JP5274252B2 - ３−アミノカルバゾール化合物、それを含む薬剤組成物及びその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、３−アミノカルバゾール化合物、それを含む薬剤組成物及びその製造方法に関するものである。

より詳細には、本発明は、プロスタグランジンＥ_２（ＰＧＥ_２）の産生に付随する疾患、例えば炎症プロセス、腫瘍、アルツハイマー病及びアテローム性動脈硬化症を治療または予防するのに有用な３−アミノカルバゾール化合物に関するものである。

プロスタグランジンＥ_２（ＰＧＥ_２）の価値は、アラキドン酸から代謝的に産生された他のプロスタノイドと共に生体制御体、また炎症仲介体として果たす役割から生ずる。

プロスタノイドは、プロスタグランジン、トロンボキサン及びプロスタサイクリンを含む化合物の種類である。プロスタノイドは、その放出部位に隣接する細胞への局所ホルモンとして作用する脂質仲介体である。プロスタノイドは、主としてシクロオキシゲナーゼ活性化酵素の酸化によってアラキドン酸から産生する。シクロオキシゲナーゼ（プロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼ）は、アラキドン酸からＰＧＧ_２及びＰＧＨ_２の連続形成を触媒する。次いで、ＰＧＨ_２は特定の酵素によって種々のプロスタノイド変換される。プロスタグランジンＤ_２（ＰＧＤ_２）、プロスタグランジンＥ_２（ＰＧＥ_２）、プロスタグランジンＦ_２α（ＰＧＦ_２α）、プロスタグランジンＩ_２（ＰＧＩ_２）及びトロンボキサンＡ_２（ＴＸＡ_２）がこのような方法で形成される。

プロスタノイドは、精液の放出で蓄積されない。様々な刺激（炎症性、免疫学的、ホルモン、紫外線、腫瘍薬剤、更には機械的攪拌）に続いて、これらが合成され、細胞外空間内に放出され、これから血漿、尿及び他の生液内を移行する。

プロスタノイドは、臓器の機能の防御機構及び体の健全性で重要な役割を果たす。これは、胃腸管内の細胞保護機能、腎機能及び毛細血管循環の制御、血小板凝集及び血液凝固の制御、免疫細胞の分化並びに傷の修復、骨代謝及び排卵との掛かり合いにより立証される。

特に、血管緊張の保持並びに内皮レベルでの血栓塞栓症及びアテローム性動脈硬化症を予防するのに必須のＰＧＩ_２プロスタノイドの血管保護作用と、ＰＧＤ_２プロスタノイドと、ＰＰＡＲγ（ペルオキシゾーム増殖因子の活性γ受容体）核受容体の活性化によって抗炎症効果を及ぼす可能性がある（イノウエ他、２０００年）その代謝産物、１５ｄ−ＰＧＪ_２との抗炎症及び抗増殖性作用は、強調すべきである。

すなわち、プロスタノイドは生体制御体のみならず、炎症及び他の病理学の重要な仲介体である。

特に、ＰＧＥ_２プロスタノイドは、炎症の部位に豊富で、急性及び慢性炎症の様々な病理学的態様、例えば水腫、紅斑の形成、炎症性の疼痛、関節の炎症及び熱に関与する。実際には、ＰＧＥ_２プロスタノイドは、強力な炎症誘発性及び疼痛性の薬剤を意味する。抗ＰＧＥ_２抗体は、消炎の活性を有し、ＰＧＥ_２レセプタを欠く動物は炎症性刺激に対する応答が減少し（Ｐｏｒｔａｎｏｖａ他、１９９６年、ウエノ他、２００１年）、発熱原性の刺激に対する熱性応答が欠如（ウシクビ他、１９９８年）することを示す。

現在使用中の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）及び選択的なＣＯＸ−２薬物は、そのシクロオキシゲナーゼ１及び２への阻害作用のために、エイコサノイド（ＰＧＥ_２、ＰＧＤ_２、ＰＧＦ_２α、ＰＧＩ_２及びＴＸＡ_２）の産生の非選択的な抑制によって、炎症関連の症状を減少させる（ＦｉｔｚＧｅｒａｌｄ及びＰａｔｒｏｎｏ、２００１年）。

特に、現在市販の選択的なＣＯＸ−２薬物は、従来の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と比較すると、胃腸の毒性を減少した。しかしながら、前記選択的なＣＯＸ−２薬物は、血管のプロスタサイクリン（ＰＧＩ_２、ＣＯＸ−２から主に産生）の生成を減じ、プロトロンビンと、該プロトロンビンのための抗血栓エイコサノイド（ＴＸＡ_２、ＣＯＸ−１から主に産生）との間の通常の平衡を変更し、血栓性の心血管事象の危険の増大を生ずる（Ｓ．Ｍａｌｈｏｔｒａ，ＭＤ，ＤＭ；Ｎ．Ｓｈａｆｉｑ，ＭＤ；Ｐ．Ｐａｎｄｈｉ，ＭＤＭｅｄｓｃａｐｅＧｅｎｅｒａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ６（１），２００４；Ｄ．ＭｕｋｈｅｒｊｅｅａｎｄＥ．Ｊ．ＴｏｐｏｌＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｒｉｓｋａｎｄＣＯＸ−２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｅｓ．Ｔｈｅｒ．２００３，５：８−１１−２００２）。

種々の３−アミノカルバゾール化合物は、人Ｙ５レセプタに選択的に結合し、その活性を調整する能力について研究された。この能力は、食欲及び代謝異常、例えば肥満、神経性過食症、神経性食欲不振、睡眠障害、モルヒネ依存及び癲癇性発作の治療において有用になる（ＷＯ０１／０７４０９Ａ１、ＷＯ０２／０５１８０６、ＷＯ０２／０９６９０２及びＵＳ６３９９６３１）。

驚くべきことに、ある特定の３−アミノカルバゾール化合物がプロスタグランジンＥ_２（ＰＧＥ_２）の生成を選択的に抑制し得ることを発見した。

これらの化合物は、ＰＧＥ_２の生成を減少させることができ、その結果ＰＧＥ_２が仲介体（例えば、炎症性疾患、痛み、熱、腫瘍、アルツハイマー病及びアテローム性動脈硬化症）として作用する全ての病的状況において活性がある。

かかる炎症性疾患の代表例は、水腫、紅斑、関節の炎症、慢性関節リウマチ及び関節症である。

このような腫瘍の代表例は、結腸直腸及び肺の癌腫、並びに腺癌である。

本発明の化合物は、ＰＧＥ_２の合成を選択的に抑制する。この選択性は、炎症、痛み及び熱の強力な仲介体を抑制する一方、アラキドン酸カスケードで同時に生成されるＰＧＦ_２α、ＴＸＡ_２、ＰＧＩ_２及びＰＧＤ_２のような他のプロスタノイドの生成をそのまま残す利点を有する。従って、他のプロスタノイドの活性の代表である臓器の機能及び体の健全性の全ての防御機構は、不変のままである。

