KR101278620B1

KR101278620B1 - 3-아미노카바졸 화합물, 이를 함유하는 약학적 조성물 및이의 제조 방법

Info

Publication number: KR101278620B1
Application number: KR1020087002766A
Authority: KR
Inventors: 마리아 알레산드라 알리시; 파트리지아 드라고네; 구이도 푸로티; 니콜라 카졸라; 빈센조 루소; 죠르지나 만가노; 이사벨라 콜레타; 로렌조 폴렌자니
Original assignee: 아지엔드 키미쉐 리유나이트 안젤리니 프란체스코 에이.씨.알.에이.에프. 에스.피.에이
Priority date: 2005-08-03
Filing date: 2006-07-25
Publication date: 2013-06-25
Also published as: IL187713A; DK1910288T3; EP1910288B1; US8207214B2; ITMI20051523A1; EA012786B1; UA93378C2; IL187713A0; ATE471930T1; PT1910288E; PL1910288T3; MX2008001551A; BRPI0615158A8; BRPI0615158A2; SI1910288T1; WO2007014687A1; AR056014A1; AU2006275063B2; CA2609441A1; ES2345944T3

Abstract

본 발명은 R1, R2, R3, R4, R5, R6, X 및 Y는 명세서에서 설명한 것과 같은 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 본 발명의 약학적 조성물은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유한다. 본 발명은 또한 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.

3-아미노카바졸 화합물, 약학적 조성물

Description

3-아미노카바졸 화합물, 이를 함유하는 약학적 조성물 및 이의 제조 방법{3-Aminocarbazole compounds, pharmaceutical composition containing the same and method for the preparation thereof}

본 발명은 3-아미노카바졸 화합물, 이를 함유하는 약학적 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

더욱 구체적으로, 본 발명은 프로스타글란딘 E₂(PGE₂)의 생산과 관련된 장애, 예를 들어, 염증 반응, 종양, 알츠하이머병 및 죽상 동맥경화증의 치료 또는 예방에 효과적인 3-아미노카바졸 화합물에 관한 것이다.

E₂ 프로스타글란딘(PGE₂)의 가치는 아라키돈산으로부터 신진대사적으로 생산된 다른 프로스타노이드와 함께 생물제어제로서 및 염증 매개체로서 작용한다는 역할로부터 발생한다.

프로스타노이드는 프로스타글라딘, 트롬복세인 및 프로스타사이클린을 포함하는 화합물들의 종류이다. 프로스타노이드는 이의 배출 부위에 인접한 세포들에 국소 호르몬으로 작용하는 지질 매개체이다. 프로스타노이드는 사이클로옥시제나제-활성화 효소 산화를 통해 아라키돈산으로부터 주로 생산된다. 사이클로옥시제나 제(프로스타글란딘 G/H 합성)는 아라키돈산으로부터 PGG₂ 및 PGH₂의 연속적인 형성에 촉매작용을 한다. 그런 후에 PGH₂는 특정한 효소를 통해 다양한 프로스타노이드로 변형된다. 프로스타글란딘 D₂(PGD₂), 프로스타글란딘 E₂(PGE₂), 프로스타글란딘 F_2α(PGF₂ _α), 프로스타글란딘 I₂(PGI₂) 및 트롬복세인 A₂(TXA₂)은 이런 방식으로 형성된다.

정액의 배출에 의해, 프로스타글란딘은 축적되지 않는다. 프로스타글란딘은 다양한 자극(염증성, 면역성, 호르몬 자극, 자외선, 종양제 및 기계적 교반)에 의해 합성되고 세포외 공간 속에 배출되고, 그곳으로부터 혈장, 소변 및 다른 생물학적 유체 속을 통과한다.

프로스타노이드는 기관의 기능을 보호하는 메커니즘과 신체의 완전한 상태에 중요한 역할을 한다. 이것은 위장관에서의 이들의 세포방어 기능, 이들의 신장 기능 및 미세 순환의 제어, 이들의 혈소판 응집 및 혈액 응고의 제어, 이들의 면역 세포들의 분화 및 상처 치료 및 뼈 신진 대사와 배란에서 이들의 관여에 의해 증명된다.

특히 혈관긴장도(vascular tone) 유지와 내피 단계에서 혈전색전증(thromboembolism) 및 아테롬성 동맥 경화증(atherosclerosis)의 예방에 필수적인 PGI₂의 혈관보호 작용 및 대사산물인 15d-PGJ₂가 핵 PPARγ(peroxisome proliferator- activated receptor-gamma) 수용체의 활성화를 통해 항염증 효과를 나타낼 수 있는 PGD₂의 항염증 및 항증식제 작용은 강조되어야 한다(이노우에 등, "Feedback control of cycloocygenase-2 expression through PPARgamma", J. Biol. Chem. 2000, 275(36):28028-28032).

따라서, 프로스타글란딘은 생물제어제이나, 또한 염증 및 다른 질환들의 중용한 매개체이다.

특히 PGE₂는 염증 부위에 많고 부종(oedema)과 같은 급성 및 만성 염증, 홍반(erythema) 형성, 염증성 통증, 관절 염증 및 열의 다양한 병리적 양상의 원인이다. 사실 PGE₂는 강력한 전염증제 및 알고젠(algogens)이다. 항-PGE₂ 항체들은 항염증 활성을 가지며 PGE₂에 대한 수용체가 없는 동물들은 염증성 자극에 감소된 반응을 나타내고(Portanova et al., 1996, Ueno et al., 2001) 발열 자극에 대한 발열성 반응을 나타내지 않는다(Ushikubi et al., 1998).

사이클로옥시제나아제 1 및 2에 대한 이들의 억제 작용 때문에(FitzGerald and Patrono, 2001) 현재 사용되는 비-스테로이드 항-염증(NSAIDs) 약물과 COX-2 선택성 약물은 에이코사노이드(PGE₂, PGG₂, PGF₂ _α 및 TXA₂)의 생산의 비-선택적 억제를 통항 염증과 관련된 증상들을 감소시킨다.

특히 현재 구입할 수 있는 COX-2 선택성 약물은 통상적인 비-스테로이드 항-염증(NASI) 약물과 비교해서 감소된 위장 독성을 가진다. 그러나, 이런 COX-2 선택성 약물은 혈관 프로스타사이클린(주로 COX-2로부터 생산된 PGI₂)의 생산을 감소시 켜, 혈전 유발 및 억제 에이코사노이드(eicosanoids) 사이의 정상적인 평형을 혈전 유발 에이코사노이드(주로 COX-1으로부터 생산된 TXA₂)에 유리하게 변형시켜, 혈전성-심장혈관사고의 위험을 증가시킨다(S. Malhotra, MD, DM; N. Shafiq, MD; P. Pandhi, MD, Medscape General Medicine 6(1), 2004; D. Mukherjee and E.J. Topol, Cardiovsacular risk and COX-2 inhibitors, Arthritis Res. Ther. 2003, 5:8-11-2002).

다양한 3-아미노카바졸 화합물들은 인간 Y5 수용체와 선택적으로 결합할 수 있고 이의 활성을 조절할 수 있는 이들의 능력에 대해 연구되고 있다. 이런 능력이 이들을 비만, 신경성 거식증(bulimia nervosa), 신경성식욕부진증(anorexia nervosa), 수면장애, 모르핀 의존성과 간질 발작(epileptic attack)과 같은 기아 및 신진대사 질환의 치료에 효과적이게 한다.

3-아미노카바졸의 일부 벤조일 유도체는 프로스타글란딘 E₂(PGE₂)의 생산을 선택적으로 억제할 수 있다는 것을 놀랍게도 발견하였다.

본 발명에 따른 유용한 화합물들은 PGE₂의 생산을 감소시킬 수 있고 따라서 PGE₂가 매개체로 작용하는 모든 병리적 상태(예를 들어, 염증 반응, 통증, 열, 종양, 알츠하이머병 및 죽상 동맥경화증)에 효력이 있다.

이런 염증 반응의 전형적인 예들은 부종(oedema), 홍반(erythema), 관절염(articular inflammation), 류마티츠성 관절염(rheumatoid arthritis) 및 관절증(arthrosis)이다.

이런 종양들의 전형적인 예는 결장(colorectal) 및 폐포암종(pulmonary carcinoma) 및 선암종(adenocarcinoma)이다.

본 발명에 따른 유용한 화합물들은 PGE₂ 합성을 선택적으로 억제한다. PGE₂의 선택적 억제는 염증, 통증 및 열의 강력한 매개체를 억제하는 장점을 가지며, 동시에 PGE₂, PGG₂, PGF₂ _α 및 TXA₂와 같은 아라키돈산으로부터 단계적으로 생산되는 다른 프로스타노이드의 생산을 변하게 하지 않는다. 다른 프로스타노이드의 전형적인 활성들인 기관 기능의 방어 및 신체의 완결성에 대한 모든 메커니즘은 따라서 영향을 받지 않는다.

