KR20060096145A - 티헬퍼세포-2에서 발현되는 유사수용체 유도성 물질의길항제 화합물의 치료용도 - Google Patents

티헬퍼세포-2에서 발현되는 유사수용체 유도성 물질의길항제 화합물의 치료용도 Download PDF

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데이비드 미들미쓰
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에드워드 앤드류 보이드
프레데릭 아서 브룩필드
에릭 로이 페티퍼
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Abstract

하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 착물 또는 전구약물은 천식, 알러지 비염 및 아토피 피부염과 같은 알러지 질병의 치료를 위한 약물의 조제에 유용하다:
Figure 112006028181752-PCT00010
Ⅰ
여기에서 R1, R2, R3 그리고 R4는 독립적으로 수소, 할로, C1-C6 알킬, -O(C1-C6알킬), -CON(R11)2, -SO11, -SO2R11, -SO2N(R11)2, -N(R11)2, -NR11COR11, -CO2R11, -COR11, -SR11, -OH, -NO2 또는 -CN이고;
각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이며;
R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬 또는 탄소원자와 결합한 C3-C7 사이클로알킬기이며;
R7은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R8은 할로, C1-C6 알킬, -O(C1-C6알킬), -CON(R11)2, -SOR11, -SO2R11, -SO2N(R11)2, -N(R11)2, -NR11COR11, -CO2R11, -COR11, -SR11, -OH, -NO2 또는 -CN으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기와 선택적으로 치환되는 방향족 잔기(aromatic moiety)이며;
여기에서 R11은 상기 정의된 바와 같고;
R9은 수소 또는 C1-C6알킬이며;
다만:
R8은 -COOH기와 치환된 페닐기가 아니고;
R1, R2, R3 및 R4 중 어느 두 개가 수소이면, R1, R2, R3 및 R4 중 다른 두 개는 C3-C6 알킬이 아니다.
CRTH2

Description

티헬퍼세포-2에서 발현되는 유사수용체 유도성 물질의 길항제 화합물의 치료용도{USE OF CRTH2 ANTAGONIST COMPOUND IN THERAPY}
본 발명은 어떠한 화합물의 천식, 알러지 비염 및 아토피 피부염과 같은 알러지 질환, 그리고 호산구, 호염기구 및 티헬퍼-2(Th2)림프구와 같이 세포에서 발현되는 유사수용체-유도성 물질의 길항체 화합물에서 작용하는 프로스타글란딘 D2(PGD2)에 의해 매개되는 다른 염증성 질환의 치료와 예방의 용도에 관한 것이다.
PGD2는 국부조직손상, 통상적인 자극 또는 호르몬 자극에 대응하여 또는 세포 활성화 경로를 통해 세포에 의해 합성된 화학적 매개체인 아이코사노이드(eicosanoid)이다. 아이코사노이드(eicosanoid)는 신체 전반적으로 넓고 다양한 조직상의 특정한 세포 표면 수용체를 결속시키고 이 조직내에서 다양한 효과를 매개한다. PGD2는 비만세포(mast cells), 대식세포 그리고 Th2 림프구에 의해서 생산되는 것으로 알려져 있고 항원으로 면역성 테스트를 받은 천식환자의 기도에서 높은 농도로 발견되었다(Murray et al, (1986), N. Engl . J. Med . 315: 800-804). 기도로의 PGD2 주입은 기도수축(Hardy et al, (1984) N. Engl. J. Med . 311: 209- 213; Sampson et al, (1997) Thorax 52: 513-518)과 호산구축적(Emery et al, (1989) J. Appl . Physiol . 67: 959-962)을 포함하여 천식반응의 많은 특성을 나타낸다.
면역반응을 일으키기 위해 외생적으로 적용된 PGD2의 전위는 과도한 호산성 폐 염증과 항원에 대한 Th2 사이토카인(cytokine) 생성물을 나타내는 사람의 PGD2 생성효소를 과발현시키는 유전자 도입 생쥐의 사용으로 확인되었다(Fujitani et al, (2002) J. Immunol . 168: 443-449).
PGD2에 특이적인 첫번째 수용체는 cAMP의 세포내 수준의 향상과 연관된 DP 수용체였다. 그러나 PGD2는 Th2 림프구, 호산구 그리고 호염기구에 의해 발현되는 CRTH2(티헬퍼세포-2에서 발현되는 유사수용체 유도성 물질)라는 G단백질결합수용체와의 상호작용을 통해 많은 염증전 활성을 매개하는 것으로 알려져있다(Hirai et al, (2001) J. Exp . Med . 193: 255-261, and EP0851030 and EP-A-1211513 and Bauer et al, EP-A-1170594). Th2 림프구와 호산구의 활동에 대한 PGD2의 효과는 CRTH2를 통해 매개되는 것이 확실한데 그 이유는 선택적인 CRTH2 항진제(agonist)인 13,14디하이드로-15-케토-PGD2(dihydro-15-keto-PGD2)(DK-PGD2)와 15R-메틸-PGD2(15R-methyl-PGD2)가 이 반응을 이끌어낼 수 있고 PGD2에 대한 효과가 항CRTH2 항체에 의해 차단되기 때문이다(Hirai et al, 2001; Monneret et al, (2003) J. Pharmacol . Exp . Ther . 304: 349-355). 이러한 증거에 근거하여, CRTH2 수용체에 서 길항작용을 하는 PGD2는 천식, 알러지 비염 그리고 아토피 피부염과 같은 Th2-의존적 알러지 질환의 염증성 성분을 치료하기 위한 매력적인 접근방법이다.
EP-A-1170594는 관련되어 있는 방법이 CRTH2 수용체에서 PGD2의 활성에 의해 매개되는, 알러지 천식, 아토피 피부염, 알러지 비염, 자가면역 질환, 재관류 손상 그리고 많은 염증성 질환의 치료에 유용한 화합물을 판별하는데 사용될 수 있다고 개시하고 있다.
CRTH2를 결속하는 화합물이 WO-A-03066046와 WO-A-03066047에 개시되어 있다. 이 화합물은 새로운 것은 아니지만 항염증제, 진통제 그리고 해열제로 GB 1356834, GB 1407658 그리고 GB 1460348에 개시되어 있는 유사한 화합물과 함께 처음으로 서술되었다. WO-A-03066046 와 WO-A-03066047 에서는 관련되어 있는 화합물이 CRTH2 수용체 활성의 매개체이므로 천식, 만성 폐색성 폐 질환(COPD) 그리고 다양한 뼈와 관절 질환, 피부와 눈, 위장관, 중추와 말초 신경계 그리고 이식장기뿐만 아니라 다른 조직 거부반응을 포함하는 많은 다른 질환과 같은 폐색성 기도 질환의 치료와 예방에 유용하다고 개시하고 있다.
PL 65781과 JP 43-24418은 또한 인돌 유도체에 관한 것으로, 이들이 구조면에서 인도메타신(indomethacin)과 비슷하며, 인도메타신(indomethacin)과 같이 항염증성 그리고 해열 활성을 가지고 있다고 개시하고 있다. 그러므로, 비록 상기 내용이 상기 문헌이 공고되었을 당시에 알려지지 않았다 할지라도, 상기 문헌이 기술하고 있는 화합물은 본 발명의 화합물의 활성과는 매우 다른 활성의, COX(사이클 로옥시나제)억제제이다. 더욱이, COX(사이클로옥시나제)억제제가 때때로 관절 질환을 치료하는데 쓰일지라도 천식 및 염증성 장질환과 같은 많은 질환의 치료에는 금기이므로 상기 질환에는 본 발명의 화합물이 유용하다.
본 발명에서는 인돌 나이트로젠(nitrogen)이 카르복실산 잔기와 치환된 어떠한 인돌 유도체가 CRTH2 수용체에 있는 PGD2의 길항제라는 것과, 이것이 CRTH2 수용체에서 PGD2로 매개된 질환의 치료 방법 및 이러한 치료가 필요한 환자에게 상기 화합물 중 하나를 적절한 양으로 투여하는 방법에 유용하다는 것을 나타내고자 한다.
본 발명의 첫 번째 목적은, 알러지 천식, 다년성 알러지 비염, 계절성 알러지 비염, 아토피 피부염, 접촉성 과민반응(접촉성 피부염 포함), 결막염, 특히 알러지 결막염, 호산구성 기관지염, 음식 알러지, 호산구성 위장염, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 크론병, 비만세포증 그리고 류마티스 관절염, 건선 관절염 및 골관절염의 경우 뿐 아니라 과IgE 증후군(hyper IgE syndrom) 그리고 전신성 홍반성 루푸스와 같은 자가 면역 질환, 건선, 여드름, 다발성 경화증, 이식 거부반응, 재관류 손상, 만성 폐쇄성 폐질환과 같은 PGD2-매개 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 조제를 위한 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 착물 또는 전구약물의 용도를 제공하고자 하는 것이다:
Figure 112006028181752-PCT00001
Ⅰ
여기에서, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로, C1-C6알킬, -O(C1-C6알킬), -CON(R11)2, -SOR11, -SO2R11, -SO2N(R11)2, -N(R11)2, -NR11COR11, -CO2R11, -COR11, -SR11, -OH, -NO2 또는 -CN 이고;
각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이며;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 또는 C3-C7 사이클로알킬기에 결합한 형태의 C1-C6알킬 또는 C3-C7사이클로알킬기에 탄소 원자와 함께 결합한 형태이고;
R7은 수소 또는 C1-C6알킬이며;
R8은 할로, C1-C6알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, -CON(R11)2, -SOR11, -SO2R11, -SO2N(R11)2, -N(R11)2, -NR11COR11, -CO2R11, -COR11, -SR11, -OH, -NO2 또는 -CN이고;
여기에서 R11은 상기 정의된 바와 같으며;
R9는 수소 또는 C1-C6알킬이지만;
다만:
R8은 -COOH와 치환된 페닐이 아니고;
R1, R2, R3 및 R4 중의 어떤 두 개가 수소이면, R1, R2, R3 및 R4 중 다른 두 개는 C3-C6알킬이 아니다.
WO-A-9950268, WO-A-0032180, WO-A-0151849 그리고 WO-A-0164205는 모두 일반식(Ⅰ)의 화합물과 유사한 화합물에 관한 것이다. 그러나, 이들 화합물들은 당뇨병 치료에 유용한 알도스 환원효소 억제제(WO-A-9950268, WO-A-0032180 및 WO-A-0164205) 또는 저뇨산혈 작용제(WO-A-0151849)라고 개시되어 있다. 이 문헌들의 어디에서도 상기 화합물들이 CRTH2 수용체에서 PGD2로 매개된 질병 또는 질환의 치료에 유용하다고 개시되어 있지 않다. 이들 선행 기술 문헌에 기술된 상기의 바람직한 화합물들은 대개 일반식(Ⅰ)의 R8에 상응하는 위치에 벤조티아졸(benzothiazole) 치환기를 가지고 있다.
US 4,363,912는 본 발명의 것과 유사한 화합물들에 관한 것으로, 이들이 트롬복산 합성효소의 억제제이며 혈전증, 허혈성 심장병 및 뇌졸중과 같은 질환의 치료에 유용하다고 개시하고 있다. 이 화합물들은 일반식(Ⅰ)의 R8에 상응하는 위치에 피리딜기를 가지고 있다.
WO-A-9603376은 기관지 천식 및 알러지 비염의 치료에 유용한 sPLA2 억제제라고 알려진 화합물에 관한 것이다. 이 화합물들은 모두 본 발명의 화합물의 카르복실산 유도체 대신에 아미드 또는 하이드라지드 치환기를 가지고 있다.
JP 2001247570은 3-벤조티아졸릴메틸 인돌 아세트산(3-benzothiazolylmethyl indole acetic acid)을 만드는 방법에 관한 것이며, 이것은 알도스 환원효소 억제제를 나타낸다.