従来の非ステロイド系抗炎症薬と同様に、本発明の化合物は、消炎、解熱及び鎮痛特性を有し、その結果炎症、痛み、熱、慢性関節リウマチ及び関節症のような病理学において活性がある。更に、腫瘍、アルツハイマー病及びアテローム性動脈硬化症におけるＰＧＥ_２の関係が文献で既知のため、本発明の化合物もまた、これら病理学の予防及び治療に用途がある。

しかしながら、有利なことには、これら化合物が、シクロオキシゲナーゼを抑制することによって、プロスタノイド間を区別しないＮＳＡＩＤ及び選択的なＣＯＸ−２薬物と比較して、ほとんど副作用を示さない。

特に、その誘導体は、炎症性疾患の治療及び予防において役立つ。

特に、本発明の化合物は、胃腸、腎臓及び、血管の毒性の減少を示す。

発明の詳細な説明

第一の態様において、本発明は、下記の表１の化合物を含む群から選択したことを特徴とする３−アミノカルバゾール化合物及びその薬学的に許容できる塩に関するものである。

当業者に知られるように、表１の化合物の薬学的に許容できる塩類は、
− 化合物が塩基性、例えば化合物１０または１１の時、酸付加塩、または
− 化合物が酸性、例えば化合物１４の時、塩基付加塩である。

適切な薬学的に許容できる酸の例は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ_２ＳＯ_４及びＨ_３ＰＯ_４のような鉱酸と、シュウ酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、乳酸及びクエン酸のような有機酸である。

適切な薬学的に許容できる塩基の例は、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｍｇ^＋＋及びＣａ^＋＋のようなアルカリ金属及びアルカリ土類金属及び、トロメタミン、コリン及びリジンのような有機塩基である。

第二の態様において、本発明は、上記表１の化合物を含む群から選択した３−アミノカルバゾール化合物またはその薬学的に許容できる塩の治療的に有効な用量を少なくとも一つの薬学的に許容できる不活性賦形剤と共に備えることを特徴とする薬剤組成物に関するものである。

本発明の薬剤組成物は、適切な剤形に調製されるのが好ましい。

適切な剤形の例は、経口投与用の錠剤、カプセル、コーティング錠、顆粒及び水剤及びシロップ；局所投与用のクリーム、軟膏及び殺菌絆創膏；直腸投与用の座薬、注射による投与、エアロゾル又は眼への投与用の滅菌液である。

有利なことには、これらの剤形は、上記表１の化合物またはその薬学的に許容できる塩の長時間にわたる徐放を確保するように処方される。特に、治療のタイプに応じて、所要な放出時間を、非常に短く、通常または長くすることができる。

また、かかる剤形は他の従来の成分、例えば、保存剤、安定剤、界面活性剤、緩衝剤、浸透圧を調整する塩類、乳化剤、甘味料、染料、調味料などを含むことができる。

更に、特定の治療のために必要な時、本発明の薬剤組成物は、同時投与が有用な他の薬理学的に活性の成分も含むことができる。

薬剤組成物における本発明の化合物の量は、既知の要因、例えば治療すべき疾患の種類、疾患の重傷度、患者の体重、剤形、投与の選択経路、１日の投与回数及び選択化合物の有効性の関数として、広範囲に変化させることができる。しかしながら、最適量を、当業者によって、容易に、ごく普通に決定することができる。

薬剤組成物における本発明の化合物の量は、通常０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の投与レベルを確保するようなものである。

本発明の薬剤組成物の剤形を、混合、顆粒化、錠剤化、溶解、滅菌などを含む薬剤師にとってよく知られる技術に従って製造することができる。

第三態様において、本発明は、哺乳類の炎症性疾患、腫瘍、アルツハイマー病及びアテローム性動脈硬化症を治療または予防する方法に関し、それを必要とする人に、上記表１の化合物を含む群から選択した３−アミノカルバゾール化合物またはその薬学的に許容できる塩の治療上有効量を投与することを備えるものである。

好ましくは、炎症性疾患は水腫、紅斑、関節の炎症、慢性関節リウマチ及び関節症を含む群から選ばれ、腫瘍は結腸直腸または肺の癌腫及び腺癌を含む群から選ばれる。

上記表１の３−アミノカルバゾール類は、既知の方法、例えば、酸またはその反応性誘導体を選択されたアミンと反応させることによって製造することができる（国際特許出願０２／０９６９０２号公報、国際特許出願０２／０５１８０６号公報、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２ ｖｏｌ．４５，ｐｐ．３５０９−３５２３）。反応性誘導体の代表例は、ハロゲン化アシル、無水物またはエステルである。

第四態様において、本発明は、上記表１の３−アミノカルバゾールを製造する方法に関し、
ａ）式（ＩＩ）のアミン
[式ＩＩ]

（Ｒ１，Ｘ及びＹは、前記表１で示す項目である）を式（ＩＩＩ）の化合物
[式ＩＩＩ]

（Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６は前記表１で示す項目であり、ＺはＣｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＲ及びＯＣ（Ｏ）Ｒ（Ｒは１〜６の炭素原子を含む直鎖状または分枝状のアルキル）を含むグループから選ばれる）と反応させて、式（Ｉ）の３−アミノカルバゾール化合物
[式Ｉ]

（Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｘ及びＹは前記表１に示す項目である）を得、
ｂ）このようにして得た式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩を任意に生成する工程を備えることを特徴とする。

工程（ａ）は、通常適当な希釈液の存在下０〜１４０℃の範囲内の温度で０．５〜２４時間の範囲内の時間で実施される。好ましくは、反応温度は１５〜４０度の間の範囲内である。有利には、反応時間は２〜１８時間の範囲である。

希釈液は、非プロトン性、極性、無極性が好ましい。さらにより好ましくは、それは、極性非プロトン性の希釈液である。適切な極性非プロトン性希釈液の例は、ジメチルホルムアミド及びジクロロメタンである。

ＺがＣｌまたはＢｒである実施形態においては、反応を適当な有機または鉱酸受容体の存在下で行うのが有利である。適当な有機受容体の例は、ジイソプロピルエチレンジアミン、トリエチレンアミン、ピリジン及びジメチルアミノピリジンである。適当な鉱酸受容体の例は、アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩である。

ＺがＯＨである実施形態においては、反応を適当なカップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（また、ポリスチレン樹脂に支援される）またはカルボニルジイミダゾールの存在下で行うのが好ましい。

