EA012786B1 - Соединения 3-аминокарбазола, фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения, и способ их получения - Google Patents

Соединения 3-аминокарбазола, фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения, и способ их получения Download PDF

Info

Publication number
EA012786B1
EA012786B1 EA200800502A EA200800502A EA012786B1 EA 012786 B1 EA012786 B1 EA 012786B1 EA 200800502 A EA200800502 A EA 200800502A EA 200800502 A EA200800502 A EA 200800502A EA 012786 B1 EA012786 B1 EA 012786B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
mol
aminocarbazole
pharmaceutically acceptable
product
Prior art date
Application number
EA200800502A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200800502A1 (ru
Inventor
Мария Алессандра Ализи
Патриция Драгоне
Гвидо Фурлотти
Никола Каццолла
Винченцо Руссо
Джорджина Мангано
Изабелла Колетта
Лоренцо Поленцани
Original Assignee
Ацьенде Кимике Рьюните Анджелини Франческо А.К.Р.А.Ф. С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ацьенде Кимике Рьюните Анджелини Франческо А.К.Р.А.Ф. С.П.А. filed Critical Ацьенде Кимике Рьюните Анджелини Франческо А.К.Р.А.Ф. С.П.А.
Publication of EA200800502A1 publication Critical patent/EA200800502A1/ru
Publication of EA012786B1 publication Critical patent/EA012786B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Соединение формулы (I), где R1, R2, R3, R4, R5, R6, X и Y имеют значения, указанные в описании, и его фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. Способ получения вышеупомянутого соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей.