US 4,859,692는 기관지염, 아토피 및 전위(ectopic) 습진과 같은 어떤 염증성 질환 뿐만 아니라, 천식, 건초열 및 알러지 비염과 같은 질환의 치료에 유용한 류코트리엔 길항제라고 알려진 화합물에 관한 것이다. 이 문헌의 화합물은 일반식(Ⅰ)의 화합물과 유사 하지만, 일반식(Ⅰ)은 특히 화합물의 R8의 페닐이 중복되는 유일한 부분인 -COOH기로 치환되는 것을 허용하지 않는다. 더욱이, 이 선특허출원과 저자가 같은 J. Med . Chem ., 6(33), 1781-1790 (1990)은 인돌 니트로젠(nitrogen) 상에 아세트산 군을 가지는 화합물은 주목할만한 펩티도류코트리엔(peptidoleukotriene) 활성을 가지지 않는다고 개시하고 있다. 이러한 관점에서, 가장 놀라운 것은 인돌 니트로젠(nitrogen) 상에 아세트산기를 가지는 본 발명의 모든 화합물들이 천식, 건초열 및 알러지 비염과 같은 질환의 치료에 유용하다는 것이다.
US 4,273,782는 일반식(Ⅰ)의 것과 유사한 화합물에 대한 것으로, 이 화합물이 혈전증, 허혈성 심장병, 뇌졸중, 일과성 허혈성 발작, 편두통 및 당뇨병 혈관합병증과 같은 질환의 치료에 유용하다고 개시하고 있다. 이 문헌에서는 CRTH2 수용체에서 PGD2의 작용으로 매개된 질환에 대해서는 언급하고 있지 않다. 이 선행 기술 문헌의 모든 화합물은 일반식(Ⅰ)의 R8에 상응하는 위치에 이미다졸(imidazole) 기를 가지고 있다.
US 3,557,142는 3-치환된-1-인돌 카르복실산(3-substituted-1-indole carboxylic acids) 및 에스테르(ester)에 관한 것으로 이들이 염증성 질환의 치료에 유용하다고 개시하고 있다.
WO-A-03/097598은 CRTH2 수용체 길항제인 화합물에 관한 것이다. 그들은 일반식(Ⅰ)의 R8에 상응하는 위치에 방향족 치환기를 가지지 않는다.
Cross et al, J. Med . Chem . 29, 342-346 (1986)은 일반식(Ⅱ)의 화합물과 유사한 상응하는 에스테르로부터 일반식(Ⅰ)의 것과 유사한 화합물을 조제하는 방법에 관한 것이다. 이것은 상기 화합물이 트롬복산 합성효소의 억제제이며 모두 일반식(Ⅰ)의 화합물의 R8에 상응하는 위치에 이미다졸(imidazole)기를 가진다고 개시하고 있다.
EP-A-0539117은 일반식(Ⅰ)의 화합물과 구조가 유사한 류코트리엔 길항제에 관한 것이다.
US 2003/0153751은 sPLA2 억제제인 화합물에 관한 것이다. 비록 상기 구조식이 일반식(Ⅰ)의 것과 유사한 화합물을 망라하진 않더라도, 모든 예시가 된 화합물은 인돌 시스템의 2- 및 5-위치에 부피가 큰 치환기를 가지고 따라서 본 발명의 화합물과 매우 다르다.
US 2004/011648은 일반식(Ⅰ)의 화합물과 유사한 병인성 부분(Pathogenicity Island-1)(PAI-1)의 억제제인 화합물을 개시하고 있다. 상기 화합물이 CRTH2 길항제 활성을 가질 수 있다는 것은 언급하고 있지 않다.
WO 2004/058164는 천식 및 알러지 염증 조절물질이라고 알려진 화합물에 관한 것이다. 상기 활성을 나타내는 유일한 화합물은 일반식(Ⅰ)의 화합물과 구조적으로 완전히 다르다.
CRTH2 수용체에 결합하는 화합물들이 WO-A-03/097042 및 WO-A-03/097598에 개시되어 있다. 상기 화합물들은 인돌 아세트산이지만 WO-A-03/097042의 인돌체는 2 내지 3 위치에서 5 내지 7원 카르복실 환에 결합한다. WO-A-03/097598에서는 인돌 3-위치에 피롤리딘 기가 있다.
WO-A-03/101981 및 WO-A-03/101961은 모두 CRTH2 길항제로 알려진 화합물에 관한 것이지만 이들은 일반식(Ⅰ)의 화합물의 CH2 기 대신에 인돌 3-위치에 연결된 -S- 또는 -SO2-기이 있기 때문에 일반식(Ⅰ)의 화합물과 구조적으로 다르다.
본 명세서에서 "C1-C6 알킬"은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 가지는 선형 또는 가지형의 포화 탄화수소 사슬을 말하며, 하나 또는 그 이상의 할로 치환기 또는 하나 또는 그 이상의 C3-C7 사이클로알킬기와 선택적으로 치환된다. 그 예로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, t-부틸, n-헥실, 트리플루오로메틸, 2-클로로에틸, 메틸렌사이클로프로필, 메틸렌사이클로부틸 및 메틸렌사이클로펜틸이 있다.
"C1-C4 alkyl"과 "C1-C18 alkyl"은 1 내지 4 개 그리고 1 내지 18 개의 탄소 원자를 가지는 점을 제외하고는 유사한 의미를 가진다.
C3-C7 사이클로알킬은 포화된 3 내지 7원 카르복실 환을 말한다. 그 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이 있다.
본 명세서에서, "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 말한다.
본 명세서와 관련하여 "아로마틱 잔기(aromatic moiety)"와 "아릴(aryl)"은 5 내지 14 개의 고리 탄소 원자를 가지고 세 개의 고리까지 포함하고 있는 방향성 고리체를 말하며, 이들 중 하나 또는 그 이상이 질소, 산소 또는 황 원자와 대체된다. 아로마틱 잔기(aromatic moiety)의 예로 벤젠, 피리딘, 나프탈렌, 비페닐, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 티아졸, 벤조티아졸, 벤족사졸, 벤지미다졸, 인돌, 인다졸 및 이미다졸(imidazole) 고리체가 있다.
일반식(I) 및 (II)의 화합물의 약학적으로 적합한 그리고 수의학적으로 허용되는 염은 크롤린, 디에탄올아민, 에탄올아민, 에틸 디아민 그리고 다른 잘 알려진 기본적인 부가염 뿐만 아니라 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 아연, 마그네슘 그리고 다른 금속염과 같은 기본적인 부가염이 있다.
상기 약학적으로 적합한 그리고 수의학적으로 허용되는 염은 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 락테이트, 글루코네이트, 시트레이트, 타트레이트, 말리에이트, 말레이트, 판토테네이트, 아디페이트, 알지네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 부티레이트, 디글루코네이트, 사이클로펜타네이트, 글루코헵타네이트, 글리세로포스페이트, 옥살레이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 니코티네이트, 파모에이트, 펙티네이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로프리오네이트, 타트레이트, 락토바이오네이트, 피볼레이트, 캄포레이트, 운데카노에이트 그리고 석시네이트, 유기 황산, 이를테면 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 2-하이드록시에탄설포네이트, 캄포설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 벤젠설포네이트, p-클로로벤젠설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트; 그리고 무기산, 이를테면 염산, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염(hydroiodide), 설페이트, 비설페이트, 헤미설페이트(hemisulfate), 티오시아네이트, 과황산염, 포스포릭 및 설포닉산을 포함하지만 이에 한정되지는 않고 유기산염, 특히 카르복실산 또한 포함한다.
약학적으로 또는 수의학적으로 허용되지 않는 염은 중간체로서 가치가 있다.
전구약물은 일반식(I)에 의하여 생체 내에서 활성 모체 약물을 방출하는 어떠한 공유결합 화합물이다. 전구약물의 예로 일반식(I)의 화합물의 알킬 에스테르, 예를 들어 하기의 일반식(II)의 에스테르가 있다.
키랄 중심(chiral centre) 또는 이성체 중심(isomeric centre)의 다른 형태가 본 발명의 화합물에 존재한다면, 거울상이성질체 그리고 부분입체이성질체를 포함하는 이성질체의 모든 형태가 이에 포함되는 것을 의미한다. 키랄 중심을 포함하는 본 발명의 화합물은 라세미 혼합물(racemic mixture), 거울상이성질체가 풍부한 혼합물, 또는 잘 알려진 기술을 이용하여 분리된 라세미 혼합물로서 사용되고 개개의 거울상이성질체는 독자적으로 사용된다.
일반식(I)의 화합물에 있어서, 독자적으로 또는 어떠한 조합으로;
R1은 할로 또는 수소이고;
R2은 할로 또는 수소이며;
R3은 할로 또는 수소이고;
R4은 할로 또는 수소인 것이 바람직하다.
보다 바람직한 화합물은, R2, R1, R3 그리고 R4가 수소이고, R2가 할로, 특히 플루오로인 것이다.
일반식(I)의 바람직한 화합물에서, R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이다. 그러나, 보다 활동적인 화합물은, R5와 R6중 적어도 하나 그리고 바람직하게는 둘 다 수소인 것이다.
이와 유사하게, R9가 수소 또는 C1-C4알킬인 것이 바람직하며, 가장 바람직한 것은 수소인 것이다.
바람직하게는 일반식(I)의 화합물이 H 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되는 R7기를 가지는 것이다; 가장 바람직하게는 R7이 메틸인 것이다.
일반식(I)의 바람직한 화합물은, R8이 페닐, 나프날레닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 티아졸릴, 비페닐 또는 벤조티아졸릴인 것이며 이들 중의 어떤 것은 상기 정의된 하나 또는 그 이상의 치환기와 선택적으로 치환된다.
그 중에서도, R8이 4-위치에서 치환된 페닐이거나 나프탈렌-2-일, 퀴놀린-2-일, 퀴녹살린-2-일, 티아졸-2-일 또는 벤조티아졸-2-일이며 이들 중 어떤 것이 상기 정의된 하나 또는 그 이상의 치환기와 선택적으로 치환되는 것이 바람직하다.
R8 잔기가 치환될 때, 바람직한 치환기는 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬설포닐 및 히드록시를 포함한다.
R8 잔기의 특히 바람직한 치환기는 클로로, 플루오로, 메틸, 에틸, t-부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 메탄설포닐 및 히드록시를 포함한다.
