 A1及びWO 02/096902 A1は、膨大な数のカルバゾールの誘導体に関連し、それは、3-アミノカルバゾールの基礎基(base group)を構成する広汎な一般式によって表され、任意の位置において、窒素原子を含み、1種又はそれよりも多い種類の脂肪性及び/又は芳香族の有機性基又は残基で置換されている。これらの文献に従えば、前述のカルバゾール誘導体は、ヒトのY5受容体に選択的に結合し、及びその活性を修飾することができる。これの結果として、したがって、これらのカルバゾール誘導体は、空腹及び肥満のような代謝障害、精神性過食、拒食、睡眠障害、モルヒネ依存及びてんかん性の発作の処置において有用である可能性が高い。

(発明の概要)
今回、意外なことに、3-アミノカルバゾールの若干のベンゾール誘導体が、プロスタグランジンE₂(PGE₂)の生産を選択的に抑制し得ることを見出した。

本発明に従うこれらの有用な化合物は、PGE₂の生産を減少させることができ、及び従ってすべての病理学上の条件において活性であり、そこでは、PGE₂が媒介物として振る舞う(例えば、痛み、熱及び炎症性反応)。

本発明に従う有用な化合物は、PGE₂合成を選択的に抑制する。PGE₂の選択的抑制は、炎症、痛み及び熱の強力な媒介物を抑制する利点を持ち、他のプロスタノイドの生産をそのままにし、それらは、アラキドン酸からのカスケードにおいて同時に、PGF_2α、TXA₂、PGI₂及びPGD₂のように、生産され、変化を受けない。器官の機能及び生体のその完全性を防御するためのすべての機構は、他のプロスタノイドの活性の典型であり、従って影響を及ぼされないままである。

慣習的な非-ステロイドの抗-炎症薬(anti-inflammatories)に似たやり方において、本発明に従う有用な化合物は、抗-炎症性の、解熱性の及び鎮痛性の特性を持ち、及び従って炎症、痛み、熱、リウマチ様関節炎及び関節症の疾病(arthrosis desease)のような疾病において活性である。このことに加え、PGE₂の、腫瘍、アルツハイマ型の疾病及びアテローム性硬化に及ぼす効果が刊行物において既知であることから、本発明に従う有用な化合物もまた、これらの疾病の防止及び処置における適用を見出せそうである。

有利には、本発明に従う有用な化合物でも、NSAI及びCOX-2の選択的薬物と比べてより一層小さい有害効果しか持たず、それらのものは、シクロオキシゲナーゼの抑制において、種々のプロスタノイドの間を区別しない。とりわけ、本発明に従う有用な化合物は、消化器系の、腎性の、及び血管性の毒性を減少させた。

(発明の詳細な記載)
したがって、最初の局面では、本発明は、次の表1における3-アミノカルバゾールのベンゾイル誘導体から構成される群より選ばれる化合物を、炎症性の過程、痛み、熱、腫瘍、アルツハイマ型の疾病及びアテローム性硬化から構成される群より選ばれる障害の防止上又は治療上の処置のための薬物の生産用に使用することに関連する。

これに加え、第2の局面において、本発明は、炎症性の過程、痛み、熱、腫瘍、アルツハイマ型の疾病及びアテローム性硬化から構成される群より選ばれる障害の防止上又は治療上の処置のための方法に関し、そこでは、次の表1の3-アミノカルバゾールのベンゾイル誘導体から構成される群より選ばれる化合物の治療上有効な量が、個体に対して管理(投与)される。

炎症性の過程の典型的な例は、本発明から利益を導き出され得るが、次の通りである: 浮腫、紅斑、関節の炎症、リウマチ様関節炎、関節症の疾病及び同様のもの。

腫瘍の典型的な例は、本発明から利益をもたらされ得るが、癌腫及び結腸-直腸及び肺の腺癌である。

典型的には、本発明に従う3-アミノカルバゾールのベンゾイル誘導体は、ほ乳動物(哺乳類)に対して管理される。好ましくは、それらは人類(man)に対して投与される。

本発明に従う有用な化合物は、次の表1において指示される式(I)の3-アミノカルバゾールのベンゾイル誘導体から構成される群より選ばれる:

本発明に従う有用な化合物は、例えば、特許出願の国際公開第WO 02/096902 A1において記述されているように、刊行物において既知の方法に従って調製することができる。

好ましくは、本発明に従う薬物は、適切な投薬形態の形態において調製される。

適切な投薬の形態の例は、タブレット(錠剤)、カプセル、被覆タブレット、顆粒、溶液及び経口投与のためのシロップ、クリーム、軟膏及び局所投与のための薬用のプラスタ、直腸投与のための坐剤、及び注入、エアロゾル又は眼科の手段による投与のための殺菌溶液である。

有利には、これらの投薬の形態は、表1における化合物の時間にわたる制御された放出を確かにするようなやり方で調剤される。実際には、処置の性質により、必要な放出時間は、非常に短くか、正常か、又は遅延性でよい。

投薬の形態はまた、他の慣習的な、防腐剤、安定化剤、界面活性剤、緩衝剤、浸透圧を調節するための塩、乳化剤、甘味料、着色性薬剤(colouring agent)、香味料(flavourings)及び同様のもののような原材料を含み得る。

また、必要であれば特定の処置によって、本発明に従う投薬の形態は、他の薬理学的に活性な原材料を含み得、それは同時に管理することが有用である。

本発明に従う化合物の量は、前述の投薬の形態において、広範囲にわたり、例えば、処置されなければならない障害の種類、障害の重症度、患者の体重、剤形、選ばれる管理の経路、1日当りの投与の数及び選ばれる化合物の有効性のような既知の因子に依存して変動させ得る。しかし、至適量は、正常なやり方においてその技術分野において熟練したものによって容易に定めることができる。

典型的には、化合物の量は、本発明に従う投薬の形態において、0.0001及び100mg/kg/日の間の管理されたレベルを確かにするようなものである。更に好ましくは、0.01及び10mg/kg/日の間である。

本発明に従う薬学的組成物の投薬の形態は、薬学的化学者によく知られる技術、混合、造粒、加圧、分解(溶解)、殺菌及び同様のものを含んで用いて調製し得る。

以下の実験の部は、本発明を、より一層詳細にではあるが、しかし、それを何らも制限しないで例証する。

(実験の部)
(インビトロ活性試験)
この試験を、PGF₂の生産を抑制する能力及び審査下の各々の化合物についてのPGF_2αの生産に関しての選択性を評価するのに用いる。

細胞系(株細胞)A549、ヒトの肺腺癌で、特に、IL-1_βのような炎症誘発性のサイトカインでの刺激に対して感受性であるもの、及びその刺激に応じて、2種のプロスタノイド: PGE₂及びPGF_2αの生産及び放出における特定の活性であるものを用いた(Thoren(トレン) S.、Jakobsson(ヤコブソン) P. J.、“Coordinate up- and down- regulation of glutathione-dependent prostaglandin E synthase and cyclooxygenase-2 in A549 cells. Inhibition by NS-398 and leukotriene C4(グルタチオン-依存性のプロスタグランジンEシンターゼ及びシクロオキシゲナーゼ-2のA549細胞におけるの強調的な上方-及び下方-調節。NS-398及びロイコトリエンC4による抑制)”、Eur. J. Biochem.(ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・バイオケミストリ)、2000年、267(21):6428-6434))。

細胞を、IL-1_β(1ng/mL)で刺激し、及び同時に、試験の下の化合物を用い、18時間、適した培養媒体(DMEM-Dulbecco's Modified Eagles Medium(ダルベッコ変法イーグル培地))において5%のウシ胎仔血清及びL-グルタミン(4mMの終濃度)で強化し、37℃でのインキュベータにおいて、及び5%のCO₂の濃度を用いて処置した。

インキュベーション(温置)後、生産し、及び上清中に放出されたPGE₂及びPGF_2αの量を、EIAキット(Cayman Chemicals(ケイマン・ケミカルズ社)、Ann Arbor(アナーバ)、MI(ミシガン州)、USA(米国)によって製造され、及び販売される)を用いて定めた。