Description

Настоящее изобретение относится к соединению 3-аминокарбазола, к фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение, и к способу его получения.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединению 3-аминокарбазола, которое полезно в лечении или в предупреждении нарушений, связанных с продуцированием простагландина Е2 (РОЕ2), например воспалительных процессов, опухолей, болезни Альцгеймера и атеросклероза.
Известный уровень техники
Ценность простагландинов Е2 (РОЕ2) обусловлена той ролью, которую они играют в качестве биорегуляторов, вместе с другими простаноидами, продуцируемыми метаболически из арахидоновой кислоты, и в качестве медиаторов воспалительных процессов.
Простаноиды представляют собой класс соединений, включающий простагландины, тромбоксаны и простациклины. Простаноиды являются медиаторами липидов, которые действуют в качестве локальных гормонов на клетках, расположенных рядом с центром их высвобождения. Простаноиды в основном образуются из арахидоновой кислоты путем ферментативного окисления, активированного циклооксигеназой. Циклооксигеназы (простатландин-0/Н-синтазы) катализируют последовательное образование РОО2 и РОН2 из арахидоновой кислоты. РОН2 затем превращается посредством ферментов со специфической активностью в различные простаноиды. Таким образом образуются простагландины Ό2 (РОО2), простагландины Е2 (РОЕ2), простагландины Е2о (РОЕ2о), простагландины 12 (РО12) и тромбоксаны А2 (ТХА2).
С выбросом семенной жидкости простаноиды не накапливаются. После воздействия различных раздражителей (воспалительных, иммунологических, гормональных, ультрафиолетового света, опухолевых агентов и также механического встряхивания) простаноиды синтезируются и высвобождаются в межклеточное пространство, из которого они поступают в плазму крови, в мочу и другие биологические жидкости.
Простаноиды играют важную роль в защитных механизмах функционирования органов и всего организма в целом. Это продемонстрировано цитопротекторной функцией в желудочно-кишечном тракте, посредством регуляции функции почек и капиллярного кровообращения, посредством регуляции агрегации тромбоцитов и свертывания крови, вовлечения в дифференцировку иммунных клеток и в заживление раны, костного метаболизма и овуляции.
В частности, следует подчеркнуть вазопротекторное действие простаноидов РО12, которые необходимы для поддержания тонуса сосудов и для предупреждения тромбоэмболии и атеросклероза на эндотелиальном уровне, и противовоспалительное и антипролиферативное действие простаноидов РСЭ2, метаболит которых, 15б-РСК способен оказывать противовоспалительные воздействия посредством активирования ядерных рецепторов РРАВ, (рецептор-гамма, активированный пролифератором пероксисомы) (1поие е! а1., 2 000).
Простаноиды, таким образом, являются биорегуляторами, но также важными медиаторами воспаления и других патологий.
В частности, простаноиды РОЕ2 имеются в избытке в центрах воспаления и ответственны за различные патологические особенности острого и хронического воспаления, например отек, образование эритематозных дерматитов, болезненное течение воспалительного процесса, воспаление суставов и повышенную температуру. По сути, простаноиды РОЕ2 представляют собой сильнодействующие противовоспалительные и алгогенные средства. Антитела анти-РСЕ2 обладают противовоспалительной активностью, и животные, испытывающие недостаток в рецепторах РСЕ2, показывают сниженную реакцию на воспалительные раздражители (РоПапоса е! а1., 1996, Иепо е! а1., 2001) и отсутствующую пиретическую реакцию на пирогенные раздражители (ИкЫкиЫ е! а1., 1998).
Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (Ν8ΑΙΌκ) и лекарственные средства, селективные в отношении СОХ-2, применяемые в настоящее время, уменьшают симптомы, связанные с воспалением, посредством неселективного ингибирования образования эйкозаноидов (РСЕ2, РСЭ2, РОЕ2о, РО12 и ТХА2) вследствие их ингибирующего действия на циклооксигеназы 1 и 2 (ТНхСега1б апб Ра!гопо, 2001).
В частности, лекарственные средства, селективные в отношении СОХ-2, имеющиеся в настоящее время на рынке сбыта лекарственных средств, имеют пониженную желудочно-кишечную токсичность по сравнению с традиционно применяемыми нестероидными противовоспалительными средствами (Ν8ΑΙΌκ). Однако указанные лекарственные средства, селективные в отношении СОХ-2, снижают продуцирование сосудистого простациклина (РС12, который образуется преимущественно из СОХ-2), изменяя обычное равновесие между протромботическими и антитромботическими эйкозаноидами в пользу протромботических (ТХА2, который образуется преимущественно из СОХ-1), и приводят к повышенному риску тромботических сердечно-сосудистых явлений (8. МаШо1та, ΜΌ, ΌΜ; Ν. 811аПс.|. ΜΌ; Р. РапбЫ, ΜΌ Мебксаре Оепета1 Мебюше 6(1), 2004; Э.Микйег|ее апб Е.1. Торо1 Сагбюуакси1ат пкк апб СОХ-2 шЫЬйотк, ΑτίΗτίίίκ Век. Тйет. 2003, 5:8-11-2002).
Различные 3-аминокарбазольные соединения были изучены на предмет их способности селективно связываться с рецептором Υ5 человека и модулировать его активность. Такая способность делает их по
- 1 012786 лезными в лечении нарушений аппетита и обмена веществ, например ожирения, нейрогенной булимии, нервно-психической анорексии, нарушений сна, морфинной наркомании и приступов эпилепсии (АО 01/07409 А1, АО 02/051806, АО 02/096902 и И8 6399631).
Краткое изложение сущности изобретения
Неожиданно было обнаружено, что некоторые 3-аминокарбазольные соединения способны селективно ингибировать продуцирование простагландина Е2(РСЕ2).
Такие соединения способны снижать продуцирование РСЕ2 и, следовательно, являются активными во всех патологических состояниях, в которых РСЕ2 действует в качестве медиатора (например, воспалительные процессы, болевые состояния, повышенная температура, опухоли, болезнь Альцгеймера и атеросклероз).
Типичными примерами таких воспалительных процессов являются отек, эритематозный дерматит, воспаление суставов, ревматоидный артрит и артроз.
Типичными примерами таких опухолей являются карцинома и аденокарцинома кишечника и легких.
Соединения настоящего изобретения селективно ингибируют синтез РСЕ2. Такая селективность имеет преимущество ингибирования сильнодействующего медиатора воспаления, болевого состояния и повышенной температуры, при оставлении неизменным продуцирование других простаноидов, вырабатываемых одновременно по пути активации арахидоновой кислоты, таких как РСЕ2а, ТХА2, РС12 и РСЭ2. Все защитные механизмы функционирования органов и всего организма в целом, которые являются типичными в действии других простаноидов, следовательно, остаются неизмененными.
Подобно традиционно применяемым нестероидным противовоспалительным средствам соединения настоящего изобретения обладают противовоспалительными, жаропонижающими и аналгетическими свойствами, и, следовательно, являются активными в патологиях, таких как воспаление, болевое состояние, повышенная температура, ревматоидный артрит и артроз. Кроме того, так как вовлечение РСЕ2 в опухоли, болезнь Альцгеймера и атеросклероз известно в литературе, соединения настоящего изобретения также имеют применения в предупреждении и лечении этих патологий.
Преимущественно такие соединения, однако, показывают несколько побочных эффектов по сравнению с ΝδΑΙΌδ и с лекарственными средствами, селективными в отношении СОХ-2, заключающихся в том, что, посредством ингибирования циклооксигеназ, они не делают различий между простаноидами.
В частности, такие производные полезны как в лечении, так и в предупреждении воспалительных процессов.
В частности, соединения настоящего изобретения показывают пониженную желудочно-кишечную, почечную и сосудистую токсичность.
Подробное описание изобретения
В первой особенности настоящее изобретение относится к соединению 3-аминокарбазола, отличающемуся тем, что его выбирают из группы, включающей соединения из табл. 1 ниже.
- 2 012786
Таблица 1
К2 X —
Ϋ ο
κί (Ο
Соединение № К1 Н2 КЗ Β4 Я5 Β6 X Υ
1 сн3 С1 Η Η Η Η Η Η
2 СН(СН3)2 С1 Η Η Η Η Η Η
3 РЬСН2 С1 Η Η Η Η Η Η
4 СН3СН2 СРз Η Η Η Η Η Η
5 СН3СН2 СН3 Η Η Η сн3 Η Η
6 СН3СН2 Р Η Η Η СР3 Η Η
7 СН3СН2 СР3 Η Η Η Η Η Η
8 СН3СН2 Вг Η Η Η ОСНз Η Η
9 СН3СН2 С1 Η Η С1 ОСНз Η Η
10 РДСН2 νη2 Η Η Η Η Η Η
11 СН3СН2 ν(οη3)2 Η Η Η Η Η Η
12 СН3(СН2)4 С1 Η Η Η Η Η Η
13 СН3ОСН2СН2 С1 Η Η Η Η Η Η
14 НООС (СН2) 3 С1 Η Η Η Η Η Η
15 СН3СН2 С1 Η Η Η Η СНз СНз
16 СН3СН2 С1 Η Η Η Η СНз Η
17 СН3СН2 С1 Η Η Η Η Η СНз
18 СН3СН2 С1 Η Η Η Η СНз ОСНз
и их фармацевтически приемлемые соли.
Как известно специалистам в данной области, фармацевтически приемлемые соли соединений из табл. 1 будут представлять собой:
кислотно-аддитивные соли в том случае, когда соединение является основным, например соединение 10 или 11, или основно-аддитивные соли в том случае, когда соединение является кислотным, например соединение 14.
Примерами подходящих фармацевтически приемлемых кислот являются неорганические кислоты, такие как НС1, НВг, Н28О4 и Н3РО4, и органические кислоты, такие как щавелевая кислота, винная кислота, метансульфокислота, п-толуолсульфокислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, молочная кислота и лимонная кислота.
Примерами подходящих фармацевтически приемлемых оснований являются щелочные металлы и щелочно-земельные металлы, такие как Να', К+, Мд++ и Са++, и органические основания, такие как трометамин, холин и лизин.
Во второй особенности настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, отличающейся тем, что она содержит терапевтически эффективную дозу 3-аминокарбазольного соединения, выбранного из группы, включающей соединения из табл. 1 выше, или его фармацевтически приемлемую соль вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым инертным носителем.
Предпочтительно фармацевтические композиции настоящего изобретения получают в подходящих лекарственных формах.
Примерами подходящих лекарственных форм являются таблетки, капсулы, таблетки в оболочке, гранулы и растворы и сиропы для перорального введения; крема, мази и антисептические пластыри для местного применения; суппозитории для ректального введения и стерильные растворы для введения путем инъекции или путем аэрозольного или офтальмического введения.
Преимущественно, такие лекарственные формы составляют так, чтобы обеспечить контролируемое высвобождение соединения табл. 1 выше или его фармацевтически приемлемой соли на протяжении времени. Более точно, в зависимости от типа лечения необходимое время высвобождения может быть очень коротким, обыкновенным или длительным.
Лекарственные формы также могут содержать другие традиционные ингредиенты, например: кон
- 3 012786 серванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, буферные растворы, соли для регулирования осмотического давления, эмульгаторы, подслащивающие вещества, красители, ароматизирующие добавки и т.п.
Более того, в том случае, когда требуются особые виды лечения, фармацевтическая композиция настоящего изобретения также может содержать другие фармакологически активные ингредиенты, одно временное введение которых является полезным.