통상적인 비-스테로이드 항-염증과 동일한 방식으로 본 발명에 따른 유용한 화합물들은 항-염증, 해열 및 진통 특성을 가지며, 따라서, 염증, 통증, 열, 류마티스성 관절염 및 관절증(arthrosis deasease)과 같은 질환들에 효과가 있다. 이것 이외에, 종양들에 대한 PGE₂의 효과를 고려하면, 알즈하이머 병 및 아테롬성 동맥 경화증이 문헌에 공지되어 있고, 본 발명에 따른 유용한 화합물들은 이런 질환들의 예방과 치료에 사용된다.

유익하게는, 본 발명에 따른 유효한 화합물들은 사이클로옥시제나아제를 억제함에 있어서 여러 프로스타노이들을 구별하지 못하는 NSAIDs와 선택적 COX-2 약물과 비교해서 적은 부작용을 가진다.

특히, 이런 유도체들은 염증 반응의 치료 및 예방 모두에 효과적이다.

특히, 본 발명의 화합물들은 감소된 위장, 신장 및 혈관 독성을 가진다.

첫 번째 태양에서, 본 발명은 아래 표 1의 화합물들을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 3-아미노카바졸 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

[화학식 1]
화합물 번호	R1	R2	R3	R4	R5	R6	X	Y
1	CH₃	Cl	H	H	H	H	H	H
2	CH(CH₃)₂	Cl	H	H	H	H	H	H
3	PhCH₂	Cl	H	H	H	H	H	H
4	CH₃CH₂	CF₃	H	H	H	H	H	H
5	CH₃CH₂	CH₃	H	H	H	CH₃	H	H
6	CH₃CH₂	F	H	H	H	CF₃	H	H
7	CH₃CH₂	CF₃	H	H	H	H	H	H
8	CH₃CH₂	Br	H	H	H	OCH₃	H	H
9	CH₃CH₂	Cl	H	H	Cl	OCH₃	H	H
10	PhCH₂	NH₂	H	H	H	H	H	H
11	CH₃CH₂	N(CH₃)₂	H	H	H	H	H	H
12	CH₃(CH₂)₄	Cl	H	H	H	H	H	H
13	CH₃0CH₂CH₂	Cl	H	H	H	H	H	H
14	HOOC(CH₂)₃	Cl	H	H	H	H	H	H
15	CH₃CH₂	Cl	H	H	H	H	CH₃	CH₃
16	CH₃CH₂	Cl	H	H	H	H	CH₃	H
17	CH₃CH₂	Cl	H	H	H	H	H	CH₃
18	CH₃CH₂	Cl	H	H	H	H	CH₃	0CH₃

당업자에게 공지된 대로, 표 1의 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염들은:

- 화합물이 염기성일 때, 예를 들어, 화합물 10 또는 11일 때 산-첨가 염. 또는

- 화합물이 산성일 때, 예를 들어, 화합물 14일 때 염기-첨가 염일 것이다.

적절한 약학적으로 허용가능한 산들의 예는 HCl, HBr, H₂SO₄ 및 H₃PO₄와 같은 무기산 및 옥살산, 타르타르산, 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 말레산, 숙신산, 락트산, 및 시트르산과 같은 유기산이다.

적절한 약학적으로 허용가능한 염기들의 예는 알칼리 금속 및 Na⁺, K⁺, Mg⁺⁺ 및 Ca⁺⁺와 같은 알칼리토금속 및 트로메타민, 콜린 및 리신과 같은 유기 염기이다.

두 번째 태양에서, 본 발명은 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 불활성 부형제와 함께 상기 표 1의 화합물을 포함하는 그룹으로부터 선택된 치료적으로 유효한 양의 3-아미노카바졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

바람직하게는 본 발명에 따른 약물은 적절한 복용 형태로 제조된다.

적절한 복용 형태의 예들은 정제, 캡슐, 코팅된 정제, 과립, 용액 및 경구 투여용 시럽; 국부 투여용 크림, 연고 및 약용 플라스터; 직장 투여용 좌약 및 주사 투여 또는 에어로졸 또는 안구 투여용 살균 용액이다.

이런 복용 형태는 오랫동안 표 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제어된 배출을 할 수 있는 방식으로 제제화되는 것이 유리하다. 구체적으로, 치료의 특성에 따라, 필요한 배출 시간은 매우 짧아지거나, 보통이거나 연장될 수 있다.

상기 복용 형태는 방부제, 안정제, 계면활성제, 버퍼, 삼투압 조절 염, 유화제, 감미료, 착색제, 향신료 등과 같은 다른 통상적인 성분들을 함유할 수 있다.

또한, 구체적인 치료가 요구되면, 본 발명에 따른 복용 형태는 동시에 투여하는 것이 유효한 다른 약리학적 활성 성분을 포함할 수 있다.

상기 복용 형태의 본 발명에 따른 화합물의 양은 치료될 질환의 형태, 질환의 심각성, 환자의 체중, 복용 형태, 선택된 투여 경로, 일일 투여 횟수 및 선택된 화합물의 효능과 같은 공지된 인자들에 따라 다양한 범위로 변할 수 있다. 그러나, 최적의 양은 당업자에 의해 보통의 방식으로 쉽게 결정될 수 있다.

통상적으로 본 발명에 따른 복용 형태의 화합물의 양은 0.0001 내지 100mg/kg/day의 투여 레벨을 확보하기 위한 것이다. 더욱 바람직하게는 0.01 내지 10mg/kg/day가 바람직하다.

본 발명에 따른 약학적 조성물의 복용 형태는 혼합, 과립화, 압축, 용해, 살균 등을 포함하는 약품 화학자에게 주지된 기술들을 사용하여 제조될 수 있다.

세 번째 태양에서, 본 발명은 상기 표 1의 화합물을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 치료적으로 유효한 양의 3-아미노카바졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 필요한 사람에게 투여하는 단계를 포함하여, 포유류에서 염증 반응, 종양, 알츠하이머병 및 죽상 동맥경화증을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.

바람직하게는, 상기 염증 반응은 부종(oedema), 홍반(erythema), 관절염(articular inflammation), 류마티츠성 관절염(rheumatoid arthritis) 및 관절증(arthrosis)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 종양은 결장(colorectal) 및 폐포암종(pulmonary carcinoma) 및 선암종(adenocarcinoma)을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.

상기 표 1의 3-아미노카바졸은 산 또는 이의 반응 유도체를 선택된 아민(특허출원 WO 02/096902 A1, WO 02/051806, J. Med. Chem. 2002 vol. 45, pp. 3509-3523)과 반응시키는 것과 같은 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 반응 유도체들의 전형적인 예들은 아실 할로겐화물, 무수물 또는 에스터이다.

네 번째 태양에서, 본 발명은 상기 표 1의 3-아미노카바졸을 제조하기 위한 방법에 관한 것이며, 다음 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다:

a) 화학식 2의 아민:

[화학식 2]

(R1, X 및 Y는 표 1에 나타낸 것과 같음)

을 화학식 3의 화합물:

[화학식 3]

(R2, R3, R4, R5 및 R6은 표 1에 나타낸 것과 같고, Z는 Cl, Br, OH, OR 및 0C(O)R을 포함하는 그룹으로부터 선택되며, R은 1개 내지 6개 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알킬이다)을 반응시켜 화학식 1의 3-아미노카바졸 화합물:

[화학식 1]

(R1, R2, R3, R4, R5, R6, X 및 Y는 표 1에 나타낸 것과 동일)을 생산하는 단계, 및

(b) 이렇게 얻은 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 선택적으로 형성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.

통상적으로, 단계 a)는 0 내지 140℃의 온도에서, 0.5 내지 24 시간 동안 적절한 희석제의 존재하에서 수행된다. 바람직하게는, 반응 온도는 15 내지 40℃ 이다. 유리하게는, 반응 시간은 2 내지 18시간이다.

바람직하게는, 희석제는 비양성자성, 극성 또는 비극성이다. 더욱 바람직하게는, 극성 비양자성 희석제이다. 적절한 극성 비양성자성 희석제들의 예는 다이메틸포름아마이드 및 다이클로로메테인이다.

Z가 Cl 또는 Br인 실시예에서, 반응은 적절한 유기산 또는 무기산 수용체의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다. 적절한 유기 수용체들의 예는 다이아이소프로필에틸렌다이아민, 트라이에틸렌아민, 피리딘 및 다이메틸아미노피리딘이다. 적절한 무기 수용체들의 예는 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염이다.

Z가 OH인 실시예에서, 반응은 다이사이클로헥실카보다이이미드(폴리스티린 수지상에 지지됨) 또는 카본일다이이미다졸의 존재하에서 수행되는 것이 바람직하다.

다음 실시예들은 본 발명을 제한하지 않고 더욱 상세하게 기술하기 위해 주어진다.

도 1은 화합물 4로 치료한 동물들로부터 얻은 스트레칭의 감소를 나타내는 그래프이다.