가장 바람직한 화합물들은 다음과 같다:
1. {3-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산({3-[1-(4-Chloro-phenyl)-ethyl]-5-fluoro-2-methyl-indol-1-yl}-acetic acid)
2. {5-플루오로-2-메틸-3-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-인돌-1-일}-아세트산({5-Fluoro-2-methyl-3-[1-(4-trifluoromethyl-phenyl)-ethyl]-indol-1-yl}-acetic acid)
3. {3-[1-(4-tert-부틸-페닐)-에틸]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산({3-[1-(4-tert-Butyl-phenyl)-ethyl]-5-fluoro-2-methyl-indol-1-yl}-acetic acid)
4. {5-플루오로-3-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-에틸]-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산({5-Fluoro-3-[1-(4-methanesulfonyl-phenyl)-ethyl]-2-methyl-indol-1-yl}-acetic acid)
5. [5-플루오로-2-메틸-3-(1-나프탈렌-2-일-에틸)-인돌-1-일]-아세트산([5-Fluoro-2-methyl-3-(1-naphthalen-2-yl-ethyl)-indol-1-yl]-acetic acid)
6. (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산((5-Fluoro-2-methyl-3-quinolin-2-ylmethyl-indol-1-yl)-acetic acid)
7. (5-플루오로-2-메틸-3-나프탈렌-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산((5-Fluoro-2-methyl-3-naphthalen-2-ylmethyl-indol-1-yl)-acetic acid)
8. ([5-플루오로-3-(8-하이드록시-퀴놀린-2-일메틸)-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산([5-Fluoro-3-(8-hydroxy-quinolin-2-ylmethyl)-2-methyl-indol-1-yl]-acetic acid)
9. (5-플루오로-2-메틸-3-퀴녹살린-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산((5-Fluoro-2-methyl-3-quinoxalin-2-ylmethyl-indol-1-yl)-acetic acid)
10. (5-플루오로-3-(4-메톡시-벤질)-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산([5-Fluoro-3-(4-methoxy-benzyl)-2-methyl-indol-1-yl]-acetic acid)
11. (5-플루오로-2-메틸-3-티아졸-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르((5-Fluoro-2-methyl-3-thiazol-2-ylmethyl-indol-1-yl)-acetic acid ethyl ester)
12. [3-(4-클로로-벤질)-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산([3-(4-Chloro-benzyl)-5-fluoro-2-methyl-indol-1-yl]-acetic acid)
13. (3-벤조티아졸-2-일메틸-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-아세트산((3-Benzothiazol-2-ylmethyl-5-fluoro-2-methyl-indol-1-yl)-acetic acid)
14. [5-플루오로-2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-벤질)-인돌-1-일]-아세트산([5-Fluoro-2-methyl-3-(4-trifluoromethyl-benzyl)-indol-1-yl]-acetic acid)
15. [5-플루오로-2-메틸-3-(4-tert-부틸-벤질)-인돌-1-일]-아세트산([5-Fluoro-2-methyl-3-(4-tert-butyl-benzyl)-indol-1-yl]-acetic acid)
16. (3-바이페닐-4-일메틸-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-아세트산((3-Biphenyl-4-ylmethyl-5-fluoro-2-methyl-indol-1-yl)-acetic acid)
17. [5-플루오로-3-(4-메탄설포닐-벤질)-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산([5-Fluoro-3-(4-methanesulfonyl-benzyl)-2-methyl-indol-1-yl]-acetic acid)
18. [5-플루오로-3-(6-플루오로-퀴놀린-2-일메틸)-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산([5-Fluoro-3-(6-fluoro-quinolin-2-ylmethyl)-2-methyl-indol-1-yl]-acetic acid)
19. (±)-3-(1-벤조티아졸-2-일-에틸)-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산((±)-3-(1-Benzothiazol-2-yl-ethyl)-5-fluoro-2-methyl-indol-1-yl]-acetic acid)
20. [3-(4,5,7-트리플루오로-벤조티아졸-2-일메틸)-인돌-1-일]-아세트산(리도레스탓)([3-(4,5,7-Trifluoro-benzothiazol-2-ylmethyl)-indol-1-yl]-acetic acid (lidorestat))
21. (2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-1-인돌-1-일)-아세트산((2-Methyl-3-quinolin-2-ylmethyl-indol-1-yl)-acetic acid)
22. (5-클로로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산((5-Chloro-2-methyl-3-quinolin-2-ylmethyl-indol-1-yl)-acetic acid);
또는 C1-C6알킬, 아릴, (CH2)mOC(=O)C1-C6알킬, (CH2)mN(R13)2, CH((CH2)mO(C=O)R14)2 에스테르 중 어느 하나이며;여기에서,
m 은 1 또는 2이고;
R13 은 수소 또는 메틸이며;
R14 는 C1-C18알킬이다.
비록 일반식(Ⅰ)의 어떠한 화합물이 선행 기술로부터 알려져 있다고 하더라도, 그들이 좋은 예가 되지 않으므로 다른 것들이 독창적인 선택을 나타내며 R8 위치에 방향족 잔기가 있는 것이 바람직하다고 알려져 있지 않았다. 더욱이, 이 화합물들은 놀랍게도, 본 발명자들에 의해 CRTH2 수용체에서 PGD2의 길항제로서 활성을 가지는 것이 나타내어진다.
그러므로, 본 발명의 다른 측면에서는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제공하는데, 여기에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R9는 상기 정의된 바와 같고 R8은 페닐, 나프탈레닐, 티아졸, 비페닐, 퀴놀리닐 또는 퀴녹살리닐기이며 이들 중 어떤 것은 하나 또는 그 이상의 할로, C1-C6알킬, -O(C1-C6)알킬, -SO2R11 또는 -OH기와 치환되지만;다만:
R8은 비치환 페닐 또는 -COOH와 치환된 페닐이 아니고;
R1, R2, R3 및 R4 중 어느 두 개가 수소이면, R1, R2, R3 및 R4 중 다른 두 개의 어느 것도 C3-C6알킬이 아니며;
R1, R2, R3 및 R4 모두 수소이면, R8은 4-클로로페닐이 아니다.
이 새로운 화합물에서, 바람직한 R8 기들은 4-위치에서 치환된 페닐, 나프탈렌-2-일, 퀴놀린-2-일, 퀴녹살린-2-일 또는 티아졸-2-일이며 이 기들을 위한 바람직한 치환기들은 클로로, 플루오로, 메틸, 에틸, t-부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 메탄설포닐 및 하이드록시이다.
바람직한 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R9 기들은 상기 열거한 바와 같다.
가장 바람직한 것들 중에서 새로운 화합물들은 상기 열거된 화합물 1 내지 19, 21 및 22이며 이들 화합물은 본 발명의 다른 측면을 구체화한다. 화합물 20은 WO-A-9950268에 개시되었다.
화합물(Ⅰ)의 화합물은 생체 내에서 전구약물로부터 유도된다. 이 전구약물은 일반식(Ⅱ)의 화합물이다:
Figure 112006028181752-PCT00002
Ⅱ
여기에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같고; R12는 C1-C6알킬, 아릴, (CH2)mOC(=O)C1-C6알킬, (CH2)mN(R13)2, CH((CH2)mO(C=O)R14)2 이며;
m 은 1 또는 2이고;
R13은 수소 또는 메틸이며;
R14는 C1-C18알킬이다.
그러므로, 본 발명의 다른 목적은 CRTH2 수용체에서 PGD2에 의해 매개되는 질병 또는 질환의 치료 또는 예방을 위한 작용제의 조제를 위해 상기 정의된 바와 같은 일반식(Ⅱ)의 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
일반식(Ⅱ)의 화합물이 전구약물로서 사용될 때 특히 적절한 R12의 예는 다음을 포함한다:
메틸, 에틸, 프로필, 페닐, CH2OC(=O)tBu, CH2CH2N(Me)2, CH2CH2NH2 또는 CH(CH2O(C=O)R14)2, 여기에서 R14는 상기 정의한 바와 같다.
일반식(Ⅱ)의 화합물은 새로운 발명이고, 여기에서 R8은 페닐, 나프탈레닐, 비페닐, 퀴놀릴 또는 퀴녹살릴기이며, 이들 중 어떤 것은 하나 또는 그 이상의 할로, C1-C6알킬, -O(C1-C6)알킬, -SO2R11 또는 -OH 기와 치환되지만;
다만:
R8은 비치환 페닐 또는 -COOH와 치환된 페닐이 아니고;
R1, R2, R3 및 R4 중 어느 두 개가 수소이면, R1, R2, R3 및 R4 중 다른 두 개의 어느 것도 C3-C6알킬이 아니며;
R1, R2, R3 및 R4 모두 수소이면, R8이 4-클로로페닐이 아니다.
가장 바람직한 일반식(Ⅱ)의 어떤 화합물은 상기 화합물 1 내지 19의 C1-C6 알킬, 아릴, (CH2)mOC(=O)C1-C6알킬, (CH2)mN(R13)2, CH((CH2)mO(C=O)R14)2에스테르이며, 여기에서 m, R13 및 R14는 상기 정의된 바와 같다.
일반식(Ⅱ)의 화합물이 전구약물로서 작용할 때, 그것은 환자의 혈액 또는 조직 내의 에스테라제(esterase)가 작용한 후 약제로 전환된다.
WO-A-9950268에 기술된 바와 같이, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R12가 C1-C6알킬인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 소듐 또는 리튬 하이드록시드와 같은 알칼리와 가수분해시킴으로써 조제된다. 이 반응은 수용성 용매 또는 유기 용매 또는 그 둘의 혼합물에서 일어난다. 이 반응을 위한 대표적인 용매는 테트라하이드로푸란과 물의 혼합액이다.
일반식(Ⅱ)의 화합물은 산성의 환원 알킬화 조건에서 일반식(Ⅲ)의 화합물을 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시킴으로써 조제된다:
Figure 112006028181752-PCT00003
Ⅲ
여기에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같고 R12는 일반식(Ⅱ)에서 정의된 바와 같으며;
R9C(=O)R8 (Ⅳ)
여기에서 R9은 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같다. 일반식(Ⅲ)의 화합물 및 일반식(Ⅳ)의 화합물은 이 분야의 숙련된 기술자에게 잘 알려진 방법에 의해 쉽게 입수할 수 있거나 조제할 수 있다.
일반식(Ⅰ) 및 일반식(Ⅱ)의 화합물을 조제하는 다른 방법이 WO-A-9950268 및 WO-A-0151489에 기술되어 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 CRTH2 수용체에 있는 PGD2의 길항제이며 일반식(Ⅱ)의 화합물은 일반식(Ⅰ)의 화합물의 전구약물이다. 따라서 일반식(Ⅰ) 및 일반식(Ⅱ)의 화합물은 CRTH2 수용체에서 PGD2에 의해 매개되는 질병 및 질환의 치료를 위한 방법에 유용하며, 이것은 이러한 치료가 필요한 환자에게 일반식(Ⅰ) 또는 일반식(Ⅱ)의 화합물의 적절한 양을 투여하는 방법을 포함한다.
본 발명의 다른 목적은, 의약 용도, 특히 CRTH2 수용체에서 PGD2에 의해 매개되는 질병 및 질환의 치료 또는 예방 용도를 위한 일반식(Ⅰ) 또는 일반식(Ⅱ)의 새로운 화합물을 제공하는 것이다.
상기 언급한 바와 같이, 이러한 질병 또는 질환들은 알러지 천식, 다년성 알러지 비염, 계절성 알러지 비염, 아토피 피부염, 접촉성 과민반응(접촉성 피부염 포함), 결막염, 특히 알러지 결막염, 호산구성 위장염, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 크론병, 비만세포증 그리고 류마티스 관절염, 건선 관절염 및 골관절염 뿐 아니라, 과IgE 증후군(hyper IgE syndrom) 및 전신성 홍반성 루푸스와 같은 자가 면역 질환, 건선, 여드름, 다발성 경화증, 이식 거부반응, 재관류 손상, 만성 폐쇄성 폐질환과 같은 다른 PGD2-매개 질환을 포함한다.
일반식(Ⅰ) 또는 일반식(Ⅱ)의 화합물들은 치료가 요구되는 질병 또는 질환에 따라 적절한 방식으로 제제화되어야 한다.
따라서, 본 발명의 다른 목적은 일반식(Ⅰ) 또는 일반식(Ⅱ)의 새로운 화합물을 약학적 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 다른 활성 물질들이, 질병 또는 질환을 치료하거나 예방하기 위해 적당하거나 타당하다고 생각되어지는 바에 따라, 또한 첨가될 수 있다.
담체는, 또는 하나 이상 존재한다면 각각의 담체들은 제제의 다른 성분들과 융화하는 면에 있어서 수용가능해야 하며 수용자에게 해롭지 않아야 한다.
이 제제는 경구, 직장, 비강, 기관지(흡입), 국소(눈물, 구강, 혀 밑을 포함), 질 또는 비경구적인(피하, 근육, 정맥, 피부 내부를 포함) 투여에 적당한 것들을 함유하며 제약 분야에서 잘 알려진 방법으로 조제된다.
투여의 경로는 치료될 질환에 좌우될 것이지만 바람직한 조성물은 경구, 비강, 기관지 또는 국부 투여를 위해 조제된 것이다.