Количество соединения настоящего изобретения в фармацевтической композиции может варьироваться в пределах широкого диапазона в функциональной зависимости от известных факторов, например, от типа заболевания, которое должно быть вылечено, от серьезности заболевания, от веса тела больного, от лекарственной формы, от выбранного пути введения, от количества введений за сутки и от эффективности выбранного соединения. Однако оптимальное количество может быть легко и в обычном порядке определено специалистом в данной области.
Обычно количество соединения настоящего изобретения в фармацевтической композиции будет таким, чтобы гарантировать уровень введения от 0,0001 до 100 мг/кг/день и даже более предпочтительно от 0,01 до 10 мг/кг/день.
Лекарственные формы фармацевтической композиции настоящего изобретения могут быть изготовлены в соответствии с методиками, которые хорошо известны химикам-фармацевтам, включая смешение, гранулирование, таблетирование, растворение, стерилизацию и т.п.
В третьей особенности настоящее изобретение относится к способу лечения и предупреждения воспалительных процессов, опухолей, болезни Альцгеймера и атеросклероза у млекопитающих, включающему введение терапевтически эффективного количества 3-аминокарбазольного соединения, выбранного из группы, включающей соединения из табл. 1 выше или их фармацевтически приемлемую соль, субъекту, который нуждается в этом.
Предпочтительно воспалительный процесс выбирают из группы, включающей отек, эритематозный дерматит, воспаление суставов, ревматоидный артрит и артроз, и опухоль выбирают из группы, включающей карциному и аденокарциному кишечника или легких.
3-Аминокарбазолы из табл. 1 выше могут быть получены в соответствии с известными способами, например путем реагирования кислоты или ее реакционноспособного производного с выбранным амином (патентная заявка АО 02/096902 А1, АО 02/051806, I. Меб. СНет. 2002, νοΐ.45, рр.3509-3523). Типичными примерами реакционноспособных производных являются ацилгалогениды, ангидриды или сложные эфиры.
В четвертой особенности настоящее изобретение, следовательно, относится к способу получения 3аминокарбазола из табл. 1 выше, отличающемуся тем, что он включает следующие стадии:
а) реагирование амина формулы (II)
где К1, X и Υ имеют значения, указанные в табл. 1, с соединением формулы (III)
К2 о где К2, К3, КД, К5 и К6 имеют значения, указанные в табл. 1, и Ζ выбирают из группы, включающей С1, Вг, ОН, ОК и ОС(О)К, где К представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, получая соединение 3-аминокарбазола формулы (I)
0) где К1, К2, К3, К4, К5, К6, X и Υ имеют значения, указанные в табл. 1, и
Ь) необязательно, образование фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I), полученного таким образом.
Обычно стадию (а) проводят в присутствии подходящего разбавителя при температуре в пределах диапазона между 0 и 140°С, в течение времени в пределах диапазона между 0,5 и 24 ч. Предпочтительно температура реакции находится в пределах диапазона между 15 и 40°С. Преимущественно время реакции колеблется в диапазоне от 2 до 18 ч.
- 4 012786
Предпочтительно разбавитель является апротонным, полярным или аполярным. Еще более предпочтительно он представляет собой полярный апротонный разбавитель. Примерами подходящих полярных не содержащих протоны разбавителей являются диметилформамид и дихлорметан.
В варианте осуществления, в котором Ζ представляет собой С1 или Вг, реакцию преимущественно проводят в присутствии подходящего органического или неорганического акцептора кислоты. Примерами подходящих органических акцепторов являются диизопропилэтилендиамин, триэтиленамин, пиридин и диметиламинопиридин. Примерами подходящих неорганических акцепторов являются карбонаты или бикарбонаты щелочных металлов.
В варианте осуществления, в котором Ζ представляет собой ОН, реакцию предпочтительно проводят в присутствии подходящего связующего агента, например дициклогексилкарбодиимида (также нанесенного на полистирольный полимер) или карбонилдиимидазола.
Примеры, которые следуют далее, приведены для того, чтобы более подробно проиллюстрировать изобретение, однако не ограничивая его.
Пример 1. Получение соединения 1 (К1=СН3, К2=С1, Κ.3=Κ.4=Κ.5=Κ.6=Χ=Υ=Η).
a) 9-Метил-9Н-карбазол.
К раствору карбазола (5 г; 0,030 моль) в диметилформамиде (50 мл) добавляли порциями гидрид натрия (60% суспензия в минеральном масле, 1,15 г; 0,030 моль), и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Затем по каплям добавляли йодометан (1,43 мл; 0,030 моль). Суспензию, таким образом полученную, перемешивали в течение 16 ч и затем осторожно добавляли Н2О до тех пор, пока не завершилось выпадение осадка. Осадок собирали посредством фильтрации под вакуумом и сушили в вакуум-сушильном шкафу. Таким образом, получали 5,3 г желаемого продукта и использовали без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ м.д. 3,87 (с, 3Н), 7,20 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,43-7,49 (м, 2Н), 7,56-7,61 (м, 2Н), 8,15 (д, 1=7,5 Гц, 2Н).
b) 9-Метил-3-нитро-9Н-карбазол.
Продукт, полученный так, как описано для стадии а) выше, (3,9 г; 0,022 моль) растворяли в ледяной уксусной кислоте (70 мл). Затем в течение 30 мин по каплям добавляли смесь, содержащую дымящую азотную кислоту (1,05 мл) в ледяной уксусной кислоте (3,11 мл). Полученный таким образом раствор перемешивали в течение следующих 30 мин. Затем реакционную смесь выливали в Н2О и лед, перемешивали в течение 15 мин и фильтровали. Осадок, полученный таким образом, (4 г) очищали с помощью флэш-хроматографии при элюировании смесью гексан/этилацетат 85/15. Таким образом, получали желаемый продукт (2,2 г).
1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 3,92 (с, 3Н), 7,27-7,51 (м, 3Н), 7,54-7,63 (м, 1Н), 8,15 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,40 (дд, 1=8,9, 2,2 Гц, 1Н), 9,01 (д, 1=2,0 Гц, 1Н).
c) 9-Метил-9Н-карбазол-3-амин.
Продукт, полученный так, как описано в стадии Ь) выше, (1,94 г; 0,009 моль) растворяли в безводном этаноле (20 мл). Затем добавляли дигидрат-хлорид олова (8,16 г; 0,043 моль). Полученную таким образом смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток смывали водой. РН доводили до 7,5 путем добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия, и смесь перемещали в делительную воронку. Органическую фазу экстрагировали этилацетатом (2 х 100 мл). Органические экстракты объединяли и промывали водой, насыщенной ХаС1 (2 х 100 мл). Органическую фазу отделяли и сушили над На28О4. Органическую фазу отделяли и сушили над \а28О.|. Затем удаляли растворитель путем выпаривания при пониженном давлении, и остаток, полученный таким образом, (1,5 г) использовали без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ м.д. 3,76 (с, 3Н), 4,72 (шир.с, 2Н), 6,84 (дд, 1=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,047,11 (м, 1Н), 7,25-7,30 (м, 2Н), 7,32-7,39 (м, 1Н), 7,44 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,93 (дт, 1=7, 6, 1,0 Гц, 1Н).
б) 2-Хлор-Х-(9-метил-9Н-карбазол-3-ил)бензамид.
Продукт, полученный так, как описано для стадии с) выше, (1,5 г; 0,008 моль) растворяли в дихлорметане (20 мл). Затем к раствору добавляли диизопропилэтилендиамин (1,19 г; 0,009 моль) и 2хлорбензоилхлорид (1,16 мл; 0,009 моль). Полученную таким образом смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь перемещали в делительную воронку и промывали посредством 1Ν раствора НС1 (50 мл), посредством 1Ν раствора ΝαΟΙ I (50 мл) и посредством Н2О (50 мл). Органическую фазу отделяли и сушили над №28О4. Затем удаляли растворитель путем выпаривания при пониженном давлении, и остаток, полученный таким образом, (3 г) выкристаллизовывали из смеси гексан/этилацетат 1/2. Таким образом получали 2-хлор-№(9-метил-9Н-карбазол-3-ил)бензамид (1,2 г). Температура плавления: 206°С.
Элементный анализ для С20Н15СШ2О
С Н N
Полученное % 71,81 4,34 8,37
Рассчитанное % 71,75 4,52 8,37
- 5 012786 1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ м.д. 3,88 (с, 3Н), 7,20 (т, 1=6,9 Гц, 1Н), 7,43-7,73 (м, 8Н), 8,09 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,57 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 10,48 (шир.с, 1Н).
Пример 2. Получение соединения 2 (К1=СН(СН3)2, К2=С1, К3=К4=К5=К6=Х=У=Н).
a) 9-(1-Метилэтил)-9Н-карбазол.
Карбазол (5 г; 0,03 моль) подвергали реакции с изопропилбромидом (5,61 мл; 0,06 моль), действуя аналогично способу, описанному в примере 1а). Твердый продукт, получаемый после фильтрации, (4 г) очищали посредством флэш-хроматографии, при элюировании смесью гексан/этилацетат 97/3, что дает 3,3 г желаемого продукта.
1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ м.д. 1,63 (д, 1=7,0 Гц, 6Н), 5,11 (гепт., 1=7,0 Гц, 1Н), 7,18 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,38-7,45 (м, 2Н), 7,69 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 8,15 (дт, 1=7,6, 1,0 Гц, 2Н).
b) 9-( 1 -Метилэтил)-3-нитро-9Н-карбазол.
Продукт, полученный так, как описано для стадии а) выше, (3,3 г; 0,016 моль) подвергали реакции, действуя аналогично способу, описанному в примере 1Ь). Твердый продукт, получаемый после фильтрации, (3,7 г) очищали посредством флэш-хроматографии, при элюировании смесью гексан/этилацетат 95/5, получая 1,8 г желаемого продукта.
1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ м.д. 1,67 (д, 7=7,0 Гц, 6Н), 5,23 (гепт., 7=7,0 Гц, 6Н), 7,33 (т, 7=7,0 Гц, 1Н), 7,53-7,60 (м, 1Н), 7,85 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 7,90 (д, 7=9,2 Гц, 1Н), 8,31 (дд, 7=9,2, 2,3 Гц, 1Н), 8,43 (д. кв., 7=8,0, 0,7 Гц, 1Н), 9,18 (д, 7=2,3 Гц, 1Н).
c) 9-(1-Метилэтил)-9Н-карбазол-3-амин.
Продукт, полученный так, как описано для стадии Ь) выше, (1,7 г; 0,007 моль) подвергали реакции, действуя аналогично способу, описанному в примере 1с). Полученный таким образом продукт (1,3 г) использовали без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ м.д. 1,57 (д, 1=7,0 Гц, 6Н), 4,71 (шир.с, 2Н), 4,95 (гепт., 1=7,0 Гц, 1Н), 6,80 (дд, 1=8,6, 2,2 Гц, 1Н), 7,04 (т, 1=6,9 Гц, 1Н), 7,25-7,34 (м, 2Н), 7,38 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,92 (д.кв., 1=7,8, 0,7 Гц, 1Н).
ά) 2-Хлор-Х-[9-(1-метилэтил)-9Н-карбазол-3-ил]бензамид.
Продукт, полученный так, как описано для стадии с) выше, (1,2 г; 0,005 моль) подвергали реакции, действуя аналогично способу, описанному в примере Ιά). Продукт, полученный таким образом, (2,2 г) выкристаллизовывали дважды из смеси гексан/этилацетат 1/9. Таким образом получали 2-х.:юр-\-|9-(1метилэтил)-9Н-карбазол-3-ил]бензамид (1,1 г). Температура плавления: 195°С.
Элементный анализ для С^Н^СШ^
С Н N
Полученное % 72,71 5,16 7,88
Рассчитанное % 72,82 5,28 7,72
1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ м.д. 1,63 (д, 1=6,9 Гц, 6Н), 5,09 (гепт., 1=6,9 Гц, 1Н), 7,18 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,38-7,73 (м, 8Н), 8,08 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 8,56 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 10,47 (шир.с, 1Н).