실시예 1

화합물 1의 제조

(R1=CH₃, R2=Cl, R3=R4=R5=R6=X=Y=H)

a) 9- 메틸 - 9H - 카바졸

다이메틸포름아마이드 속의 카바졸(5g; 0.030 mol)의 용액에 수소화나트륨(미네랄 오일 속의 60% 현탁액, 1.15g; 0.030mol)을 조금씩 첨가하고 얻은 현탁액을 0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 그런 후에 요오드메테인(1.43ml; 0.030mol)을 적하시켜 첨가하였다.

이렇게 얻은 현탁액을 16시간 동안 교반하였고 그런 후에 침전발생이 완료될 때까지 물을 조심스럽게 첨가하였다. 침전물을 진공하에서 여과하여 수집하고 진공 오븐에서 건조시켰다.

이렇게 5.3g의 원하는 생성물을 얻었고 추가 정제 없이 사용하였다.

¹H NMR(300MHz, DMSO-d ₆)δppm 3.87(s,3H), 7.20(t,J = 7.5 Hz, 2H), 7.43 - 7.49(m, 2H), 7.56 - 7.61(m, 2H), 8.15(d, J = 7.5 Hz, 2H)

b) 9- 메틸 -3-나이트로- 9H - 카바졸

상기 a) 단계에서 개시된 대로 얻은 생성물(3.9g; 0.022mol)을 차가운 아세트산(70ml)에 용해하였다. 그런 후에 차가운 아세트산(3.11ml) 속의 증발된 질산(1.05ml)을 함유하는 혼합물을 30분 동안 적하하여 첨가하였다.

이렇게 얻은 용액을 추가로 30분 동안 교반하였다. 그런 후에 반응 혼합물을 H₂O와 얼음 속에 붓고, 15분 동안 교반하고 여과하였다. 이렇게 얻은 잔류물(4g)을 85/15 헥세인/에틸 아세테이트 혼합물로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.

이렇게 원하는 생성물(2.2g)을 얻었다.

¹H NMR(300MHz, chloroform-d)δppm 3.92(s,3H), 7.27 - 7.51(m, 3H), 7.54 - 7.63(m, 1H), 8.15(d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.40(dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 9.01(d, J = 2.0 Hz, 1H).

c) 9- 메틸 - 9H - 카바졸 -3-아민

상기 b) 단계에서 개시된 대로 얻은 생성물(1.94g; 0.009mol)은 무수 에탄올(20ml)에 용해시켰다. 그런 후에 염화제일주석(8.16g; 0.043mol)을 첨가하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 16시간 동안 환류하였다.

반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 그런 후에 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 H₂O에서 흡수되었다. pH는 포화 중탄산 용액을 첨가함으로써 7.5가 되었고 혼합물을 분별깔때기 속으로 운반시켰다. 유기상을 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 100ml). 유기 추출물을 결합하고 NaCl로 포화된 물로 세척하였다(2 x 100ml). 유기상을 분리하고 Na₂SO₄ 위에서 건조하였다. 그런 후에 유기물을 감압하에서 증발시켜 제거하고 이렇게 얻은 잔류물(1.5g)을 추가 정제 없이 사용하였다.

¹H NMR(300MHz, DMSO-d ₆)δppm 3.76(s,3H), 4.72(br, s, 2H), 6.84(dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.04 - 7.11(m, 1H), 7.25 - 7.30(m, 2H), 7.32 - 7.39(m, 1H), 7.44(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93(dt, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H).

d) 2- 클로로 - N -(9- 메틸 - 9H - 카바졸 -3-일) 벤즈아마이드

상기 c) 단계에서 개시된 대로 얻은 생성물(1.5g; 0.008mol)을 다이클로로메테인(20ml)에 용해시켰다. 그런 후에 다이아이소프로필에틸렌다이아민(1.19g; 0.009mol) 및 2-클로로벤조일 클로라이드(1.16ml; 0.009mol)를 용액에 첨가하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 3시간 동안 교반하였다.

반응 혼합물을 분별깔때기로 운반하고 1N HCl 용액(50ml), 1N NaOH(50ml) 및 H₂O(50ml)으로 세척하였다. 유기 추출물을 결합하고 NaCl로 포화된 물로 세척하였다(2 x 100ml). 유기상을 분리하고 Na₂SO₄ 위에서 건조하였다. 그런 후에 용액을 감압하에서 증발시켜 제거하고 이렇게 얻은 잔류물(3g)을 1/2 헥세인/에틸 아세테이 트 혼합물로 결정화하였다.

이렇게 2-클로로-N-(9-메틸-9H-카바졸-3-일)벤즈아마이드(1.2g)를 얻었다.

m.p.:206℃

C₂₀H₁₅ClN₂0에 대한 원소 분석

	C	H	N
발견된 %	71.81	4.34	8.37
계산된 %	71.75	4.52	8.37

¹H NMR(300MHz, DMSO-d ₆)δppm 3.88(s,3H), 7.20(t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.73(m, 8H), 8.09(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.57(d, J = 1.7 Hz, 1H), 10.48(br, s, 1H).

실시예 2

화합물 2의 제조

(R1=CH(CH₃)₂, R2=Cl, R3=R4=R5=R6=X=Y=H)

a) 9-(1- 메틸에틸 )- 9H - 카바졸

카바졸(5g; 0.03mol)을 실시예 1a)에 개시된 것과 유사한 방식으로 작업하여 브롬화 아이소프로필(5.61ml; 0.06mol)과 반응시켰다.

여과 후에 얻은 고체 생성물(4g)을 97/3 헥세인/에틸 아세테이트 혼합물로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3.3g의 원하는 생성물을 생성하였다.

¹H NMR(300MHz, DMSO-d ₆)δppm 1.63(d, J = 7.0 Hz, 6H), 5.11(hept, J = 7.0 Hz, 1H), 7.18(t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.38 - 7.45(m, 2H), 7.69(d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.15(dt, J = 7.6, 1.0 Hz, 2H).

b) 9-(1- 메틸에틸 )-3-나이트로- 9H - 카바졸

상기 a) 단계에 개시된 대로 얻은 생성물(3.3g; 0.016mol)을 실시예 1b)에 개시된 것과 유사한 방식으로 작업하여 반응시켰다.

여과 후에 얻은 고체 생성물(3.7g)을 95/5 헥세인/에틸 아세테이트 혼합물로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1.8g의 원하는 생성물을 생성하였다.

¹H NMR(300MHz, DMSO-d ₆)δppm 1.67(d, J = 7.0 Hz, 6H), 5.23(hept, J = 7.0 Hz, 6H), 7.33(t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.60(m, 1H), 7.85(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90(d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.31(dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 8.43(dq, J = 8.0, 0.7 Hz, 1H), 9.18(d, J = 2.3 Hz, 1H).

c) 9-(1- 메틸에틸 )- 9H - 카바졸 -3-아민

상기 b) 단계에 개시된 대로 얻은 생성물(1.7g; 0.007mol)을 실시예 1c)에 개시된 것과 유사한 방식으로 작업하여 반응시켰다.

이렇게 얻은 생성물(1.3g)을 추가 정제 없이 사용하였다.

¹H NMR(300MHz, DMSO-d ₆)δppm 1.57(d, J = 7.0 Hz, 6H), 4.71(br, s, 2H), 4.95(hept, J = 7.0 Hz, 1H), 6.80(dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.04(t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.34(m, 2H), 7.38(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.92(dq, J = 7.8, 0.7 Hz, 1H).

d) 2- 클로로 - N -[9-(1- 메틸에틸 )- 9H - 카바졸 -3-일] 벤즈아마이드

상기 c) 단계에 개시된 대로 얻은 생성물(1.2g; 0.005mol)을 실시예 1d)에 개시된 것과 유사한 방식으로 작업하여 반응시켰다.

이렇게 얻은 생성물(2.2g)을 1/9 헥세인/에틸 아세테이트 혼합물로 2회 결정화하였다.

m.p.: 195℃

C₂₂H₁₉ClN₂0에 대한 원소 분석

	C	H	N
발견된 %	72.71	5.16	7.88
계산된 %	72.82	5.28	7.72

¹H NMR(300MHz, DMSO-d ₆)δppm 1.63(d, J = 6.9 Hz, 6H), 5.09(hept, J = 6.9 Hz, 1H), 7.18(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.73(m, 8H), 8.08(d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.56(d, J = 1.7 Hz, 1H), 10.47(br, s, 1H).

실시예 3

화합물 3의 제조

(R1=CH₂Ph, R2=Cl, R3=R4=R5=R6=X=Y=H)

a) 9-( 페닐메틸 )-9 H - 카바졸

카바졸(5g; 0.03mol)을 실시예 1a)에 개시된 것과 유사한 방식으로 작업하여 브롬화 벤질(7.11ml; 0.06mol)과 반응시켰다.

여과 후에 얻은 고체 생성물(8g)을 헥세인으로 세척하여 7.2g의 원하는 생성물을 생성하였다.