下記の実施例は、これに限定することなく、本発明を更に詳細に説明するものである。

例１
化合物１の製造
（Ｒ１＝ＣＨ_３，Ｒ２＝Ｃｌ，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｘ＝Ｙ＝Ｈ）
ａ）９−メチル−９Ｈ−カルバゾール
カルバゾール（５ｇ；０．０３０ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（鉱油内で６０％懸濁液，１．１５ｇ；０．０３０ｍｏｌ）を少しずつ添加し、得られた懸濁液を室温で０．５時間撹拌した。次いで、ヨードメタン（１．４３ｍＬ；０．０３０ｍｏｌ）を滴下した。

このようにして得た懸濁液を１６時間撹拌し、次いでＨ_２Ｏを析出が完了するまで慎重に加えた。沈殿物を真空濾過によって採取し、真空オーブン内で乾燥した。

このようにして所望の生成物５．３ｇを得、更に精製することなく使用した。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ３．８７（ｓ，３Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．６１（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）

ｂ）９−メチル−３−ニトロ−９Ｈ−カルバゾール
上記工程ａ）に記載したようにして得た生成物（３．９ｇ；０．０２２ｍｏｌ）を氷酢酸（７０ｍＬ）に溶解した。次いで、氷酢酸（３．１１ｍＬ）内に発煙硝酸（１．０５ｍＬ）を含む混合物を３０分にわたって滴下した。

このようにして得た溶液を更に３０分撹拌した。次いで、反応混合物をＨ_２Ｏ及び氷内へ注ぎ、１５分撹拌して、濾過した。このようにして得た残留物（４ｇ）を、８５／１５ヘキサン／酢酸エチル混合液で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。

このようにして所望の生成物（２．２ｇ）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ３．９２（ｓ，３Ｈ），７．２７−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．５４−７．６３（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。

ｃ）９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−アミン
上記工程ｂ）に記載したようにして得た生成物（１．９４ｇ；０．００９ｍｏｌ）を無水エタノール（２０ｍＬ）に溶解した。次いで、塩化第一スズ二水和物（８．１６ｇ；０．０４３ｍｏｌ）を加えた。このようにして得た混合物を１６時間還流した。

反応混合物を室温まで冷却し、次いで溶媒を減圧除去した。残留物をＨ_２Ｏ内に溶解した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えることによってｐＨを７．５とし、混合物を分液漏斗に移す。有機相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせて、ＮａＣｌ（２×１００ｍＬ）飽和水溶液によって洗浄した。有機相を分別し、Ｎａ_２ＳＯ_４の上で乾燥した。有機相を分別し、Ｎａ_２ＳＯ_４の上で乾燥した。次いで、溶媒を減圧蒸発によって除去し、このようにして得た残留物（１．５ｇ）を更に精製することなく使用した。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ３．７６（ｓ，３Ｈ），４．７２（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．０４−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ）

ｄ）２−クロロ−Ｎ−（９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）ベンズアミド
上記の工程ｃ）に記載したようにして得た生成物（１．５ｇ；０．００８ｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。次いで、ジイソプロピルエチレンジアミン（１．１９ｇ；０．００９ｍｏｌ）及び２−塩化クロロベンゾイル（１．１６ｍＬ；０．００９ｍｏｌ）を前記溶液に加えた。このようにして得た混合物を３時間撹拌した。

反応混合物を分液漏斗に移し、１Ｎ ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）によって洗浄した。有機相を分別し、Ｎａ_２ＳＯ_４の上で乾燥した。次いで、溶媒を減圧蒸発によって除去し、このようにして得た残留物（３ｇ）を１／２ヘキサン／酢酸エチル混合液から結晶化した。

このようにして２−クロロ−Ｎ−（９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）ベンズアミドを得た。
融点：２０６℃

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ３．８８（ｓ，３Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．７３（ｍ，８Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．４８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）

例２
化合物２の製造
（Ｒ１＝ＣＨ（ＣＨ_３）_２，Ｒ２＝Ｃｌ，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｘ＝Ｙ＝Ｈ）
ａ）９（１−メチルエチル）−９Ｈ−カルバゾール
例１ａ）に記載したと同様の方法で実行することによって、カルバゾール（５ｇ；０．０３ｍｏｌ）をイソプロピルブロマイド（５．６１ｍＬ；０．０６ｍｏｌ）と反応させた。

濾過後得られた固体生成物（４ｇ）を、９７／３ヘキサン／酢酸エチル混合液で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物３．３ｇを得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ^６）δｐｐｍ，１．６３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），５．１１（ヘプト，Ｊ＝７．０，Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，２Ｈ）

ｂ）９−（１−メチルエチル）−３−ニトロ−９Ｈ−カルバゾール
上記工程ａ）に記載したようにして得た生成物（３．３ｇ；０．０１６ｍｏｌ）を、例１ｂ）に記載したと同様の方法で実行することによって反応させた。

濾過後得られた固体生成物（３．７ｇ）を、９５／５ヘキサン／酢酸エチル混合液で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物１．８ｇを得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ，１．６７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），５．２３（ヘプト，Ｊ＝７．０，Ｈｚ，６Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｑ，Ｊ＝８．０，０．７Ｈｚ，１Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）

ｃ）９（１−メチルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−３−アミン
上記工程ｂ）に記載したようにして得た生成物（１．７ｇ；０．００７ｍｏｌ）を、例１ｃ）に記載したと同様の方法で実行することによって反応させた。

このようにして得た生成物（１．３ｇ）を、更に精製することなく使用した。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），４．７１（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），４．９５（ヘプト，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｑ，Ｊ＝７．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ）

ｄ）２−クロロ−Ｎ−［９−（１−メチルエチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル］ベンズアミド
上記工程ｃ）に記載したようにして得た生成物（１．２ｇ；０．００５ｍｏｌ）を、例１ｄ）に記載したと同様の方法で実行することによって反応させた。

このようにして得た生成物（２．２ｇ）を、１／９ヘキサン／酢酸エチル混合液で２回結晶化した。

このようにして２−クロロ−Ｎ−［９−（１−メチルエチル）−９Ｈ−カルバゾール−３−イル］ベンズアミド（１．１ｇ）を得た。
融点：１９５℃

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．６３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），５．０９（ヘプト，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．７３（ｍ，８Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．４７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）

例３
化合物３の製造
（ＲＩ＝ＣＨ_２Ｐｈ，Ｒ_２＝Ｃｌ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｘ＝Ｙ＝Ｈ）
ａ）９−（フェニルメチル）−９Ｈ−カルバゾール
例１ａ）に記載したと同様の方法で実行することによって、カルバゾール（５ｇ；０．０３ｍｏｌ）を臭化ベンジル（７．１１ｍＬ；０．０６ｍｏｌ）と反応させた。

濾過後得られた固体生成物（８ｇ）を、ヘキサンで洗浄して所望の生成物７．２ｇを得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ５．６６（ｓ，２Ｈ），７．１３−７．４７（ｍ，９Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）