Пример 3. Получение соединения 3 (КГ=СН2РЪ, К2=С1, К3=К4=К5=К6=Х=У=Н).
a) 9-(Фенилметил)-9Н-карбазол.
Карбазол (5 г; 0,03 моль) подвергали реакции с бензилбромидом (7,11 мл; 0,06 моль), действуя аналогично способу, описанному в примере 1 а).
Твердый продукт, получаемый после фильтрации, (8 г) промывали гексаном, получая 7,2 г желаемого продукта.
1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ м.д. 5,66 (с, 2Н), 7,13-7,47 (м, 9Н), 7,62 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 8,18 (д, 1=7,6 Гц, 2Н).
b) 3-Нитро-9-(фенилметил)-9Н-карбазол.
Продукт, полученный так, как описано для стадии а) выше, (6,7 г; 0,026 моль) подвергали реакции, действуя аналогично способу, описанному в примере 1Ь). Твердый продукт, получаемый после фильтрации, (7 г) очищали посредством флэш-хроматографии при элюировании смесью гексан/этилацетат 95/5, получая 2,5 г желаемого продукта.
1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ м.д. 5,78 (с, 2Н), 7,15-7,39 (м, 6Н), 7,52-7,60 (м, 1Н), 7,75 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 8,34 (дд, 1=9,1, 2,3 Гц, 1Н), 8,45 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 9,22 (д, 1=2,3 Гц, 1Н).
c) 9-(Фенилметил)-9Н-карбазол-3-амин.
Продукт, полученный так, как описано для стадии Ь) выше, (1 г; 0,003 моль) подвергали реакции, действуя аналогично способу, описанному в примере 1с). Полученный таким образом продукт (1 г) использовали без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ м.д. 4,75 (шир.с, 2Н), 5,52 (с, 2Н), 6,79 (дд, 1=8,6, 2,2 Гц, 1Н), 7,057,36 (м, 9Н), 7,48 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=7,3 Гц, 1Н).
ά) 2-Хлор-Х-[9-(фенилметил)-9Н-карбазол-3-ил]бензамид.
Продукт, полученный так, как описано для стадии с) выше, (0,9 г; 0,003 моль) подвергали реакции, действуя аналогично способу, описанному в примере 1ά). Продукт, таким образом полученный, (1,5 г)
- 6 012786 выкристаллизовывали из этилацетата.
Таким образом получали 2-хлор-Ы-[9-(фенилметил)-9Н-карбазол-3-ил]бензамид (550 мг).
1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ м.д. 5,66 (с, 2Н), 7,11-7,31 (м, 6Н), 7,39-7,68 (м, 8Н), 8,12 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,59 (д, 1=1,4 Гц, 1Н), 10,48 (шир.с, 1Н).
Пример 4.
Получение соединения 4 (КГ = СН3СН2, К2=СГ3, К3 1К4 1К5 К6Х ΥΙI).
а) Ы-(9-Этил-9Н-карбазол-3-ил)-2-(трифторметил)бензамид.
К раствору 3-амино-9-этилкарбазола (4 г; 0,019 моль) в дихлорметане (30 мл) добавляли триэтиламин (2,9 мл; 0,021 моль) и 2-(трифторметил)бензоилхлорид (3,1 мл; 0,021 моль). Полученную таким образом смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь перемещали в делительную воронку и промывают посредством Η2Ο (2 х 50 мл). Органическую фазу отделяли и сушили над Ыа28О4, удаляли растворитель путем выпаривания при пониженном давлении, и остаток, полученный таким образом, (4 г) выкристаллизовывали из этанола. Таким образом получали Ы-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-2-(трифторметил) бензамид (3,5 г). Температура плавления: 206-207°С.
Элементный анализ для С22Н17Г3Ы2О
С Н N
Полученное % 68,87 4,26 7,30
Рассчитанное % 69,01 4,48 7,33
1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-άό) δ м.д. 1,32 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 4,44 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 7,16-7,23 (м, 1Н), 7,42-7,50 (м, 1Н), 7,55-7,90 (м, 7н), 8,09 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 8,51 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 10,53 (шир.с, 1Н).
Пример 5. Получение соединения 5 (К1 = СН3СН2, К2=К6=СН3, К3К4К5 X ΥΠ).
a) 2,6-Диметилбензоилхлорид.
К смеси 2,6-диметилбензойной кислоты (3 г; 0,02 моль) в толуоле (50 мл) добавляли тионилхлорид (3,6 мл; 0,05 моль). Смесь, полученную таким образом, кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель и избыток тионилхлорида затем выпаривавали при пониженном давлении. Остаток, полученный таким образом, смывали толуолом (50 мл) три раза и выпаривали при пониженном давлении. Полученный таким образом продукт (3,6 г) использовали без дополнительной очистки.
b) Ы-(9-Этил-9Н-карбазол-3-ил)-2,6-диметилбензамид.
Продукт, полученный так, как описано для стадии а) выше, (3,3 г; 0,020 моль) подвергали реакции, действуя аналогично способу, описанному в примере 4. Полученный продукт (2,4 г) выкристаллизовывали из изопропанола. Таким образом получали Ы-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-2,6-диметилбензамид (1,4 г). Температура плавления: 192-193°С.
Элементный анализ для С23Н22Ы2О
С Н N
Полученное % 80,57 6,48 8,16
Рассчитанное % 80,67 6,48 8,18
1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ м.д. 1,31 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 2,34 (с, 6Н), 4,43 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 7,087,27 (м, 4Н), 7,41-7,49 (м, 1Н), 7,54-7,62 (м, 2н), 7,68 (дд, 1=8,8, 1,8 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,59 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 10,53 (шир.с, 1Н).
Примеры 6-9. Получение соединений 6-9.
Суспензию, содержащую 9-этил-3-аминокарбазол (0,1 г; 0,48 ммоль) и соответствующую бензойную кислоту (0,70 ммоль), в которой К2, К3, К4, К5 и К6 имеют значения, указанные в табл. 1, в дихлорметане (4 мл) и диметилформамиде (0,8 мл), перемешивали в течение 10 мин.
К полученной таким образом реакционной смеси, в инертной атмосфере, добавляли полистиролдивинилбензолкарбодиимидный полимер (ПС-карбодиимид) (0,73 г; 0,9 ммоль). Затем суспензию перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали, и полученный твердый продукт промывали дихлорметаном. Затем раствор обрабатывали полимером ЛтЪег1уз1 15 (200 мг; 0,8 ммоль) и полимером ЛтЪег1уз1 А21 (250 мг; 1 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч. Полимеры отделяли путем фильтрации и промывали дихлорметаном (2 х 5 мл), и органический растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая желаемый продукт.
Соединение № Молекулярная масса Выход (мг) Жидкостная хроматография/Массспектрометрия (М+Н)+
6 400,38 51 401,3
7 400,38 129 401,3
8 423,31 80 423,2
9 413,31 18 413,1
- 7 012786
Пример 10. Получение соединения 10 (К.1=РйСН2, Κ2=ΝΗ2, Х=К3=К4=К.5=К6=У=Н).
a) 2-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]бензойная кислота.
Смесь антраниловой кислоты (6,8 г; 0,050 моль), ди-трет-бутилдикарбоната (16,4 мл; 0,071 моль), 0,5Ν ΝαΟΗ (100 мл), диоксана (50 мл) и ацетонитрила (10 мл), поддерживали при перемешивании при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении, и остаток обрабатывали смесью 100 г льда и 100 мл 10% водного раствора лимонной кислоты. Раствор экстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором №1С1 (50 мл) и затем сушили над Ν;·ι28Ο4.
После фильтрации растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток выкристаллизовывали из смеси гексан:этилацетат = 3:1, получая продукт, указанный в заглавии, (4,9 г).
'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ м.д. 1,49 (с, 9Н), 7,07 (тд, 1=7,80, 7,50, 1,20 Гц, 1Н), 7,57 (тд, 1=8,53, 7,22, 1,82 Гц, 1Н), 7,96 (дд, 1=7,97, 1,72 Гц, 2Н), 8,28 (дд, 1=8,58, 0,91 Гц, 1Н), 10,51 (с, 1Н), 13,55 (шир.с, 1Н).
b) 2-Амино-Л-(9-бензил-9Н-карбазол-3-ил)бензамид гидрохлорид.
4-Диметиламинопиридин (0,31 г, 0,0025 моль) и 9-(фенилметил)-9Н-карбазол-3-амин, полученный так, как описано в примере 3с), (0,626 г, 0,0023 моль) добавляли в раствор продукта, полученного на предыдущей стадии а), (0,496 г, 0,0021 моль) в дихлорметане (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, добавляли Ν,Ν-дициклогексилкарбодиимид (0,475 г, 0,0023 моль) и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 дней. Впоследствии смесь разбавляли дихлорметаном (15 мл) и фильтровали через слой силикагеля. Раствор промывали 10%-ным водным раствором лимонной кислоты (3 х 10 мл), водой (2 х 10 мл) и насыщенным раствором №1С1 (10 мл) в указанном порядке. Органическую фазу сушили над Ν;·ι28Ο4 и растворитель удаляли при пониженном давлении.
Полученный таким образом продукт (1,3 г) очищали посредством флэш-хроматографии при элюировании смесью гексан:этилацетат = 7:3, и затем выкристаллизовывали из смеси гексан:этилацетат = 95:5.
Полученный таким образом продукт (350 мг, 0,712 ммоль) растворяли в этилацетате (50 мл) и обрабатывали посредством 3М раствора НС1 в этаноле (26 мл). Растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении, и остаток выкристаллизовывали из смеси безводный этанол:этилацетат = 1:1. Таким образом получали 2-амино-Л-(9-бензил-9Н-карбазол-3-ил)бензамид гидрохлорид (0,2 г).
'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ м.д. 5,66 (с, 2Н), 7,01 (т, 1=7,51 Гц, 1Н), 7,08-7,50 (м, 12Н), 7,62 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,70 (дд, 1=8,82, 1,80 Гц, 1Н), 7,84 (дд, 1=1,16, 0,99 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=7,60 Гц, 1Н), 8,56 (д, 1=1,65 Гц, 1Н), 10,34 (шир.с, 1Н).
Пример 11. Получение соединения 11 (К1=СН3СН2, Н2 \(СН;);. КЗ=К.4=К.5=К6=Х=У=Н).
а) 2-Диметиламино-П-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)бензамид гидрохлорид.
3-Амино-9-этилкарбазол (0,484 г, 0,0023 моль) подвергали реакции с Ν-диметилантраниловой кислотой (0,347 г, 0,0021 моль), действуя аналогично способу примера 10Ь.
Таким образом полученный продукт (0,9 г) очищали посредством флэш-хроматографии при элюировании смесью гексан:этилацетат = 8:2. Впоследствии, его растворяли в этаноле, обрабатывали 3М раствором НС1 в этаноле (2,0 мл) и оставляли при комнатной температуре на 3 ч. Затем растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении, и остаток выкристаллизовывали из смеси изопропиловый спирт:изопропиловый эфир =1:3.
Таким образом получали 2-диметиламино-Л-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)бензамид гидрохлорид (0,25 г).
'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66 + Ό2Ο) δ м.д. 1,29-1,38 (м, 1=7,01, 7,01 Гц, 3Н), 3,21 (с, 6Н), 4,45 (кв., 1=7,16 Гц, 2Н), 7,24 (тд, 1=7,86, 7,05, 0,88 Гц, 1Н), 7,50 (тд, 1=8,26, 7,09, 1,17 Гц, 1Н), 7,56-7,69 (м, 3Н), 7,73-7,83 (м, 2Н), 7,91 (д, 1=8,00 Гц, 1Н), 8,09-8,16 (м, 2Н), 8,56 (д, 1=1,75 Гц, 1Н).
Пример 12. Получение соединения 12 (К.1=СН3(СН2)4, Р2=С1. В3=В4=В5=В6=Х=У=Н).
a) 9-Пентил-9Н-карбазол.
Карбазол (5 г, 0,030 моль) подвергали реакции с 1-бромпентаном (7,5 мл, 0,06 моль), действуя аналогично способу примера 1а). Твердый продукт, полученный после холодной фильтрации, (8 г) очищали посредством фильтрации через слой силикагеля при элюировании смесью гексан:этилацетат = 8:2. Таким образом получали желаемый продукт (6 г).
'Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-6) δ м.д. 0,82-0,94 (м, 1=7,00, 7,00 Гц, 3Н), 1,28-1,44 (м, 4Н), 1,79-1,94 (м, 2Н), 4,28 (т, 1=7,23 Гц, 2Н), 7,21 (тд, 1=7,86, 6,76, 1,32 Гц, 2Н), 7,36-7,49 (м, 4Н), 8,09 (д, 1=7,75 Гц, 2Н).
b) 3-Нитро-9-пентил-9Н-карбазол.
Продукт, полученный так, как описано в предыдущей стадии а), (1 г, 0,0042 моль) подвергали реакции, действуя аналогично способу примера 1Ь).