이 조성물은 상기 정의된 활성 약물을 담체와 결합시킴으로써 조제된다. 일반적으로 이 제제는 활성 약물을 액상 담체나 정교하게 분할된 고체 담체 또는 그 둘 모두와 균등하고 친밀하게 결합시킴으로써 조제되며, 그렇다면 상기 생성물을 형상화하는 것이 필요하다. 본 발명은 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 담체 또는 운반체와 함께 또는 공동으로 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 새로운 화합물로 이루어진 약학적 조성물을 조제하는 방법까지 확장된다.
본 발명에서 경구 투여를 위한 제제는 다음과 같이 제시되고:
활성 약제의 미리 계산된 양을 각각 포함하는 캡슐, 서킷 또는 정제와 같은 분리된 단위제; 가루약 또는 과립제; 수용성 액체나 불용성 액체에 녹아있는 활성 약제의 액제 또는 현탁액; 유탁액; 또는 큰 환약 등이다.
경구 투여(예. 정제, 캡슐)를 위한 조성물을 위한, "허용되는 담체"는, 시럽제, 아라비아 고무, 젤라틴, 소르비톨, 트래거캔스 고무, 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 수크로오스 그리고 전분과 같은 결합제; 옥수수 전분, 젤라틴, 락토오스, 수크로오스, 미정질의 셀룰로오스, 카올린, 마니톨, 인산칼슘, 염화나트륨 그리고 알긴산과 같은 충전물 및 담체; 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 나트륨, 그리고 다른 스테아린산 금속, 스테아린산 글리세롤 스테아린산, 실리콘액, 탤크 왁스, 오일 그리고 콜로이드의 무수 규산과 같은 윤활제등의 일반적인 부형제들과 같은 운반체를 포함한다. 향료로는 페파민트, 동록유 오일, 체리향과 같은 그리고 그와 비슷한 것들이 또한 사용될 수 있다. 투약 형태를 쉽게 확인할 수 있도록 색소를 첨가하는 것이 바람직하다. 또한 정제는 이 분야에서 잘 알려진 방법에 의해 코팅된다.
정제는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 보조적 성분과의 압착이나 몰딩에 의해 만들어진다. 압착된 정제는 고착제, 윤활제, 불활성 희석액, 방부제, 계면 활성제 또는 분산제와 임의로 뒤섞은, 분말이나 과립제 같이 자유로이 흐르는 형태의 활성 약제를 적절한 기계에서 압착시킴으로써 조제된다. 주형으로 만든(moulded) 정제는 불활성 액체 희석제로 적셔진 분말 합성물의 혼합물을 적절한 기계에서 몰딩시킴으로써 만들어진다. 이 정제는 선택적으로 코팅되거나 금이 그어지며 활성 약제가 느리게 또는 억제되어 방출되도록 조제된다.
경구 투여를 위해 적절한 다른 제제로는 향기나는 성분, 보통 수크로오스와 아라비아 고무 또는 트래거캔스 고무에 활성 약제를 포함하는 약용 드롭스; 젤라틴과 글리세린 또는 수크로오스와 아라비아고무에 활성 약제를 포함하는 캔디; 그리고 적절한 액체 담체에 활성 약제를 포함하는 구강세정제를 포함한다.
피부에의 국부적 외용약으로서 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물은 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등으로 만들어져야 한다. 약으로 쓰이기 위한 크림 또는 연고 제제는 예를 들어 영국 약전과 같은 약제학의 표준 교과서에 기술될 만큼 이 분야에서 잘 알려진 전통적인 제제이다.
일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물은 예를 들어 분말 형태 또는 용액이나 현탁액에 미량 형태로 있는 약학적 활성 성분을 분산시킬 수 있는 에어로졸이나 스프레이의 비강, 기관지 또는 구강 분사에 의해 호흡기관계의 치료에 사용될 것이다. 분말-분산 속성을 가진 약학적 조성물은 일반적으로 활성 성분뿐 아니라 끓는점이 상온 이하인 액상 압축 불활성 가스와 바람직하게는 액체 또는 고체의 비이온성 또는 음이온성 계면활성제와/또는 희석제 같은 부가물을 포함한다. 약학적 활성성분이 용액에 녹아있는 약학적 조성물은 이뿐 아니라 적절한 (스프레이용)압축 불활성 가스와 더 나아가 필요하다면 부가적 용매 그리고/또는 안정제를 포함한다. 압축 불활성 가스 대신 압축 공기 또한 사용될 수 있으며, 이것이 적절한 압축 수단과 팽창 장치에 의해 요구된 대로 생산하는 것을 가능하게 한다.
비경구용 제제는 일반적으로 살균될 것이다.
대체로, 상기 합성물의 1회 복용량은 Kg당 약 0.01mg 내지 100mg일 것이며; 이는 CRTH2 수용체에 있는 PGD2를 억제하기 위해 효과적인 농도로 혈장(플라스마)에서 약의 농도를 유지하기 위함이다. 치료에 효과적인 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물의 정확한 양과 이 화합물을 가장 잘 투여하는 경로는 그 약제의 혈중 수치와 치료상 효과를 가지기 위해 요구되는 농도를 비교함으로써 이 분야의 통상적인 기술에 의해 쉽게 결정된다.
일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물은 상기 열거된 질병 또는 질환의 치료에 유용한 하나 또는 그 이상의 활성 약물들과, 비록 이 활성 약물들이 반드시 CRTH2수용기에 있는 PGD2의 억제제는 아니라 할지라도, 함께 사용된다.
그러므로, 상기 기술된 약학적 조성물은 하나 또는 그 이상의 이들 활성 약물들을 부가적으로 포함한다.
여기에서, CRTH2 수용체에서 PGD2에 의해 매개된 질병 또는 질환들의 치료를 위한 약물의 조제에 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물의 용도 또한 제공되는데, 그 약물 또한 같은 질병 또는 질환들의 치료를 위해 유용한 부가적 활성 약물을 포함한다.
작용에 있어 완전히 다른 방식을 가지는 상기 부가적 활성 약물들은 알레르기 및 다른 염증성 질병들을 위한 다음의 기존 치료제들을 포함한다:
살메테롤(salmeterol)과 같은 β2 항진제;
플루티카손(fluticasone)과 같은 코르티코스테로이드;
로라티딘(loratidine) 같은 항히스타민제;
몬테루카스트(montelukast)과 같은 류코트리엔 길항제;
오말리주맵(omalizumab)과 같은 항-IgE 항체 치료제;
푸시딘산(fusidic acid)과 같은 항균제(특히 아토피 피부염 치료용);
클로트리마졸(clotrimazole)과 같은 항진균제(특히 아토피 피부염 치료용);
타크로리무스(tacrolimus)와 특히 염증성 피부병의 경우엔 피메크로리무스(pimecrolimus)와 같은 면역억제제.
CRTH2 길항제는 또한 염증성 징후에 진전을 보이는 다음의 치료제들과 결합한다:
DP 길항제와 같이 다른 수용체에서 작용하는 PGD2의 다른 길항제;
시로닐라스트(cilonilast)와 같은 포스포디에스테라아제 타입 4의 억제제;
TNF
Figure 112006028181752-PCT00004
전환 효소(TACE) 억제제와 같은 사이토카인(cytokine) 생산을 조절하는 약제;
차단 단일항체 및 가용성 수용체와 같은 Th2 사이토카인 IL-4 와 IL-5의 활성을 조절하는 약제;
로시글리타존(rosiglitazone)과 같은 PPAR-
Figure 112006028181752-PCT00005
항진제;
지류톤(zileuton)과 같은 5-리폭시지나제(5-lipoxygenase) 억제제이다.
게다가 이 발명의 다른 측면에서는, 상기 열거된 하나 또는 그 이상의 약물을 CRTH2 수용체에서 PGD2의 작용에 의해 매개되는 질병 또는 질환을 치료함에 있어서 동시에 복용하거나 독립하여, 또는 순서대로 복용하기 위한 결합제로서 일반식(Ⅰ) 또는 일반식(Ⅱ)의 새로운 화합물을 포함하는 생산물을 제공한다.
이제 이 발명은 다음의 한정 없는 실시 예들을 참고하여 보다 상세하게 설명될 것이다.
실시예 1 - 화합물 1 내지 19의 조제
1. {3-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산 에틸 에스테르({3-[1-(4-Chloro-phenyl)-ethyl]-5-fluoro-2-methyl-indol-1-yl}-acetic acid ethyl ester)
0℃에서 1,2-디클로로에탄(1,2-dichloroethane)(2ml)에 녹은 (5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르((5-fluoro-2-methyl-indol-1-yl)-acetic acid ethyl ester)(0.10g, 0.43mmol) 와 4-아세틸클로로벤젠즈(4-acetylchlorobenzenze)의 교반용액에 트리에틸실레인(triethylsilane)(0.34 ml, 2.13mmol)과 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid)(0.10ml, 1.29mmol)을 1분 이상 연속적으로 한 방울씩 첨가시켰다. 그런 다음, 혼합액을 실온까지 가열시키고 16시간 동안 교반시켰다. 그 결과로서 생긴 혼합액을 진공상태에서 농축시켜 에틸 아세테이트(ethyl acetate)(10㎖)와 소듐 바이카보네이트(sodium bicarbonate)(10㎖)의 포화용액 사이에 분리된 잔류물을 남겼다. 이 유기층을 분리, 건조시키고 진공상태에서 농축시켜 잔류물을 남기고, 이 잔류물을 10 % 내지 25 % 의 에틸 아세테이트:헵탄 용액을 용리액으로 하여 실리카겔을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(flash column chromatography)(flashmaster) 방법으로 정제하여 백색 고체인 에틸 에스테르(ethyl ester)(57mg, 37 %)를 얻었다, Tr = 1.88 min (92 %), m/z (ES+)(M+H)+ 374.30.
2. 화합물 1 - {3-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산({3-[1-(4-Chloro-phenyl)-ethyl]-5-fluoro-2-methyl-indol-1-yl}-acetic acid )
테트라하이드로푸란:물(5 ml; 1:1)에 녹은 {3-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산 에틸 에스테르(57 mg, 0.15 mmol)의 교반용액에 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(Lithium hydroxide monohydrate)(70 mg, 1.67 mmol)를 한 번에 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 농축된 염산(hydrochloric acid)을 사용하여 pH1로 맞추고 그 생성물을 에틸 아세테이트(ethyl acetate)(3 x 10 ml)로 추출하였다. 화합한 유기 추출물을 건조시키고 진공상태에서 농축시켜 회백색 고체인 카르복실산(carboxylic acid)(35 mg, 67 %)을 얻었다, δн (400 MHz, CDCl₃) 7.26-7.21 (4H, m, Ar), 7.06 (1H, dd J 9.0, 4.2 Hz, Ar), 6.97 (1H, dd J 10.0, 2.4 Hz, Ar), 6.86 (1H, dt J 9.0, 2.4 Hz, Ar), 4.80 (2H, s, CH 2CO2H), 4.35 (1H, q J 7.3 Hz, CHCH3), 2.29 (3H, s, CH 3), 1.73 (3H, d J 7.3 Hz, CHCH 3); Tr =1.73 min (90 %), m/z (ES+) (M+H)+346.09.
화합물 2 내지 19, 21 및 22 는 화합물 1을 위해 개시된 바와 비슷한 방법을 사용하여 조제하였지만, 개시 물질은 적절하게 선택하였다.