ｂ）３−ニトロ−９−（フェニルメチル）−９Ｈ−カルバゾール
上記工程ａ）に記載したようにして得た生成物（６．７ｇ；０．０２６ｍｏｌ）を、例１ｂ）に記載したと同様の方法で実行することによって反応させた。

濾過後得られた固体生成物（７ｇ）を、９５／５ヘキサン／酢酸エチル混合液で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物２．５ｇを得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ５．７８（ｓ，２Ｈ），７．１５−７．３９（ｍ，６Ｈ），７．５２−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），９．２２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）

ｃ）９−（フェニルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−３−アミン
上記工程ｂ）に記載したようにして得た生成物（１ｇ；０．００３ｍｏｌ）を、例１ｃ）に記載したと同様の方法で実行することによって反応させた。

このようにして得た生成物（１ｇ）を、更に精製することなく使用した。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ４．７５（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５―７．３６（ｍ，９Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ１Ｈ）

ｄ）２−クロロ−Ｎ−［９−（フェニルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−３−イル］ベンズアミド
上記工程ｃ）に記載したようにして得た生成物（０．９ｇ；０．００３ｍｏｌ）を、例１ｄ）に記載したと同様の方法で実行することによって反応させた。

このようにして得た生成物（１．５ｇ）を酢酸エチルで結晶化した。

このようにして２−クロロ−Ｎ−［９（フェニルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−３−イル］ベンズアミド（５５０ｍｇ）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ５．６６（ｓ，２Ｈ），７．１１−７．３１（ｍ，６Ｈ），７．３９−７．６８（ｍ，８Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．４８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）

例４
化合物４の製造
（Ｒ１＝ＣＨ_３ＣＨ_２、Ｒ２＝ＣＦ_３、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｘ＝Ｙ＝Ｈ）
ａ）Ｎ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
３−アミノ−９−エチルカルバゾール（４ｇ；０．０１９ｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（２．９ｍＬ；０．０２１ｍｏｌ）及び２−（トリフルオロメチル）塩化ベンゾイル（３．１ｍＬ；０．０２１ｍｏｌ）を加えた。このようにして得た混合物を１６時間撹拌した。

反応混合物を分液漏斗に移し、Ｈ_２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分別し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、溶媒を減圧蒸発によって除去し、このようにして得た残留物（４ｇ）をエタノールで結晶化した。

このようにしてＮ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３．５ｇ）を得た。
融点：２０６−２０７℃

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１６−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．９０（ｍ，７Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．５３（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）

例５
化合物５の製造
（Ｒ１＝ＣＨ_３ＣＨ_２、Ｒ２＝Ｒ６＝ＣＨ_３、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｘ＝Ｙ＝Ｈ）
ａ）２，６−ジメチルベンゾイル塩化物
２，６−ジメチル安息香酸（３ｇ；０．０２ｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）の混合物に、塩化チオニル（３．６ｍＬ；０．０５ｍｏｌ）を添加した。このようにして得た混合物を２時間還流した。次いで、溶媒及び過剰の塩化チオニルを減圧留去した。このようにして得た残留物をトルエン（５０ｍＬ）に３回溶解し、減圧下で蒸発した。このようにして得た生成物（３．６ｇ）を、更に精製することなく使用した。

ｂ）Ｎ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−２，６−ジメチルベンズアミド
上記工程ａ）に記載したようにして得た生成物（３．３ｇ；０．０２０ｍｏｌ）を、例４に記載したと同様の方法で実行することによって反応させた。

得られた生成物（２．４ｇ）をイソプロパノールで結晶化した。このようにしてＮ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−２，６−ジメチルベンズアミド（１．４ｇ）を得た。
融点：１９２−１９３℃

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０８−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．４１−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．３４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）

例６〜９
化合物６〜９の製造
Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６が表１に示す項目である９−エチル−３−アミノカルバゾール（０．１ｇ；０．４８ｍｍｏｌ）及び適切な安息香酸（０．７０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）及びＤＭＦ（０．８ｍＬ）に含む懸濁液を１０分間撹拌した。

このようにして得た反応混合物にポリスチレンジビニル−ベンゼンカルボジイミド樹脂（ＰＳ−カルボジイミド）（０．７３ｇ；０．９ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で加えた。

次いで、懸濁液を１６時間撹拌した。

反応混合物を濾過し、得られた固体生成物をジクロロメタンで洗浄した。次いで、この溶液をＡｍｂｅｒｌｙｓｔ１５樹脂（２００ｍｇ；０．８ｍｍｏｌ）及びＡｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ２１樹脂（２５０ｍｇ；１ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌した。かかる樹脂を濾過によって分別し、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）で洗浄し、有機溶媒を減圧下で留去して所望の生成物を得た。

例１０
化合物１０の製造
（Ｒ１＝ＰｈＣＨ_２、Ｒ２＝ＮＨ_２、Ｘ＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｙ＝Ｈ）
ａ）２［（ｔｅｒ−ブトキシカルボニル）アミノ］安息香酸
アントラニル酸（６．８ｇ；０．０５０ｍｏｌ）、ジテルブチルジカルボネート（１６．４ｍＬ；０．０７１ｍｏｌ）、０．５ＮＮａＯＨ（１００ｍＬ）、ジオキサン（５０ｍＬ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合物を、室温で１６時間攪拌し続けた。溶媒を減圧蒸発によって除去し、残留物を１００ｇの氷及びクエン酸１０％水溶液１００ｍＬの混合物で処理した。この溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を一緒にし、ＮａＣｌ（５０ｍＬ）の飽和溶液で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。

濾過後、溶媒を減圧蒸発によって除去した。このようにして得た残留物を、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１の混合物で結晶化して、題目の生成物（４．９ｇ）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．４９（ｓ，９Ｈ），７．０７（ｔｄ，Ｊ＝７．８０，７．５０，１．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔｄ，Ｊ＝８．５３，７．２２，１．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．９７，１．７２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．５８，０．９１Ｈｚ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ），１３．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）

ｂ）２−アミノ−Ｎ−（９−ベンジル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）ベンズアミド塩酸塩
４−ジメチルアミノピリジン（０．３１ｇ，０．００２５ｍｏｌ）及び例３ｃ）に記載したようにして得た９−（フェニルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−３−アミン（０．６２６ｇ，０．００２３ｍｏｌ）を、前の工程ａ）で得た生成物（０．４９６ｇ，０．００２１ｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）の溶液に添加した。

該混合物を室温で５分間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．４７５ｇ，０．００２３ｍｏｌ）を添加し、２日間室温で攪拌し続けた。

その後、混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、シリカ層を通して濾過した。この溶液を、クエン酸１０％水溶液（３×１０ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）、及びＮａＣｌ（１０ｍＬ）の飽和溶液で、それぞれ洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。