¹H NMR(300MHz, DMSO-d ₆)δppm 5.66(s, 2H), 7.13 - 7.47(m, 9H), 7.62(d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.18(d, J = 7.6 Hz, 2H).

b) 3-나이트로-9-( 페닐메틸 )-9 H - 카바졸

상기 단계 a)에 개시된 대로 얻은 생성물(6.7g; 0.026mol)은 실시예 1b)에 개시된 것과 유사한 방식으로 작업하여 반응시켰다.

여과 후에 얻은 고체 생성물(7g)은 95/5 헥세인/에틸 아세테이트 혼합물로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2.5g의 원하는 생성물을 생성하였다.

¹H NMR(300MHz, DMSO-d ₆)δppm 5.78(s, 2H), 7.15 - 7.39(m, 6H), 7.52 - 7.60(m, 1H), 7.75(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85(d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.34(dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 8.45(d, J = 7.3 Hz, 1H), 9.22(d, J = 2.3 Hz, 1H).

c) 9-( 페닐메틸 )-9 H - 카바졸 -3-아민

상기 단계 b)에 개시된 대로 얻은 생성물(1g; 0.003mol)은 실시예 1c)에 개시된 것과 유사한 방식으로 작업하여 반응시켰다.

이렇게 얻은 생성물(1g)을 추가 정제 없이 사용하였다.

¹H NMR(300MHz, DMSO-d ₆)δppm 4.75(br, s, 2H), 5.52(s, 2H), 6.79(dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.05 - 7.36(m, 9H), 7.48(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95(d, J = 7.3 Hz, 1H).

d) 2- 클로로 - N -[9-( 페닐메틸 )-9 H - 카바졸 -3-일] 벤즈아마이드

상기 단계 c)에 개시된 대로 얻은 생성물(0.9g; 0.003mol)은 실시예 1d)에 개시된 것과 유사한 방식으로 작업하여 반응시켰다.

이렇게 얻은 생성물(1.5g)을 에틸 아세테이트로 결정화하였다.

이렇게 2-클로로-N-[9-(페닐메틸)-9H-카바졸-3-일)벤즈아마이드(550mg)를 얻었다.

¹H NMR(300MHz, DMSO-d ₆)δppm 5.66(s, 2H), 7.11 - 7.31(m, 6H), 7.39 - 7.68(m, 8H), 8.12(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.59(d, J = 1.4 Hz, 1H), 10.48(br, s, 1H).

실시예 4

화합물 4의 제조

(R1=CH₃CH₂, R2=CF3, R3=R4=R5=R6=X=Y=H)

a) N -(9-에틸-9 H - 카바졸 -3-일)-2-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드

다이클로로메테인(30ml) 속의 3-아미노-9-에틸카바졸의 용액에 트라이에틸아민(4g; 0.019mol) 및 2-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드(3.1ml; 0.021mol)를 첨가하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 16시간 동안 교반하였다.

반응 혼합물을 분별 깔때기 속으로 운반하고 물로 세척하였다(2 x 50ml). 유기상을 분리하고 Na₂SO₄ 위에서 건조하고, 감압하에서 증발시켜 용매를 제거하고 이 렇게 얻은 잔류물(4g)을 에탄올로 결정화하였다.

이렇게 N-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-2-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드(3.5g)를 얻었다.

m.p: 206-207℃

C₂₂H₁₇F₃N₂O에 대한 원소 분석

	C	H	N
발견된 %	68.87	4.26	7.30
계산된 %	69.01	4.48	7.33

¹H NMR(300MHz, DMSO-d ₆)δppm 1.32(t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.44(q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.16 - 7.23(m, 1H), 7.42 - 7.50(m, 1H), 7.55 - 7.90(m, 7H), 8.09(d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.51(d, J = 1.2 Hz, 1H), 10.53(br, s, 1H).

실시예 5

화합물 5의 제조

(R1=CH₃CH₂, R2=R6=CH₃, R3=R4=R5=X=Y=H)

a) 2,6- 다이메틸벤조일 클로라이드

톨루엔(50ml) 속의 2,6-다이메틸벤조산(3g; 0.02mol)의 혼합물에 티오닐 클로라이드(3.6ml; 0.05mol)를 첨가하였다. 용매와 과량의 티오닐 클로라이드를 감압하에서 증발시켰다. 이렇게 얻은 잔류물을 톨루엔(50ml)에서 2회 흡수시키고 감압하에서 증발시켰다. 이렇게 얻은 생성물(3.6g)을 추가 정제 없이 사용하였다.

b) N -(9-에틸-9 H - 카바졸 -3-일)-2,6- 다이메틸벤즈아마이드

상기 단계 a)에 개시된 대로 얻은 생성물(3.3g; 0.020mol)은 실시예 4에 개시된 것과 유사한 방식으로 작업하여 반응시켰다.

얻은 생성물(2.4g)을 아이소프로판올로 결정화하였다. N-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-2,6-다이메틸벤즈아마이드(1.4g)를 얻었다.

m.p.: 192 - 193℃

C₂₃H₂₂F₃N₂O에 대한 원소 분석

	C	H	N
발견된 %	80.57	6.48	8.16
계산된 %	80.67	6.48	8.18

¹H NMR(300MHz, DMSO-d ₆)δppm 1.31(t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.34(s, 6H), 4.43(q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.08 - 7.27(m, 4H), 7.41 - 7.49(m, 1H), 7.54 - 7.62(m, 2H), 7.68(dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 8.10(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.59(d, J = 1.8 Hz, 1H), 10.34(br, s, 1H).

실시예 6-9

화합물 6-9의 제조

다이클로로메테인(4ml) 및 DMF(0.8ml) 속의 R2, R3, R4, R5 및 R6는 표 1에 나타낸 의미를 갖는 9-에틸-3-아미노카바졸(0.1g; 0.48mmol)과 적절한 벤조산(0.70mmol)을 함유하는 서스펜션을 10분 동안 교반하였다.

폴리스타이렌-다이바이닐벤젠 카보다이이미드 수지(PS-카보다이이미드)(0.73g; 0.9mmol)를 불활성 분위기 하에서 얻은 반응 혼합물에 첨가하였다.

그런 후에 서스펜션을 16시간 동안 교반하였다.

반응 혼합물을 여과하고 얻은 고체 생성물을 다이클로로메테인으로 세척하였다. 그런 후에 용액을 암베릴스트(Amberlyst) 15 수지(200mg; 0.8mmol) 및 암베릴스트 A21 수지(250mg; 1mmol)로 처리하고 2시간 동안 교반하였다. 상기 수지를 여과하여 분리하고 다이클로로메테인(2 x 5ml)로 세척하고 유기 용매를 감압하에서 증발시켜 원하는 생성물을 생성하였다.

화합물 번호	M.W.	수율(mg)	LC/MS(M+H)⁺
6	400.38	51	401.3
7	400.38	129	401.3
8	423.31	80	423.2
9	413.31	18	413.1

실시예 10

화합물 10의 제조

(R1=PhCH₂, R2=NH₂, X=R3=R4=R5=R6=Y=H)

a) 2-[( 터뷰톡시카본일 )아미노]벤조산

안트라닐산(6.8g; 0.050mol), 다이터뷰틸 다이카보네이트(16.4ml; 0.071mol), 0.5N NaOH(100ml), 다이옥세인(50ml) 및 아세토나이트릴(10ml)의 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 100g의 얼음과 100ml의 10% 시트르산 수용액의 혼합물로 처리하였다. 용액을 에틸 아세테이트(3 x 100ml)로 추출하였다. 결합된 유기 상들을 NaCl(50ml)의 포화 용액으로 세척하고 그런 후에 Na₂SO₄ 위에서 건조시켰다.

여과 후에 용매를 감압하에서 증발시켰다. 이렇게 얻은 잔류물을 헥세인:에틸 아세테이트 = 3:1의 혼합물로 결정화하여 제목의 2-[(터뷰톡시카본일)아미노]벤 조산(4.9g)을 생성하였다.

¹H NMR(300MHz, DMSO-d ₆)δppm 1.49(s, 9H), 7.07(td, J = 7.80, 7.50, 1.20 Hz, 1H), 7.57(td, J = 8.53, 7.22, 1.82 Hz, 1H), 7.96(dd, J = 7.97, 1.72 Hz, 1H), 8.28(dd, J = 8.58, 0.91 Hz, 1H), 10.51(s, 1H), 13.55(br, s, 1H).

b) 2-아미노-N-(9-벤질-9H- 카바졸 -3-일) 벤즈아마이드 염산

실시예 3c)에 개시된 대로 얻은 4-다이메틸아미노파이리딘(0.31g, 0.0025mol) 및 9-(페닐메틸)-9H-카바졸-3-아민(0.626g, 0.0023mol)을 다이클로로메테인(5ml) 속의 이전 단계 a)에서 얻은 생성물(0.496g, 0.0021mol)의 용액에 첨가하였다.

혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하였고, N,N-다이사이클로헥실카보다이이미드(0.475g, 0.0023mol)를 첨가하고 2일 동안 실온에서 교반하였다.