화합물 2 - {5-플루오로-2-메틸-3-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-인돌-1-일}-아세트산({5-Fluoro-2-methyl-3-[1-(4-trifluoromethyl-phenyl)-ethyl]-indol-1-yl}-acetic acid )
δн (400 MHz, CDCl3) 7.50 (2H, d J 8.3 Hz, Ar), 7.39 (2H, d J 8.3 Hz, Ar), 7.07 (1H, dd J 8.8, 4.1 Hz, Ar), 6.98 (1H, dd J 10.0, 2.5 Hz, Ar), 6.85 (1H, dt J 9.0, 2.5 Hz, Ar ), 4.80 (2H, s, CH 2CO2H), 4.42 (1H, q J 7.1 Hz, CHCH3), 2.29 (3H, s, CH 3), 1.77 (3H, d J 7.3 Hz, CHCH 3); Tr =1.65 min (96%), m/z (ES+) (M+H)+ 380.15.
화합물 3 - {3-[1-(4-tert-부틸-페닐)-에틸]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산({3-[1-(4-tert-Butyl-phenyl)-ethyl]-5-fluoro-2-methyl-indol-1-yl}-acetic acid)
δн (400 MHz, CDCl3) 7.32-7.21 (4H, m, Ar), 7.08-7.03 (2H, m, Ar), 6.89-6.83 (1H, m, Ar), 4.82 (2H, s, CH 2CO2H), 4.36 (1H, q J 7.3 Hz, CHCH3), 2.33 (3H, s, CH 3), 1.75 (3H, d J 7.3 Hz, CHCH 3), 1.29 (9H, s, C(CH 3)3); Tr =1.78 min (97%), m/z (ES+) (M+H)+ 368.21.
화합물 4 - {5-플루오로-3-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-에틸]-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산({5-Fluoro-3-[1-(4-methanesulfonyl-phenyl)-ethyl]-2-methyl-indol- 1-yl}-acetic acid)
δн (400 MHz, CDCl3) 7.81 (2H, d J 8.3 Hz, Ar), 7.47 (2H, d J 8.1 Hz, Ar), 7.06 (1H, dd J 8.8, 4.1Hz, Ar), 6.96 (1H, dd J 10.0, 2.5Hz, Ar), 6.85 (1H, dt J 9.0, 2.5Hz, Ar), 4.78 (2H, s, CH 2CO2H), 4.43 (1H, q J 7.1 Hz, CHCH3), 2.99 (3H, s, CH 3), 2.29 (3H, s, CH 3), 1.79 (3H, d J 7.3 Hz, CHCH 3); Tr =1.34 min (100%), m/z (ES+) (M+H)+ 390.16.
화합물 5 - [5-플루오로-2-메틸-3-(1-나프탈렌-2-일-에틸)-인돌-1-일]-아세트산([5-Fluoro-2-methyl-3-(1-naphthalen-2-yl-ethyl)-indol-1-yl]-acetic acid)
δн (400 MHz, CDCl3) 7.81-7.74 (3H, m, Ar), 7.69 (1H, d J 8.5 Hz, Ar), 7.47-7.39 (2H, m, Ar), 7.39-7.33 (1H, m, Ar), 7.09-7.02 (2H, m, Ar), 6.86 (1H, dt J 9.0, 2.4 Hz, Ar), 4.83 (2H, s, CH 2CO2H), 4.54 (1H, q J 7.3 Hz, CHCH3), 2.32 (3H, s, CH 3), 1.86 (3H, d J 7.3 Hz, CHCH 3); Tr =1.66 min (97%), m/z (ES+) (M+H)+ 362.19.
화합물 6 -(5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산((5-Fluoro-2-methyl-3-quinolin-2-ylmethyl-indol-1-yl)-acetic acid)
δн (400 MHz, d 6-DMSO) 8.42 (1H, d J 9.0 Hz, Ar), 8.23 (1H, d J 9.0 Hz, Ar), 8.11 (1H, m, Ar), 7.97 (1H, m, Ar), 7.60 (1H, m, Ar) 7.51 (3H, m, Ar 그리고 Ar), 7.09 (1H, m, Ar), 5.19 (2H, s, CH 2), 4.56 (2H, CH 2), 2.63 (3H, s, CH 3); Tr = 1.06 min (100 %), m/z (ES+) (M+H)+ 349.35.
화합물 7 - (5-플루오로-2-메틸-3-나프탈렌-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산 ((5-Fluoro-2-methyl-3-naphthalen-2-ylmethyl-indol-1-yl)-acetic acid)
δн (400 MHz, d 6-DMSO) 7.87 (4H, m, Ar), 7.47 (4H, m, Ar), 7.22 (1H, dd J 6.0, 1.5 Hz, Ar), 6.91 (1H, ddd J 9.0, 2.5 Hz, Ar), 5.04 (2H, s, CH 2), 4.23 (2H, s, CH 2), 2.42 (3H, s, CH 3); Tr = 2.09 min, m/z (ES+) (M+H)+ 348.13.
화합물 8 - [5-플루오로-3-(8-하이드록시-퀴놀린-2-일메틸)-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산([5-Fluoro-3-(8-hydroxy-quinolin-2-ylmethyl)-2-methyl-indol-1-yl]-acetic acid)
δн (400 MHz, d 6-DMSO) 9.53 (1H, s, OH), 8.20 (1H, d J 8.0 Hz, Ar), 7.42 (5H, m, Ar), 7.13 (1H, dd J 6.0, 1.5 Hz, Ar), 6.91 (1H, dd J 9.0, 2.5 Hz, Ar), 5.00 (2H, s, CH 2), 4.41 (2H, s, CH 2), 2.47 (3H, s, CH 3); Tr = 1.13 min, m/z (ES+) (M+H)+ 365.12.
화합물 9 - (5-플루오로-2-메틸-3-퀴녹살린-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산 ((5-Fluoro-2-methyl-3-quinoxalin-2-ylmethyl-indol-1-yl)-acetic acid)
δн (400 MHz, d 6-DMSO) 9.02 (1H, s, H-3 Ar), 8.30 (2H, m, Ar), 8.05 (2H, m, Ar), 7.53 (2H, m, Ar), 7.07 (1H, m, Ar), 5.01 (2H, br s, CH 2), 4.64 (2H, s, CH 2), 2.64 (3H, s, CH 3); Tr = 1.35 min, m/z (ES+) (M+H)+ 350.12.
화합물 10 - [5-플루오로-3-(4-메톡시-벤질)-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산 ([5-Fluoro-3-(4-methoxy-benzyl)-2-methyl-indol-1-yl]-acetic acid )
δн (400 MHz, d 6-DMSO) 7.39 (1H, m, Ar), 7.16 (3H, m, Ar), 6.91 (3H, m, Ar) 5.00 (2H, s, CH 2), 3.98 (2H, s, CH 2), 3.74 (3H, s, OCH 3) 2.36 (3H, s, CH 3); Tr = 1.93 min, m/z (ES+) (M+H)+ 328.13.
화합물 11 - (5-플루오로-2-메틸-3-티아졸-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르((5-Fluoro-2-methyl-3-thiazol-2-ylmethyl-indol-1-yl)-acetic acid ethyl ester)
Tr = 1.09 min, m/z (ES+) (M+H)+ 305.26.
화합물 12 - [3-(4-클로로-벤질)-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산 ([3-(4-Chloro-benzyl)-5-fluoro-2-methyl-indol-1-yl]-acetic acid)
Tr = 1.63 min (100 %), m/z (ES+) (M+H)+ 332.16.
화합물 13 - (3-벤조티아졸-2-일메틸-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-아세트산((3-Benzothiazol-2-ylmethyl-5-fluoro-2-methyl-indol-1-yl)-acetic acid)
Tr = 1.43 min, m/z (ES+) (M+H)+ 355.17.
화합물 14 - [5-플루오로-2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-벤질)-인돌-1-일]-아세트산([5-Fluoro-2-methyl-3-(4-trifluoromethyl-benzyl)-indol-1-yl]-acetic acid)
Tr = 1.66 min, m/z (ES+) (M+H)+ 366.06.
화합물 15 - [5-플루오로-2-메틸-3-(4-tert-부틸-벤질)-인돌-1-일)-아세트산 ([5-Fluoro-2-methyl-3-(4-tert-butyl-benzyl)-indol-1-yl]-acetic acid)
Tr = 1.73 min, m/z (ES+) (M+H)+ 354.21.
화합물 16 - (3-바이페닐-4-일메틸-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-아세트산 ((3-Biphenyl-4-ylmethyl-5-fluoro-2-methyl-indol-1-yl)-acetic acid)
Tr = 2.10 min, m/z (ES+) (M+H)+ 374.16.
화합물 17 - [5-플루오로-3-(4-메탄설포닐-벤질)-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산([5-Fluoro-3-(4-methanesulfonyl-benzyl)-2-methyl-indol-1-yl]-acetic acid )
Tr = 1.35 min, m/z (ES+) = 376.05.
화합물 18 - [5-플루오로-3-(6-플루오로-퀴놀린-2-일메틸)-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산([5-Fluoro-3-(6-fluoro-quinolin-2-ylmethyl)-2-methyl-indol-1-yl]-acetic acid)
δн (400 MHz, d 6-DMSO) 8.20 (1H, d J 8.6 Hz, Ar), 8.06 (1H, dd J 9.3, 5.6 Hz, Ar), 7.70 (1H, dd J 9.4, 2.8 Hz, Ar), 7.64 (1H, td J 8.8, 2.9 Hz, Ar), 7.37-7.32 (2H, m, Ar), 7.26 (1H, dd J 9.9, 2.6 Hz, Ar), 6.86 (1H, td J 9.2 , 2.4 Hz, Ar), 4.94 (2H, s, CH 2), 4.33 (2H, s, CH 2), 2.40 (3H, s, CCH 3); Tr = 1.28 min (100 %), m/z (ES+) (M+H)+ 367.50.
화합물 19 - (±)-3-(1-벤조티아졸-2-일-에틸)-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산((±)-3-(1-Benzothiazol-2-yl-ethyl)-5-fluoro-2-methyl-indol-1-yl]-acetic acid)
δн (400 MHz, d 6-DMSO) 8.01 (1H, d J 7.7 Hz, Ar), 7.95 (1H, d J 8.0 Hz, Ar), 7.49 (1H, obs t J 7.2 Hz, Ar), 7.43-7.36 (2H, m, Ar), 7.10 (1H, dd J 10.1, 2.5 Hz, Ar), 6.89 (1H, td J 9.2, 2.4 Hz, Ar), 5.01 (2H, s, CH 2), 4.91 (1H, q,J 7.1 Hz, CHCH3), 2.37 (3H, s, CCH 3), 1.87 (3H, d J 7.1 Hz, CHCH 3); Tr = 1.53 min, m/z (ES+) (M+H)+ 369.10.
화합물 21 - (2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산((2-Methyl-3-quinolin-2-ylmethyl-indol-1-yl)-acetic acid)
δн (400 MHz, d 6-DMSO) 8.16 (1H, d J 8.6 Hz, Ar), 8.01 (1H, d J 8.5 Hz, Ar), 7.88 (1H, d J 7.6 Hz, Ar), 7.74 (1H, t J 7.0 Hz, Ar), 7.54 (1H, t J 7.0 Hz, Ar), 7.44 (1H, d J 8.0 Hz, Ar), 7.26 (2H, app t J 8.9 Hz, Ar), 7.00 (1H, t J 7.3 Hz, Ar), 6.90 (1H, t J 7.3 Hz, Ar), 4.72 (2H, s, CH 2CO2H), 4.35 (2H, s, CH 2), 2.40 (3H, s, CH 3); Tr = 1.07 min (100 %), m/z (ES+) (M+H)+ 331.33.
화합물 22 - (5-클로로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산 ((5-Chloro-2-methyl-3-quinolin-2-ylmethyl-indol-1-yl)-acetic acid)
δн (400 MHz, d 6-DMSO) 8.21 (1H, d J 8.4 Hz, Ar), 8.00 (1H, d J 8.4 Hz, Ar), 7.89 (1H, d J 8.0 Hz, Ar), 7.77-7.73 (1H, m, Ar), 7.57-7.53 (2H, m, Ar), 7.40 (1H, d J 8.7 Hz, Ar), 7.29 (1H, d J 8.5 Hz, Ar), 7.04 (1H, dd J 8.6, 2.1 Hz, Ar), 5.00 (2H, s, CH 2CO2H), 4.35 (2H, s, CH 2), 2.41 (3H, s, CH 3); Tr = 1.17 min (95 %), m/z (ES+) (M+H)+ 365.28.