このようにして得た生成物（１．３ｇ）を、ヘキサン：酢酸エチル＝７：３の混合液で溶出することによるフラッシュクロマトグラフィによって精製し、次いでヘキサン：酢酸エチル＝９５：５の混合液から結晶化した。

このようにして得た生成物（３５０ｍｇ，０．７１２ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌの３Ｍエタノール（２６ｍＬ）溶液で処理した。溶媒を減圧蒸発によって除去し、残留物を無水エタノール：酢酸エチル＝１：１の混合液で結晶化した。このようにして２−アミノ−Ｎ−（９−ベンジル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）ベンズアミド塩酸塩（０，２ｇ）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ５．６６（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８―７．５０（ｍ，１２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，１．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．７６，０．９９Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ），１０．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。

例１１
化合物１１の製造
（Ｒ１＝ＣＨ_３ＣＨ_２、Ｒ２＝Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｘ＝Ｙ＝Ｈ）
ａ）２−ジメチルアミノ−Ｎ（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）ベンズアミド塩酸塩
例１０ｂと同様の方法で実行することによって、３−アミノ９−エチルカルバゾール（０．４８４ｇ，０．００２３ｍｏｌ）をＮ−ジメチルアントラニル酸（０．３４７ｇ，０．００２１ｍｏｌ）と反応させた。

このようにして得た生成物（０．９ｇ）を、ヘキサン：酢酸エチル＝８：２の混合液で溶出することによるフラッシュクロマトグラフィによって精製した。その後、これをエタノールに溶解し、ＨＣｌの３Ｍエタノール（２．０ｍＬ）の溶液で処理し、室温で３時間保持した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残留物をイソプロピルアルコール：イソプロピルエーテル＝１：３の混合物で結晶化した．

このようにして２−ジメチルアミノ−Ｎ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）ベンズアミド塩酸塩（０，２５ｇ）を得た。

^１ＨのＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ １．２９―１．３８（ｍ，Ｊ＝７．０１，７．０１Ｈｚ，３Ｈ），３．２１（ｓ，６Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔｄ，Ｊ＝７．８６，７．０５，０．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔｄ，Ｊ＝８．２６，７．０９，１．１７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６―７．６９（ｍ，３Ｈ），７．７３−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−８．１６（ｍ，２Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝１．７５Ｈｚ，１Ｈ）

例１２
化合物１２の製造
Ｒ１＝ＣＨ_３（ＣＨ_２）_４，Ｒ２＝Ｃｌ，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｘ＝Ｙ＝Ｈ）
ａ）９−ペンチル−９Ｈ−カルバゾール
例１ａ）と同様の方法で実行することによって、カルバゾール（５ｇ，０．０３０ｍｏｌ）を１−ブロモペンタン（７．５ｍＬ，０．０６ｍｏｌ）と反応させた。

冷却濾過後に得られた固体生成物（８ｇ）を、ヘキサン：酢酸エチル＝８：２の混合液で溶出することによるシリカ層を介した濾過によって精製した。

このようにして所望の生産物（６ｇ）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ ０．８２−０．９４（ｍ，Ｊ＝７．００，７．００Ｈｚ，３Ｈ），１．２８−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．９４（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｔｄ，Ｊ＝７．８６，６．７６，１．３２Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．４９（ｍ，４Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，２Ｈ）

ｂ）３−ニトロ９−ペンチル−９Ｈ−カルバゾール
先の工程ａ）に記載したようにして得た生成物（１ｇ，０．００４２ｍｏｌ）を、例１ｂ）と同様の方法で実行することによって反応させた。

このようにして得た生成物（０．９ｇ）を、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１の混合液で溶出することによるフラッシュクロマトグラフィによって精製し、得られた生成物（０．５４ｇ）を、更に精製することなく使用した。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ０．７５−０．８５（ｍ，Ｊ＝７．００，７．００Ｈｚ，３Ｈ），１．１９−１．３７（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．８６（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔｄ，Ｊ＝７．９０，７．００，０．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔｄ，Ｊ＝７．６８，１．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．１７，２．３９Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝２．３１Ｈｚ，１Ｈ）。

ｃ）９−ペンチル−９Ｈ−カルバゾール−３−アミン
先の工程ｂ）に記載したようにして得た生成物（２．６ｇ，０．００９２ｍｏｌ）を、例１ｃ）と同様の方法で実行することによって反応させた。

このようにして得た生成物（２ｇ）をヘキサンでの結晶化によって精製して、所望の生成物（１．３ｇ）を得た。
ＧＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５２（分子イオン），１９５（基本ピーク）

ｄ）２−クロロ−Ｎ−（９−ペンチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）ベンズアミド
先の工程ｃ）に記載したようにして得た生成物（０．６ｇ，０．００２４ｍｏｌ）を、例１ｄ）と同様の方法で実行することによって反応させた。

このようにして得た生成物（０．９ｇ）を、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１の混合液での結晶化によって精製した。このようにして２−クロロ−Ｎ−（９−ペンチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）ベンズアミド（０．３ｇ）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ０．８１（ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，３Ｈ），１．２１−１．３６（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．８６（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔｄ，Ｊ＝７．９０，７．００，０．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．７１（ｍ，８Ｈ），８．０９（１Ｈｄ，Ｊ＝７．４９Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝１．７４Ｈｚ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ）

例１３
化合物１３の製造
（Ｒ１＝ＣＨ_３ＯＣＨ_２ＣＨ_２、Ｒ２＝Ｃｌ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｘ＝Ｙ＝Ｈ）
ａ）９−（２−メトキシエチル）−９Ｈ−カルバゾール
炭酸セシウム（１９．５ｇ，０．０６ｍｏｌ）をカルバゾール（５ｇ，０．０３０ｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に添加し、生成した混合物を室温で１時間攪拌し続けた。２−ブロモエチルメチルエーテル（５．６ｍＬ，０．０６ｍｏｌ）を添加し、混合物を５時間９０℃で撹拌し続けた。

その後、反応混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、室温で２時間で撹拌した。固体（４，８ｇ）を濾過し、更なる精製なしで使用した。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ３．１８（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝５．４１Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝５．４１Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔｄ，Ｊ＝７．８０，７．１０，１．００Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｔｄ，Ｊ＝８．２６，７．０９，１．１７Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，２Ｈ），８．１４（ｄｔ，Ｊ＝７．７５，０．９０Ｈｚ，２Ｈ）

ｂ）３−ニトロ−９−（２−メトキシエチル）−９Ｈ−カルバゾール
先の工程ａ）に記載したようにして得た生成物（６ｇ，０．０２７ｍｏｌ）を、例１ｂ）と同様の方法で実行することによって反応させた。