혼합물을 다이클로로메테인(15ml)으로 희석하고 실리카 층을 통해 여과하였다. 용액을 각각 10% 시트르산 수용액(3 x 10ml), 물(2 x 10ml) 및 NaCl의 포화 용액(10ml)으로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 용매를 감압하에서 제거하였다.

이렇게 얻은 생성물(1.3g)을 헥세인:에틸 아세테이트 = 7:3의 혼합물로 용출하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 헥세인:에틸 아세테이트 = 95:5의 혼합물로 결정화하였다.

이렇게 얻은 생성물(350mg, 0.712mmol)을 에틸 아세테이트(50ml) 속에 용해 하고 에탄올 3M(26ml) 속의 HCl의 용액으로 처리하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하고 잔류물을 무수 에탄올:에틸 아세테이트 = 1:1의 혼합물로 결정화하였다. 이렇게 2-아미노-N-(9-벤질-9H-카바졸-3-일)벤즈아마이드 염산(0.2g)을 얻었다.

¹H NMR(300MHz, DMSO-d ₆)δppm 5.66(s, 2H), 7.01(t, J = 7.51 Hz, 1H), 7.08 - 7.50(m, 12H), 7.62(d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.70(dd, J = 8.82, 1.80 Hz, 1H), 7.84(dd, J = 7.76, 0.99 Hz, 1H), 8.10(d, J = 7.60 Hz, 1H), 8.56(d, J = 1.65 Hz, 1H), 10.34(br, s, 1H).

실시예 11

화합물 11의 제조

(R1=CH₃CH₂, R2=N(CH₃)₂, R3=R4=R5=R6=X=Y=H)

a) 2- 다이메틸아미노 -N-(9-에틸-9H- 카바졸 -3-일) 벤즈아마이드 염산

3-아미노-9-에틸카바졸(0.484g, 0.0023mol)은 실시예 10b와 유사한 방식으로 작업하여 N-다이메틸 안트라닐산(0.347g, 0.0021mol)과 반응하였다.

이렇게 얻은 생성물(0.9g)을 헥세인:에틸 아세테이트 = 8:2의 혼합물로 용출하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 에탄올 속에 용해하였고, 3M 에탄올(2.0ml) 속의 HCl 용액으로 처리하고 3시간 도안 실온으로 유지하였다. 그런 후에 감압하에서 용매를 제거하고 잔류물을 아이소프로판올: 아이소프로필 에터 = 1:3의 혼합물로 결정화하였다.

이렇게 2-다이메틸아미노-N-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)벤즈아마이드 염산(0,25g)을 얻었다.

¹H NMR(300MHz, DMSO-d ₆ + D₂O)δppm 1.29 - 1.38(m, J = 7.01, 7.01 Hz, 3H), 3.21(s, 6H), 4.45(q, J = 7.16 Hz, 2H), 7.24(td, J = 7.86, 7.05, 0.88 Hz, 1H), 7 50(td, J = 8.26, 7.09, 1.17 Hz, 1H), 7.56 - 7.69(m, 3H), 7.73 - 7.83(m, 2H), 7.91(d, J = 8.00 Hz, 1H), 8.09 - 8.16(m, 2H), 8.56(d, J = 1.75 Hz, 1H).

실시예 12

화합물 12의 제조

(R1 = CH₃(CH₂)₄, R2=Cl, R3=R4=R5=R6=X=Y=H)

a) 9- 펜틸 -9 H - 카바졸

카바졸(5g, 0.030mol)을 실시예 1a)와 유사한 방식으로 작업하여 1-브로모펜테인(7.5ml, 0.06mol)과 반응시켰다.

냉각 여과(8g) 후에 얻은 고체 생성물을 헥세인:에틸 아세테이트 = 8:2의 혼합물로 용출하여 실리카 층을 통해 여과하여 정제하였다.

이렇게 원하는 생성물(6g)을 얻었다.

¹H NMR(300MHz, CHLOROFORM-d)δppm0.82 - 0.94(m, J = 7.00, 7.00 Hz, 3H), 1.28 - 1.44(m, 4H), 1.79 - 1.94(m, 2H), 4.28(t, J = 7.23 Hz, 2H), 7.21(td, J = 7.86, 6.76, 1.32Hz, 2H), 7.36 - 7.49(m, 4H), 8.09(d, J = 7.75 Hz, 2H).

b) 3-나이트로-9- 펜틸 -9 H - 카바졸

이전 단계 a)에 개시된 대로 얻은 생성물(1g, 0.0042mol)을 실시예 1b)와 유사한 방식으로 작업하여 반응시켰다.

이렇게 얻은 생성물(0.9g)을 헥세인:에틸 아세테이트 = 10:1의 혼합물로 용출하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였고 얻은 생성물(0.54g)을 추가 정제 없이 사용하였다.

¹H NMR(300MHz, DMSO-d ₆)δppm 0.75 - 0.85(m, J = 7.00, 7.00 Hz, 3 H), 1.19 - 1.37(m, 4H), 1.70 - 1.86(m, 2H), 4.47(t, J = 7.10 Hz, 2H), 7.33(td, J = 7.90, 7.00, 0.80 Hz, 1H), 7.58(td, J = 7.68, 1.16 Hz, 1H), 7.72(d, J = 8.42 Hz, 1H), 7.78(d, J = 9.08 Hz, 1H), 8.33(dd, J = 9.17, 2.39 Hz, 1H), 8.40(d, J = 7.76 Hz, 1H), 9.17(d, J = 2.31 Hz, 1H).

c) 9- 펜틸 -9 H - 카바졸 -3-아민

이전 단계 b)에 개시한 대로 얻은 생성물(2.6g, 0.0092mol)을 실시예 1c)와 유사한 방식으로 작업하여 반응하였다.

이렇게 얻은 생성물(2g)을 헥세인으로 결정화하여 정제하여 원하는 생성물(1.3g)을 생성하였다.

GC/MS(m/z): 252(분자 이온), 195(기본 피크)

d) 2- 클로로 - N -(9- 펜틸 -9 H - 카바졸 -3-일) 벤즈아마이드

이전 단계 c)에 개시된 대로 얻은 생성물(0.6g, 0.0024mol)을 실시예 1d)와 유사한 방식으로 작업하여 반응시켰다.

이렇게 얻은 생성물(0.9g)을 헥세인:에틸 아세테이트 = 4:1의 혼합물로 결정화하여 정제하였다. 이렇게 2-클로로-N-(9-펜틸-9H-카바졸-3-일)벤즈아마이드(0.3g)을 얻었다.

¹H NMR(300MHz, DMSO-d ₆)δppm 0.81(t, J = 7.00 Hz, 3H), 1.21 - 1.36(m, 4H), 1.71 - 1.86(m, 2H), 4.38(t, J = 6.97 Hz, 2H), 7.19(td, J = 7.90, 7.00, 0.80 Hz, 1H), 7.41 - 7.71(m, 8H), 8.09(d, J = 7.49 Hz, 1H), 8.56(d, J = 1.74 Hz, 1H), 10.47(s, 1H).

실시예 13

(R1 = CH₃0CH₂CH₂, R2=Cl, R3=R4=R5=R6=X=Y=H)

a) 9-(2- 메톡시에틸 )-9H- 카바졸

탄산 세슘(19.5g, 0.06mol)을 DMF(100ml) 속의 카바졸(5g, 0.030mol)의 용액에 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 2-브로모에틸메틸에터(5.6ml, 0.06mol)를 첨가하고 혼합물을 5시간 동안 90℃에서 교반하였다.

반응 혼합물을 물(300ml)속에 붓고 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체(4.8g)를 여과하고 추가 정제 없이 사용하였다.

¹H NMR(300MHz, DMSO-d ₆)δppm 3.18(s, 3H), 3.71(t, J = 5.41 Hz, 2H), 4.55(t, J = 5.41 Hz, 2H), 7.19(td, J = 7.80, 7.10, 1.00 Hz, 2H), 7.44(td, J = 8.26, 7.09, 1.17 Hz, 2H), 7.60(d, J = 8.18 Hz, 2H), 8.14(dt, J = 7.75, 0.90 Hz, 2H).

b) 3-나이트로-9-(2- 메톡시에틸 )-9H- 카바졸

이전 단계 a)에 개시된 대로 얻은 생성물(6g, 0.027mol)을 실시예 1b)와 유사한 방식으로 작업하여 반응시켰다.

이렇게 얻은 생성물(7.2g)을 톨루엔으로 결정화하여 정제하여 원하는 생성물(4.5g)을 생성하였다.

¹H NMR(300MHz, DMSO-d ₆)δppm 3.16(s, 3H), 3.74(t, J = 5.19 Hz, 2H), 4.66(t, J = 5.19 Hz, 2H), 7.33(ddd, J = 8.00, 7.00, 0.88 Hz, 1H), 7.57(ddd, J = 8.25, 7.20, 1.17Hz, 1H), 7.74(dt, J = 8.18, 0.88Hz, 1H), 7.79(d, J = 9.06 Hz, 1H), 8.33(dd, J = 9.21, 2.34 Hz, 1H), 8.40(dt, J = 7.75, 0.88 Hz, 1H), 9.16(d, J = 2.34 Hz, 1H).

c) 9-(2- 메톡시에틸 )-9 H - 카바졸 -3-아민

이전 단계 b)에 개시된 대로 얻은 생성물(3g, 0.011mol)을 실시예 1c)와 유사한 방식으로 작업하여 반응시켰다.