실시예 2 - 화합물 20의 조제
1. [3-(4,5,7-트리플루오로-벤조티아졸-2-일메틸)-인돌-1-일]-아세트산 에틸 에스테르([3-(4,5,7-trifluoro-benzothiazol-2-ylmethyl)-indol-1-yl]-acetic acid ethyl ester
이 화합물은 WO-A-0151489에 개시된 순서에 따라 제조되었다.
δн (400 MHz, d 6-DMSO) 7.75-7.69 (1H, m, Ar), 7.56 (1H, d J 7.8 Hz, Ar), 7.49 (1H, s, CH), 7.43 (1H, d J 8.2 Hz, Ar), 7.19 (1H, app t J 7.0 Hz, Ar), 7.08 (1H, app t J 7.1 Hz, Ar), 5.17 (2H, s, CH 2), 4.69 (2H, s, CH 2); 4.17 (2H, q J 7.2 Hz, CH 2CH3), 1.23 (3H, t J 7.2 Hz, CH2CH 3); Tr = 1.62 min, m/z (ES+) (M+H)+ 405.15.
2. 화합물 20 -[3-(4,5,7-트리플루오로-벤조티아졸-2-일메틸)-인돌-1-일]-아세트산([3-(4,5,7-Trifluoro-benzothiazol-2-ylmethyl)-indol-1-yl]-acetic acid)
테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran)(6 ml)에 녹아있는 [3-(4,5,7-트리플루오로-벤조티아졸-2-일메틸)-인돌-1-일]-아세트산 에틸 에스테르([3-(4,5,7-trifluoro-benzothiazol-2-ylmethyl)-indol-1-yl]-acetic acid ethyl ester)(73 mg, 0.18 mmol)의 교반용액에 물(6 ml)에 녹은 리튬 하이드록사이드(lithium hydroxide)(31 mg, 0.74 mmol)를 실온에서 한 번에 첨가시켰다. 그 혼합물을 실온에서 15분간 교반한 다음, 1M의 염산(hydrochloric acid)으로 pH~3으로 조절하였다. 그런 다음 수용성 층은 에틸 아세테이트(ethyl acetate)(3 x 10 ml)로 추출하고 결합된 유기 추출물들을 함수(brine)(10 ml)로 세척한 후, 진공상태에서 건조시키고 농축시켜 노란색 고체인 카르복실산(carboxylic acid)(62 mg, 92 %)을 얻었다, δн (400 MHz, d 6-DMSO) 7.76-7.69 (1H, m, Ar), 7.56 (1H, d J 8.0 Hz, Ar), 7.48 (1H, s, CH), 7.43 (1H, d J 8.3 Hz, Ar), 7.18 (1H, app t J 7.1 Hz, Ar), 7.07 (1H, app t J 7.1 Hz, Ar), 5.05 (2H, s, CH 2), 4.68 (2H, s, CH 2); Tr = 1.94 min, m/z (ES+) (M+H)+ 377.00.
실시예 3 - CRTH2 길항 작용의 측정
재료와 방법
재료
칼슘-3 염료(Calcium-3 dye) 는 몰레큘러 디바이스사(Mmolecular Devices)(Wokingham, UK)에서 구입하였다. 모노-폴리 용해 배지는 다이니폰 제약회사(Dainippon Pharmaceuticals)(Osake, Japan)로부터 입수하였다. 맥스 항-CD16 마이크로비드(Macs anti-CD16 microbeads)는 밀테니 바이오텍사(Miltenyi Biotec)(Bisley, Surrey)로부터 였다. 케모티엑스(ChemoTx) 플레이트는 뉴로프로브사(Neuroprobe)(Gaithesburg, MD)로부터 입수하였다. 폴리-D-리신(poly-D--lysine)이 코팅된 96-웰 플레이트는 그라이너사(Greiner)(Gloucestershire,UK)에서 입수하였다. [3H]PGD2는 아머샴 바이오사이언스사(Amersham Biosciences) (Buckinghamshire, UK)로부터 구입하였고, [3H]SQ29548는 퍼킨 엘머 라이프사이언스사(Perkin Elmer Life Sciences)(Buckinghamshire,UK)로부터 구입하였다. 모든 다른 시약들은 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)(Dorset, UK)로부터 입수하였으며 그렇지 않은 경우 공식적으로 다르게 나타내었다.
방법
세포배양
중국산 햄스터 난소(Chinese Hamster Ovary) 세포를 CRTH2 또는 DP 수용체(CHO/CRTH2 및 CHO/DP)로 감염시킨 후, 10%의 소의 배아 혈청, 2 mM 글루타민, 그리고 1 mg ml-1 활성의 G418 로 보충한 최소 필수 배지(MEM)에서 37℃(5% CO2)의 습한 공기 하에 배양하며 보존시켰다. 이 세포들을 2 내지 3일마다 갈아주었다. 방사능 표지물질 결합의 분석(radioligand binding assay)을 위해서, 세포들을 3층 플라스크 또는 175㎠ 사각 플라스크(세포막 표본용)에 준비시켰다. 칼슘 이동 분석(calcium mobilisation assay)을 위해, 세포들을 96 웰 플레이트에서 24시간 키운 다음, 웰 당 80,000개의 세포밀도에서 분석시험하였다.
세포막의 준비
세포막은 CHO/CRTH2 또는 CHO/DP 세포로부터 조제하거나, 혈소판(TP수용체의 출처로서)으로부터 준비하였다. 덩어리로 키운 CHO 세포들을 PBS로 세척하고 베르센(versene) 용액(플라스크 당 15 ml)을 사용하여 분리시켰다. 이 세포들이 175 ㎠의 사각 플라스크에서 성숙하였을 때, PBS로 각각 조각내어 수집하였다. 세포 현탁액을 원심분리(1,700 rpm, 10 분, 4℃)하고 15ml 완충용액(buffer)(1xHBSS, 10 mM HEPES로 보충, pH 7.3)으로 재현탁하였다. 그런 다음, 20초 동안 4 내지 6으로 세팅된 울트라 투락스(Ultra Turrax)를 사용하여 세포 현탁액을 균질하게 하였다. 이 균질한 현탁액을 10분 동안 1,700 rpm으로 원심분리하고 표면에 뜬 것들을 모아 4℃에서 1시간 동안 20,000rpm으로 원심분리하였다. 그 결과 생긴 작은 덩어리를 완충용액(buffer)으로 재현탁하고 200㎛ 내지 500㎛의 정확히 나누어 떨어지는 양들을 -80℃에서 보관하였다. 대조군으로 소의 혈청 알부민(bovine serum albumin)을 사용하여 브래드포드(Bradford)(1976) 방법으로 단백질 농도를 측정하였다. 이 혈소판(platelet)을 10분간 600xg에서 원심분리에 의해 세척하고 얼음으로 냉각시킨 분석 완충용액(10mM Tris-HCl, pH 7.4, 5mM 글루코스(glucose), 120mM NaCl, 10 ㎛ 인도메타신)으로 재현탁하였으며, 4℃에서 30분 동안 20,000 rpm으로 직접 원심분리하였다. 그 결과 생긴 작은 덩어리를 상기 서술한 바와 같이 처리하였다.
방사능 표지물질 결합의 분석(Radioligand binding assays)
[3H]PGD2 (160 Ci/mmol) 결합 실험이 상기 서술한 바와 같이 준비된 막으로 수행되었다. 100㎕의 완충용액(buffer)(1XHBSS/HEPES 10 mM, pH 7.3)의 최종량으로 분석시험을 수행하였다. 세포막(15㎍). 세포막 15mg을 실온에서 여러 가지 농도의 경쟁 리간드와 함께 15분 동안 선배양(preincubate)하였다. [3H]PGD2(mol, 최종 농도)를 첨가하여 실온에서 한 시간 더 배양(incubate)을 지속시켰다. 각 웰에 200㎕ 의 얼음으로 냉각시킨 분석용 완충용액(buffer)을 첨가하여 반응을 종결시키고, 유니필터 세포 수확기(Unifilter Cell harvester)(PerkinElmer Life Science)를 사용하면서 와트만(Whatman) GF/B 유리 섬유 필터(glass fibre filter)에 의한 빠른 여과법을 수행한 후, 300㎕의 얼음으로 냉각시킨 완충용액(buffer)으로 여섯 번 세척하였다. 이 유니필터 플레이트(Unifilter plates)를 최소 한 시간 동안 실온에서 건조시키고, 40㎕의 옵티패이스 하이-세이프 3(Optiphase Hi-Safe 3)(Wallac) 액체 신틸레이션(scintillation) 를 첨가한 다음, 필터에 남아있는 방사능을 베타 트리룩스 계수기(Beta Trilux counter)(PerkinElmer Life Sciences)로 측정하였다. 10μM의 표지되지 않은 PGD2로 특정되지 않은 결합을 밝혀내었다. 분석을 중복 시행하였다.
CRTH2 와 DP 수용체에 대한 방사능 표지물질 결합 실험의 결과를 표 1 및 표2에서 나타내었다.
표 1 - 방사능 표지물질 결합 데이타 (CRTH2 수용체상의 Ki값)
화합물 Ki (nM)
화합물 4 5±4
화합물 6 9±3
화합물 8 6±4
화합물 12 11±2
화합물 13 6±1
화합물 17 7±2
화합물 18 1.3±0.6
화합물 20 (리도레스탓)(lidorestat) 886±248
표 2 - 방사능 표지물질 결합 데이타(DP 수용체상의 Ki값)
화합물 Ki (nM)
화합물 4 30440±9805
화합물 6 17870±7290
화합물 8 7710±1780
화합물 12 12220±2250
화합물 18 7740±1442
화합물 20 (리도레스탓)(lidorestat) 3960
TP수용체를 혈소판으로부터 조제한 막에서 방사능 표지물질과 결합시켰다. 15-40 ㎍의 단백질을 실온에서 15분 동안 다양한 농도의 경쟁 리간드와 함께 분석 완충용액(10mM Tris-HCl, pH 7.4, 5 mM 글루코스, 120mM NaCl, 10μM 인도메타신)에서 선배양(preincubate)시켰다. [3H]SQ29548 (38 Ci/mmol, 10mM 최종농도)을 첨가한 후 실온에서 30분을 더 배양(incubate)시켰다. 각 웰에 200㎕의 얼음으로 냉각시킨 분석 완충용액(buffer)을 첨가하여 반응을 종결시키고, 유니필터(Unfilter) 세포 계수기(퍼킨엘머 라이프사이언스사)(PerkinElmer Life Science)를 사용하면서 와트만(Whatman) GF/B 유리 섬유 필터로 빠른 여과를 시킨 후, 300㎕의 얼음으로 냉각시킨 완충용액으로 여섯 번 세척하였다. 상기 서술한 바와 같이 방사능을 측정하였다.
이 분석에서 연구된 모든 화합물들은 TP수용체와 낮은 친화력(Ki＞1μM)으로 결합하였다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 매우 높은 정도부터 적당한 정도까지 다양한 범위의 친화력으로 CHO 세포에서 발현시킨 CRTH2 수용체와 결합하였다. 실제로 Ki 값은 500 pM부터 1μM까지의 다양한 값을 가진 [3H]PGD2에 대하여 경쟁적으로 측정되었다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 DP 수용체와 TP수용체에서 전혀 작용하지 않았다(혹은 매우 약한 작용). CRTH2 수용체에 대한 일반식(Ⅰ) 화합물의 결합 선택도는, DP수용체 및 TP수용체와 비교했을 때, 200배 높았다.