このようにして得た生成物（７．２ｇ）を、トルエンでの結晶化によって精製して、所望の生成物（４．５ｇ）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ３．１６（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝５．１９Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝５．１９Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．００，７．００，０．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２５，７．２０，１．１７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｔ，Ｊ＝８．１８，０．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．０６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．２１，２．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｔ，Ｊ＝７．７５，０．８８Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ）

ｃ）９−（２−メトキシエチル）−９Ｈ−カルバゾール−３−アミン
先の工程ｂ）に記載したようにして得た生成物（３ｇ，０．０１１ｍｏｌ）を、例１ｃ）と同様の方法で実行することによって反応させた。

このようにして得た生成物（２．７ｇ）を、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１の混合液から結晶化して所望の生成物（１．１ｇ）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ３．１８（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．５５Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，２．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８０，７．００，０．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２５，７．００，１．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｔ，Ｊ＝８．２５，０．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｔ，Ｊ＝７．６０，０．８８Ｈｚ，１Ｈ）

ｄ）２−クロロ−Ｎ−［９−（２−メトキシエチル）−９Ｈ−カルバゾール−３−イル］ベンズアミド
先の工程ｃ）に記載したようにして得た生成物（０．５８ｇ，０．００２４ｍｏｌ）を、例１ｄ）と同様の方法で実行することによって、２−クロロベンゾイル塩化物０．３６ｍＬ，０．００２８ｍｏｌ）と反応させた。

このようにして得た生成物（０．９ｇ）を、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１の混合液で結晶化した。このようにして２−クロロ−Ｎ−［９−（２−メタオキシエチル）−９Ｈ−カルバゾール−３−イル］ベンズアミド（０．５ｇ）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ３．１８（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９０，７．００，０．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．６９（ｍ，８Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝１．８２Ｈｚ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ）。

例１４
化合物１４の製造
（Ｒ１＝ＨＯＯＣ（ＣＨ２）３、Ｒ２＝Ｃｌ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｘ＝Ｙ＝Ｈ）
ａ）４（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）ブタンニトリル
例１ａ）と同様の方法で実行することによって、カルバゾール（１０ｇ，０．０６０ｍｏｌ）を４−ブロモブチロニトリル（１１．９ｍＬ，０．１２ｍｏｌ）と反応させた。

冷却濾過後得られた固体生成物（１８ｇ）を、ヘキサン：酢酸エチル＝８：２の混合液で溶出することによるフラッシュクロマトグラフィによって精製した。このようにして所望の生成物（１０ｇ）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ２．０３−２．１５（ｍ，Ｊ＝７．２３，７．２３，７．２３，７．２３Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｔｄ，Ｊ＝７．８６，７．０５，１．０２Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｔｄ，Ｊ＝８．２６，７．０９，１．３２Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄｔ，Ｊ＝８．２２，０．７９Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｄｑ，Ｊ＝７．７５，０．７３，０．５８Ｈｚ，２Ｈ）

ｂ）４−（３−ニトロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）ブタンニトリル
先の工程ａ）に記載したようにして得た生成物（５ｇ，０．０２１３ｍｏｌ）を、例１ｂ）と同様の方法で実行することによって反応させた。

このようにして得た生成物（５．２ｇ）を、９５°エタノールから結晶化して所望の生成物（４．８ｇ）を得た。
ＧＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７９（分子イオン），２２５（塩基性のピーク）

ｃ）４−（３−アミノ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）ブタンニトリル
先の工程ｂ）に記載したようにして得た生成物（２．３ｇ，０．００８２ｍｏｌ）を、例１ｃ）と同様の方法で実行することによって反応させた。

このようにして得た生成物（２．３ｇ）を、ヘキサン：酢酸エチル＝４：６の混合液で溶出することによるフラッシュクロマトグラフィによって精製した。このようにして所望の生成物（１．４ｇ）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．９５−２．１２（ｍ，Ｊ＝７．２０，７．２０，７．２０，７．２０Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．６２，２．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔｄ，Ｊ＝７．９０，７．００，１．００Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔｄ，Ｊ＝８．２２，７．０５，１．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）

ｄ）４−（３−アミノ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）ブタン酸
先の工程ｃ）に記載したようにして得た生成物（０．７ｇ，２．８１ｍｍｏｌ）を、一夜還流下水（５ｍＬ）中で９５％の硫酸（２．８ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）と反応させた。

次いで、反応混合物を冷却し、氷（５０ｇ）に注ぎ、固体生成物を濾過によって収集した。このようにして生成物（０．８３ｇ）を得、いかなる精製なしに次の反応に使用した。

ｅ）４−｛［３−（２−クロロベンズアミド）］−９Ｈ−カルバゾール−９−イル｝ブタン酸
先の工程ｄ）に記載したようにして得た生成物（０．３ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を、例１ｄ）と同様の方法で実行することによって、２−塩化クロロベンゾイル（０．１７１ｍＬ，１．３５ｍｍｏｌ）と反応させた。

反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（３×６ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離した。溶媒を、一緒にした有機相から減圧下で除去した。

このようにして４−｛［３（２−クロロベンズアミド）］−９Ｈ−カルバゾール−９−イル｝ブタン酸（０，１５ｇ）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．９２―２．０７（ｍ，Ｊ＝７．００，７．００，７．００，７．００Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔｄ，Ｊ＝７．８０，７．００，０．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７―７．８０（ｍ，９Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，２Ｈ）

例１５
化合物１５の製造
（Ｒ１＝ＣＨ_３ＣＨ_２、Ｒ２＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｙ＝ＣＨ_３，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ）
ａ）６−ブロモ−９−エチル−１，４−ジメチル−３−ニトロ−９Ｈ−カルバゾール
６−ブロモ−１，４−ジメチル−３−ニトロ−９Ｈ−カルバゾール（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ３５（１），４２５−４２８（１９８７）に記載のように製造）（４．８ｇ，０．０１５ｍｏｌ）を、例１ａ）と同様の方法で実行することによって、ヨードエタンと反応させた。

濾過後得られた固体生成物（５．１ｇ）を、いかなる精製なしで使用した。

^１ＨＮＭＲ（３００のＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．３４（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），４．６７（ｑ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，１．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝１．７５Ｈｚ，１Ｈ）

ｂ）６−ブロモ−９−エチル−１，４−ジメチル−３−アミノ−９Ｈ−カルバゾール
先の工程ａ）に記載したようにして得た生成物（５ｇ，０．０１４ｍｏｌ）を、例１ｃ）と同様の方法で実行することによって反応させた。

濾過後得られた固体生成物（５．１ｇ）を、いかなる精製なしで使用した。
ＧＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１６，３１８（分子イオン、塩基性のピーク）