이렇게 얻은 생성물(2.7g)을 헥세인:에틸 아세테이트 = 2:1의 혼합물로 결정화하여 원하는 생성물(1.1g)을 생성하였다.

¹H NMR(300MHz, DMSO-d ₆)δppm 3.18(s, 3H), 3.66(t, J = 5.55 Hz, 2H), 4.42(t, J = 5.48 Hz, 2H), 4.70(s, 2H), 6.81(dd, J = 8.48, 2.19 Hz, 1H), 7.06(ddd, J = 7.80, 7.00, 0.88Hz, 1H), 7.26(d, J = 1.90 Hz, 1H), 7.29(d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.32(ddd, J = 8.25, 7.00, 1.25 Hz, 1H), 7.46(dt, J = 8.25, 0.88 Hz, 1H), 7.91(dt, J = 7.60, 0.88 Hz, 1H).

d) 2- 클로로 - N -[9-(2- 메톡시에틸 )-9 H - 카바졸 -3-일] 벤즈아마이드

이전 단계 c)에 개시된 대로 얻은 생성물(0.58g, 0.0024mol)은 실시예 1d)와 유사한 방식으로 작업하여 2-클로로벤조일 클로라이드(0.36ml, 0.0028mol)와 반응시켰다.

이렇게 얻은 생성물(0.9g)을 헥세인:에틸 아세테이트 = 2:1의 혼합물로 결정화하였다. 이렇게 2-클로로-N-[9-(2-메톡시에틸)-9H-카바졸-3-일]벤즈아마이드(0.5g)를 얻었다.

¹H NMR(300MHz, DMSO-d ₆)δppm 3.18(s, 3H), 3.72(t, J = 5.28 Hz, 2H), 4.55(t, J = 5.37 Hz, 2H), 7.19(ddd, J = 7.90, 7.00, 0.88 Hz, 1H), 7.39 - 7.69(m, 8H), 8.08(d, J = 7.76 Hz, 1H), 8.54(d, J = 1.82 Hz, 1H), 10.47(s, 1H).

실시예 14

화합물 14의 제조

(R1=HOOC(CH₂)₃, R2=Cl, R3=R4=R5=R6=X=Y=H)

a) 4-(9H- 카바졸 -9-일) 뷰테인나이트릴

카바졸(10g, 0.060mol)을 실시예 1a)와 유사한 방식으로 작업하여 4-브로모뷰티로나이트릴(11.9ml, 0.12mol)과 반응시켰다.

냉각 여과(18g) 후에 얻은 고체 생성물을 헥세인:에틸 아세테이트 = 8:2의 혼합물로 용출하여 실리카 층을 통해 여과하여 정제하였다. 이렇게 원하는 생성물(10g)을 얻었다.

¹H NMR(300MHz, DMSO-d ₆)δppm 2.03 - 2.15(m, J = 7.23, 7.23, 7.23, 7.23 Hz, 2 H), 2.55(t, J = 7.23 Hz, 2H), 4.46(t, J = 7.16 Hz, 2H), 7.21(td, J = 7.86, 7.05, 1.02 Hz, 2H), 7.47(td, J = 8.26, 7.09, 1.32 Hz, 2H), 7.62(td, J = 8.22, 0.79 Hz, 2H), 8.16(dq, J = 7.75, 0.73, 0.58 Hz, 2H).

b) 4-(3-나이트로-9H- 카바졸 -9-일) 뷰테인나이트릴

이전 단계 a)에 개시된 대로 얻어진 생성물(5g, 0.0213mol)은 실시예 1b)와 유사한 방식으로 작업하여 반응시켰다.

이렇게 얻은 생성물(5.2g)을 95°에탄올로 결정화하여 원하는 생성물(4.8g)을 생성하였다.

GC/MS(m/z): 279(분자 이온), 225(기본 피크)

c) 4-(3-아미노-9H- 카바졸 -9-일) 뷰테인나이트릴

이전 단계 b)에 개시된 대로 얻어진 생성물(2.3g, 0.0082mol)은 실시예 1c) 와 유사한 방식으로 작업하여 반응시켰다.

이렇게 얻은 생성물(2.3g)을 헥세인:에틸 아세테이트 = 4:6의 혼합물로 용출하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 원하는 생성물(1.4g)을 얻었다.

¹H NMR(300MHz, DMSO-d ₆)δppm 1.95 - 2.12(m, J = 7.20, 7.20, 7.20, 7.20 Hz, 2H), 2.50(t, J = 7.20 Hz, 2H), 4.33(t, J = 7.16 Hz, 2H), 4.74(s, 2H), 6.84(dd, J = 8.62, 2.19 Hz, 1H), 7.09(td, J = 7.90, 7.00, 1.00 Hz, 1H), 7.28(d, J = 1.90 Hz, 1H), 7.31(d, J = 8.62 Hz, 1H), 7.36(td, J = 8.22, 7.05, 1.24 Hz 1H), 7.48(d, J = 8.30 Hz, 1H), 7.94(d, J = 7.45 Hz, 1H).

d) 4-(3-아미노-9H- 카바졸 -9-일) 뷰타논산

이전 단계 c)에서 개시된 대로 얻은 생성물(0.7g, 2.81mmol)을 하루 동안 환류하에서 95% 황산(2.8ml, 50mmol)과 물(5ml)속에서 반응시켰다.

그런 후에 반응 혼합물을 냉각하고, 얼음(50g)에 부었고 고체 생성물을 여과하여 수집하였다. 이렇게 원하는 생성물(0.83g)을 얻었고, 임의의 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.

e) 4-{[3-(2- 클로로벤즈아마이도 )]-9H- 카바졸 -9-일} 뷰타논산

이전 단계 d)에서 개시된 대로 얻은 생성물(0.3g, 1,19mmol)을 실시예 1d)와 유사한 방식으로 작업하여 2-클로로벤조일 클로라이드(0.171ml, 1,35mmol)와 반응시켰다.

반응 혼합물을 1N HCl(3 x 6ml)로 세척하였다. 유기상을 분리하였다. 용매를 감압하에서 결합된 유기상으로부터 제거하였다.

이렇게 4-{[3-(2-클로로벤즈아미이도)]-9H-카바졸-9-일}뷰타논산(0,15g)을 얻었다.

¹H NMR(300MHz, DMSO-d ₆)δppm 1.92 - 2.07(m, J = 7.00, 7.00, 7.00, 7.00 Hz, 2H), 2.27(t, J = 7.00 Hz, 2H), 4.41(t, J = 7.14 Hz, 1H), 7.20(td, J = 7.80, 7.00, 0.80 Hz, 1H), 7.37 - 7.80(m, 9H), 8.10(d, J = 7.550 Hz, 1H), 8.57(d, J = 1.83 Hz, 1H), 10.48(s, 2H).

실시예 15

화합물 15의 제조

(R1=CH₃CH₂, R2 = Cl, X=Y=CH₃, R3=R4=R5=R6=H)

a) 6- 브로모 -9-에틸-1,4- 다이메틸 -3-나이트로-9 H - 카바졸

6-브로모-1,4-다이메틸-3-나이트로-9H-카바졸(Chem. Pharm. Bull 35(1), 425-428(1987), (5.1g, 0.015mol)을 실시예 1a)에 개시된 방식으로 작업하여 반응시켰다.

여과 후에 얻은 고체 생성물(5.1g)을 추가 정제 없이 사용하였다.

¹H NMR(300MHz, DMSO-d ₆)δppm 1.34(t, J = 7.02 Hz, 3H), 2.83(s, 3H), 2.93(s, 3H), 4.67(q, J = 7.21 Hz, 2H), 7.71(dd, J = 8.70, 1.70 Hz, 1H), 7.77(d, J = 8.50 Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 8.38(d, J = 1.75 Hz, 1H).

b) 6- 브로모 -9-에틸-1,4- 다이메틸 -3-아미노-9 H - 카바졸

이전 단계 a)에서 개시된 대로 얻은 생성물(5g, 0,014mmol)을 실시예 1c)와 유사한 방식으로 작업하여 반응시켰다.

GC/MS(m/z):316, 318(분자 이온, 기본 피크)

c) 9-에틸-1,4- 다이메틸 -3-아미노-9 H - 카바졸

THF(25ml) 속의 이전 단계 b)에서 얻은 생성물의 용액을 무수 THF(25ml) 속의 LiAlH₄(0.95g, 0.025mol)의 현탁액에 첨가하였다. 현탁액을 24시간 동안 환류하였다. 그 후에, 현탁액을 실온으로 냉각시키고 H₂O 및 THF 1:1과 NaOH(1,9g)의 혼합물에 첨가하였다.