칼슘 이동 분석(Calcium mobilisation Assay)
폴리-D-리신(poly-D-lysine)으로 코팅한 96-웰 플레이트에 웰 당 80,000개의 세포 농도로 세포들을 도포하였고, 세포들이 유착되도록 37℃에서 밤새도록 배양(incubate)하였다. 세포들을 HBSS로 두 번 세척하고 100㎕의 HBSS와 100㎕의 칼슘-3-염료(dye)(Molecular Devices)용액으로 1시간 동안 37℃에서 배양시킨 다음, 4mM 프로베네시드(probenecid)로 보충하였다. 플렉스스테이션(Flexstation)(Moledular Devices)을 사용하여 17s에서 항진제를 첨가하여 50s의 시간 추이에 대한 형광 발광변화를 관찰하였다.
칼슘 이동이 있는 CHO-CRTH2 세포 내에서의 CRTH2 항진제의 효과
PGD2 는 투여량에 따라 CHO/CRTH2 세포 내 Ca2 + 이동을 증가시켰다.( EC50 =2.4±0.5nM(n=3))
PGD2 에 의해 유발된 칼슘 이동에 있어서 일반식(Ⅰ)의 화합물의 효과
PGD2에 의한 Ca2 + 이동은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 의해 완전히 억제되었고, 칼슘 분석에서 각 화합물에 대한 IC50 값은 방사능 표지물질 결합에서의 Ki 값에 필적하였다. 일반식(Ⅰ)의 화합물의 IC50 값은 5nM에서 1μM까지 다양하였다. 일반식(Ⅰ)의 여러 화합물의 결과 값을 표3에 나타내었다. 일반식(Ⅰ)의 화합물의 투여량을 증가시킴에 따라 CHO/CRTH2 세포 내의 PGD2 투여량 반응 곡선에서 투여량에 의존하고 이에 대응하는 변화가 일어났으며, 이에 따라 이 화합물은 경쟁적인 CRTH2 길항제임을 알 수 있었다.
이 일반식(Ⅰ)의 화합물의 길항작용은 어떠한 억제 효과도 ATP에 의해 자극된 Ca2 + 이동과 함께 나타나지 않았기 때문에, CRTH2에서 선택적으로 나타난다.
표 3 - 칼슘 이동을 유발하는 PGD2의 억제
화합물 IC 50 (nM)
화합물 4 55±18
화합물 6 30±6
화합물 7 38±16
화합물 8 11±6
화합물 10 47±8
화합물 12 108±299
화합물 17 64±5
화합물 18 10±5
화합물 19 34±7
화합물 20(리도레스탓)(lidorestat) 885±96

Claims (34)

  1. 알러지 천식, 다년성 알러지 비염, 계절성 알러지 비염, 아토피 피부염, 접촉성 과민반응(접촉성 피부염 포함), 결막염, 특히 알러지 결막염, 호산구성 기관지염, 음식 알러지, 호산구성 위장염, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 크론병, 비만세포증 그리고 과IgE 증후군(hyper IgE syndrom) 및 전신성 홍반성 루푸스와 같은 자가 면역질환, 건선, 여드름, 다발성 경화증, 이식 거부반응, 재관류 손상, 만성 폐쇄성 폐질환, 류마티스 관절염, 건선 관절염 및 골관절염과 같은 다른 PGD2-매개 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 조제를 위한 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염, 수화물(hydrate), 용매화물(solvate), 착물 또는 전구약물의 용도:
    Figure 112006028181752-PCT00006
    Ⅰ
    여기에서 R1, R2, R3 그리고 R4는 독립적으로 수소, 할로, C1-C6 알킬, -O(C1-C6 알킬), -CON(R11)2, -SOR11, -SO2R11, -SO2N(R11)2, -N(R11)2, -NR11COR11, -CO2R11, -COR11, -SR11, -OH, -NO2 또는 -CN이고;
    각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이며;
    R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬 또는 탄소원자와 결합한 C3-C7 사이클로알킬기이며;
    R7은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    R8은 할로, C1-C6 알킬, -O(C1-C6알킬), -CON(R11)2, -SOR11, -SO2R11, -SO2N(R11)2, -N(R11)2, -NR11COR11, -CO2R11, -COR11, -SR11, -OH, -NO2 또는 -CN으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기와 선택적으로 치환되는 방향족 잔기(aromatic moiety)이며;
    여기에서 R11은 상기 정의된 바와 같고;
    R9은 수소 또는 C1-C6 알킬이지만;
    다만:
    R8은 -COOH기와 치환된 페닐기가 아니고;
    R1, R2, R3 및 R4 중 어느 두 개가 수소이면, R1, R2, R3 및 R4 중 다른 두 개 는 C3-C6 알킬이 아니다.
  2. 알러지 천식, 다년성 알러지 비염, 계절성 알러지 비염, 아토피 피부염, 접촉성 과민반응(접촉성 피부염 포함), 결막염, 특히 알러지 결막염, 호산구성 기관지염, 음식 알러지, 호산구성 위장염, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 크론병, 비만세포증 그리고 과IgE 증후군(hyper IgE syndrom) 및 전신성 홍반성 루푸스 같은 자가 면역질환, 건선, 여드름, 다발성 경화증, 이식 거부반응, 재관류 손상, 만성 폐쇄성 폐질환, 류마티스 관절염, 건선 관절염 및 골관절염 다른 PGD2-매개 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 조제를 위한 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물의 용도:
    Figure 112006028181752-PCT00007
    Ⅱ
    상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 제1항에서 정의된 바와 같고; R12는 C1-C6알킬, 아릴, (CH2)mOC(=O)C1-C6알킬, (CH2)mN(R13)2, CH((CH2)mO(C=O)R14)2 이며;
    m은 1 또는 2이고;
    R13은 수소 또는 메틸이며;
    R14는 C1-C18알킬이다.
  3. 제1항 또는 제2항의 일반식(Ⅰ) 또는 일반식(Ⅱ)의 화합물의 용도에 있어서, 독립적이거나 또는 어떠한 조합으로;
    R1은 할로 또는 수소이고;
    R2는 할로 또는 수소이며;
    R3는 할로 또는 수소이고;
    R4는 할로 또는 수소이며;
    R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이고;
    R7은 수소 또는 C1-C6알킬이며; 그리고
    R9는 수소 또는 C1-C4알킬인 것을 특징으로 하는 화합물의 용도.
  4. 제3항의 일반식(Ⅰ) 또는 일반식(Ⅱ)의 화합물의 용도에 있어서, R2가 할로(halo)이면, R1, R3 및 R4가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물의 용도.
  5. 제4항의 일반식(Ⅰ) 또는 일반식(Ⅱ)의 화합물의 용도에 있어서, R2가 플루오로(fluoro)인 것을 특징으로 하는 화합물의 용도.
  6. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항의 일반식(Ⅰ) 또는 일반식(Ⅱ)의 화합물의 용도에 있어서, R5 및 R6 중 적어도 어느 하나가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물의 용도.
  7. 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항의 일반식(Ⅰ) 또는 일반식(Ⅱ)의 화합물의 용도에 있어서, R7이 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물의 용도.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 일반식(Ⅰ) 또는 일반식(Ⅱ)의 화합물의 용도에 있어서, R8이 페닐, 나프탈레닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 티아졸릴, 바이페닐 또는 벤조티아졸릴이고, 이들 중 어느 하나가 제1항에서 정의된 치환기에 의해서 선택적으로 치환되는 것임을 특징으로 하는 화합물의 용도.
  9. 제8항에 있어서, R8잔기가 4-위치에 치환된 페닐이거나 또는 나프탈렌-2-일, 퀴놀린-2-일, 퀴녹살린-2-일, 티아졸-2-일 또는 벤조티아졸-2-일이고, 이들 중 어 느 하나가 제1항에서 정의된 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 것임을 특징으로 하는 화합물의 용도.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, R8 잔기가 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬설포닐 그리고 히드록시 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물의 용도.
  11. 제10항에 있어서, R8 잔기가 클로로, 플루오로, 메틸, 에틸, t-부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 메탄설포닐 그리고 히드록시 중에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물의 용도.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물이:
    {3-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산({3-[1-(4-Chloro-phenyl)-ethyl]-5-fluoro-2-methyl-indol-1-yl}-acetic acid)
    {5-플루오로-2-메틸-3-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-인돌-1-일}-아세트산({5-Fluoro-2-methyl-3-[1-(4-trifluoromethyl-phenyl)-ethyl]-indol-1-yl}-acetic acid)
    {3-[1-(4-tert-부틸-페닐)-에틸]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산({3-[1-(4-tert-Butyl-phenyl)-ethyl]-5-fluoro-2-methyl-indol-1-yl}-acetic acid)
    {5-플루오로-3-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-에틸]-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산({5-Fluoro-3-[1-(4-methanesulfonyl-phenyl)-ethyl]-2-methyl-indol-1-yl}-acetic acid)
    [5-플루오로-2-메틸-3-(1-나프탈렌-2-일-에틸)-인돌-1-일]-아세트산([5-Fluoro-2-methyl-3-(1-naphthalen-2-yl-ethyl)-indol-1-yl]-acetic acid)
    (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산((5-Fluoro-2-methyl-3-quinolin-2-ylmethyl-indol-1-yl)-acetic acid)
    (5-플루오로-2-메틸-3-나프탈렌-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산((5-Fluoro-2-methyl-3-naphthalen-2-ylmethyl-indol-1-yl)-acetic acid)
    [5-플루오로-3-(8-히드록시-퀴놀린-2-일메틸)-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산([5-Fluoro-3-(8-hydroxy-quinolin-2-ylmethyl)-2-methyl-indol-1-yl]-acetic acid)
    (5-플루오로-2-메틸-3-퀴녹살린-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산((5-Fluoro-2-methyl-3-quinoxalin-2-ylmethyl-indol-1-yl)-acetic acid)
    [5-플루오로-3-(4-메톡시-벤질)-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산([5-Fluoro-3-(4-methoxy-benzyl)-2-methyl-indol-1-yl]-acetic acid)
    (5-플루오로-2-메틸-3-티아졸-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르((5-Fluoro-2-methyl-3-thiazol-2-ylmethyl-indol-1-yl)-acetic acid ethyl ester)
    [3-(4-클로로-벤질)-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산([3-(4-Chloro-benzyl)-5-fluoro-2-methyl-indol-1-yl]-acetic acid)
    (3-벤조티아졸-2-일메틸-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-아세트산((3-Benzothiazol-2-ylmethyl-5-fluoro-2-methyl-indol-1-yl)-acetic acid)
    [5-플루오로-2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-벤질)-인돌-1-일]-아세트산([5-Fluoro-2-methyl-3-(4-trifluoromethyl-benzyl)-indol-1-yl]-acetic acid)
    [5-플루오로-2-메틸-3-(4-tert-부틸-벤질)-인돌-1-일]-아세트산([5-Fluoro-2-methyl-3-(4-tert-butyl-benzyl)-indol-1-yl]-acetic acid)
    (3-비페닐-4-일메틸-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-아세트산((3-Biphenyl-4-ylmethyl-5-fluoro-2-methyl-indol-1-yl)-acetic acid)
    [5-플루오로-3-(4-메탄설포닐-벤질)-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산([5-Fluoro-3-(4-methanesulfonyl-benzyl)-2-methyl-indol-1-yl]-acetic acid)
    [5-플루오로-3-(6-플루오로-퀴놀린-2-일메틸)-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산([5-Fluoro-3-(6-fluoro-quinolin-2-ylmethyl)-2-methyl-indol-1-yl]-acetic acid)
    (±)-3-(1-벤조티아졸-2-일-에틸)-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산((±)-3-(1-Benzothiazol-2-yl-ethyl)-5-fluoro-2-methyl-indol-1-yl]-acetic acid)
    [3-(4,5,7-트리플루오로-벤조티아졸-2-일메틸)-인돌-1-일]-아세트산(리도레스탓)([3-(4,5,7-Trifluoro-benzothiazol-2-ylmethyl)-indol-1-yl]-acetic acid (lidorestat))
    (2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산((2-Methyl-3-quinolin-2- ylmethyl-indol-1-yl)-acetic acid)
    (5-클로로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산((5-Chloro-2-methyl-3-quinolin-2-ylmethyl-indol-1-yl)-acetic acid);
    또는 C1-C6알킬, 아릴, (CH2)mOC(=O)C1-C6알킬, (CH2)mN(R13)2, CH((CH2)mO(C=O)R14)2에스테르 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물의 용도; 여기에서
    m은 1 또는 2이고;
    R13은 수소 또는 메틸이며;
    R14는 C1-C18알킬이다.