ｃ）９−エチル−１，４−ジメチル−３−アミノ−９Ｈ−カルバゾール
先の工程ｂ）で得た生成物（２ｇ，０．００６ｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を、ＬｉＡｌＨ_４（０．９５ｇ，０．０２５ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）の懸濁液に加えた。この懸濁液を２４時間還流した。その後、懸濁液を室温まで冷却し、Ｈ_２Ｏ：ＴＨＦ＝１：１及びＮａＯＨ（１．９ｇ）の混合物を加えた。

ＴＨＦを減圧蒸発によって除去し、水性残渣を分液漏斗に入れ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）によって抽出した。有機相を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶媒を減圧蒸発によって除去し、このようにして得た残留物（１．３ｇ）をいかなる精製なしで使用した。
ＧＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３８（分子イオン），２０９（塩基性のピーク）。

ｄ）２−クロロ−Ｎ−（９−エチル−１，４−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）ベンズアミド
先の工程ｃ）に記載したようにして得た生成物（１．２ｇ，０．００５ｍｏｌ）を、例１ｄ）と同様の方法で実行することによって反応させた。

このようにして得た生成物（２ｇ）を、ヘキサン：酢酸エチル＝８：２の混合液で溶出することによるフラッシュクロマトグラフィによって精製し、次いでクロロホルム：ヘキサン＝１：１の混合液から結晶化した。

このようにして２−クロロ−Ｎ−（９−エチル−１，４−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）ベンズアミド（０，２ｇ）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．３２（ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），４．６５（ｑ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔｄ，Ｊ＝８．００，７．００，０．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２―７．７０（ｍ，６Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ）

例１６
化合物１６の製造
（Ｒ１＝ＣＨ_３ＣＨ_２、Ｒ２＝Ｃｌ、Ｘ＝ＣＨ_３，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｙ＝Ｈ）
ａ）９−エチル−９Ｈ−カルバゾール
カルバゾール（４ｇ，０．０２４ｍｏｌ）を、例１ａ）と同様の方法で実行することによって、ヨードエタンと反応させた。

濾過後得られた固体生成物（４．４ｇ）を、いかなる精製なしで使用した。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．３１（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ），７．１６―７．２３（ｍ，Ｊ＝７．９０，７．００，１．００Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｔｄ，Ｊ＝８．３０，７．００，１．１０Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，２Ｈ）

ｂ）９−エチル−３−ニトロ−９Ｈ−カルバゾール
先の工程ａ）に記載したようにして得た生成物（４ｇ，０．００１４ｍｏｌ）を、例１ｂ）と同様の方法で実行することによって反応させた。

このようにして得た生成物（６ｇ）を、ヘキサン：酢酸エチル＝８：２の混合液で溶出することによるフラッシュクロマトグラフィによって精製した。このようにして所望の生成物（２．８ｇ）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．３５（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ），４．５４（ｑ，Ｊ＝７．３１Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２０，７．４０，０．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２０，７．３０，１．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｔ，Ｊ＝８．１８，０．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．０６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．０６，２．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｔ，Ｊ＝７．６０，０．８０Ｈｚ，１Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ）

ｃ）９−エチル−４−メチル−３−ニトロ−９Ｈ−カルバゾール
先の工程ｂ）に記載したようにして得た生成物（２．８ｇ，０．００１２ｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（約１００ｍＬ）に溶解した。この溶液を不活性雰囲気下で−１５℃とした。ＴＨＦ中のＣＨ_３ＭｇＣｌの３Ｍ溶液（５．７ｍＬ，０．０１２ｍｏｌ）を加え、反応混合物を−１５℃で１時間攪拌し続けた。その後、ＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン）（４．５ｇ，０．００２０ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にし、４８時間攪拌し続けた。

反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×６０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。

次いで、溶媒を減圧蒸発によって除去し、このようにして得た残留物を、ヘキサン：酢酸エチル＝８：２の混合液で溶出することによるフラッシュクロマトグラフィによって精製した。きれいな留分を一緒にして所望の生成物（０．６ｇ）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００のＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．３３（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝７．３１Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１８，７．００，１．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２０，７．３０，１．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．０６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ）

ｄ）９−エチル−４−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−アミン
先の工程ｃ）に記載したようにして得た生成物（０．４ｇ，０．００１６ｍｏｌ）を、例１ｃ）と同様の方法で実行することによって反応させた。

このようにして得た生成物（０．５ｇ）を、ＣＨＣｌ_３で溶出することによるフラッシュクロマトグラフィによって精製した。このようにして所望の生成物（０．３ｇ）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６），δｐｐｍ １．２４（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１８，７．００，１．００Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．００，７．２０，１．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）。

ｄ）２−クロロ−Ｎ−（９−エチル−４−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）ベンズアミド
先の工程ｄ）に記載したようにして得た生成物（０．３ｇ，０．００１３ｍｏｌ）を、例１ｄ）と同様の方法で実行することによって反応させた。

このようにして得た生成物（０．５ｇ）を、ヘキサン：酢酸エチル＝１：２の混合液から２回結晶化した。このようにして２−クロロ−Ｎ−（９−エチル−４−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）ベンズアミド（０．２３ｇ）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．３１（ｔ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．００，７．００，１．００Ｈｚ，１Ｈ），７．３９―７．７２（ｍ，８Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ）

例１７及び１８
化合物１７及び１８の製造
化合物１７及び１８を、上記例１〜１６に記載したと同様の方法で実行することによって製造することができる。

例１９
比較化合物Ａの製造
（Ｒ１＝ＣＨ_３ＣＨ_２、Ｒ２＝ＯＨ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｘ＝Ｙ＝Ｈ）
ａ）Ｎ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−２−メトキシベンズアミド
３−アミノ−９−エチルカルバゾール（５．６ｇ；０．０２７ｍｏｌ）を、例４に記載したと同様の方法で実行することによって、２−メトキシベンゾイル塩化物（４．３５ｍＬ；０．０２９ｍｏｌ）と反応させた。

このようにして得た残留物（３．５ｇ）を、イソプロパノールで結晶化して所望の生成物（２．５ｇ）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳ０−ｄ_６）δｐｐｍ １．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．７９（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．１３（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）

ｂ）Ｎ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−２−ハイドロキシベンズアミド
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に三臭化ホウ素（ジクロロメタン内で１Ｍ，０．２ｍＬ；０．００１ｍｏｌ）を含む溶液に、上記工程ａ）に記載したようにして得た生成物（０．５ｇ；０．００１ｍｏｌ）を添加した。このようにして得た混合物を１６時間撹拌した。

反応混合物を、分液漏斗に移し、Ｈ_２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分別し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶媒を減圧蒸発によって除去し、このようにして得た残留物（０．４ｇ）をエタノールで結晶化した。