THF를 감압하에서 증발시켜 제거하고 수용액 잔류물을 분별 깔때기에 놓고 에틸 아세테이트(2 x 50ml)로 추출하였다. 유기상을 분리하고 Na₂SO₄ 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 이렇게 얻은 잔류물(1.3g)을 추가 정제 없이 사용하였다.

GC/MS(m/z):238(분자 이온), 209(기본 피크).

d) 2- 클로로 - N -(9-에틸-1,4- 다이메틸 -9 H - 카바졸 -3-일) 벤즈아마이드

이전 단계 c)에서 개시된 대로 얻은 생성물(1.2g, 0.005mol)을 실시예 1d)와 유사한 방식으로 작업하여 반응시켰다.

이렇게 얻은 생성물(2g)을 헥세인:에틸 아세테이트 = 8:2의 혼합물로 용출하 여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였고 그런 후에 클로로포름:헥세인 = 1:1의 혼합물로 결정화하였다.

이렇게 2-클로로-N-(9-에틸-1,4-다이메틸-9H-카바졸-3-일)벤즈아마이드(0.2g)를 얻었다.

¹H NMR(300MHz, DMSO-d ₆)δppm 1.32(t, J = 7.00 Hz, 3H), 2.72(s, 3H), 2.79(s, 3H), 4.65(q, J = 6.94 Hz, 2H), 7.17(s, 1H), 7.22(td, J = 8.00, 7.00, 0.80 Hz, 1H), 7.42 - 7.70(m, 6H), 8.21(d, J = 7.93 Hz, 1H), 10.03(s, 1H).

실시예 16

화합물 16의 제조

(R1=CH₃CH₂, R2=Cl, X=CH3, R3=R4=R5=R6=Y=H)

a) 9-에틸-9 H - 카바졸

카바졸(4g, 0.024mol)를 실시예 1a)와 유사한 방식으로 작업하여 아이도에테인과 반응시켰다.

여과 후 얻은 고체 생성물(4.4g)을 추가 정제 없이 사용하였다.

¹H NMR(300MHz, DMSO-d ₆)δppm 1.31(t, J = 7.16Hz, 3H), 4.44(q, J = 7.02 Hz, 2H), 7.16 - 7.23(m, J = 7.90, 7.00, 1.00Hz, 2H), 7.45(td, J = 8.30, 7.00, 1.10Hz, 2H), 7.60(d, J = 8.18Hz, 2H), 8.15(d, J = 7.60Hz, 2H).

b) 9-에틸-3-나이트로-9 H - 카바졸

이전 단계 a)에 개시된 대로 얻은 생성물(4g, 0.0014mol)을 실시예 1b)와 유사한 방식으로 작업하여 반응시켰다.

이렇게 얻은 생성물(6g)을 헥세인:에틸 아세테이트 = 8:2의 혼합물로 용출하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 원하는 생성물(2.8g)을 얻었다.

¹H NMR(300MHz, DMSO-d ₆)δppm 1.35(t, J = 7.16Hz, 3H), 4.54(q, J = 7.16Hz, 3H), 4.54(q, J = 7.31Hz, 2H), 7.34(ddd, J = 8.20, 7.40, 0.80Hz, 1H), 7.59(ddd, J = 8.20, 7.30, 1.30Hz, 1H), 7.74(dt, J =8.18, 0.80Hz, 1H), 7.80(d, J = 9.06Hz, 1H), 8.35(dd, J = 9.06, 2.34Hz, 1H), 8.41(dt, J = 7.60, 0.80Hz, 1H), 9.18(d, J = 2.34Hz, 1H).

c) 9-에틸-4- 메틸 -3-나이트로-9 H - 카바졸

이전 단계 b)에 개시된 대로 얻은 생성물(2.8g, 0.0012mol)을 무수 THF(약 100ml) 속에 용해하였다. 용액을 불활성 분위기에서 -15℃로 하였다. THF(5.7ml, 0.012mol) 속의 CH₃MgCl의 3M 용액을 첨가하고 반응 혼합물 -15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후에, DDQ(2,3-다이클로로-5,6-다이사이아노-1,4-벤조퀴논)(4.5g, 0.0020mol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하였고 48시간 동안 교반하면서 유지하였다.

반응 혼합물을 다이클로로메테인(100ml)으로 희석하였고 물(2 x 60ml)로 세척하였다. 유기상을 분리하고 Na₂SO₄ 상에서 건조하였다.

그런 후에 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하고 이렇게 얻은 잔류물을 헥세 인:에틸 아세테이트 = 8:2로 용출하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 부분을 결합하여 원하는 생성물(0.6g)을 생성하였다.

¹H NMR(300MHz, DMSO-d ₆)δppm 1.33(t, J = 7.16Hz, 3H), 3.03(s, 3H), 4.53(q, J = 7.31Hz, 2H), 7.35(ddd, J = 8.18, 7.00, 1.20Hz, 2H), 7.59(ddd, J = 8.20, 7.30, 1.20Hz, 1H), 7.67(d, J = 9.06Hz, 1H), 7.77(d, J =8.18Hz, 1H), 8.10(d, J = 9.06Hz, 1H), 8.33(d, J = 8.18Hz, 1H).

d) 9-에틸-4- 메틸 -9 H - 카바졸 -3-아민

이전 단계 c)에 개시된 대로 생성물(0.4g, 0.0016mol)을 실시예 1c)와 유사한 방식으로 작업하여 반응시켰다.

이렇게 얻은 생성물(0.5g)을 CHCl₃로 용출하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 원하는 생성물(0.3g)을 얻었다.

¹H NMR(300MHz, DMSO-d ₆)δppm 1.24(t, J = 7.02Hz, 3H), 2.57(s, 3H), 4.32(q, J = 7.02Hz, 2H), 4.55(s, 2H), 6.91(d, J = 8.48Hz, 1H), 7.09(ddd, J =8.18, 7.00, 1.00Hz, 1H), 7.18(d, J = 8.48Hz, 1H), 7.35(ddd, J = 8.00, 7.20, 1.20Hz, 1H), 7.48(d, J = 8.18Hz, 1H), 8.15(d, J = 7.89Hz, 1H).

d) 2- 클로로 - N -(9-에틸-4- 메틸 -9 H - 카바졸 -3-일) 벤즈아마이드

이전 단계 d)에서 개시된 대로 얻은 생성물(0.3g, 0.0013mol)을 실시예 1d)와 유사한 방식으로 작업하여 반응시켰다.

이렇게 얻은 생성물(0.5g)을 헥세인:에틸 아세테이트 = 1:2의 혼합물로 2회 결정화하였다. 이렇게 얻은 2-클로로-N-(9-에틸-4-메틸-9H-카바졸-3-일)벤즈아마이드(0.23g)를 얻었다.

¹H NMR(300MHz, DMSO-d ₆)δppm 1.31(t, J = 7.10Hz, 3H), 2.77(s, 3H), 4.47(q, J = 7.05Hz, 2H), 7.23(ddd, J = 8.00, 7.00, 1.00Hz, 1H), 7.39 - 7.72(m, 8H), 8.23(d, J = 7.93Hz, 1H), 10.09(s, 1H).

실시예 17 및 18

화합물 17 및 18의 제조

화합물 17 및 18을 상기 실시예 1-16에 개시된 것과 유사한 방식으로 작업하여 제조하였다.

실시예 19

비교 화합물 A의 제조

(R1 = CH₃CH₂, R2=OH, R3=R4=R5=R6=X=Y=H)

a) N -(9-에틸-9 H - 카바졸 -3-일)-2- 메톡시벤즈아마이드

3-아미노-9-에틸카바졸(5.6g; 0.027mol)을 실시예 4에 개시된 것과 유사한 방식으로 작업하여 2-메톡시벤조일 클로라이드(4.35ml; 0.029mol)와 반응시켰다.

이렇게 얻은 잔류물(3.5g)을 아이소프로판올로 결정화하여 원하는 생성물(2.5g)을 생성하였다.

¹H NMR(300MHz, DMSO-d ₆)δppm 1.32(t, J = 7.1Hz, 3H), 3.96(s, 3H), 4.43(q, J = 7.1Hz, 2H), 7.10(td, J = 7.4, 1.0Hz, 1H), 7.15 - 7.24(m, 2H), 7.41 - 7.48(m, 1H), 7.48 - 7.55(m, 1H), 7.55 - 7.61(m, 2H), 7.70 - 7.79(m, 2H), 8.10(d, J = 7.6Hz, 1H), 8.58(d, J = 1.8Hz, 1H), 10.13(br, s, 1H).

b) N -(9-에틸-9 H - 카바졸 -3-일)-2- 하이드록시벤즈아마이드

다이클로로메테인(10ml) 속의 붕소 삼브롬화물(다이클로로메테인 속의 1M, 0.2ml; 0.001mol)을 함유하는 용액에 상기 단계 a)에 개시한 대로 얻은 생성물(0.5g; 0.001mol)을 첨가하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 16시간 동안 교반하였다.