Полученный таким образом продукт (0,9 г) очищали посредством флэш-хроматографии при элюи
- 8 012786 ровании смесью гексан:этилацетат = 10:1, и получающийся в результате продукт (0,54 г) использовали без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ м.д. 0,75-0,85 (м, 1=7,00, 7,00 Гц, 3Н), 1,19-1,37 (м, 4Н), 1,70-1,86 (м, 2Н), 4,47 (т, 1=7,10 Гц, 2Н), 7,33 (тд, 1=7,90, 7,00, 0,80 Гц, 1Н), 7,58 (тд, 1=7,68, 1,16 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=8,42 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=9,08 Гц, 1Н), 8,33 (дд, 1=9,17, 2,39 Гц, 1Н), 8,40 (д, 1=7,76 Гц, 1Н), 9,17 (д, 1=2,31 Гц, 1Н).
с) 9-Пентил-9Н-карбазол-3-амин.
Продукт, полученный так, как описано в предыдущей стадии Ь), (2,6 г, 0,0092 моль) подвергали реакции, действуя аналогично способу примера 1с). Полученный таким образом продукт (2 г) очищали посредством кристаллизации из гексана, получая желаемый продукт (1,3 г). Газовая хроматография/масс-спектрометрия СС/М8 (т/ζ): 252 (молекулярный ион), 195 (основной пик).
6) 2-Хлор-Ы-(9-пентил-9Н-карбазол-3-ил) бензамид.
Продукт, полученный так, как описано в предыдущей стадии с), (0,6 г, 0,0024 моль) подвергали реакции, действуя аналогично способу примера 16). Полученный таким образом продукт (0,9 г) очищали посредством кристаллизации из смеси гексан:этилацетат = 4:1. Таким образом получали 2-хлор-Ы-(9пентил-9Н-карбазол-3-ил)бензамид (0,3 г).
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜδΘ-бб) δ м.д. 0,81 (т, 1=7,00 Гц, 3Н), 1,21-1,36 (м, 4Н), 1,71-1,86 (м, 2Н), 4,38 (т, 1=6,97 Гц, 2Н), 7,19 (тд, 1=7,90, 7,00, 0,80 Гц, 1Н), 7,41-7,71 (м, 8Н), 8,09 (д, 1=7,49 Гц, 1Н), 8,56 (д, 1=1,74 Гц, 1Н), 10,47 (с, 1Н).
Пример 13. Получение соединения 13 (К1=СН3ОСН2СН2, К2=С1, К3=К4=К5=К6=Х=У=Н).
a) 9-(2-Метоксиэтил)-9Н-карбазол.
Карбонат цезия (19,5 г, 0,06 моль) добавляли в раствор карбазола (5 г, 0,0 30 моль) в диметилформамиде (100 мл), и смесь оставляли перемешиваться на 1 ч при комнатной температуре. Добавляли 2бромэтилметиловый эфир (5,6 мл, 0,06 моль) и смесь оставляли перемешиваться при 90°С в течение 5 ч. Впоследствии реакционную смесь выливали в воду (300 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Твердое вещество (4,8 г) отфильтровывали и использовали без какой-либо дополнительной очистки.
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ м.д. 3,18 (с, 3Н), 3,71 (т, 1=5,41 Гц, 2Н), 4,55 (т, 1=5,41 Гц, 2Н), 7,19 (тд, 1=7,80, 7,10, 1,00 Гц, 2Н), 7,44 (тд, 1=8,26, 7,09, 1,17 Гц, 2Н), 7,60 (д, 1=8,18 Гц, 2Н), 8,14 (дт, 1=7,75, 0,90 Гц, 2Н).
b) 3 -Нитро-9-(2-метоксиэтил)-9Н-карбазол.
Продукт, полученный так, как описано в предыдущей стадии а), (6 г, 0,027 моль) подвергали реакции, действуя аналогично способу примера 1Ь). Полученный таким образом продукт (7,2 г) очищали посредством кристаллизации из толуола, получая желаемый продукт (4,5 г).
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ м.д. 3,16 (с, 3Н), 3,74 (т, 1=5,19 Гц, 2Н), 4,66 (т, 1=5,19 Гц, 2Н), 7,33 (ддд, 1=8,00, 7,00, 0,88 Гц, 1Н), 7,57 (ддд, 1=8,25, 7,20, 1,17 Гц, 1Н), 7,74 (дт, 1=8,18, 0,88 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=9,06 Гц, 1Н), 8,33 (дд, 1=9,21, 2,34 Гц, 1Н), 8,40 (дт, 1=7,75, 0,88 Гц, 1Н), 9,16 (д, 1=2,34 Гц, 1Н).
c) 9-(2-Метоксиэтил)-9Н-карбазол-3 -амин.
Продукт, полученный так, как описано в предыдущей стадии Ь), (3 г, 0,011 моль) подвергали реакции, действуя аналогично способу примера 1с). Полученный таким образом продукт (2,7 г) выкристаллизовывали из смеси гексан:этилацетат = 2:1, получая желаемый продукт (1,1 г).
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ м.д. 3,18 (с, 3Н), 3,66 (т, 1=5,55 Гц, 2Н), 4,42 (т, 1=5,48 Гц, 2Н), 4,70 (с, 2Н), 6,81 (дд, 1=8,48, 2,19 Гц, 1Н), 7,06 (ддд, 1=7,80, 7,00, 0,88 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=1,90 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=8,48 Гц, 1Н), 7,32 (ддд, 1=8,25, 7,00, 1,25 Гц, 1Н), 7,46 (дт, 1=8,25, 0,88 Гц, 1Н), 7,91 (дт, 1=7,60, 0,88 Гц, 1Н).
6) 2-Хлор-Х-[9-(2-метоксиэтил)-9Н-карбазол-3-ил]бензамид.
Продукт, полученный так, как описано в предыдущей стадии с), (0,58 г, 0,0024 моль) подвергали реакции с 2-хлорбензоилхлоридом (0,36 мл, 0,0028 моль), действуя аналогично способу примера 16). Полученный таким образом продукт (0,9 г) выкристаллизовывали из смеси гексан:этилацетат = 2:1. Таким образом получали 2-хлор-Ы-[9-(2-метоксиэтил)-9Н-карбазол-3-ил]бензамид (0,5 г).
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ м.д. 3,18 (с, 3Н), 3,72 (т, 1=5,28 Гц, 2Н), 4,55 (т, 1=5,37 Гц, 2Н), 7,19 (ддд, 1=7,90, 7,00, 0,88 Гц, 1Н), 7,39-7,69 (м, 8Н), 8,08 (д, 1=7,76 Гц, 1Н), 8,54 (д, 1=1,82 Гц, 1Н), 10,47 (с, 1Н).
Пример 14. Получение соединения 14 (К1=НООС(СН2)3, К2=С1, К3=К4=К5=К6=Х=У=Н).
а) 4-(9Н-Карбазол-9-ил)бутаннитрил.
Карбазол (10 г, 0,060 моль) подвергали реакции с 4-бромбутиронитрилом (11,9 мл, 0,12 моль), действуя аналогично способу примера 1а). Твердый продукт, получаемый после холодной фильтрации, (18 г) очищали посредством флэш-хроматографии при элюировании смесью гексан:этилацетат = 8:2. Таким образом получали желаемый продукт (10 г).
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ м.д. 2,03-2,15 (м, 1=7,23, 7,23, 7,23, 7,23 Гц, 2Н), 2,55 (т, 1=7,23 Гц, 2Н), 4,46 (т, 1=7,16 Гц, 2Н), 7,21 (тд, 1=7,86, 7,05, 1,02 Гц, 2Н), 7,47 (тд, 1=8,26, 7,09, 1,32 Гц, 2Н), 7,62 (дт,
- 9 012786
1=8,22, 0,79 Гц, 2Н), 8,16 (д кв., 1=7,75, 0,73, 0,58 Гц, 2Н).
b) 4-(3 -Нитро-9Н-карбазол-9-ил)бутаннитрил.
Продукт, полученный так, как описано в предыдущей стадии а), (5 г, 0,0213 моль) подвергали реакции, действуя аналогично способу примера 1Ь). Полученный таким образом продукт (5,2 г) выкристаллизовывали из 95° этанола, получая желаемый продукт (4,8 г). Газовая хроматография/масс-спектрометрия СС.7М8 (т/ζ): 279 (молекулярный ион), 225 (основной пик).
c) 4-(3-Амино-9Н-карбазол-9-ил)бутаннитрил.
Продукт, полученный так, как описано в предыдущей стадии Ь), (2,3 г, 0,0082 моль) подвергали реакции, действуя аналогично способу примера 1с). Полученный таким образом продукт (2,3 г) очищали посредством флэш-хроматографии при элюировании смесью гексан:этилацетат = 4:6. Таким образом получали желаемый продукт (1,4 г).
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ м.д. 1,95-2,12 (м, 1=7,20, 7,20, 7,20, 7,20 Гц, 2Н), 2,50 (т, 1=7,20 Гц, 2Н), 4,43 (т, 1=7,16 Гц, 2Н), 4,74 (с, 2Н), 6,84 (дд, 1=8,62, 2,19 Гц, 1Н), 7,09 (тд, 1=7,90, 7,00, 1,00 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=1,90 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=8,42 Гц, 1Н), 7,36 (тд, 1=8,22, 7,05, 1,24 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=8,30 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1=7,45 Гц, 1Н).
б) 4-(3-Амино-9Н-карбазол-9-ил)бутановая кислота.
Продукт, полученный так, как описано в предыдущей стадии с), (0,7 г, 2,81 ммоль) подвергали реакции в воде (5 мл) с 95% серной кислотой (2,8 мл, 50 ммоль) при кипячении с обратным холодильником в течение одной ночи. Затем реакционную смесь охлаждали, выливали на лед (50 г) и твердый продукт собирали фильтрацией. Таким образом получали желаемый продукт (0,83 г), который использовали в следующей реакции без какой-либо дополнительной очистки.
е) 4-{[3-(2-Хлорбензамидо)]-9Н-карбазол-9-ил}бутановая кислота.
Продукт, полученный так, как описано в предыдущей стадии б), (0,3 г, 1,19 ммоль) подвергали реакции с 2-хлорбензоилхлоридом (0,171 мл, 1,35 ммоль), действуя аналогично способу примера 1б). Реакционную смесь промывали посредством 1Ν НС1 (3x6 мл). Органические фазы отделяли. Удаляли растворитель из объединенных органических фаз путем выпаривания при пониженном давлении. Таким образом получали 4-{[3-(2-хлорбензамидо)]-9Н-карбазол-9-ил}бутановую кислоту (0,15 г).
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-66) δ м.д. 1,92-2,07 (м, 1=7,00, 7,00, 7,00, 7,00 Гц, 2Н), 2,27 (т, 1=7,00 Гц, 2Н), 4,41 (т, 1=7,14 Гц, 1Н), 7,20 (тд, 1=7,80, 7,00, 0,80 Гц, 1Н), 7,37-7,80 (м, 9Н), 8,10 (д, 1=7,50 Гц, 1Н), 8,57 (д, 1=1,83 Гц, 1Н), 10,48 (с, 2Н).
Пример 15. Получение соединения 15 (К.1=СН3СН2, И2=С1. Х=У=СН3, В3=В4=В5=Р6=Н).
a) 6-Бром-9-этил-1,4-диметил-3 -нитро-9Н-карбазол.
6-Бром-1,4-диметил-3-нитро-9Н-карбазол, полученный так, как описано в Сйет. Рйатт. Ви11 35(1), 425-428 (1987), (4,8 г, 0,015 моль) подвергали реакции с йодоэтаном, действуя аналогично способу примера 1а). Твердый продукт, полученный после фильтрации, (5,1 г) использовали без какой-либо дополнительной очистки.
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-66) δ м.д. 1,34 (т, 1=7,02 Гц, 3Н), 2,83 (с, 3Н), 2,93 (с, 3Н), 4,67 (кв., 1=7,21 Гц, 2Н), 7,71 (дд, 1=8,70, 1,70 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=8,50 Гц, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 8,38 (д, 1=1,75 Гц, 1Н).
b) 6-Бром-9-этил-1,4-диметил-3-амино-9Н-карбазол.
Продукт, полученный так, как описано в предыдущей стадии а), (5 г, 0,014 моль) подвергали реакции, действуя аналогично способу примера 1с). Твердый продукт, получаемый после фильтрации, (5,1 г) использовали без какой-либо дополнительной очистки. Газовая хроматография/масс-спектрометрия ОС/М8 (т/ζ): 316, 318 (молекулярный ион, основной пик).
c) 9-Этил-1,4-диметил-3 -амино-9Н-карбазол.
Раствор продукта, полученного на предыдущей стадии Ь), (2 г, 0,006 моль) в тетрагидрофуране (ТНР) (25 мл) добавляли в суспензию Ь1А1Н4 (0,95 г, 0,025 моль) в безводном тетрагидрофуране (25 мл). Суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Впоследствии суспензию оставляли остывать до комнатной температуры и добавляли смесь Н2О и ТНР 1:1 и №ЮН (1,9 г). ТНР удаляли путем выпаривания при пониженном давлении и водный остаток помещали в делительную воронку, и экстрагировали этилацетатом (2 х 50 мл). Органическую фазу отделяли и сушили над №-ь8О4. Растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении и полученный таким образом остаток (1,3 г) использовали без какой-либо дополнительной очистки. Газовая хроматография/масс-спектрометрия ОС/М8 (т/ζ): 238 (молекулярный ион), 209 (основной пик).
б) 2-Хлор-№(9-этил-1,4-диметил-9Н-карбазол-3-ил)бензамид.
Продукт, полученный так, как описано в предыдущей стадии с), (1,2 г, 0,005 моль) подвергали реакции, действуя аналогично способу примера 1б). Полученный таким образом продукт (2 г) очищали посредством флэш-хроматографии при элюировании смесью гексан:этилацетат = 8:2 и затем выкристаллизовывали из смеси хлороформ:гексан = 1:1. Таким образом получали 2-хлор-№(9-этил-1,4-диметил9Н-карбазол-3-ил)бензамид (0,2 г).
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ м.д. 1,32 (т, 1=7,00 Гц, 3Н), 2,72 (с, 3Н), 2,79 (с, 3Н), 4,65 (кв., 1=6,94 Гц, 2Н), 7,17 (с, 1Н), 7,22 (тд, 1=8,00, 7,00, 0,80 Гц, 1Н), 7,42-7,70 (м, 6Н), 8,21 (д, 1=7,93 Гц, 1Н), 10,03 (с,
- 10 012786
1Н).
Пример 16. Получение соединения 16 (В1=СН3СН2, В2=С1, Х=СН3, Κ3=Κ4=Κ5=Κ6=Υ=Η).
a) 9-Этил-9Н-карбазол.