このようにして、Ｎ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド（０．２５ｇ）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，７０℃），δｐｐｍ １．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝，７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．５５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），６．９４−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．７７（ｍ，５Ｈ），８．０４−８．１５（ｍ，２Ｈ），８．４２−８．４８（ｍ，１Ｈ），１０．３３（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）

例２０
比較化合物Ｂの製造
（Ｒ１＝ＣＨ_３ＣＨ_２，Ｒ２＝ＳＣＨ_３，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｘ＝Ｙ＝Ｈ）
比較化合物Ｂは、９−エチル−３−アミノカルバゾール及び２−メチルメルカプト安息香酸から開始して化合物６〜９に関して記載したと同様の方法で製造された。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３６１．２

例２１
生体外活性試験
この試験は、プロスタグランジンＰＧＥ_２の産生の抑制能力及びプロスタグランジンＰＧＦ_２αの産生に対する選択性の評価を可能にする。

人間の肺腺癌である、細胞系Ａ５４９を使用し、これは炎症誘発性サイトカイン、例えばＩＬ−１_βによる刺激に特に敏感で、この刺激に応答して２つのプロスタノイド、ＰＧＥ_２及びＰＧＦ_２α（ＴｈｏｒｅｎＳ．ＪａｋｏｂｓｓｏｎＰ−Ｊ、２０００）の産生及び放出に特に活性である。

この細胞をＩＬ−１_β（１ｎｇ／ｍＬ）で刺激し、同時に３７℃及び５％のＣＯ_２濃度のインキュベーター内で５％の牛の胎児血清及びＬ−グルタミン（最終的４ｍＭ）で補充された適当な培地（ＤＭＥＭ−Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓＭｏｄｉｆｉｅｄＥａｇｌｅ’ｓ培地）内で試験化合物と１８時間処理した。

培養後、上澄み液内に産生及び放出されたＰＧＥ_２とＰＧＦ_２αの量を、ＥＩＡキット（ＣａｙｍａｎＣｈｅｍｉｃａｌｓ，ＡｎｎＡｒｂｏｒ，ＭＩ，米国で製造販売）を使用して、分析した。

使用した比較化合物は、インドメタシン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）と、ＰＧＥ_２及びＰＧＦ_２αを同程度まで抑制する非ステロイド系抗炎症薬と、Ｒ１＝ＣＨ_３ＣＨ_２，Ｒ２＝ＯＨ，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｘ＝Ｙ＝Ｈ（比較化合物Ａ）及びＲ１＝ＣＨ_３ＣＨ_２，Ｒ２＝ＳＣＨ_３，Ｒ３＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｘ＝Ｙ＝Ｈ（比較化合物Ｂ）である式（Ｉ）の化合物であった。

１０μｍ濃度でＰＧＥ_２及びＰＧＦ_２αの産生抑制の百分率として表した結果を表７に示す。

ｎａ＝実験的濃度で活性でない

説明の便宜上、表８は本発明のある特定の化合物のｐＩＣ_５０値を示し、ここでｐＩＣ_５０はＩＣ_５Ｏ値の負の対数であり、後者は刺激されたが、同じ化合物で処理されなかった細胞に対するＰＧＥ_２またはＰＧＦ_２αの産生の５０％を抑制する化合物の濃度である。

例２２
生体内での活性試験
この試験は、炎症組織の侵害受容試験において本発明化合物の活性の評価を可能にする。

試験化合物を、マウスに酢酸で誘導した緊張を起させる実験的なモデルで評価した（ＳｔｏｃｋＪ．Ｌ．ｅｔａｉ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖ．２００１，１０７：３２５−３３１）。体重２５〜３０ｇである雌のＣＤ−１マウスを試験に用いた。

この動物を、メチルセルロース（ＭＴＣ）で懸濁した化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）によって経口的に処理した。対照動物を、賦形剤（ＭＴＣ）のみで経口的に処理した。

処理の１時間後に、酢酸の腹腔内注射（０．７％ｖ／ｖの生理食塩類水液、体重の１６μＬ／ｇ）を前記動物に行って、炎症性疼痛を誘導し、侵害反応上の治療の効果をチェックした。

酢酸の投与直後と、次の２０分間とに、侵害反応の評価用パラメータを表す緊張の数を測定した。

本発明の化合物で処理した動物は、ＭＴＣのみで処理した動物と比較して、酢酸の投与に続く２０分内で緊張の著しい低減を示した。

化合物４で得た結果を図１に示す。

例２３
人間の主要な内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の試験
この試験は、ＰＧＩ_２の産生を抑制する本発明化合物の能力の評価を可能にする。

このプロスタノイドに対する抑制活性の欠如は、プロスタノイドＰＧＩ_２の血管保護作用の維持を確保することができ、内皮上の有害な副作用の欠如に関する有用な薬理学的情報を提供することができる。

試験化合物の作用は、基礎条件及び刺激条件下のＨＵＶＥＣ細胞で評価される（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９８９，Ｊｕｎｅ１；１４２（１１）：３９９３−９）。

結果を、制御酵素活性に対する抑制のパーセンテージとして示す。

インドメタシンを、参照化合物として使用する。

本発明の化合物は、ＰＧＩ_２の分泌のいかなる重大な抑制を示さなかった。

結果を表９に示す。

生体内での活性試験の結果を示す図である。

Claims (4)

1. 下記表１の化合物を含む群から選択したことを特徴とする３−アミノカルバゾール化合物及びその薬学的に許容できる塩。
   

   
2. 請求項１の表１の化合物を含む群から選択した３−アミノカルバゾール化合物またはその薬学的に許容できる塩の治療的に有効な用量を少なくとも一つの薬学的に許容できる不活性賦形剤と共に備えることを特徴とする薬剤組成物。
3. 哺乳類の炎症性疾患、腫瘍、アルツハイマー病及びアテローム性動脈硬化症のための治療薬の製造における、請求項１の表１の化合物を含む群から選択した３−アミノカルバゾール化合物またはその薬学的に許容できる塩の治療上有効量での使用。
4. 請求項１の表１の３−アミノカルバゾールを製造するに当たり、
   ａ）式（ＩＩ）のアミン
   ［式ＩＩ]
   

   

   （Ｒ１，Ｘ及びＹは、前記表１で示す項目である）を式（ＩＩＩ）の化合物
   [式ＩＩＩ]
   

   

   （Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６は前記表１で示す項目で、ＺはＣｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＲ及びＯＣ（Ｏ）Ｒ（Ｒは１〜６の炭素原子を含む直鎖状または分枝状のアルキル）を含むグループから選ばれる）と反応させて式（Ｉ）の３−アミノカルバゾール化合物
   [式Ｉ]
   

   

   （Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｘ及びＹは前記表１に示す項目である）を得る工程と、
   ｂ）このようにして得た式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩を任意に生成する工程
   とを備えることを特徴とする方法。

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