インドメタシン(Sigma-Aldrich(シグマ-アルドリッチ社))、非-ステロイド性の抗-炎症薬は、測定した双方のプロスタノイド上で同じ抑制を実証したが、それを対照化合物として用いた。

上述の同じ一般式(I)、及び表2において指示する置換基を持つ化合物A、B及びCを、比較化合物として用いた。これらの比較化合物の調製は、本発明に従う化合物のものに似ている。

結果を、表3において示し、それらを、PGE₂及びPGF_2αの生産の10μm(μM)でのパーセントの抑制として現わす。

1例として、表4は、本発明に従う若干の化合物についてのpIC₅₀値を示し、そこではpIC₅₀がIC_5Oの対数の逆数を表し、それは順にPGE₂及びPGF_2αの生産を刺激される細胞において50%抑制する化合物の濃度を表すが、細胞はその化合物を用いて処置されていなかった。

(インビボ活性試験)
この試験は、本発明に従う化合物の活性を、炎症性の起源(inflammatory origin)の侵害受容性(nociceptive)試験において評価することを可能にする。化合物1は、この目的のために、実験モデルにおいて用い、それは、酢酸によって誘導される苦痛の行動(pained behaviour)をマウスにおいて招く(Stock(ストック), J. L.等、J. Clin. Inv.(ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション)、2001年、107:325-331)。25-3Ogで秤量される雌性のCD-1マウスをこの試験のために用いた。

動物を、メチルセルロース(MTC)において懸濁させた化合物1(30mg/kg)を用いて、経口的に処置した。コントロールの動物を、ベヒクル(MTC)の単独によって、経口的に処置した。

処置後1時間、酢酸(生理学的な溶液において0.7% v/v、体重で16μL/g)をその動物の腹腔内に注入し、炎症性の痛みを誘導し、及び侵害受容性反応上の処置の効果を点検した。

伸展の数(number of stretches)は、侵害受容性反応についての評価パラメータを表し、酢酸の投与直後、及びその後の20分間に測定された。得られる結果(中間値±SD)を、次の表5において示す。

(ヒト一次内皮細胞(HUVEC)上での試験)
この試験を、表2における化合物がPGI₂の生産を抑制する能力を評価するのに用いる。

これらのプロスタノイド上の抑制活性の不存在は、PGI₂の血管保護性の作用が維持されるのを確実にし得、及び内皮上の有害効果の不存在についての有用な薬理学的情報を提供する。

化合物1を試験において用いた。
試験下の化合物の作用を、HUVEC細胞において、基底の、及び刺激の条件下に評価した(J. Immunol.(ジャーナル・オブ・イムノロジ)、1989年6月1日; 142(11):3993-9)。

結果を表6に示し、及びコントロールの酵素活性に比べたパーセント抑制として現す。
インドメタシンを対照化合物として用いた。

Claims

次のテーブル１に示す式（Ｉ）の３−アミノカルバゾールのベンゾイル誘導体から構成される群より選ばれる化合物の使用であり、
浮腫、紅斑、関節の炎症、関節リウマチ、関節症疾病、痛み、熱、腫瘍、アルツハイマ型疾病およびアテローム性硬化から構成される群より選ばれるＰＧＥ _２の生産に関係する障害の防止上または治療上の処置用の薬物を生産するための使用。
腫瘍が、癌腫および、結腸直腸および肺の腺癌から構成される群より選ばれる、請求項１の使用。
浮腫、紅斑、関節の炎症、関節リウマチ、関節症疾病、痛み、熱、腫瘍、アルツハイマ型疾病およびアテローム性硬化から構成される群より選ばれるＰＧＥ _２の生産に関係する障害の防止上または治療上の処置のための製剤組成物であって、テーブル１に示す式（Ｉ）の３−アミノカルバゾールのベンゾイル誘導体から構成される群より選ばれる化合物の治療上有効な量を個体に投与するために含有する、製剤組成物。
腫瘍が、癌腫および、結腸直腸および肺の腺癌から構成される群より選ばれる、請求項３の製剤組成物。