Карбазол (4 г, 0,024 моль) подвергали реакции с йодоэтаном, действуя аналогично способу примера 1а). Твердый продукт, получаемый после фильтрации, (4,4 г) использовали без какой-либо дополнительной очистки.
'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ м.д. 1,31 (т, 1=7,16 Гц, 3Н), 4,44 (кв., 1=7,02 Гц, 2Н), 7,16-7,23 (м, 1=7,90, 7,00, 1,00 Гц, 2Н), 7,45 (тд, 1=8,30, 7,00, 1,10 Гц, 2Н), 7,60 (д, 1=8,18 Гц, 2Н), 8,15 (д, 1=7,60 Гц, 2Н).
b) 9-Этил-3-нитро-9Н-карбазол.
Продукт, полученный так, как описано в предыдущей стадии а), (4 г, 0,0014 моль) подвергали реакции, действуя аналогично способу примера 1Ь). Полученный таким образом продукт (6 г) очищали посредством флэш-хроматографии при элюировании смесью гексан:этилацетат = 8:2. Таким образом получали желаемый продукт (2,8 г).
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ м.д. 1,35 (т, 1=7,16 Гц, 3Н), 4,54 (кв., 1=7,31 Гц, 2Н), 7,34 (ддд, 1=8,20, 7,40, 0,80 Гц, 1Н), 7,59 (ддд, 1=8,20, 7,30, 1,30 Гц, 1Н), 7,74 (дт, 1=8,18, 0,80 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=9,06 Гц, 1Н), 8,35 (дд, 1=9,06, 2,34 Гц, 1Н), 8,41 (дт, 1=7,60, 0,80 Гц, 1Н), 9,18 (д, 1=2,34 Гц,. 1Н).
c) 9-Этил-4-метил-3 -нитро-9Н-карбазол.
Продукт, полученный так, как описано в предыдущей стадии Ь), (2,8 г, 0,0012 моль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (ТНГ) (приблизительно 100 мл). Раствор помещали в инертную атмосферу при -15°С. Добавляли 3М раствор СН3МдС1 в ТНГ (5,7 мл, 0,012 моль), и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч при -15°С. Впоследствии добавляли 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4бензохинон) (4,5 г, 0,0020 моль), и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры, и поддерживали при перемешивании в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (100 мл), и промывали водой (2 х 60 мл). Органическую фазу отделяли и сушили над Ыа28О4. Затем удаляли растворитель путем выпаривания при пониженном давлении, и полученный таким образом остаток очищали посредством флэш-хроматографии при элюировании смесью гексан:этилацетат = 8:2. Чистые фракции объединяли, получая желаемый продукт (0,6 г).
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ м.д. 1,33 (т, 1=7,16 Гц, 3Н), 3,03 (с, 3Н), 4,53 (кв., 1=7,31 Гц, 2Н), 7,35 (ддд, 1=8,18, 7,00, 1,20 Гц, 1Н), 7,59 (ддд, 1=8,20, 7,30, 1,20 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=9,06 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=8,18 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=9,06 Гц, 1Н), 8,33 (д, 1=8,18 Гц, 1Н).
б) 9-Этил-4-метил-9Н-карбазол-3 -амин.
Продукт, полученный так, как описано в предыдущей стадии с), (0,4 г, 0,0016 моль) подвергали реакции, действуя аналогично способу примера 1с). Полученный таким образом продукт (0,5 г) очищали посредством флэш-хроматографии при элюировании трихлорметаном (СНС13). Таким образом получали желаемый продукт (0,3 г).
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ м.д. 1,24 (т, 1=7,02 Гц, 3Н), 2,57 (с, 3Н), 4,32 (кв., 1=7,02 Гц, 2Н), 4,55 (с, 2Н), 6,91 (д, 1=8,48 Гц, 1Н), 7,09 (ддд, 1=8,18, 7,00, 1,00 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=8,48 Гц, 1Н), 7,35 (ддд, 1=8,00, 7,20, 1,20 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=8, 18 Гц, 1Н), 8,15 (д, 1=7,89 Гц, 1Н).
е) 2-Хлор-Ы-(9-этил-4-метил-9Н-карбазол-3 -ил)бензамид.
Продукт, полученный так, как описано в предыдущей стадии б), (0,3 г, 0,0013 моль) подвергали реакции, действуя аналогично способу примера 1б). Полученный таким образом продукт (0,5 г) выкристаллизовывали 2 раза из смеси гексан:этилацетат = 1:2. Таким образом получали 2-хлор-Ы-(9-этил-4-метил9Н-карбазол-3-ил)бензамид (0,23 г).
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ м.д. 1,31 (т, 1=7,10 Гц, 3Н), 2,77 (с, 3Н), 4,47 (кв., 1=7,05 Гц, 2Н), 7,23 (ддд, 1=8,00, 7,00, 1,00 Гц, 1Н), 7,39-7,72 (м, 8Н), 8,23 (д, 1=7,93 Гц, 1Н), 10,09 (с, 1Н).
Примеры 17 и 18. Получение соединений 17 и 18.
Соединения 17 и 18 могут быть получены, действуя аналогично способу, описанному в примерах 116 выше.
Пример 19. Получение сравнительного соединения А (К1=СН3СН2, Р2=ОН. Ρ3=Ρ4=Ρ5=Ρ6= Χ=Υ=^.
a) Ы-(9-Этил-9Н-карбазол-3-ил)-2-метоксибензамид.
3-Амино-9-этилкарбазол (5,6 г; 0,027 моль) подвергали реакции с 2-метоксибензоилхлоридом (4,35 мл; 0,029 моль), действуя аналогично способу, описанному в примере 4. Остаток, полученный таким образом, (3,5 г) выкристаллизовывали из изопропанола, получая желаемый продукт (2,5 г).
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-бб) δ м.д. 1,32 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 3,96 (с, 3Н), 4,43 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 7,10 (тд, 1=7,4, 1,0 Гц, 1Н), 7,15-7,24 (м, 2Н), 7,41-7,48 (м, 1Н), 7,48-7,55 (м, 1Н), 7,55-7,61 (м, 2Н), 7,70-7,79 (м, 2Н), 8,10 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,58 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 10,13 (шир.с, 1Н).
b) Ы-(9-Этил-9Н-карбазол-3-ил)-2-гидроксибензамид.
К раствору, содержащему трибромид бора (1М в дихлорметане, 0,2 мл; 0,001 моль) в дихлорметане (10 мл), добавляли продукт, полученный так, как описано в предыдущей стадии а) выше, (0,5 г; 0,001
- 11 012786 моль). Полученную таким образом смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь перемещали в делительную воронку и промывали посредством Н2О (2 х 50 мл). Органическую фазу отделяли и сушили над №28О4. Растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении, и полученный таким образом остаток (0,4 г) выкристаллизовывали из этанола. Таким образом получали Х-(9-этил-9Нкарбазол-3-ил)-2-гидроксибензамид (0,25 г).
1Н ЯМР (300 МГц, ИМ8О-й6, 70°С) δ м.д. 1,37 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 4,45 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 5,55 (шир. с, 1Н), 6,94-7,02 (м, 2Н), 7,21 (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,41-7,77 (м, 5Н), 8,04-8,15 (м, 2Н), 8,42-8,48 (м, 1Н), 10,33 (шир. с, 1 Н).
Пример 20. Получение сравнительного соединения В (К1=СН3СН2, К2=8СН3, К3=К4=К5=К6= Х=У=Н).
Сравнительное соединение В получали аналогично способу, описанному в отношении соединений 6-9, начиная с 9-этил-3-аминокарбазола и 2-метилмеркаптобензойной кислоты. Жидкостная хроматография/масс-спектрометрия ЬС/М8 (М+Н)+ =361,2.
Пример 21. Испытание активности ίη νίίτο.
Данное испытание позволяет оценить ингибирующую способность в отношении продуцирования простагландинов РСЕ2 и селективность относительно продуцирования простагландинов РСР2а. Использовали клеточную линию А549, аденокарциному легкого человека, которая особенно чувствительна к стимуляции провоспалительными циокинами, например 1Ь-1р, и, реагируя на такую стимуляцию, является особенно активной в продуцировании и высвобождении двух простаноидов: РСЕ2 и РСР2а (ТНогеп 8. 1акоЬз8Оп Р-1, 2000). Клетки стимулировали посредством 1Ь-1р (1 нг/мл) и одновременно обрабатывали испытываемым соединением в течение 18 ч в соответствующей культуральной среде (ИМЕМ - Ии1Ьессо'з МоЛйей ЕаДе'з Мейшш), дополненной 5% фетальной телячьей сывороткой и Ь-глутамином (4 мМ конечная концентрация), в инкубаторе при 37°С и при концентрации СО2 5%. После инкубирования количества РСЕ2 и РСР2а, продуцируемые и высвобождаемые в надосадочную жидкость, оценивали при использовании набора реактивов для иммуноферментного анализа (Е1А кй = Епхуте 1ттипоаззау кй) (произведенных и продаваемых компанией Саутап Сйет1са1з, Апп АгЬог, М1, И8А). Используемые сравнительные соединения представляют собой индометацин (8щта-А1йпсН), нестероидное противовоспалительное средство, которое ингибирует в равной мере как РСЕ2, так и РСР2а, и также соединения формулы (I), где К1=СН3СН2, К2=ОН, К3=К4=К5=К6=Х=У=Н (сравнительное соединение А) и К1=СН3СН2, К2=8СН3, К3=К4=К5=К6=Х=У=Н (сравнительное соединение В).
Результаты, приведенные в процентах ингибирования продуцирования РСЕ2 и РСР2а при концентрации 10 мкМ, показаны в табл. 2.
Таблица 2
Соединение % ингибирования при 10 мкМ
рсе2 РСРгсх
1 59 27
2 90 66
3 86 7
4 67 0
5 93 60
6 76 26
7 90 48
8 77 16
А 88 84
В не активно Не активно
Индометацин 100 100
Не активно = не активно при концентрации, используемой в эксперименте.
В целях иллюстрации, табл. 3 показывает значения р1С50 некоторых соединений изобретения, где р1С50 представляет собой отрицательный логарифм значения 1С50, которое, в свою очередь, представляет собой концентрацию соединения, при которой ингибируется 50% продуцирования РСЕ2 или РСР2а относительно клеток, которые были подвергнуты стимуляции, но не были обработаны аналогичным соединением.
- 12 012786
Таблица 3
Соединение Р1С50
рое2
2 6,1 5
3 5,9 <4
4 6 2 4
б 6,4 <4
7 5,7 <4
8 5,4 <4
Индометацин 8,3 8,6
Пример 22. Испытание активности ίη νίνο.
Это испытание позволяет оценить активность соединений изобретения в испытании ноцицептивной реакции воспалительного происхождения.
Испытываемые соединения оценивали в экспериментальной модели, которая вызывает вытягивание мышей, индуцируемое уксусной кислотой (8Юек 1.Ь. βΐ а1., 1. СНп. Ιην. 2001, 107:325-331). Для испытания использовали самок мышей СЭ-1, имеющих массу 25-30 г. Животных обрабатывали перорально соединением (30 мг/кг), суспендированным в метилцеллюлозе (МТС). Контрольных животных обрабатывали перорально только носителем (МТС). По истечении одного часа после обработки животным вводили внутрибрюшинный инъекционный раствор уксусной кислоты (0,7% в/в в физиологическом растворе, 16 мкл/г массы тела) для того, чтобы вызвать боль воспалительного происхождения и проверить влияние обработки на ноцицептивную реакцию. Сразу после введения уксусной кислоты и в течение последующих 20 мин измеряли число вытягиваний, которое представляет собой параметр для оценки ноцицептивной реакции. Животные, обработанные соединениями изобретения, показали значительное снижение вытягивания в течение 20 мин после введения уксусной кислоты, по сравнению с животными, обработанными только МТС. Результаты, полученные с соединением 4, показаны на чертеже.
Пример 23. Испытание на первичных эндотелиальных клетках человека (НиУЕС).
Это испытание позволяет оценить способность соединений изобретения ингибировать продуцирование РО12. Отсутствие ингибирующей активности на этом простаноиде может гарантировать сохранение вазопротекторного действия простаноидов РО12 и обеспечить полезную фармакологическую информацию, касающуюся отсутствия неблагоприятных побочных эффектов на эндотелии. Действие тестовых соединений оценивали в клетках НЦУЕС при базальных условиях и в условиях стимуляции (I. 1ттипо1. 1989, 1ипе 1; 142(11): 3993-9)). Результаты приведены в процентах ингибирования относительно контрольной ферментативной активности. Индометацин используют в качестве эталонного соединения. Соединения изобретения не показали никакого значительного ингибирования секреции РО12. Результаты показаны в табл. 4.
Таблица 4
Соединение ЬодМ Ингибирование (%) Соединение для сравнения 1С50
2 -5 31 Индометацин -8,0
4 -5 21 Индометацин -8,0
6 -5 15 Индометацин -8,0
7 -5 30 индометацин -8,0
- 13 012786