반응 혼합물을 분별 깔때기 속으로 운반하고 물로 세척하였다(2 x 50ml). 유기상을 분리하고 Na₂SO₄ 위에서 건조하였다. 감압하에서 증발시켜 용매를 제거하고 이렇게 얻은 잔류물(0.4g)을 에탄올로 결정화하였다.

이렇게 N-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-2-하이드록시벤즈아마이드를 얻었다.

¹H NMR(300MHz, DMSO-d ₆, 70℃)δppm 1.37(t, J = 7.1Hz, 3H), 4.45(q, J = 7.1Hz, 2H), 5.55(br, s, 1H), 6.94 - 7.02(m, 2H), 7.21(t, J = 7.0Hz, 1H), 7.41 - 7.77(m, 5H), 8.04 - 8.15(m, 2H), 8.42 - 8.48(m, 1H), 10.33(br, s, 1H).

실시예 20

비교 화합물 B의 제조

(R1 = CH₃CH₂, R2=SCH₃, R3=R4=R5=R6=X=Y=H)

9-에틸-3-아미노카바졸 및 2-메틸머캡토벤조산으로 시작하여 비교 화합물 B을 화합물 6-9에 대해 기술한 것과 유사한 방식으로 제조하였다.

LC/MS(M+H)⁺ = 361.2.

실시예 21

인비트로 활성의 검사

이 검사는 PGE₂ 프로스타글란딘의 생산에 대한 억제 능력과 PGF₂ _α 프로스타글란딘에 대한 선택성을 평가하게 한다.

줄기세포 A549, 인간 폐 선암을 사용하였고, 예를 들어, IL-1β인 친염증성 사이토카인의 자극에 특히 민감하고 이 자극에 반응하고, 두 개의 프로스타노이드:PGE₂ 및 PGF₂ _α의 생산과 배출에 특히 효과적이다(Thoren S. Jakobsson P-J, 2000).

세포들을 IL-1_β(1ng/ml)로 자극하고 동시에 37℃ 및 5%의 CO₂ 농도에서 배양기 속의 5% 태아 소 혈청 및 L-글루타민(4mM 최종)으로 보충한 적절한 배지(DMEM - Dulbecco's Modified Eagle's Medium) 속에 18시간 동안 검사 화합물로 처리하였다.

배양 후에, 생산되어 상청액 속에 배출된 PGE₂ 및 PGF₂ _α의 양을 EIA 키트(UAS, MI, 안 아보, 케이만 케미컬에 의해 생산되고 판매)를 사용하여 평가하였다.

사용된 비교 화합물들은 PGE₂ 및 PGF₂ _α 모두 동일한 수단을 억제하는 비스테로이드 항염증 약물인 인도메타신(시그마-알드리치) 및 R1=CH₃CH₂, R2=OH, R3=R4=R5=R6=X=Y=H(비교 화합물 A) 및 R1=CH₃CH₂, R2=SCH₃, R3=R4=R5=R6=X=Y=H(비교 화합물 B)인 화학식 1의 화합물이었다.

10μm의 농도로 PGE₂ 및 PGF₂ _α의 생산 억제의 백분율로 나타낸 결과는 표 2에 도시된다.

화합물	10μM에서 억제률 %
화합물	PGE₂	PGF₂ _α
1	59	27
2	90	66
3	86	7
4	67	0
5	93	60
6	76	26
7	90	48
8	77	16
A	88	84
B	na	na
인도메타신	100	100

na = 실험 농도에서 효과를 나타내지 않음

설명을 위해서, 표 3는 본 발명의 어떤 화합물을 pIC₅₀ 값을 나타내며, pIC₅₀는 IC₅₀의 네거티브 로그값이고, 자극되었으나 동일한 화합물로 치료되지 않은 세포들에 대한 PGE₂ 또는 PGF₂ _α의 생산의 50%를 억제하는 화합물의 농도이다.

화합물	pIC₅₀
화합물	PGE₂	PGF₂ _α
2	6.1	5
3	5.9	<4
4	6.2	4
6	6.4	<4
7	5.7	<4
8	5.4	<4
인도메타신	8.3	8.6

실시예 22

인비보 활성의 검사

이 검사는 염증 원인의 통증 검사에서 본 발명의 화합물들의 활성을 평가하게 한다. 이 검사 화합물들은 쥐의 아세트산에 의해 유도된 스트레칭을 일으키는 실험 모델에서 평가하였다(Stock J.L.et al., J. Clin. Inv. 2001, 107:325-331). 체중이 25-30g인 암컷 CD-1 쥐들을 검사를 위해 사용하였다.

이 동물들을 메틸셀룰로오스(MTC)에 현탁된 화합물(30mg/kg)로 경구치료하였다. 대조군 동물들을 부형제(MTC)만으로 경구치료하였다.

치료 1시간 후, 염증성 통증을 유발하고 통증 반응에 대한 치료 효과를 확인하기 위해 동물들에 아세트산(생리 식염수 속의 0.7% v/v, 체중의 16㎕/g)을 복강내 주사하였다.

아세트산의 투여 직후 및 다음 20분 동안 통증 반응의 평가에 대한 변수를 나타내는 스트레치의 수를 측정하였다.

본 발명의 화합물로 치료한 동물들은 MTC만으로 치료한 동물들과 비교하여, 아세트산 투여 후 20분 동안 스트레칭의 현저한 감소를 나타내었다.

화합물 4로 얻은 결과들을 도 1에 나타내었다.

실시예 23

인간 일차 내피 세포(HUVEC)에 대한 검사

이 검사는 PGI₂의 생산을 억제하는 본 발명의 화합물들의 능력을 평가하게 한다.

이 프로스타노이드에 대한 억제 활성의 부존재는 PGI₂ 프로스타노이드의 혈관보호작용을 유지시켜주고 혈관내피에 대한 나쁜 부작용의 부존재에 관한 유용한 약학적 정보를 제공한다.

검사 화합물들의 작용을 기초 상태와 자극 상태하에서 HUVEC 세포에서 평가하였다(J. Immunol. 1989, June 1; 142(11):3993-9).

이 결과는 효소 활성에 대한 억제율의 백분율로 나타내었다.

인도메타신은 참조 화합물로 사용하였다.

본 발명의 화합물들은 PGI₂의 분비의 현저한 억제를 나타내지 않는다.

결과를 표 4에 나타내었다.

화합물	LogM	억제율(%)	비교 화합물	IC₅₀
2	-5	31	인도메타신	-8.0
4	-5	21	인도메타신	-8.0
6	-5	15	인도메타신	-8.0
7	-5	30	인도메타신	-8.0

본 발명의 내용 중에 포함되어 있음

Claims

아래 표 1의 화합물을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 3-아미노카바졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

[표 1]

[화학식 1]

화합물
번호 R1 R2 R3 R4 R5 R6 X Y 1 CH₃ Cl H H H H H H 2 CH(CH₃)₂ Cl H H H H H H 3 PhCH₂ Cl H H H H H H 4 CH₃CH₂ CF₃ H H H H H H 5 CH₃CH₂ CH₃ H H H CH₃ H H 6 CH₃CH₂ F H H H CF₃ H H 7 CH₃CH₂ CF₃ H H H H H H 8 CH₃CH₂ Br H H H OCH₃ H H 9 CH₃CH₂ Cl H H Cl OCH₃ H H 10 PhCH₂ NH₂ H H H H H H 11 CH₃CH₂ N(CH₃)₂ H H H H H H 12 CH₃(CH₂)₄ Cl H H H H H H 13 CH₃0CH₂CH₂ Cl H H H H H H 14 HOOC(CH₂)₃ Cl H H H H H H 15 CH₃CH₂ Cl H H H H CH₃ CH₃ 16 CH₃CH₂ Cl H H H H CH₃ H 17 CH₃CH₂ Cl H H H H H CH₃ 18 CH₃CH₂ Cl H H H H CH₃ 0CH₃

적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 불활성 부형제(vehicle)와 함께, 제 1 항의 표 1의 화합물을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 치료 유효량의 3-아미노카바졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 포유류에서 부종(oedema), 홍반(erythema), 관절염(articular inflammation), 류마티츠성 관절염(rheumatoid arthritis), 관절증(arthrosis), 종양, 알츠하이머병 또는 죽상동맥경화증 치료용 약학적 조성물.
삭제
a) 화학식 2의 아민:

[화학식 2]

(상기 식에서, R1, X 및 Y는 제 1 항의 표 1에 나타낸 것과 같음)

을 화학식 3의 화합물:

[화학식 3]

(상기 식에서, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제 1 항의 표 1에 나타낸 것과 같고, Z는 Cl, Br, OH, OR 및 0C(O)R을 포함하는 그룹으로부터 선택되며, R은 1개 내지 6개 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알킬이다)과 반응되어 화학식 1의 3-아미노카바졸 화합물:

[화학식 1]

(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, X 및 Y는 제 1 항의 표 1에 나타낸 것과 동일)을 수득하는 단계, 및

(b) 상기 수득된 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 선택적으로 형성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제 1 항의 표 1의 3-아미노카바졸을 제조하기 위한 방법.