  13. 제1항에서 정의된 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 제2항에서 정의된 일반식(Ⅱ)의 화합물에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R9는 제1항에서 정의된 바와 같고, R12는 제2항에서 정의된 바와 같으며, R8은 페닐, 나프탈레닐, 티아졸, 비페닐, 퀴놀리닐 또는 퀴녹살리닐 기이고, 이들 중 어느 하나가 하나 또는 그 이상의 할로, C1-C6알킬, -O(C1-C6)알킬, -SO2R11 또는 -OH 기와 치환되지만;
    다만:
    R8은 비치환 페닐 또는 -COOH기와 치환된 페닐이 아니고;
    R1, R2, R3 및 R4 중 어느 두 개가 수소이면, R1, R2, R3 및 R4 중 다른 두 개는 C3-C6알킬이 아니며;
    R1, R2, R3 및 R4 모두가 수소이면, R8은 4-클로로페닐이 아니다.
  14. 제13항의 화합물에 있어서, 독립적이거나 또는 어떠한 조합으로;
    R1은 할로 또는 수소이고;
    R2은 할로 또는 수소이며;
    R3은 할로 또는 수소이고;
    R4은 할로 또는 수소이며;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이고;
    R7은 H 또는 C1-C6알킬이며; 그리고
    R9는 수소 또는 C1-C4알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제14항의 화합물에 있어서, R2가 할로이며, R1, R3 및 R4가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제15항의 화합물에 있어서, R2가 플루오로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물에 있어서, R5 및 R6 중 적어도 어느 하나가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물에 있어서, R7이 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물에 있어서, R8은 페닐, 나프탈레닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 티아졸릴, 비페닐 또는 벤조티아졸릴이고 이들 중 어느 하나가 제1항에 정의된 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 것임을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제19항의 화합물에 있어서, R8잔기가 4-위치에서 치환된 페닐이거나 또는 나프탈렌-2-일, 퀴놀린-2-일, 퀴녹살린-2-일, 티아졸-2-일 또는 벤조티아졸-2-일 이고 이들 중 어느 하나가 제1항에서 정의된 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 것임을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제19항 또는 제20항의 화합물에 있어서, R8잔기가 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬설포닐 및 히드록시 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제21항의 화합물에 있어서, R8잔기가 클로로, 플루오로, 메틸, 에틸, t-부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 메탄설포닐 및 히드록시 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. {3-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산({3-[1-(4-Chloro-phenyl)-ethyl]-5-fluoro-2-methyl-indol-1-yl}-acetic acid)
    {5-플루오로-2-메틸-3-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-인돌-1-일}-아세트산({5-Fluoro-2-methyl-3-[1-(4-trifluoromethyl-phenyl)-ethyl]-indol-1-yl}-acetic acid)
    {3-[1-(4-tert-부틸-페닐)-에틸]-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산({3-[1-(4-tert-Butyl-phenyl)-ethyl]-5-fluoro-2-methyl-indol-1-yl}-acetic acid)
    {5-플루오로-3-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-에틸]-2-메틸-인돌-1-일}-아세트산({5-Fluoro-3-[1-(4-methanesulfonyl-phenyl)-ethyl]-2-methyl-indol-1-yl}-acetic acid)
    [5-플루오로-2-메틸-3-(1-나프탈렌-2-일-에틸)-인돌-1-일]-아세트산([5-Fluoro-2-methyl-3-(1-naphthalen-2-yl-ethyl)-indol-1-yl]-acetic acid)
    (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산((5-Fluoro-2-methyl-3-quinolin-2-ylmethyl-indol-1-yl)-acetic acid)
    (5-플루오로-2-메틸-3-나프탈렌-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산((5-Fluoro-2-methyl-3-naphthalen-2-ylmethyl-indol-1-yl)-acetic acid)
    [5-플루오로-3-(8-하이드록시-퀴놀린-2-일메틸)-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산([5-Fluoro-3-(8-hydroxy-quinolin-2-ylmethyl)-2-methyl-indol-1-yl]-acetic acid)
    (5-플루오로-2-메틸-3-퀴녹살린-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산((5-Fluoro-2-methyl-3-quinoxalin-2-ylmethyl-indol-1-yl)-acetic acid)
    [5-플루오로-3-(4-메톡시-벤질)-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산([5-Fluoro-3-(4-methoxy-benzyl)-2-methyl-indol-1-yl]-acetic acid)
    (5-플루오로-2-메틸-3-티아졸-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르((5-Fluoro-2-methyl-3-thiazol-2-ylmethyl-indol-1-yl)-acetic acid ethyl ester)
    [3-(4-클로로-벤질)-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산([3-(4-Chloro-benzyl)-5-fluoro-2-methyl-indol-1-yl]-acetic acid)
    (3-벤조티아졸-2-일메틸-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-아세트산((3- Benzothiazol-2-ylmethyl-5-fluoro-2-methyl-indol-1-yl)-acetic acid)
    [5-플루오로-2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-벤질)-인돌-1-일]-아세트산([5-Fluoro-2-methyl-3-(4-trifluoromethyl-benzyl)-indol-1-yl]-acetic acid)
    [5-플루오로-2-메틸-3-(4-tert-부틸-벤질)-인돌-1-일]-아세트산([5-Fluoro-2-methyl-3-(4-tert-butyl-benzyl)-indol-1-yl]-acetic acid)
    (3-바이페닐-4-일메틸-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-아세트산((3-Biphenyl-4-ylmethyl-5-fluoro-2-methyl-indol-1-yl)-acetic acid)
    [5-플루오로-3-(4-메탄설포닐-벤질)-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산([5-Fluoro-3-(4-methanesulfonyl-benzyl)-2-methyl-indol-1-yl]-acetic acid)
    [5-플루오로-3-(6-플루오로-퀴놀린-2-일메틸)-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산([5-Fluoro-3-(6-fluoro-quinolin-2-ylmethyl)-2-methyl-indol-1-yl]-acetic acid)
    (±)-3-(1-벤조티아졸-2-일-에틸)-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일]-아세트산((±)-3-(1-Benzothiazol-2-yl-ethyl)-5-fluoro-2-methyl-indol-1-yl]-acetic acid)
    (2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산((2-Methyl-3-quinolin-2-ylmethyl-indol-1-yl)-acetic acid)
    (5-클로로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산((5-Chloro-2-methyl-3-quinolin-2-ylmethyl-indol-1-yl)-acetic acid);
    또는 C1-C6알킬, 아릴, (CH2)mOC(=O)C1-C6알킬, (CH2)mN(R13)2, CH((CH2)mO(C=O)R14)2에스테르 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물; 여기에서
    m은 1 또는 2이고;
    R13은 수소 또는 메틸이며;
    R14는 C1-C18알킬이다.
  24. 제13항 내지 제23항 중 어느 한 항의 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법에 있어서, R12가 C1-C6알킬인 제13항의 일반식(Ⅱ)의 화합물을 가수분해시키는 것을 포함하는 제조방법.
  25. 제13항 내지 제23항 중 어느 한 항의 의약 용도의 화합물에 있어서, 특히 CRTH2 수용체에서 PGD2에 의해 매개된 질병 또는 질환의 치료 또는 예방의 용도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제13항 내지 제23항중 어느 한 항의 화합물에 있어서, 알러지 천식, 다년성 알러지 비염, 계절성 알러지 비염, 아토피 피부염, 접촉성 과민반응(접촉성 피부염 포함), 결막염, 특히 알러지 결막염, 호산구성 기관지염, 음식 알러지, 호산구성 위장염, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 크론병, 비만세포증 그리고 류마티스 관절염, 건선 관절염 및 골관절염뿐 아니라 과IgE 증후군(hyper IgE syndrom) 및 전신성 홍반성 루푸스와 같은 자가 면역 질환, 건선, 여드름, 다발성 경화증, 이식 거 부반응, 재관류 손상, 만성 폐쇄성 폐질환과 같은 다른 PGD2-매개 질환의 치료 또는 예방의 용도로 쓰이는 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제13항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물과 약학적 부형제 또는 담체를 포함하는 것임을 특징으로 하는 약학 조성물.
  28. 제27항의 약학 조성물에 있어서, 경구, 비강, 기관지 또는 국부 투여용으로 제조되는 것임을 특징으로 하는 조성물.
  29. 제27항 또는 제28항의 조성물에 있어서, CRTH2 수용체에서 PGD2에 의해 매개된 질병 또는 질환의 치료에 유용한 하나 또는 그 이상의 부가적 활성 약물을 포함하는 것임을 특징으로 하는 조성물.
  30. 제29항의 조성물에 있어서, 부가적 활성 약물이 하기 약물로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 조성물:
    살메테롤(salmeterol)과 같은 β2 항진제;
    플루티카손(fluticasone)과 같은 코르티코스테로이드;
    로라티딘(loratidine)과 같은 항히스타민제;
    몬테루카스트(montelukast)과 같은 류코트리엔 길항제;
    오말리주맵(omalizumab)과 같은 항-IgE 항체 치료제;
    푸시딘산(fusidic acid)과 같은 항균제(특히 아토피 피부염 치료용);
    클로트리마졸(clotrimazole)과 같은 항진균제(특히 아토피 피부염 치료용);
    타크로리무스(tacrolimus)와 특히 염증성 피부병의 경우엔 피메크로리무스(pimecrolimus)와 같은 면역억제제;
    DP 길항제와 같이 다른 수용체에서 작용하는 PGD2의 다른 길항제;
    시로닐라스트(cilonilast) 같은 포스포디에스테라아제 타입 4의 억제제;
    TNF
    Figure 112006028181752-PCT00008
    전환 효소(TACE) 억제제와 같은 사이토카인(cytokine) 생산을 조절하는 약제;
    차단 단일항체 및 가용성 수용체와 같은 Th2 사이토카인 IL-4 와 IL-5의 활성을 조절하는 약제;
    로시글리타존(rosiglitazone)과 같은 PPAR-
    Figure 112006028181752-PCT00009
    항진제;
    지류톤(zileuton)과 같은 5-리폭시지나제(5-lipoxygenase) 억제제.
  31. 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 제조방법에 있어서, 제14항 또는 제15항의 화합물에 약학적으로 또는 수의학적으로 수용가능한 담체 또는 운반체를 결합 또는 화합시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  32. 제13항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물과 제30항에 열거된 하나 또는 그 이상의 약물을 CRTH2 수용체에서 PGD2의 작용에 의해 매개된 질병 또는 질환의 치료에 동시 또는 분리하여 또는 순차적으로 사용하기 위한 결합제로서 포함하는 약제.
  33. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물이 또한 CRTH2 및/또는 DP 수용체에서 PGD2에 의해 매개된 질환의 치료에 유용한 부가적 활성 약물을 포함하는 것을 특징으로 하는 용도.
  34. 제33항의 용도에 있어서, 상기 부가적 활성 약물이 제30항에 열거된 약물 중 어느 하나인 것임을 특징으로 하는 용도.
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