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение 3-аминокарбазола, отличающееся тем, что его выбирают из группы, включающей соединения из таблицы
    К5 К2 ή X уЦ Υ ο 4 1 (Ο Соединение № К1 К2 КЗ Β4 Β5 Κ6 X Υ 1 сн3 С1 Η Η Η Η Η Η 2 СН (СНз) 2 С1 Η Η Η Η Η Η 3 РЪСН2 С1 Η Η Η Η Η Η 4 СН3СН2 СР3 Η Η Η Η Η Η 5 СН3СН2 СН3 Η Η Η сн3 Η Η 6 СН3СН2 Р Η Η Η СР3 Η Η 7 СН3СН2 СР3 Η Η Η Η Η Η 8 СН3СН2 Вг Η Η Η ОСНз Η Η 9 СН3СН2 С1 Η Η С1 ОСНз Η Η 10 РЬСН2 νη2 Η Η Η Η Η Η 11 СН3СН2 N (СН3)2 Η Η Η Η Η Η 12 СН3(СН2)4 С1 Η Η Η Η Η Η 13 СН3ОСН2СН2 С1 Η Η Η Η Η Η 14 НООС (СН2) з С1 Η Η Η Η Η Η 15 СН3СН2 С1 Η Η Η Η ΟΗ3 ΟΗ3 16 СН3СН2 С1 Η Η Η Η ΟΗ3 Η 17 СН3СН2 С1 Η Η Η Η Η сн3 18 СН3СН2 С1 Η Η Η Η ΟΗ3 ОСНз
    и их фармацевтически приемлемые соли.
    2. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит терапевтически эффективную дозу соединения 3-аминокарбазола, выбранного из группы, включающей соединения из таблицы по п.1 или их фармацевтически приемлемую соль, вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым инертным носителем.
    3. Способ лечения или предупреждения воспалительных процессов, опухолей, болезни Альцгеймера и атеросклероза у млекопитающих, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения 3-аминокарбазола, выбранного из группы, включающей соединения из таблицы по п.1 или их фармацевтически приемлемые соли, субъекту, который нуждается в этом.
    4. Способ получения 3-аминокарбазола из таблицы по п.1, отличающийся тем, что он включает следующие стадии:
    а) реагирование амина формулы (II) где К1, X и Υ имеют значения, указанные в таблице, с соединением формулы (III)
    - 14 012786
    К2 О (]||) где К2, КЗ, К4, К5 и Кб имеют значения, указанные в упомянутой таблице, и Ζ выбирают из группы, включающей С1, Вг, ОН, ОК и ОС(О)К, где К представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до б атомов углерода, получая соединение 3-аминокарбазола формулы (I) где К1, К2, КЗ, К4, К5, Кб, X и Υ имеют значения, указанные в упомянутой таблице, и
    Ь) необязательно, образование фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I), полученного таким образом.
    мышей/группа *р<0,05 в сравнении с группой от ΑΝΟΧ/Α, обработанной носителем
EA200800502A 2005-08-03 2006-07-25 Соединения 3-аминокарбазола, фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения, и способ их получения EA012786B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT001523A ITMI20051523A1 (it) 2005-08-03 2005-08-03 Composto del 3-ammino-carbazolo composizione farmaceutica che lo contiene e metodo per prepararlo
PCT/EP2006/007393 WO2007014687A1 (en) 2005-08-03 2006-07-25 3-aminocarbazole compounds, pharmaceutical composition containing the same and method for the preparation thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200800502A1 EA200800502A1 (ru) 2008-06-30
EA012786B1 true EA012786B1 (ru) 2009-12-30

Family

ID=35501077

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200800502A EA012786B1 (ru) 2005-08-03 2006-07-25 Соединения 3-аминокарбазола, фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения, и способ их получения

Country Status (24)

Country Link
US (2) US7879900B2 (ru)
EP (1) EP1910288B1 (ru)
JP (1) JP5274252B2 (ru)
KR (1) KR101278620B1 (ru)
CN (1) CN101223139B (ru)
AR (1) AR056014A1 (ru)
AT (1) ATE471930T1 (ru)
AU (1) AU2006275063B2 (ru)
BR (1) BRPI0615158A8 (ru)
CA (1) CA2609441C (ru)
DE (1) DE602006015062D1 (ru)
DK (1) DK1910288T3 (ru)
EA (1) EA012786B1 (ru)
ES (1) ES2345944T3 (ru)
GE (1) GEP20104964B (ru)
HK (1) HK1112916A1 (ru)
IL (1) IL187713A (ru)
IT (1) ITMI20051523A1 (ru)
MX (1) MX2008001551A (ru)
PL (1) PL1910288T3 (ru)
PT (1) PT1910288E (ru)
SI (1) SI1910288T1 (ru)
UA (1) UA93378C2 (ru)
WO (1) WO2007014687A1 (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2119705A1 (en) 2008-05-14 2009-11-18 AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO A.C.R.A.F. S.p.A. 3-Aminocarbozole compound, pharmaceutical composition containing it and preparation method therefor
GB0812185D0 (en) 2008-07-03 2008-08-13 Dow Corning Polymers modified by silanes
GB0812186D0 (en) 2008-07-03 2008-08-13 Dow Corning Modified polyolefins
EP2323982B1 (en) * 2008-08-15 2012-02-29 Georgetown University Fluorescent regulators of rassf1a expression and human cancer cell proliferation
GB201000120D0 (en) 2010-01-06 2010-02-17 Dow Corning Process for forming crosslinked and branched polymers
GB201000128D0 (en) 2010-01-06 2010-02-24 Dow Corning Modified polymers
GB201000117D0 (en) 2010-01-06 2010-02-17 Dow Corning Organopolysiloxanes containing an unsaturated group
GB201000121D0 (en) 2010-01-06 2010-02-17 Dow Corning Modified polyolefins
GB201006846D0 (en) 2010-04-23 2010-06-09 Glaxo Group Ltd Novel compounds
MX2010014124A (es) * 2010-12-17 2012-06-18 Gabriel Diaz Hernandez Solución antiséptica local de amplio espectro a base de hipodorito de sodio, bicarbonato de sodio, cloramfenicol, jabón y solución salina al 0.9%.
FR2972193B1 (fr) 2011-03-04 2014-07-04 Setup Performance Polyolefines modifiees, reticulables apres transformation, et procede de fabrication desdites polyolefines
US10376672B2 (en) 2013-03-15 2019-08-13 Auris Health, Inc. Catheter insertion system and method of fabrication
US11053255B2 (en) 2015-06-22 2021-07-06 Georgetown University Synthesis of mahanine and related compounds
US20230174485A1 (en) * 2020-03-25 2023-06-08 Sri International Lipoxygenase inhibitors
CN112159345B (zh) * 2020-11-18 2023-08-25 湖北和昌新材料科技股份有限公司 N-乙基咔唑的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0310179A2 (en) * 1987-09-28 1989-04-05 Merck Frosst Canada Inc. Tetrahydrocarbazole esters
WO2002096902A1 (en) * 2001-05-29 2002-12-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Carbazole derivatives and their use for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of npy related diseases

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002241368A (ja) * 1997-02-18 2002-08-28 Shionogi & Co Ltd 新規ベンゾラクタム誘導体およびそれを含有する医薬組成物
US6399631B1 (en) 1999-07-23 2002-06-04 Pfizer Inc. Carbazole neuropeptide Y5 antagonists
AU6000900A (en) * 1999-07-23 2001-02-13 Astrazeneca Uk Limited Carbazole derivatives and their use as neuropeptide y5 receptor ligands
US6348472B1 (en) * 1999-08-26 2002-02-19 Bristol-Myers Squibb Company NPY antagonists: spiroisoquinolinone derivatives
WO2002051806A1 (en) 2000-12-22 2002-07-04 Astrazeneca Ab Carbazole derivatives and their use as neuropeptide y5 receptor ligands
CA2403307A1 (en) * 2001-10-23 2003-04-23 Neurogen Corporation Substituted 2-cyclohexyl-4-phenyl-1h-imidazole derivatives
ES2193875B2 (es) * 2002-04-09 2005-03-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de benzoxazinona, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
ITMI20050909A1 (it) 2005-05-19 2006-11-20 Acraf Uso di un benzoil derivato dal 3-ammino-carbazolo per la produzione di un farmaco per il trattamento di un disturbo associato alla produzione di prostaglandina e2-pge2-

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0310179A2 (en) * 1987-09-28 1989-04-05 Merck Frosst Canada Inc. Tetrahydrocarbazole esters
WO2002096902A1 (en) * 2001-05-29 2002-12-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Carbazole derivatives and their use for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of npy related diseases

Also Published As

Publication number Publication date
JP2009502999A (ja) 2009-01-29
ATE471930T1 (de) 2010-07-15
CN101223139B (zh) 2010-11-17
US8207214B2 (en) 2012-06-26
BRPI0615158A2 (pt) 2011-05-03
MX2008001551A (es) 2008-04-22
KR20080040691A (ko) 2008-05-08
PT1910288E (pt) 2010-08-18
IL187713A (en) 2011-09-27
HK1112916A1 (en) 2008-09-19
UA93378C2 (ru) 2011-02-10
US20080207727A1 (en) 2008-08-28
CA2609441A1 (en) 2007-02-08
BRPI0615158A8 (pt) 2018-03-06
GEP20104964B (en) 2010-04-26
CA2609441C (en) 2013-09-03
AU2006275063B2 (en) 2012-03-08
DK1910288T3 (da) 2010-10-11
AR056014A1 (es) 2007-09-12
PL1910288T3 (pl) 2010-11-30
ES2345944T3 (es) 2010-10-06
WO2007014687A1 (en) 2007-02-08
SI1910288T1 (sl) 2010-10-29
CN101223139A (zh) 2008-07-16
IL187713A0 (en) 2008-08-07
KR101278620B1 (ko) 2013-06-25
US20110046197A1 (en) 2011-02-24
AU2006275063A1 (en) 2007-02-08
ITMI20051523A1 (it) 2007-02-04
EP1910288A1 (en) 2008-04-16
US7879900B2 (en) 2011-02-01
EP1910288B1 (en) 2010-06-23
JP5274252B2 (ja) 2013-08-28
EA200800502A1 (ru) 2008-06-30
DE602006015062D1 (de) 2010-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA012786B1 (ru) Соединения 3-аминокарбазола, фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения, и способ их получения
JP5551684B2 (ja) ３−アミノカルバゾール化合物，それを含む医薬品組成物及びその製造方法
JP5048017B2 (ja) 置換フェニルアルカン酸誘導体及びその用途
JP4192268B2 (ja) 選択性の優れたシクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤としての１ｈ−インドール誘導体
JPWO2007114213A1 (ja) 置換二環式環状誘導体及びその用途
JPH0656795A (ja) イミダゾリル−置換フエニルアセトアミド類
JPH0665209A (ja) イミダゾリル置換フエニルプロピオン酸および桂皮酸誘導体
JPH01100144A (ja) 抗炎症／抗アレルギー剤用ナフタレンプロピオン酸誘導体
JPS6028957A (ja) インドリル酢酸およびフエニル酢酸のエステル誘導体およびその製造法
US4694017A (en) 2-amido 3(oxindol-3-yl)propionic acids having antiulcer activity
JPH06157462A (ja) 新規なイソブチル置換メタンスルホニル−キノリルメトキシフエニル−シクロアルキルアセトアミド
JPH0565273A (ja) カルボスチリル誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU