BRPI0415374B1 - uso de um composto, composto, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, processo para a preparação da mesma, e, produto - Google Patents

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Arthur Brookfield Frederick
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Abstract

"uso de um composto, composto, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, processo para a preparação da mesma, e, produto". composto de fórmula geral (i) em que r^ 1^, r^ 2^, r^ 3^ e r^ 4^ são independentemente hidrogênio, halo, alquila c~ 1~-c~ 6~, -o(alquila c~ 1~-c~ 6~), -con(r^ 11^)~ 2~, -sor^ 11^, -so~ 2~r^ 11^, -so~ 2~n(r^ 11^)~ 2~, -n(r^ 11^)~ 2~, nr^ 11^cor^ 11^, -co~ 2~r^ 11^, -cor^ 11^, -sr^ 11^, -oh, -no~ 2~ ou -cn; cada r^ 11^ é independentemente hidrogênio ou alquila c~ 1~-c~ 6~; r^ 5^ e r^ 6^ são cada um independentemente hidrogênio, ou alquila c~ 1~-c~ 6~ ou juntamente com o átomo de carbono a qual eles são ligados formam um grupo de cicloalquila c~ 3~-c~ 7~; r^ 7^ é hidrogênio ou alquila c~ 1~-c~ 6~; r^ 8^ é uma porção aromática opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados de halo, alquila c~ 1~-c~ 6~, -oalquila c~ 1~-c~ 6~, -con(r^ 11^)~ 2~, -sor^ 11^, -so~ 2~r^ 11^, -so~ 2~n(r^ 11^)~ 2~, -n(r^ 11^)~ 2~, -nr^ 11^cor^ 11^, -co~ 2~r^ 11^, -cor^ 11^, -sr^ 11^, -oh, -no~ 2~ ou -cn; em que r^ 11^ é como definido acima; r^ 9^ é hidrogênio, ou alquila c~ 1~-c~ 6~; contanto que: r^ 8^ não seja fenila substituída com -cooh ; quando quaisquer dois de r^ 1^, r^ 2^, r^ 3^ e r^ 4^ forem hidrogênio, nenhum dos outros dois de r^ 1^, r^ 2^, r^ 3^ e r^ 4^ seja alquila c~ 3~c~ 6~; e seus sais, hidratos, solvatos, complexos ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis são úteis na preparação de produtos farmacêuticos para o tratamento de doenças alérgicas tais como asma, rinite alérgica e dermatite atópica.

Description

A presente invenção diz respeito ao uso de certos compostos no tratamento e prevenção de doenças alérgicas tais como asma, rinite alérgica e dermatite atópica e outras doenças inflamatórias mediadas pela prostaglandina D2 (PGD2) que atua no receptor de CRTH2 nas células incluindo eosinófilos, basófílos e linfócitos Th2.
A PGD2 é um eicosanóide, uma classe de mediador químico sintetizada por células em resposta ao dano de tecido local, estímulos normais ou estímulos hormonais ou através das vias de ativação celular. Os eicosanóides se ligam aos receptores da superfície celular específicos em uma ampla variedade de tecidos em todo o corpo e servem de mediador a vários efeitos nestes tecidos. A PGD2 é conhecida de ser produzida por mastócitos, macrófagos e linfócitos Th2 e foi detectada em concentrações elevadas nas vias aéreas de pacientes asmáticos provocados com antígeno (Murray et al, (1986), N. Engl. J. Med. 315: 800-804). Instilação de PGD2 nas vias aéreas podem provocar muitos aspectos da resposta asmática incluindo a broncoconstrição (Hardy et al, (1984) N. Engl. J. Med. 311: 209-213; Sampson et al, (1997) Thorax 52: 513-518) e acúmulo de eosinófilo (Emery et al, (1989) J. Appl. Physio. 67: 959-962).
O potencial de PGD2 exogenamente aplicada para induzir respostas inflamatórias foi confirmado pelo uso de sintase de PGD2 humana superexpressa em camundongos transgênicos que apresenta inflamação de pulmão eosinofílica exagerada e produção de citocina Th2 em resposta ao antígeno (Fujitani et al, (2002) J. Immunol. 168: 443-449).
O primeiro receptor específico par PGD2 a ser verificado foi o receptor de DP que é ligado à elevação dos níveis intracelulares de cAMP. No entanto, a PGD2 é suposta de mediar muitas das suas atividades pró-
Figure BRPI0415374B1_D0001
:-2 inflamatórias através da interação com um receptor acoplado a proteína denominado CRTH2 (molécula homóloga do receptor quimoatraente expressa nas células Th2) que é expressa por linfócitos, eosinófilos e basófilos Th2 (Hirai et al, (2001) J. Exp. Med. 193: 255-261, e EP0851030 e EP-A-1211513 e Bauer et al, EP-A-1170594). Parece claro que o efeito de PGD2 sobre a ativação de linfócitos e eosinófilos Th2 é mediado através da CRTH2 visto que os agonistas de CRTH2 seletivos 13,14 diidro-15-ceto-PGD2 (DK-PGD2) e 15R-metil-PGD2 podem extrair esta resposta e os efeitos de PGD2 são bloqueados por um anticorpo anti-CRTH2 (Hirai et al, 2001; Monneret et al, (2003) J. Pharmacol. Exp. Ther. 304: 349-355). Ao contrário, o agonista de DP seletivo BW245C não promove a migração de linfócitos ou eosinófilos Th2 (Hirai et al, 2001; Gervais et al, (2001) J. Allergy Clin. Immunol. 108: 982-988). Com base nesta evidência, a antagonização de PGD2 no receptor de CRTH2 é uma maneira atrativa de tratar o componente inflamatório das doenças alérgicas dependentes de Th2 tais como asma, rinite alérgica e dermatite atópica.
A EP-A-1170594 sugere que o método a qual se relaciona pode ser usado para identificar compostos que são de uso no tratamento de asma alérgica, dermatite tópica, rinite alérgica, doença autoimune, lesão por reperfusão e várias condições inflamatórias, todas das quais são mediadas pela ação de PGD2 no receptor de CRTH2.
Os compostos que se ligam à CRTH2 são mostrados na WOA-03066046 e WO-A- 03066047. Estes compostos não são novos, mas foram primeiro apresentados, juntamente com Os compostos similares, nas GB 1356834, GB 1407658 e GB 1460348, onde eles foram proferidos de terem atividade anti-inflamatória, analgésica e antipirética. As WO-A-03066046 e WO-A-03066047 mostram que Os compostos aos quais elas se relacionam são moduladores da atividade do receptor de CRTH2 e são portanto de uso no tratamento ou prevenção de doenças das vias aéreas obstrutivas tais como
Figure BRPI0415374B1_D0002
, · ···
Ζ( asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e muitas outras doenças incluindo várias condições de ossos e juntas, pele e olhos, trato GI, sistema nervoso central e periférico e outros tecidos assim como rejeição de aloenxerto.
As PL 65781 e JP 43-24418 também se relacionam com derivados de indol que são similares na estrutura à indometacina e, semelhante a indometacina, são proferidas de terem atividade antiinflamatória e antipirética. Assim, embora isto possa não ter sido observado no momento quando estes documentos foram publicados, Os compostos que eles descrevem são inibidores de COX, uma atividade que é bastante diferente daquela dos compostos da presente invenção. De fato, os inibidores de COX são contra-indicados no tratamento de muitas das doenças e condições, por exemplo, asma e doença inflamatória do intestino, para quais Os compostos da presente invenção são úteis, embora eles possam às vezes serem usados para tratar condições artríticas.
Foi verificado então que certos derivados de indol em que o nitrogênio de indol é substituído com uma porção de ácido carboxílico são antagonistas de PGD2 no receptor de CRTH2 e são úteis em um método para o tratamento de doenças e condições mediadas por PGD2 no receptor de CRTH2, o método compreendendo a administração a um paciente com necessidade de tal tratamento de uma quantidade adequada de um dos compostos.
Portanto, em um primeiro aspecto da invenção, é fornecido o uso de um composto de fórmula geral (I):
•R7
Figure BRPI0415374B1_D0003
em que R1, R2, R3 e R4 são independentemente hidrogênio, halo, alquila Cr C6, -O(alquila CrC6), -CON(Rn)2, -SOR11, -SO.R11, -SO2N(Rn)2, -N(RH)2, -NR11COR11, -CO2Rn, -COR11, -SR11, -OH, -NO2 ou -CN;
cada R11 é independentemente hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
R5 e R6 são cada um independentemente hidrogênio, ou alquila CrC6 ou juntamente com o átomo de carbono a qual eles são ligados formam um grupo de cicloalquila C3-C7;
R7 é hidrogênio ou alquila CrC6;
R8 é uma porção aromática opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados de halo, alquila Ci-C6, -Oalquila CrC6, -CON(RH)2, -SOR11, -SO2Rh, -SO2N(Rh)2, -N(Rn)2, -n^cor11, -CO2Rh, -COR11, -SR11, -OH, -NO2 ou -CN;
em que R11 é como definido acima;
R9 é hidrogênio, ou alquila CrC6; contanto que:
R8 não seja fenila substituída com -COOH;
quando quaisquer dois de R1, R2, R3 e R4 forem hidrogênio, nenhum dos outros dois de R1, R2, R3 e R4 seja alquila C3-C6;
ou um sal, hidrato, solvato, complexo ou pró-droga farmaceuticamente aceitável deste; na preparação de um agente para o tratamento ou prevenção de asma alérgica, rinite alérgica perene, rinite alérgica sazonal, dermatite atópica, hipersensibilidade de contato (incluindo dermatite de contato), conjuntivite, conjuntivite especialmente alérgica, bronquite eosinofílica, alergias alimentares, gastroenterite eosinofílica, doença infiamatória do intestino, colite ulcerativa e doença de Crohn, mastocitose e também outras doenças mediadas por PGD2, por exemplo doenças autoimunes tais como síndrome hiper IgE e lúpus eritematoso sistêmico, psoríase, acne, esclerose múltipla, rejeição de aloenxerto, lesão de reperfusão, doença pulmonar obstrutiva crônica, assim como, em alguns
Figure BRPI0415374B1_D0004
casos, artrite reumatóide, artrite psoriática e osteoartrite.
As WO-A-9950268, WO-A-0032180, WO-A-0151849 e WOA-0164205 todas dizem respeito aOs compostos que são similares aOs compostos de fórmula geral (I). No entanto, estes compostos são ditos de serem inibidores da aldose redutase úteis no tratamento de diabetes melito (WO-A-9950268, WO-A-0032180 e WO-A-0164205) ou agentes hipouricêmicos (WO-A-0151849). Não existe nenhuma sugestão em qualquer um destes documentos de que Os compostos seriam úteis para o tratamento de doenças e condições mediadas pela PGD2 no receptor de CRTH2. Os compostos preferidos descritos nestes documentos da técnica anterior na maior parte possuem um substituinte de benzotiazol na posição equivalente ao R8 de fórmula geral (I).
A US 4.363.912 diz respeito aOs compostos similares a aqueles da presente invenção que são ditos de serem inibidores da sintetase tromboxano e serem úteis no tratamento de condições tais como trombose, doença cardíaca isquêmica e acidente vascular cerebral. Os compostos possuem um grupo de piridila na posição equivalente ao Rs de fórmula geral (I).
A WO-A-9603376 diz respeito aOs compostos que são ditos de serem inibidores de sPLA2 que são úteis no tratamento de asma brônquica e rinite alérgica. Todos estes compostos possuem substituintes de amida ou hidrazida em vez do derivado de ácido carboxílico dos compostos da presente invenção.
A JP 2001247570 diz respeito a um método de produção de um ácido 3-benzotiazolilmetil indol acético, que é dito de ser um inibidor da aldose redutase.
A US 4.859.692 diz respeito aOs compostos que são ditos de serem antagonistas de leucotrieno úteis no tratamento de condições tais como asma, febre do feno e rinite alérgica assim como certas condições
Figure BRPI0415374B1_D0005
inflamatórias tais como bronquite, eczema atópica e ectópica. Os compostos deste documento são similares aOs compostos de fórmula geral (I), mas a fórmula geral (I) especificamente exclui Os compostos em que Rs é fenila substituída com um grupo de -COOH, que é a única área de superposição. Além disso, a J. Med. Chem., 6(33), 1781-1790 (1990), que possui os mesmos autores como este pedido de patente da técnica anterior, ensina que Os compostos com um grupo de ácido acético no nitrogênio de indol não possuem atividade de peptidoleucotrieno significativa. Em vista disto, é mais surpreendente que Os compostos da presente invenção, os quais todos possuem um grupo de ácido acético no nitrogênio de indol, são úteis para o tratamento de condições tais como asma, febre do feno e rinite alérgica.
A US 4.273.782 é direcionada aOs compostos similares a aqueles de fórmula geral (I), que são ditos de serem úteis no tratamento de condições tais como trombose, doença cardíaca isquêmica, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, enxaqueca e as complicações vasculares de diabetes. Não existe nenhuma menção no documento das condições mediadas pela ação da PGD2 no receptor de CRTH2. Todos Os compostos deste documento da técnica anterior possuem um grupo de imidazol na posição equivalente ao R8 de fórmula geral (I).
A US 3.557.142 diz respeito aos ácidos e ésteres 1-indol carboxílico 3-substituídos que são ditos de serem úteis no tratamento de condições inflamatórias.
A WO-A-03/097598 diz respeito aOs compostos que são antagonistas do receptor de CRTH2. Eles não possuem um substituinte aromático na posição equivalente ao R8 de fórmula geral (I).
Cross et al, J. Med. Chem. 29, 342-346 (1986), referem-se a um processo para a preparação de compostos similares a aqueles de fórmula geral (I) a partir dos ésteres correspondentes similares aOs compostos de fórmula geral (II). Os compostos aos quais se diz respeito são ditos de serem
Figure BRPI0415374B1_D0006
inibidores da sintetase de tromboxano e todos possuem um grupo de imidazol na posição equivalente ao R8 de fórmula geral (I).
A EP-A-0539117 diz respeito ao antagonistas de leucotrieno que são similares na estrutura com Os compostos de fórmula geral (I).
A US 2003/0153751 diz respeito aOs compostos que são inibidores de sPLA2. Embora a fórmula estrutural cubra Os compostos similares a aqueles de fórmula geral (I), todos Os compostos exemplificados possuem substituintes volumosos nas posições 2 e 5 do sistema indol e são portanto muito diferentes dos compostos da presente invenção.
A US 2004/011648 apresenta compostos que são similares aOs compostos de fórmula geral (I) e que são inibidores de PAI-1. Não existe nenhuma sugestão de que Os compostos possam ter atividade antagonista de CRTH2.
A WO 2004/058164 diz respeito aOs compostos que são ditos de serem moduladores da asma e inflamação alérgica. Os únicOs compostos para os quais a atividade é demonstrada são totalmente diferentes na estrutura dos compostos de fórmula geral (I).
Os compostos que se ligam ao receptor de CRTH2 são apresentados nas WO-A-O3/097042 e WO-A-03/097598. Estes compostos são ácidos indol acéticos mas na WO-A-03/097042 o sistema de indol é fundido nas posições 2-3 em um anel carbocíclico de 5 a 7 membros. Na WO-A03/097598 existe um grupo de pirrolidina na posição 3 de indol.
As WO-A-03/101981 e WO-A-03/101961 ambas dizem respeito ao compostos que são ditos de serem antagonistas de CRTH2, mas que diferem na estrutura dos compostos de fórmula geral (I) porque existe um grupo -S- ou -SO2- ligado na posição 3 de indol em vez do grupo de CH2 dos compostos de fórmula geral (I).
No presente relatório descritivo “alquila Ci-C6” se refere a uma cadeia de hidrocarboneto saturada reta ou ramificada tendo de um a seis átomos de carbono e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes de halo ou com um ou mais grupos de cicloalquila C3-C7. Exemplos incluem metila, etila, n-propila, isopropila, t-butila, n-hexila, trifluorometila, 2cloroetila, metilenociclopropila, metilenociclobutila e metilenociclopentila.
“Alquila C1-C4” e ”alquila Ci-Ci8” possuem significados similares exceto que eles contêm de um a quatro e de um a dezoito átomos de carbono respectivamente.
Cicloalquila C3-C7 se refere a um anel carbocíclico de 3 a 7 membros. Exemplos de tais grupos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila.
No presente relatório descritivo, “halo” se refere a fluoro, cloro, bromo ou iodo.
Os termos “porção aromática” e “arila” no contexto do presente relatório descritivo relatório se refere a um sistema de anel aromático tendo de 5 a 14 átomos de carbono do anel e contendo até três anéis, um ou mais dos quais podem ser substituídos por um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Exemplos de porções aromáticas são sistemas de anel de benzeno, piridina, naftaleno, bifenila, quinolina, isoquinolina, quinazolina, tiazol, benztiazol, benzoxazol, benzimidazol, indol, indazol e imidazol.
Sais farmacêutica e veterinariamente aceitáveis apropriados dos compostos de fórmulas gerais (I) e (II) incluem os sais de adição básicos tais como sódio, potássio, cálcio, alumínio, zinco, magnésio e outros sais de metal assim como colina, dietanolamina, etanolamina, etil diamina e outros sais de adição básicos bem conhecidos.
Onde apropriado, os sais farmacêutica e veterinariamente aceitáveis podem também incluir sais de ácidos orgânicos, especialmente ácidos carboxílicos, incluindo, mas não limitados a eles, acetato, trifluoroacetato, lactato, gluconato, citrato, tartrato, maleato, malato, pantotenato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, butirato, digluconato,
Figure BRPI0415374B1_D0007
*··· ciclopentanato, glucoeptanato, glicero fosfato, oxalato, heptanoato, hexanoato, fumarato, nicotinato, pamoato, pectinato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, proprionato, tartrato, lactobionato, pivolato, canforato, undecanoato e succinato, ácidos sulfônicos orgânicos tais como metanossulfonato, etanossulfonato, 2-hidroxietano sulfonato, canforsulfonato, 2naftalenossulfonato, benzenossulfonato, p- clorobenzenossulfonato e ptoluenossulfonato; e ácidos inorgânicos tais como cloridreto, bromidreto, hidroiodeto, sulfato, bissulfato, hemissulfato, tiocianato, persulfato, ácidos fosfórico e sulfônico.
Os sais que não são farmacêutica e veterinariamente aceitáveis podem ainda ser valiosos como intermediários.
As pró-drogas são quaisquer compostos covalentemente ligados que liberam o medicamento de origem ativo de acordo com a fórmula geral (I) in vivo. Exemplos de pró-drogas incluem os ésteres alquílicos dos compostos de fórmula geral (I), por exemplo, os ésteres de fórmula geral (II) abaixo.
tf
Se um centro quiral ou uma outra forma de centro isomérico estiver presente em um composto da presente invenção, todas as formas de tal isômero ou isômeros, incluindo enanciômeros e diastereômeros, são destinados a serem aqui incluídos. Os compostos da invenção contendo um centro quiral podem ser usados como uma mistura racêmica, uma mistura enanciomericamente enriquecida, ou a mistura racêmica pode ser separada usando técnicas bem conhecidas e um enânciômero individual pode ser usado isoladamente.
Nos compostos de fórmula geral (I), é preferível que, independentemente ou em qualquer combinação:
R1 seja halo ou hidrogênio; R2 seja halo ou hidrogênio; R3 seja halo ou hidrogênio;
R4 seja halo ou hidrogênio.
Nos compostos mais preferidos, R1, R3 e R4 são hidrogênio, enquanto R2 é halo, particularmente flúor.
Nos compostos preferidos de fórmula geral (I), R5 e R6 são cada um independentemente hidrogênio ou alquila Ci-C4. Entretanto, nos compostos mais ativos, pelo menos um, e preferivelmente ambos de R5 e R6 são hidrogênio.
Similarmente, é preferível que R9 seja hidrogênio ou alquila C1-C4, mais preferivelmente hidrogênio.
Os compostos de fórmula geral (I) preferivelmente possuem um grupo de R7 selecionado de H ou alquila Ci-C6; mais adequadamente R7 é metila.
Nos compostos preferidos de fórmula geral (I), R é fenila, naftalenila, quinolinila, quinoxalinila, tiazolila, bifenila ou benzotiazolila, qualquer um dos quais pode opcionalmente ser substituído com um ou mais substituintes como definido acima.
Em particular, é preferível que R8 seja fenila substituída na posição 4 ou naftalen-2-ila, quinolin-2-ila, quinoxalin-2-ila, tiazol-2-ila ou benzotiazol-2-ila, qualquer um dos quais pode opcionalmente ser substituído com um ou mais dos substituintes definidos acima.
Quando a porção R8 for substituída, os substituintes preferidos incluem halo, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, alquilsulfonila C1-C4 e hidróxi.
Os substituintes especialmente preferidos para a porção R8 incluem cloro, fluoro, metila, etila, t-butila, trifluorometila, metóxi, metanossulfonila e hidróxi.
Entre os compostos mais preferidos estão os que seguem:
1. Ácido {3-[l-(4-Cloro-fenila)-etila]-5-fluoro-2-metil-indol-l-ila}-acético
2. Ácido {5-Fhioro-2-metil~3-[l-(4-trifluorometil-fenila)-etila]-indol-l-ila}-
Figure BRPI0415374B1_D0008
Ll, acético
3. Ácido {3 - [ 1 - (4-terc-Butil-fenila)-etila]-5 -fluoro-2-metil-indol-1 -ila} acético
4. Ácido {5-Fluoro-3-[l-(4-metanossulfonil-fenila)-etila]-2-metil-indol-lila}-acético
5. Ácido [5-Fluoro-2-metil-3-(l -naftalen-2-il-etila)-indol-1 -ila]-acético
6. Ácido (5-Fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-1 -ila)-acético
7. Ácido (5-Fluoro-2-metil-3-naftalen-2-ilmetil-indol-1 -ila)-acético
8. Ácido [5-Fluoro-3 -(8-hidróxi-quinolin-2-ilmetila)-2-metil-indol-1 -ila]acético
9. Ácido (5-Fluoro-2-metil-3-quinoxalin-2-ilmetil-mdol-l -ila)-acético
10. Ácido [5-Fluoro-3-(4-metóxi-benzila)-2-metil-indol-l-ila]-acético
11. Éster etílico de ácido (5-Fluoro-2-metil-3-tiazol-2-ilmetil-indol-l-ila)acético
12. Ácido [3-(4-Cloro-benzila)-5-fluoro-2-metil-indol-1 -ila]-acético
13. Ácido (3-Benzotiazol-2-ilmetil-5-fluoro-2-metil-indol-l-ila)-acético
14. Ácido [5-Fluoro-2-metil-3-(4-trifluorometil-benzila)-indol-l-ila]-acético
15. Ácido [5 -Fluoro-2-metil-3 -(4-terc-butil-benzila)-indol-1 -ila]-acético
16. Ácido (3-Bifenil-4-ilmetil-5-fluoro-2-metil-indol-1 -ila)-acético
17. Ácido [5-Fluoro-3-(4-metanossulfonil-benzila)-2-metil-indol-l-ila]acético
18. Ácido [5-Fluoro-3-(6-fluoro-quinolin-2-ilmetila)-2-metil-indol-l -ila]acético
19. Ácido (±)-3-(l~Benzotiazol-2-il-etila)-5-fluoro-2-metil-indol-l-ila]acético
20. Ácido [3-(4,5,7-Trifluoro-benzotiazol-2-ilmetila)-indol-l-ila]-acético (lidorestat)
21. Ácido (2-Metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-l-ila)-acético
22. Ácido (5-Cloro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-l-ila)-acético;
• ··· ·· ou os ésteres de alquila CrC6, arila, (CH2)mOC(=O)alquila CrC6, (CH2)mN(R13)2, CH((CH2)mO(C=O)R14)2 de qualquer um dos acima; em que m é 1 ou 2;
R13 é hidrogênio ou metila;
R14 é alquila Ci-Ci8.
Embora alguns dos compostos de fórmula geral (1) sejam conhecidos da técnica anterior, outros representam uma nova seleção visto que eles não são exemplificados e os grupos aromáticos na posição R8 não são ditos de serem preferidos. Além disso, estes compostos foram surpreendentemente apresentados pelos inventores de terem atividade como antagonistas de PGD2 no receptor de CRTH2.
Portanto, em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto de fórmula geral (1) em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R9 são como definidos acima e R8 é um grupo de fenila, naftalenila, tiazol, bifenila, quinolinila ou quinoxalinila, qualquer um dos quais pode ser substituído com um ou mais grupos de halo, alquila Ci-Cô, -Oalquila(Ci-C6), -SO2Rn ou -OH;
contanto que.
R8 não seja fenila não substituída ou fenila substituída com COOH;
quando quaisquer dois de R1, R2, R3 e R4 forem hidrogênio, nenhum dos outros dois de R1, R2, R3 e R4 é alquila C3-C6;
quando todos de R1, R2, R3 e R4 forem hidrogênio, R8 não é 4clorofenila.
Nestes novos compostos, os grupos de Rs preferíveis são fenila substituída na posição 4, naftalen-2-ila, quinolin-2-ila, quinoxalin-2-ila ou tiazol-2-ila e os substituintes preferidos para estes grupos são cloro, fluoro, metila, etila, t-butila, trifluorometila, metóxi, metanossulfonila e hidróxi.
Os grupos de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R9 são como especificados acima.
L3«
Entre os novos compostos preferidos estão os compostos de 1 a 19, 21 e 22 listados acima e estes compostos formam um outro aspecto da invenção. O Composto 20 foi apresentado na WO-A-9950268.
O composto de fórmula geral (I) pode ser derivado in vivo de uma pró-droga. A pró-droga pode ser um composto de fórmula geral (II):
Figure BRPI0415374B1_D0009
π em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são como definidos para a fórmula geral (I);
R12 é alquila CrC6, arila, (CH2)mOC(=O)alquila CrC6, (CH2)N(R13)2j CH((CH2)mO(C==O)R14)2;
m é 1 ou 2;
R13 é hidrogênio ou metila;
R14 é alquila C,-Ci8.
Portanto, em um outro aspecto da invenção é fornecido o uso de um composto de fórmula geral (II) como definido acima na preparação de um agente para o tratamento ou prevenção de doenças e condições mediadas por PGD2 no receptor CRTH2.
Exemplos de grupos de R12 particularmente adequados quando o composto de fórmula geral (II) for usado como uma pró-droga incluem: metila, etila, propila, fenila, CH2OC(=O)tBu, CH2CH2N(Me)2, CH2CH2NH2 ou CH(CH2O(C=O)R14)2 em que R14 é como definido acima.
Os compostos de fórmula geral (II) em que R8 é um grupo de fenila, naftalenila, bifenila, quinolila ou quinoxalila, qualquer um dos quais pode ser substituído com um ou mais grupos de halo, alquila Ci-C6, -Oalquila (Ci-C6), -SO2Rn ou -OH; contanto que.
Figure BRPI0415374B1_D0010
R8 não seja fenila não substituída ou fenila substituída com -COOH; quando quaisquer dois de R1, R2, R3 e R4 forem hidrogênio, nenhum dos outros dois de R1, R2, R3 e R4 é alquila C3-C6;
quando todos de R1, R2, R3 e R4 forem hidrogênio, R8 não é 4clorofenila;
são novos.
Alguns dos compostos mais preferidos de fórmula geral (II) são os ésteres de alquila Ci-C6, arila, (CH2)mOC(=O)alquila Ci-Cô, (CH2)mN(R13)2, CH((CH2)mO(C=O)R14)2 dos compostos de 1 a 19 acima, em que m, R13 e R14 são como definidos acima.
Quando o composto de fórmula geral (II) atua como uma pródroga, é em seguida transformado no medicamento pela ação de uma esterase no sangue ou em um tecido do paciente.
Como é descrito na WO-A-9950268, Os compostos de fórmula geral (I) podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula geral (II) em que R12 é alquila Ci-C6 por hidrólise com um álcali tal como hidróxido de sódio ou lítio. A reação pode ocorrer em um solvente aquoso ou um solvente orgânico ou uma mistura dos dois. Um solvente típico usado para a reação é uma mistura de tetraidrofurano e água
Os compostos de fórmula geral (II) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula geral (III):
R1 !>L
Figure BRPI0415374B1_D0011
KI em que R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 são como definidos na fórmula geral (I) e R12 é como definido na fórmula geral (II); mediante a reação com um composto de fórmula geral (IV):
R9C(=O)R8 (IV)
Figure BRPI0415374B1_D0012
em que R9 é como definido para a fórmula geral (I);
sob as condições de alquilação redutivas acídicas. Os compostos de fórmula geral (III) e (IV) são facilmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos por aqueles qualificados na técnica.
Outros métodos de preparação dos compostos de fórmulas gerais (I) e (II) são apresentados na WO-A-9950268 e WO-A-0151489.
Os compostos de fórmula geral (1) são antagonistas de PGD2 no receptor de CRTH2 e os compostos de fórmula geral (II) são pró-drogas para os compostos de fórmula geral (I). Os compostos de fórmula geral (I) e (II) são portanto úteis em um método para o tratamento de doenças e condições mediadas por PGD2 no receptor de CRTH2, o método compreendendo a administração a um paciente com necessidade de tal tratamento de uma quantidade adequada de um composto de fórmula geral (I) ou (II).
Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um novo composto de fórmula geral (I) ou (II) para uso na medicina, particularmente para uso no tratamento ou prevenção de doenças e condições mediadas por PGD2 no receptor de CRTH2.
Como mencionado acima, tais doenças e condições incluem asma alérgica, rinite alérgica perene, rinite alérgica sazonal, dermatite atópica, hipersensibilidade de contato (incluindo dermatite de contato), conjuntivite, conjuntivite especialmente alérgica, bronquite eosinofílica, alergias alimentares, gastroenterite eosinofílica, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa e doença de Crohn, mastocitose e também outras doenças mediadas por PGD2, por exemplo doenças autoimunes tais como síndrome hiper IgE e lúpus eritematoso sistêmico, psoríase, acne, esclerose múltipla, rejeição de aloenxerto, lesão de reperfusão, doença pulmonar obstrutiva crônica, assim como artrite reumatoide, artrite psoriática e osteoartrite.
Figure BRPI0415374B1_D0013
O compostos de fórmula geral (I) ou (II) devem ser formulados de uma maneira apropriada dependendo das doenças ou condições que eles são requeridos para tratamento.
Portanto, em um outro aspecto da invenção é fornecido uma composição farmacêutica que compreende um novo composto de fórmula geral (I) ou (II) juntamente com um excipiente ou veículo farmacêutico. Outros materiais ativos podem também estar presente, quando puderem ser considerados apropriados ou recomendáveis para a doença ou condição sendo tratada ou prevenida.
O veículo, ou, se mais do que um estiver presente, cada um dos veículos, deve ser aceitável no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não nocivo ao recebedor.
As formulações incluem aqueles adequados para administração oral, retal, nasal, bronquial (inalado), tópica (incluindo colírios, bucal e sublingual), vaginal ou parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradérmica) e podem ser preparadas por qualquer método bem conhecido na técnica de farmácia.
A via de administração dependerá da condição a ser tratada, mas as composições preferidas são formuladas para administração oral, nasal, bronquial ou tópica.
A composição pode ser preparada por levar em associação o agente ativo definido acima com o veículo. Em geral, as formulações são preparadas por uniforme e intimamente levar em associação o agente ativo com os veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos, e depois se necessário dar forma ao produto. A invenção se estende aos métodos de preparação de uma composição farmacêutica que compreende um novo composto de fórmula geral (I) ou (II) em conjunto ou associação com um veículo ou veículo farmacêutica ou veterinariamente aceitável.
As formulações para a administração oral na presente invenção
Figure BRPI0415374B1_D0014
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podem ser apresentadas como: unidades distintas tais como cápsulas, sachês ou tabletes cada um contendo uma quantidade predeterminada do agente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou suspensão do agente ativo em um líquido aquoso ou um líquido não aquoso; ou como uma emulsão líquida de óleo em água ou uma emulsão líquida de água em óleo; ou como um bolo etc.
Para composições para a administração oral (por exemplo, tabletes e cápsulas), o termo “veículo aceitável” inclui veículos tais como excipientes comuns, por exemplo, agentes de ligação, por exemplo, xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto, polivinilpirrolidona (Povidona), metilcelulose, etilcelulose, carbóximetilcelulose de sódio, hidroxipropilmetilcelulose, sacarose e amido; cargas e veículos, por exemplo, amido de milho, gelatina, lactose, sacarose, celulose microcristalina, caulim, manitol, fosfato de dicálcio, cloreto de sódio e ácido algínico. e lubrificantes tais como estearato de magnésio, estearato de sódio e outros estearatos metálicos, estearato de glicerol, ácido esteárico, fluido de silicona, ceras de talco, óleos e sílica coloidal. Agentes flavorizantes tais como hortelã-pimenta, óleo de gualtéria, flavorizante de cereja e outros mais podem também ser usados. Pode ser desejável adicionar um agente colorante para tomar a forma de dosagem facilmente identificável. Os tabletes podem também ser revestidos por métodos bem conhecidos na técnica.
Um tablete pode ser produzido por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os tabletes comprimidos podem ser preparados por compressão em uma máquina adequada do agente ativo em uma forma de circulação livre tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um agente aglutinante, lubrificante, diluente inerte, conservante, tensoativo ou dispersante. Os tabletes moldados podem ser preparados pela moldagem em uma máquina adequada de uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte. Os tabletes podem opcionalmente ser revestidos ou marcados e podem ser formuladas de modo a fornecer liberação lenta ou controlada do agente ativo.
Outras formulações adequadas para a administração oral incluem pastilhas compreendendo o agente ativo em uma base condimentada, geralmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o agente ativo em uma base inerte tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia; e anti-sépticos bucais compreendendo o agente ativo em um veículo líquido adequado.
Para aplicação tópica na pele, Os compostos de fórmula geral (I) ou (II) podem ser preparados em um creme, ungüento, geléia, solução ou suspensão etc. As formulações de creme ou ungüento que podem ser usados para o medicamento são formulações convencionais bem conhecidas na técnica, por exemplo, como descrito nos livros didáticos padrão de produtos farmacêuticos tais como a British Pharmacopoeia.
Os compostos de fórmula geral (I) ou (II) podem ser usados para o tratamento do trato respiratório mediante a administração nasal, bronquial ou bucal de, por exemplo, aerossóis ou pulverizadores que podem dispersar o ingrediente ativo farmacológico na forma de um pó ou na forma de gotas de uma solução ou suspensão. As composições farmacêuticas com propriedades de dispersão de pó geralmente contêm, além do ingrediente ativo, um propulsor líquido com um ponto de ebulição abaixo da temperatura ambiente e, se desejável, adjuntos, tais como tensoativos e/ou diluentes líquidos ou sólidos não iônicos ou aniônicos. As composições farmacêuticas em que o ingrediente ativo farmacológico está em solução contêm, além disto, um propulsor adequado, e além disso, se necessário, um solvente adicional e/ou um estabilizante. Em lugar do propulsor, ar comprimido pode também ser usado, sendo possível para isto ser produzido como requerido por meio de um dispositivo de compressão e expansão adequado. As formulações
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.»····*·*·
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parenterais geralmente serão estéreis.
Tipicamente, a dose do composto será de cerca de 0,01 a 100 mg/kg, de modo a manter a concentração de medicamento no plasma em uma concentração eficaz para inibir a PGD2 no receptor de CRTH2. A quantidade precisa de um composto de fórmula geral (I) ou (II) que é terapeuticamente eficaz, e a via pela qual tal composto é melhor administrado, são facilmente determinadas por uma pessoa de habilidade usual na técnica mediante a comparação do nível no sangue do agente com a concentração requerida para ter um efeito terapêutico.
Os compostos de fórmula geral (I) ou (II) podem ser usados em combinação com um ou mais agentes ativos que são úteis no tratamento de doenças e condições listadas acima, embora estes agentes ativos não sejam necessariamente inibidores da PGD2 no receptor de CRTH2.
Portanto, a composição farmacêutica descrita acima pode adicionalmente conter um ou mais destes agentes ativos.
É também providenciado o uso de um composto de fórmula geral (I) ou (II) na preparação de um agente para o tratamento de doenças e condições mediadas por PGD2 no receptor de CRTH2, em que o agente também compreende um agente ativo adicional para o tratamento das mesmas doenças e condições.
Estes agentes ativos adicionais que podem ter um modo completamente diferente de ação incluem as terapias existentes para doenças alérgicas e outras inflamatórias incluindo:
agonistas β2 tais como salmeterol;
corticosteróides tais como fluticasona;
antiistaminas tais como loratidina;
antagonistas de leucotrieno tais como montelukast;
terapias de anticorpo anti-IgE tais como omalizumab;
anti-infectivos tais como ácido fusídico (particularmente para o tratamento de
Figure BRPI0415374B1_D0017
Figure BRPI0415374B1_D0018
dermatite atópica);
antifungicos tais como clotrimazol (particularmente para o tratamento de dermatite atópica);
imunossupressores tais como tacrolimus e particularmente pimecrolimus no caso de doença inflamatória da pele.
Os antagonistas de CRTH2 podem também ser combinados com terapias que estão em desenvolvimento para indicações inflamatórias incluindo:
outros antagonistas de PGD2 que atuam em outros receptores, tais como antagonistas de DP;
inibidores da fosfodiesterase tipo 4 tais como cilonilast;
medicamentos que modulam a produção de citocina tais como inibidores da enzima de conversão da TNFa (TACE);
medicamentos que modulam a atividade de citocinas Th2 IL-4 e IL-5 tais como anticorpos monoclonais bloqueadores e receptores solúveis; agonistas PPAR-γ tais como rosiglitazona;
inibidores da 5-lipoxigenase tais como zileuton.
Em mais um outro aspecto da invenção, é fornecido um produto que compreende um novo composto de fórmula geral (I) ou (II) e um ou mais agentes listados acima como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de uma doença ou condição mediada pela ação de PGD2 no receptor de CRTH2.
A invenção agora será descrita com maiores detalhes com referência aos exemplos não limitativos que seguem.
Exemplo 1 - Preparação de Compostos de 1 a 19
1. Éster etílico de ácido {3-[X-(4-Cloro-fenila)-etila]-5-fluoro-2-metilindol-l-ila}-acético
Trietilsilano (0,34 ml, 2,13 mmol) e ácido trifluoroacético (0,10 ml, 1,29 mmol) foram seqüencialmente adicionados por gotejamento
21'
Figure BRPI0415374B1_D0019
durante 1 min a uma solução agitada de éster etílico de ácido (5-fluoro-2metil-indol-1-ila)-acético (0,10 g, 0,43 mmol) e 4-acetilclorobenzeno (64 mg, 0,41 mmol) em 1,2-dicloroetano (2 ml) a 0 °C. A mistura foi depois aquecida para a temperatura ambiente e agiotada por 16 h. A mistura resultante foi concentrada in vacuo para deixar um resíduo que foi dividido entre acetato de etila (10 ml) e uma solução saturada de bicarbonato de sódio (10 ml). A camada orgânica foi separada, secada e concentrada in vacuo para deixar um resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna cintilante (Flashmaster) em sílica gel eluindo com 10% acetato de etila: beptano em 25% acetato de etila: heptano para dar o éster etílico (57 mg, 37%) como um sólido branco, Tr = 1,88 min (92%), m/z (ES) (M + H)+ 374,30.
2. Composto 1 - Ácido {3-[l-(4-CIorO“fenila)-etila]-5-fluoro-2-metiI-indoIl-ila}-acético
Monoidrato de hidróxido de lítio (70 mg, 1,67 mmol) foi adicionado em uma porção a uma solução agitada de éster etílico de ácido {3[l-(4-cloro-fenila)-etila]-5-fhioro-2-metil-indol-l-ila}-acético (57 mg, 0,15 mmol) em tetraidrofurano: água (5 ml; 1:1) e agitado em temperatura ambiente durante 2 h. A solução foi ajustada para pH 1 com ácido clorídrico concentrado e o produto extraído com acetato de etila (3x10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados e concentrados in vacuo para dar o ácido carboxílico (35 mg, 67%) como um sólido esbranquiçado, ÔH (400 MHz, CDC13) 7,26 - 7,21 (4H, m, Ar), 7,06 (1H, dd J 9,0, 4,2 Hz, Ar), 6,97 (1H, dd J 10,0, 2,4 Hz, Ar), 6,86 (1H, dt J 9,0, 2,4 Hz, Ar), 4,80 (2H, s, CH2CO2H), 4,35 (1H, q J 7,3 Hz, CHCH3), 2,29 (3H, s, CH3), 1,73 (3H, d J 7,3 Hz, CHCH3); Tr = 1,73 min (90%), m/z (ES+) (M + H)+ 346,09.
Os compostos de 2 a 19, 21 e 22 foram preparados usando um método similar a aquele descrito para o Composto 1, mas com materiais de partida apropriadamente selecionados.
Composto 2 - Ácido {5-Fluoro-2-metil-3-[l-(4-trifluorometil-fenila)-etila]indol-l-ila}-acético δΗ (400, CDC13) 7,50 (2H, d J 8,3 Hz, Ar), 7,39 (2H, d J 8,3 Hz, Ar), 7,07 (ÍH, dd J 8,8, 4,1 Hz, Ar), 6,98 (ÍH, dd J 10,0, 2,5 Hz, Ar), 6,85 (1H, dt J 9,0, 2,5 Hz, Ar ), 4,80 (2H, s, CH2CO2H), 4,42 (ÍH, q J 7,1 Hz, CHCH3), 2,29 (3H, s, CH3), 1,77 (3H, d J 7,3 Hz, CHCH3); Tr = 1,65 min (96%), m/z (ES+) (M + H)+380,15.
Composto 3 - Ácido {3-[l-(4-terc-Butil-fenila)-etiIa]-5-fluoro-2-metilindol-l-ila}-acético δΗ (400 MHz, CDC13) 7,32 - 7,21 (4H, m, Ar), 7,08 - 7,03 (2H, m, Ar), 6,89 6,83 (1H, m, Ar), 4,82 (2H, s, CH2CO2H), 4,36 (ÍH, q J 7,3 Hz, CHCH3), 2,33 (3H, s, CH3), 1,75 (3H, d J 7,3 Hz, CHCH3), 1,29 (9H, s, C(CH3)3); Tr = 1,78 min (97%), m/z (ES+) (M + H)+ 368,21.
Composto 4 - Ácido {5-Fluoro-3-[l-(4-metanossulfonil-feniIa)-etila]-2metil-indol-l-ila}-acético δΗ (400 MHz, CDCh) 7,81 (2H, d J 8,3 Hz, Ar), 7,47 (2H, d J 8,1 Hz, Ar), 7,06 (ÍH, dd J 8,8, 4,1 Hz, Ar), 6,96 (ÍH, dd J 10,0, 2,5 Hz, Ar), 6,85 (ÍH, dt J 9,0, 2,5 Hz, Ar), 4,78 (2H, s, CH2CO2H), 4,43 (ÍH, q J 7,1 Hz, CHCH3), 2,99 (3H, s, CH3), 2,29 (3H, s, CH3), 1,79 (3H, d J 7,3 Hz, CHCH3); Tr = 1,34 min (100%), m/z (ES+) (M + H)+ 390,16.
Composto 5 - Ácido [5-Fluoro-2-metil-3-(l-naftalen-2-il-etila)-indol-lila]-acético δΗ (400 MHz, CDC13) 7,81 - 7,74 (3H, m, Ar), 7,69 (ÍH, d J 8,5 Hz, Ar), 7,47 - 7,39 (2H, m, Ar), 7,39 - 7,33 (ÍH, m, Ar), 7,09 - 7,02 (2H, m, Ar), 6,86 (ÍH, dt J 9,0, 2,4 Hz, Ar), 4,83 (2H, s, CH2CO2H), 4,54 (ÍH, q J 7,3 Hz, CHCH3), 2,32 (3H, s, CH3), 1,86 (3H, d J 7,3 Hz, CHCH3); Tr = 1,66 min (97%), m/z (ES+)(M + H)+ 362,19.
Composto 6 - Ácido (5-Fluoro-2-metil-3-quiiiolm-2-ilmetil-indol-l-ila)acético δΗ (400 MHz, dg-DMSO) 8,42 (ÍH, d J 9,0 Hz, Ar), 8,23 (ÍH, d J 9,0 Hz, Ar),
·.«..··· ···· ·
:.. ·. .· :.:.
23’ ··' ·· ·
8,11 (1Η, m, Ar), 7,97 (1H, m, Ar), 7,60 (1H, m, Ar) 7,51 (3H, m, Ar e Ar), 7,09 (1H, m, Ar), 5,19 (2H, s, CH2), 4,56 (2H, CH2), 2,63 (3H, s, CH3); Tr = 1,06 min (100%), m/z (ES+) (M + H)+ 349,35.
Composto 7 - Ácido (5-Fluoro-2-metil-3-naftalen-2-ilmetil-iiidol-l-ila)acético δΗ (400 MHz, de-DMSO) 7,87 (4H, m, Ar), 7,47 (4H, m, Ar), 7,22 (1H, dd J 6,0, 1,5 Hz, Ar), 6,91 (1H, ddd J 9,0, 2,5 Hz, Ar), 5,04 (2H, s, CH2), 4,23 (2H, s, CH2), 2,42 (3H, s, CH3); Tr = 2,09 min, m/z (ES+) (M + H)+ 348,13.
Composto 8 - Ácido [5-Fluoro-3-(8-hidróxi-qumolin-2-ilmetila)-2-metilindol-l-ila]-acético δΗ (400 MHz, d6-DMSO) 9,53 (1H, s, OH), 8,20 (1H, d J 8,0 Hz, Ar), 7,42 (5H, m, Ar), 7,13 (1H, dd J 6,0, 1,5 Hz, Ar), 6,91 (1H, dd J 9,0, 2,5 Hz, Ar), 5,00 (2H, s, CH2), 4,41 (2H, s, CH2), 2,47 (3H, s, CH3); Tr = 1,13 min, m/z (ES+) (M + H)+ 365,12.
Composto 9 - Ácido (5-Fluoro-2-metil-3-quinoxalin-2-ilmetil-indol-l-ila)acético δΗ(400 MHz, d6-DMSO) 9,02 (1H, s, H-3 Ar), 8,30 (2H, m, Ar), 8,05 (2H, m, Ar), 7,53 (2H, m, Ar), 7,07 (1H, m, Ar), 5,01 (2H, br s, CH2), 4,64 (2H, s, CH2), 2,64 (3H, s, CH3); Tr = 1,35 min, m/z (ES+) (M + H)+ 350,12.
Composto 10 - Ácido [5-Fluoro-3-(4-metóxi-benzila)-2-metiI-mdol-l-ila]acético δΗ (400 MHz, d6-DMSO) 7,39 (1H, m, Ar), 7,16 (3H, m, Ar), 6,91 (3H, m, Ar) 5,00 (2H, s, CH2), 3,98 (2H, s, CH2), 3,74 (3H, s, OCH3) 2,36 (3H, s, CH3); Tr = 1,93 min, m/z (ES+) (M + H)+ 328,13.
Composto 11 - Éster etílico de ácido (5-Fluoro-2-metil-3-tiazol-2-ilmetilindol-l-ila)-acético
Tr = 1,09 min, m/z (ES+) (M + H)+ 305,26.
Composto 12 - Ácido [3-(4-Cloro-benzila)-5-fluoro-2-metil-indol-l-ila]acético ·«· ··
Figure BRPI0415374B1_D0020
Tr = 1,63 min (100%), m/z (ES+) (M + H)+ 332,16.
Composto 13 - Ácido (3-Benzotiazol-2-ilmetiI-5-fluoro-2-metil-indol-lila)-acético
Tr = 1,43 min, m/z (ES+) (M + H)+ 355,17.
Composto 14 - Ácido [5-Fluoro-2-metil-3-(4-trifluorometil-benzila)-indol1-ila]-acético
Tr = 1,66 min, m/z (ES+) (M + H)+ 366,06.
Composto 15 - Ácido [5-Fluoro-2-metil-3-(4-terc-butil-benzila)-indol-lila]-acético
Tr - 1,73 min, m/z (ES+) (M + H)+ 354,21.
Composto 16 - Ácido (3-Bifenil-4-ilmetil-5-fluoro-2-metil-indol-l-iIa)acético
Tr = 2,10 min, m/z (ES+) (M + H)+ 374,16.
Composto 17 - Ácido [5-Fluoro-3-(4-metanossulfonil-benzila)-2-metilindol-l-ila]-acético
Tr = 1,35 min, m/z (ES+) = 376,05.
Composto 18 - Ácido [5-Fluoro-3-(6-fluoro-quinolin-2-ilmetila)-2-metilindol-l-ila]-acético δΗ (400 MHz, d6-DMSO) 8,20 (1H, d J 8,6 Hz, Ar), 8,06 (1H, dd J 9,3, 5,6 Hz, Ar), 7,70 (1H, dd J 9,4, 2,8 Hz, Ar), 7,64 (1H, td J 8,8, 2,9 Hz, Ar), 7,37 7,32 (2H, m, Ar), 7,26 (1H, dd J 9,9, 2,6 Hz, Ar), 6,86 (1H, td J 9,2, 2,4 Hz, Ar), 4,94 (2H, s, CH2), 4,33 (2H, s, CH2), 2,40 (3H, s, CCH3); Tr = 1,28 min (100%), m/z (ES+) (M + H)+ 367,50.
Composto 19 - Ácido (±)-3-(l-Benzotiazol-2-il-etila)-5-fluoro-2-metilindol-1 -ila] -acético δΗ(400 MHz, d6-DMSO) 8,01 (1H, d J 7,7 Hz, Ar), 7,95 (1H, d J 8,0 Hz, Ar), 7,49 (1H, obs t 7,2 Hz, Ar), 7,43 - 7,36 (2H, m, Ar), 7,10 (1H, dd J 10,1, 2,5 Hz, Ar), 6,89 (1H, td J 9,2, 2,4 Hz, Ar), 5,01 (2H, s, CH2), 4,91 (1H, q, J 7,1 Hz, CHCHj), 2,37 (3H, s, CCH3), 1,87 (3H, d J 7,1 Hz, CHCH3); Tr = 1,53 min, m/z (ES+) (M + H)+ 369,10.
Composto 21 - Ácido (2-MetiI-3-quinoIin-2-ilmetil-indoI-l-ila)-acético δΗ (400 MHz, dó-DMSO) 8,16 (1H, d J 8,6 Hz, Ar), 8,01 (1H, d J 8,5 Hz, Ar),
7.88 (1H, d J 7,6 Hz, Ar), 7,74 (1H, t J 7,0 Hz, Ar), 7,54 (1H, t J 7,0 Hz, Ar), 7,44 (1H, d J 8,0 Hz, Ar), 7,26 (2H, app t J 8,9 Hz, Ar), 7,00 (1H, t J 7,3 Hz, Ar), 6,90 (1H, t J 7,3 Hz, Ar), 4,72 (2H, s, CH2CO2H), 4,35 (2H, s, CH2), 2,40 (3H, s, CH3); Tr = 1,07 min (100%), m/z (ES+) (M + H)+ 331,33.
Composto 22 - Ácido (5-Cloro-2-metil-3-quinoIin-2-ilmetil-indol-l-ila)ac ético δΗ (400 MHz, d6-DMSO) 8,21 (1H, d J 8,4 Hz, Ar), 8,00 (1H, d J 8,4 Hz, Ar),
7.89 (1H, d J 8,0 Hz, Ar), 7,77 - 7,73 (1H, m, Ar), 7,57 - 7,53 (2H, m, Ar), 7,40 (1H, d J 8,7 Hz, Ar), 7,29 (1H, d J 8,5 Hz, Ar), 7,04 (1H, dd J 8,6, 2,1 Hz, Ar), 5,00 (2H, s, CH2CO2H), 4,35 (2H, s, CH2), 2,41 (3H, s, CH3); Tr = 1,17 min (95%), m/z (ES+) (M + H)+ 365,28.
Exemplo 2 - Preparação do Composto 20
1. Éster etílico de ácido [3-(4,5,7-TrifIuoro-benzotiazol-2-ilmetila)-indol1-ila]-acético
Este composto foi preparado usando o procedimento apresentado na WO-A-0151489.
δΗ (400 MHz, d6-DMSO) 7,75 - 7,69 (1H, m, Ar), 7,56 (1H, d J 7,8 Hz, Ar), 7,49 (1H, s, CH), 7,43 (1H, d J 8,2 Hz, Ar), 7,19 (1H, app t J 7,0 Hz, Ar), 7,08 (1H, app t J 7,1 Hz, Ar), 5,17 (2H, s, CH2), 4,69 (2H, s, CH2); 4,17 (2H, q J 7,2 Hz, CH2CH3), 1,23 (3H, t J 7,2 Hz, CH2CH3); Tr = 1,62 min, m/z (ES+) (M + H)+ 405,15.
2. Composto 20 - Ácido [3-(4?5,7-Trifluoro-benzotiazol-2-iimetila)“indol1-ila]-acético
Hidróxido de lítio (31 mg, 0,74 mmol) em água (6 ml) foi adicionado em uma porção a uma solução agitada de éster etílico de ácido [3(4,5,7-trifluoro-benzotiazol-2-ilmetila)-indol-1 -ila]-acético (73 mg, 0,18
35' mmol) em tetraidrofurano (6 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min e depois a solução foi ajustada para pH 3 com 1M ácido clorídrico. A camada aquosa foi depois extraída com acetato de etila (3 x 10 ml) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secados e concentrados in vacuo para dar o ácido carboxílico (62 mg, 92%) como um sólido amarelo, δΗ (400, d6DMSO) 7,76 - 7,69 (1H, m, Ar), 7,56 (1H, d J 8,0 Hz, Ar), 7,48 (1H, s, CH), 7,43 (1H, d J 8,3 Hz, Ar), 7,18 (1H, app t J 7,1 Hz, Ar), 7,07 (1H, app t J 7,1 Hz, Ar), 5,05 (2H, s, CH2), 4,68 (2H, s, CH2); Tr - 1,94 min, m/z (ES+) (M + H)+ 377,00.
Exemplo 3- Medição da Atividade do Antagonista de CRTH
Materiais e Métodos
Materiais
Tintura de Calcium-3 foi adquirida da Molecular Devices (Wokingham, UK). Meio de resolução Mono-.poly foi obtido da Dainippon Pharmaceuticals (Osaka, Japan). Microglóbulos Macs anti-CD16 foram da Miltenyi biotec (Bisley, Surrey). Placas ChemoTx foram adquiridas da Neuroprobe (Gaitesburg, MD). Placas de 96 reservatórios revestidas Poly-Dlisine foram obtidas da Greiner (Gloucestershire, UK). [3H]PGD2 foi da Amersham Biosciences (Buckinghamshire, UK). [3H]SQ29548 foi adquirido da Perkin Elmer Life Sciences (Buckinghamshire, UK). Todos os outros reagentes foram obtidos da Sigma-Aldrich (Dorset, UK), a não ser que de outra maneira mencionada.
Métodos
Cultura celular
Células do ovário de hamster chinês foram tranfectadas com receptores de CRTH2 ou DP (CHO/CRTH2 e CHO/DP) e foram mantidas em cultura em uma atmosfera umidificada em 37°C (5% CO2) em meio Meio Essencial Mínimo (MEM) suplementado com soro bovino fetal 10%, 2 mM ····♦······
Figure BRPI0415374B1_D0021
glutamina, e 1 mg ml1 G418 ativo. As células foram passadas a cada 2 a 3 dias. Para o ensaio de ligação do radioligando, as células foram preparadas em frascos de camada tripla ou em frascos retangulares de 175 cm2 (para preparação membrana). Para o ensaio de mobilização de cálcio, as células foram desenvolvidas em uma placa de 96 reservatórios 24 h antes do ensaio em uma densidade de 80.000 células per reservatório.
Preparação das membranas celulares
As membranas foram preparadas cada uma a partir de células
CHO/CRTH2 e CHO/DP, ou de plaquetas (como uma fonte de receptores de TP). As células CHO desenvolvidas em confluência foram lavadas com PBS e separadas usando uma solução Versene (15 ml per frasco). Quando as células foram desenvolvidas em frasco retangular de 175 cm2, elas foram coletadas por raspagem em PBS. As suspensões celulares foram centrifugadas (1.700 rpm, 10 min, 4°C) e colocadas novamente em suspensão em 15 ml de tamponante (lxHBSS, suplementadas com 10 mM HEPES, pH 7,3). As suspensões celulares foram depois homogeneizadas usando um Ultra Turrax em colocação 4-6 por 20 s. O homogeneizado foi centrifugado em 1.700 rpm por 10 min e o sobrenadante foi coletado e centrifugado em 20.000 rpm por 1 h a 4°C. O glóbulo resultante foi colocado novamente em suspensão em tamponante e armazenado em -80°C em alíquotas de 200 a 500 μΐ. A concentração de proteína foi determinada pelo método de Bradford (1976), usando albumina de soro bovino como padrão. As plaquetas foram lavadas por centrifugação em 600xg durante 10 min e colocadas novamente em suspensão em tamponante de ensaio gelado (10 mM Tris-HCl, pH 7,4, 5 mM Glicose, 120 mM NaCl, 10 μΜ indometacina) e diretamente centrifugadas em 20.000 rpm por 30 min em 4°C. A plaqueta resultante foi tratada como descrito acima.
Ensaios de ligação de radioligando
Experiências de ligação de [3H]PGD2 (160 Ci/mmol) foram
Figure BRPI0415374B1_D0022
executadas em membranas preparadas como descrito acima. Os ensaios foram executados em um volume final de 100 μΐ de tamponante (1XHBSS/HEPES 10 mM, pH 7,3). Membranas celulares (15 pg) foram pré-incubadas em temperatura ambiente com concentração variável de ligando competitivo durante 15 min. [3H]PGD2 (Mol, concentração final) foi depois adicionado e a incubação continuou por mais uma hora em temperatura ambiente. A reação foi concluída mediante a adição de 200 μΐ de tamponante de ensaio gelado, seguido por filtração rápida através de filtros de fibra de vidro Whatman GF/B utilizando uma colheitadeira Unifilter Cell (PerkinElmer Life Sciences) e seis lavagens de 300 μΐ de tamponante gelado. As placas de Unifilter foram secadas em temperatura ambiente por pelo menos 1 h e a radioatividade retida nos filtros foi determinada em um contador Beta Trilux (PerkinElmer Life Sciences), seguinte a adição de 40 μΐ de cintilação líquida Optiphase Hi-Safe 3 (Wallac). A ligação não específica foi definida na presença de 10 μΜ de PGD2 não rotulado. Os ensaios foram executados em duplicata.
Os resultados das experiências de ligação de radioligando aos receptores de CRTH2 e DP são mostrados nas Tabelas 1 e 2.
Tabela 1 - Dados de ligação de radioligando (Ki no Receptor de CRTH2).
Compostos Ki(nM)
Composto 4 5±4
Composto 6 9±3
Composto S 6±4
Composto 12 11 ±2
Composto 13 6± 1
Composto 17 7±2
Composto 18 1,3 ±0,6
Composto 20 (lidorestat) 886 ± 248
Tabela 2 - Dados de ligação de radiolij *ando (Ki no Receptor de DP).
Compostos Ki(nM)
Composto 4 30440 ±9805
Composto 6 17870 ±7290
Composto 8 7710±1780
Composto 12 12220 ± 2250
Composto 18 7740 ±1442
Composto 20 (lidorestat) 3960
A ligação de radioligando receptor de TP foi feita nas membranas preparadas a partir de plaquetas. De 15 a 40 pg de proteína foram pré-incubadas com concentrações variáveis de ligando competitivo durante 15 min em temperatura ambiente em tamponante de ensaio (10 mM Tris-HCl, pH 7,4, 5 mM glicose, 120 mM NaCl, 10 μΜ indometacina). [3H]SQ29548 (38 Ci/mmol, 10 nM concentração final) foi depois adicionado e a incubação continuou por mais 30 min em temperatura ambiente. A reação foi concluída pela adição de 200 μΐ de tamponante de ensaio gelado a cada reservatório, seguido pela filtração rápida através de filtros de fibra de vidro Wbatman GF/C usando uma colheitadeira Unifilter Cell (PerkinElmer Life Sciences) seguido com seis lavagens de 300 μΐ de tamponante gelado. A radioatividade foi determinada como descrito acima.
Todos Os compostos estudados neste ensaio se ligam ao receptor de TP com baixa afinidade (Ki>lpM).
Os compostos de fórmula geral (1) ligados ao receptor expresso nas células CHO com uma faixa de afinidade variando de muito elevada a moderada. De fato os valores Ki determinados em competição versus [3H]PGD2 variados de 500 pM a 1 μΜ. Os compostos de fórmula geral (1) não tiveram nenbuma atividade (ou atividade muito fraca) nos receptores de DP e TP. A seletividade de ligação dos compostos de fórmula geral (I) com relação ao receptor de CRTH2 era maior do que 200 vezes para o receptor de CRTH2, comparado com os receptores de DP e TP.
Ensaio de mobilização de cálcio
Células foram semeadas em placas de 96 reservatórios revestidas com poli-D-lisina em uma densidade de 80.000 células per reservatório e incubadas em 37 °C durante a noite para deixar as células se aderirem. As células foram lavadas duas vezes com HBSS e incubadas por 1 b a 37 °C em 100 μΐ de HBSS e 100 μΐ de tintura de cálcio 3 (Molecular Devices), suplementadas com 4mM probenecida. As mudanças na
Figure BRPI0415374B1_D0023
·»·····«····;
··· ·* .*
Figure BRPI0415374B1_D0024
fluorescência foram monitoradas por um curso de tempo de 50 s com adição de agonista em 17 s usando um Flexstation (Molecular Devices).
Efeito de agonistas de CRTH2 sobre a mobilização de cálcio em células • * • · · • ·♦··
CHO-CRTH2
PGD2 causou um aumento dependente da dose na mobilização de Ca2+ intracelular nas células CHO/CRTH2, com um EC50 = 2,4 0,5 nM (n = 3).
Efeito de compostos de fórmula geral (I) na mobilização de cálcio induzida por PGD2
O fluxo de Ca2+ estimulado por PGD2 foi totalmente inibido pelOs compostos de fórmula geral (I) e o valor de IC5o para cada composto no ensaio de cálcio era comparável com seu valor Ki na ligação de Radioligando. Os valores de IC50 dos compostos de fórmula geral (I) variaram de 5 nM a 1 μΜ. Os resultados para váriOs compostos de fórmula geral (I) são mostrados na Tabela 3. Doses crescentes dos compostos de fórmula geral (I) causaram um modificação dependente da dose e paralela da curva de resposta de dose da PGD2 nas células CHO/CRTH2, desse modo indicando que Os compostos são antagonistas de CRTH2 competitivos.
O efeito antagonístico dos compostos de fórmula geral (I) parece ser seletivo de CRTH2, uma vez que nenhum efeito inibidor foi visto com o fluxo de Ca2 estimulado por ATP.
Tabela 3 - Inibição do fluxo de cálcio induzido por PGD2
Compostos IC5. (nM)
Composto 4 55 ± 18
Composto 6 30 ±6
Composto 7 38 ± 16
Composto 8 11 ± 6
Composto 10 47 ±8
Composto 12 108 ±29
Composto 17 64 ±5
Composto 18 10 ± 5
Composto 19 34 ±7
Composto 20 (lidorestat) 885 ± 96

Claims (24)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula geral (I) i
    caracterizado pelo fato de que:
    R1, R3 e R4 são hidrogênio;
    R2 é halo;
    R5 e R6 são cada um independentemente hidrogênio, ou alquila C| -C6 ou juntamente com o átomo de carbono a qual eles são ligados formam um grupo de cicloalquila C3-C7;
    R7 é hidrogênio ou alquila C| -C6;
    R8 é um grupo fenila, naftalenila, tiazolila, bifenila, quinolinila, quinoxalinila, qualquer um dos quais pode ser substituído por um ou mais grupos halo, alquila C|-C6, -Oalquila C|-C6, -SO2R11 ou grupos -OH;
    cada R11 é independentemente hidrogênio ou alquila C| -C6; contanto que:
    R8 não seja fenila substituída;
    R9 é hidrogênio, ou alquila C| -C6; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  2. 2. Composto de fórmula geral (II)
    Petição 870180057541, de 03/07/2018, pág. 10/16 π
    em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são como definidos na reivindicação i;
    caracterizado pelo fato de que:
    R12 é alquila C|-C6, arila, (CH2)mOC(=O)alquila C|-C6, 5 (CH2)N(R13)2,CH((CH2)mO(C=O)R14)2;
    m é 1 ou 2;
    R13 é hidrogênio ou metila;
    R14 é alquila Ci-Ci8.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, 10 caracterizado pelo fato de que, no composto de fórmula geral (I) ou (II), independentemente ou em qualquer combinação:
    R5 e R6 são cada um independentemente hidrogênio ou alquila
    Ci-C4;
    R7 é H ou alquila Ci-Có; e
    R9 é hidrogênio ou alquila C1-C4.
  4. 4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R2 é flúor.
  5. 5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R5 e R6 é hidrogênio.
  6. 6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações a 5, caracterizado pelo fato de que R7 é metila.
  7. 7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R5, R6 e R9 são hidrogênio e R7 é metila.
  8. 8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
    Petição 870180057541, de 03/07/2018, pág. 11/16 a 7, caracterizado pelo fato de que a porção R8 é substituída com um ou mais substituintes selecionados de halo, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, alquilsulfonila C1-C4 e hidróxi.
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado 5 pelo fato de que a porção R8 é substituída com um ou mais substituintes selecionados de cloro, flúor, metila, etila, t-butila, trifluorometila, metóxi, metanossulfonila e hidróxi.
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser selecionado de:
    Ácido {3 - [ 1 -(4-Cloro-fenila)-etila] -5-fluoro-2-metil-indol-1 -ila} -acético;
    Ácido {5 -Fluoro-2-metil-3- [ 1 -(4-trifhiorometil-fenila)-etila]-indol-1 -ila} acético;
    Ácido {3-[ 1 -(4-/erc-Butil-fenila)-etilaj-5-fluoro-2-meti 1-indol-1 -ila}-acético; Ácido {5-Fluoro-3- [ 1 -(4-metanossulfonil-fenila)-etila]-2-metil-indol-1 -ila} 15 acético;
    Ácido [5-Fluoro-2-metil-3-( 1 -naftalen-2-il-etila)-indol-1 -ila]-acético;
    Ácido (5-Fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-l-ila)-acético;
    Ácido (5-Fluoro-2-metil-3-naftalen-2-ilmetil-indol-1 -ila)-acético;
    Ácido [5-Fluoro-3-(8-hidróxi-quinolin-2-ilmetila)-2-metil-indol-l-ila]20 acético;
    Ácido (5-Fluoro-2-metil-3-quinoxalin-2-ilmetil-indol-1 -ila)-acético;
    Ácido [5 -Fluoro-3 -(4-metóxi-benzila)-2-metil-indol-1 -ila] -acético;
    Éster etílico de ácido (5-Fluoro-2-metil-3-tiazol-2-ilmetil-indol-l-ila)-acético; Ácido [3-(4-Cloro-benzila)-5-fluoro-2-metil-indol-1 -ila]-acético;
    Ácido [5-Fluoro-2-metil-3-(4-trifluorometil-benzila)-indol-l-ila]-acético; Ácido L5-Fluoro-2-metil-3-(4-/erc-butil-benzila)-indol-l-ilaj-acético;
    Ácido (3-Bifenil-4-ilmetil-5-fluoro-2-metil-indol-1 -ila)-acético;
    Ácido [5-Fluoro-3-(4-metanossulfonil-benzila)-2-metil-indol-l-ila]-acético; Ácido [5-Fluoro-3-(6-fluoro-quinobn-2-ilmetila)-2-metil-indol-l-ila]-acético;
    Petição 870180057541, de 03/07/2018, pág. 12/16
    Ácido (5-Cloro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-l-ila)-acético; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; ou os ésteres de alquila C|-C6, arila, (CH2)mOC(=O)alquila CiCô, (CH2)mN(R13)2, CH((CH2)mO(C=O)R14)2 de qualquer um dos acima; em 5 que m é 1 ou 2;
    R13 é hidrogênio ou metila;
    R14é alquila Ci-Ci8.
  11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado 10 pelo fato de ser ácido (5-Fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-l-ila)acético ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  12. 12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser ácido [5-Fluoro-3-(4-metanossulfonil-benzila)-2-metil-indoll-ila]-acético ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  13. 13. Processo para a preparação de um composto de fórmula geral (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de compreender a hidrólise de um composto de fórmula geral (II) como definido na reivindicação 2 e em que R12 é alquila CiC6.
  14. 14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações a 12, caracterizado pelo fato de ser para uso em medicina.
  15. 15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento ou prevenção de asma alérgica, rinite alérgica perene, rinite alérgica sazonal, dermatite atópica, hipersensibilidade de contato (incluindo dermatite de contato), conjuntivite, conjuntivite especialmente alérgica, bronquite eosinofíbca, alergias abmentares, gastroenterite eosinofíbca, doença inflamatória do intestino, cobte ulcerativa e doença de Crohn, mastocitose, doenças autoimunes tais como síndrome hiper IgE e lúpus eritematoso sistêmico, psoríase, acne,
    Petição 870180057541, de 03/07/2018, pág. 13/16 esclerose múltipla, rejeição de aloenxerto, lesão de reperfusão, doença pulmonar obstrutiva crônica, artrite reumatóide, artrite psoriática e osteoartrite.
  16. 16. Uso de um composto como definido em qualquer uma das 5 reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um agente para o tratamento ou prevenção de asma alérgica, rinite alérgica perene, rinite alérgica sazonal, dermatite atópica, hipersensibilidade de contato (incluindo dermatite de contato), conjuntivite, conjuntivite especialmente alérgica, bronquite eosinofílica, alergias alimentares, gastroenterite eosinofílica, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa e doença de Crohn, mastocitose, doenças autoimunes tais como síndrome hiper IgE e lúpus eritematoso sistêmico, psoríase, acne, esclerose múltipla, rejeição de aloenxerto, lesão de reperfusão, doença pulmonar obstrutiva crônica, artrite reumatóide, artrite psoriática e osteoartrite.
  17. 17. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 juntamente com um excipiente ou veículo farmacêutico.
  18. 18. Composição de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de ser formulada para administração oral, nasal, bronquial ou tópica.
  19. 19. Composição de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracterizada pelo fato de conter um ou mais agentes ativos adicionais úteis no tratamento de doenças e condições mediadas por PGD2 no receptor de CRTH2.
  20. 20. Composição de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que os agentes ativos adicionais são selecionados de:
    agonistas β2 tais como salmeterol; corticosteróides tais como fluticasona;
    Petição 870180057541, de 03/07/2018, pág. 14/16 antiistaminas tais como loratidina;
    antagonistas de leucotrieno tais como montelukast;
    terapias de anticorpo anti-IgE tais como omalizumab;
    anti-infectivos tais como ácido fusídico (particularmente para o tratamento de 5 dermatite atópica);
    antifúngicos tais como clotrimazol (particularmente para o tratamento de dermatite atópica);
    imunossupressores tais como tacrolimus e particularmente pimecrolimus no caso de doença inflamatória da pele;
    outros antagonistas de PGD2 que atuam em outros receptores, tais como antagonistas de DP;
    inibidores da fosfodiesterase tipo 4, tais como cilonilast;
    medicamentos que modulam a produção de citocina, tais como inibidores da enzima de conversão da TNFa (TACE);
    medicamentos que modulam a atividade de citocinas Th2 IL-4 e IL-5, tais como anticorpos monoclonais bloqueadores e receptores solúveis; inibidores da 5-lipoxigenase tais como zileuton.
  21. 21. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 17 a 20, caracterizado pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 em conjunto ou associação com um veículo ou veículo farmacêutica e veterinariamente aceitável.
  22. 22. Produto, caracterizado pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 e um ou mais dois agentes listados como definidos na reivindicação 20, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou seqüencial no tratamento de asma alérgica, rinite alérgica perene, rinite alérgica sazonal, dermatite atópica, hipersensibilidade de contato (incluindo dermatite de contato), conjuntivite, conjuntivite especialmente alérgica, bronquite
    Petição 870180057541, de 03/07/2018, pág. 15/16 eosinofílica, alergias alimentares, gastroenterite eosinofílica, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa e doença de Crohn, mastocitose, doenças autoimunes tais como síndrome hiper IgE e lúpus eritematoso sistêmico, psoríase, acne, esclerose múltipla, rejeição de aloenxerto, lesão de reperfusão, doença pulmonar obstrutiva crônica, artrite reumatóide, artrite psoriática e osteoartrite.
  23. 23. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o agente também compreende um agente ativo adicional útil para o tratamento de doenças e condições mediadas por PGD2 no receptor de
    CRTH2 e/ou DP.
  24. 24. Uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o agente ativo adicional é um dos agentes listados como definidos na reivindicação 20.
    Petição 870180057541, de 03/07/2018, pág. 16/16
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Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0301010D0 (sv) 2003-04-07 2003-04-07 Astrazeneca Ab Novel compounds
SA04250253B1 (ar) 2003-08-21 2009-11-10 استرازينيكا ايه بي احماض فينوكسي اسيتيك مستبدلة باعتبارها مركبات صيدلانية لعلاج الامراض التنفسية مثل الربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن
GB0324763D0 (en) * 2003-10-23 2003-11-26 Oxagen Ltd Use of compounds in therapy
GB0415320D0 (en) 2004-07-08 2004-08-11 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0418830D0 (en) 2004-08-24 2004-09-22 Astrazeneca Ab Novel compounds
UY29223A1 (es) 2004-11-23 2006-06-30 Astrazeneca Ab Ácidos fenoxiacéticos sustituidos, composiciones farmacéuticas que los contienen y procesos para su preparación
US8039474B2 (en) 2004-12-27 2011-10-18 Actelion Pharmaceutical Ltd. 2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole derivatives as CRTH2 receptor antagonists
GB0504150D0 (en) * 2005-03-01 2005-04-06 Oxagen Ltd Microcrystalline material
GB0505048D0 (en) 2005-03-11 2005-04-20 Oxagen Ltd Compounds with PGD antagonist activity
GB0512944D0 (en) * 2005-06-24 2005-08-03 Argenta Discovery Ltd Indolizine compounds
WO2007010965A1 (ja) 2005-07-22 2007-01-25 Shionogi & Co., Ltd. Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するアザインドール酸誘導体
US7956082B2 (en) 2005-07-22 2011-06-07 Shionogi & Co., Ltd Indole derivative having PGD2 receptor antagonist activity
GB0518783D0 (en) * 2005-09-14 2005-10-26 Argenta Discovery Ltd Indolizine compounds
WO2007044309A2 (en) * 2005-10-05 2007-04-19 Vasix Corporation Device and method for inhibiting age complex formation
TW200745003A (en) 2005-10-06 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2007039736A1 (en) 2005-10-06 2007-04-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20080293775A1 (en) * 2005-12-15 2008-11-27 Astrazeneca Ab Substituted Diphenylethers, -Amines, -Sulfides and -Methanes for the Treatment of Respiratory Disease
GB0605743D0 (en) * 2006-03-22 2006-05-03 Oxagen Ltd Salts with CRTH2 antagonist activity
HUE030850T2 (en) 2006-06-16 2017-06-28 Univ Pennsylvania Prostaglandin D2 receptor antagonists for the treatment of hair loss
AU2007279079A1 (en) * 2006-07-22 2008-01-31 Oxagen Limited Compounds having CRTH2 antagonist activity
DK2051962T3 (da) 2006-08-07 2012-01-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd (3-amino-1,2,3,4-tetrahydro-9H-carbazol-9-yl)-eddikesyrederivater
US20100010034A1 (en) * 2006-12-21 2010-01-14 George Hynd Crth2 antagonists
EA200970875A1 (ru) * 2007-03-21 2010-04-30 Арджента Орал Терапьютикс Лимитед Производные индолизинуксусной кислоты в качестве антагонистов crth2
CA2685202C (en) * 2007-03-23 2017-11-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods for treating allergic asthma
WO2008119917A1 (en) * 2007-03-29 2008-10-09 Argenta Discovery Limited Quinoline derivatives as crth2 receptor ligands
UA100983C2 (ru) 2007-07-05 2013-02-25 Астразенека Аб Бифенилоксипропановая кислота как модулятор crth2 и интермедиаты
US8362056B2 (en) 2007-11-05 2013-01-29 Array Biopharma Inc. 4-heteroaryl-substituted phenoxyphenylacetic acid derivatives
GB0722203D0 (en) * 2007-11-13 2007-12-19 Oxagen Ltd Use of CRTH2 antagonist compounds
US20110124683A1 (en) * 2007-11-13 2011-05-26 Oxagen Limited Use of CRTH2 Antagonist Compounds
GB0722216D0 (en) * 2007-11-13 2007-12-27 Oxagen Ltd Use of crth2 antagonist compounds
MX2010006341A (es) * 2007-12-14 2010-08-02 Pulmagen Therapeutics Asthma L Indoles y su uso terapeutico.
US7750027B2 (en) * 2008-01-18 2010-07-06 Oxagen Limited Compounds having CRTH2 antagonist activity
MY155133A (en) * 2008-01-18 2015-09-15 Atopix Therapeutics Ltd Compounds having crth2 antagonist activity
US20100022613A1 (en) * 2008-01-22 2010-01-28 Oxagen Limited Compounds Having CRTH2 Antagonist Activity
US8168673B2 (en) 2008-01-22 2012-05-01 Oxagen Limited Compounds having CRTH2 antagonist activity
AU2009210446C1 (en) 2008-02-01 2013-01-10 Brickell Biotech, Inc. N,N-disubstituted aminoalkylbiphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8242145B2 (en) 2008-02-14 2012-08-14 Panmira Pharmaceuticals, Llc Cyclic diaryl ether compounds as antagonists of prostaglandin D2 receptors
EP2245022A4 (en) 2008-02-25 2012-02-22 Panmira Pharmaceuticals Llc ANTAGONISTS OF PROSTAGLANDIN D2 RECEPTORS
WO2009145989A2 (en) 2008-04-02 2009-12-03 Amira Pharmaceuticals, Inc. Aminoalkylphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
JP2011526281A (ja) 2008-06-24 2011-10-06 アミラ ファーマシューティカルズ，インク． プロスタグランジンｄ２受容体のシクロアルカン［ｂ］インドールアンタゴニスト
US20110190227A1 (en) 2008-07-03 2011-08-04 Amira Pharmaceuticals, Inc. Antagonists of Prostaglandin D2 Receptors
GB2463788B (en) 2008-09-29 2010-12-15 Amira Pharmaceuticals Inc Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors
WO2010039977A2 (en) 2008-10-01 2010-04-08 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl antagonists of prostaglandin d2 receptors
WO2010042652A2 (en) 2008-10-08 2010-04-15 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heteroalkyl biphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
GB2465062B (en) 2008-11-06 2011-04-13 Amira Pharmaceuticals Inc Cycloalkane(B)azaindole antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8383654B2 (en) 2008-11-17 2013-02-26 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heterocyclic antagonists of prostaglandin D2 receptors
US20120004233A1 (en) * 2009-01-26 2012-01-05 Amira Pharmaceuticals, Inc Tricyclic compounds as antagonists of prostaglandin d2 receptors
US20120129820A1 (en) * 2009-02-09 2012-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
JP2013500978A (ja) * 2009-07-31 2013-01-10 パンミラ ファーマシューティカルズ，エルエルシー． Ｄｐ２受容体アンタゴニストの眼の医薬組成物
CN102596193A (zh) * 2009-07-31 2012-07-18 潘米拉制药公司 Dp2受体拮抗的皮肤调配物
SG10201404662YA (en) 2009-08-05 2014-10-30 Panmira Pharmaceuticals Llc Dp2 antagonist and uses thereof
SG182398A1 (en) 2010-01-06 2012-08-30 Panmira Pharmaceuticals Llc Dp2 antagonist and uses thereof
MX2012010820A (es) 2010-03-22 2012-10-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 3-(heteroaril-amino)-1, 2, 3, 4-tetrahidro-9h-carbazo l y sus uso como moduladores del receptor de prostaglandina d2.
US9397745B2 (en) 2010-05-18 2016-07-19 Qualcomm Incorporated Hybrid satellite and mesh network system for aircraft and ship internet service
US8927559B2 (en) 2010-10-11 2015-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinazolinone-type compounds as CRTH2 antagonists
JP5952829B2 (ja) * 2010-12-23 2016-07-13 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｃｒｔｈ２受容体調節剤としてのキノキサリン類およびアザ−キノキサリン類
GB201103837D0 (en) 2011-03-07 2011-04-20 Oxagen Ltd Amorphous (5-Fluoro-2-Methyl-3-Quinolin-2-Ylmethyl-Indol-1-Yl)-acetic acid
HUE028972T2 (en) 2011-04-14 2017-01-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd 7- (Heteroarylamino) -6,7,8,9-tetrahydropyrido [1,2-a] indole acetic acid derivatives and their use as prostaglandin D2 receptor modulators
CN103086943B (zh) * 2011-11-04 2015-04-15 山东亨利医药科技有限责任公司 作为crth2受体拮抗剂的吲哚类衍生物
GB201121557D0 (en) 2011-12-15 2012-01-25 Oxagen Ltd Process
WO2013088109A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 Oxagen Limited Combination of crth2 antagonist and a proton pump inhibitor for the treatment of eosinophilic esophagitis
JP6186933B2 (ja) * 2013-06-21 2017-08-30 富士通株式会社 接合シート及びその製造方法、並びに放熱機構及びその製造方法
GB201322273D0 (en) * 2013-12-17 2014-01-29 Atopix Therapeutics Ltd Process
WO2015140684A1 (en) 2014-03-17 2015-09-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Azaindole acetic acid derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators
WO2015140701A1 (en) 2014-03-18 2015-09-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Azaindole acetic acid derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators
GB201407807D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
GB201407820D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
TWI695831B (zh) * 2014-09-13 2020-06-11 香港商南北兄弟藥業投資有限公司 Ｃｒｔｈ２拮抗劑化合物及其用途
JP6703090B2 (ja) 2015-07-23 2020-06-03 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｃｒｔｈ２受容体アンタゴニストに対する応答に関連した遺伝的マーカー
CN108472510A (zh) 2015-07-30 2018-08-31 宾夕法尼亚大学理事会 用于检测pgd2对毛发生长抑制的易感性的人dp-2基因的单核苷酸多态性等位基因
EP3350179B1 (en) 2015-09-15 2021-01-13 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Crystalline forms
EP3489233B1 (en) * 2016-07-21 2022-01-12 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Indole derivative used as crth2 inhibitor
WO2018014867A1 (zh) 2016-07-21 2018-01-25 正大天晴药业集团股份有限公司 作为crth2抑制剂的三并环类化合物
CN108101829B (zh) * 2017-11-19 2020-05-12 华南理工大学 一种吲哚化合物、其制备方法及应用
EP3741754A4 (en) 2018-01-19 2021-06-09 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. INDOLE DERIVATIVE CRYSTALLINE FORM AND PROCESS OF PREPARATION AND USE
US20220184059A1 (en) 2018-12-27 2022-06-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Process for preparing spherical agglomerates of timapiprant

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4324418Y1 (pt) 1965-04-06 1968-10-15
US3489767A (en) 1966-01-12 1970-01-13 Sumitomo Chemical Co 1-(phenylsulfonyl)-3-indolyl aliphatic acid derivatives
US3557142A (en) * 1968-02-20 1971-01-19 Sterling Drug Inc 4,5,6,7-tetrahydro-indole-lower-alkanoic acids and esters
BE790679A (fr) 1971-11-03 1973-04-27 Ici Ltd Derives de l'indole
GB1407658A (en) 1973-03-06 1975-09-24 Ici Ltd Process for the manufacture of indole derivatives
GB1460348A (en) 1974-02-04 1977-01-06 Ici Ltd Quinazoline derivativesa
DK151884C (da) 1979-03-07 1988-06-13 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(1-imidazolylalkyl)indolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US4363912A (en) * 1980-12-15 1982-12-14 Pfizer Inc. Indole thromboxane synthetase inhibitors
US4966911A (en) * 1984-11-20 1990-10-30 Washington Research Foundation Immunoregulatory agents
GB8607294D0 (en) 1985-04-17 1986-04-30 Ici America Inc Heterocyclic amide derivatives
WO1993012786A1 (en) 1986-07-10 1993-07-08 Howard Harry R Jr Indolinone derivatives
US5236945A (en) 1990-06-11 1993-08-17 Pfizer Inc. 1H-indazole-3-acetic acids as aldose reductase inhibitors
GB9122590D0 (en) * 1991-10-24 1991-12-04 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US5612360A (en) * 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
GB9317764D0 (en) 1993-08-26 1993-10-13 Pfizer Ltd Therapeutic compound
JP3228381B2 (ja) * 1993-10-29 2001-11-12 ソニー株式会社 Ａｖセレクタ
US5641800A (en) 1994-07-21 1997-06-24 Eli Lilly And Company 1H-indole-1-functional sPLA2 inhibitors
IL117208A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Nissan Chemical Ind Ltd Indole type thiazolidines
WO1997046677A1 (fr) 1996-06-05 1997-12-11 Bml, Inc. PROTEINE SPECIFIQUE DU Th2 HUMAIN, GENE (B19) CODANT POUR CETTE PROTEINE, TRANSFORMANT, VECTEUR DE RECOMBINAISON ET ANTICORPS MONOCLONAL S'Y RAPPORTANT
BR9908280A (pt) 1998-02-25 2000-10-31 Genetics Inst Inibidores de enzimas de fosfolipase
US6916841B2 (en) 1998-02-25 2005-07-12 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
CZ300706B6 (cs) * 1998-03-31 2009-07-22 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Inc. Derivát indolalkanové kyseliny a lécivo pro prevenci nebo zmírnení chronických komplikací vznikajících z diabetes mellitus
GB9825524D0 (en) * 1998-11-20 1999-01-13 Oxford Biomedica Ltd Vector
TNSN99224A1 (fr) * 1998-12-01 2005-11-10 Inst For Pharm Discovery Inc Methodes de reduction des niveaux de glucose et triglyceride en serum et pour suppression de l'antigenese utilisant les acides la indolealkanoique
DE1211513T1 (de) 1999-08-23 2002-11-14 Bml Inc Verfahren zum identifizieren von substanzen, die an prostaglandin d rezeptoren binden können
AU2001232785A1 (en) * 2000-01-14 2001-07-24 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Methods for lowering uric acid levels
EP1166011A1 (en) 2000-01-14 2002-01-02 Koninklijke Philips Electronics N.V. Display device
WO2001064205A2 (en) * 2000-03-02 2001-09-07 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Compositions containing a substituted indolealkanoic acid and an angiotensin converting enzyme inhibitor
JP2001247570A (ja) * 2000-03-08 2001-09-11 Japan Tobacco Inc インドール酢酸化合物及びその製造方法
US6878522B2 (en) 2000-07-07 2005-04-12 Baiyong Li Methods for the identification of compounds useful for the treatment of disease states mediated by prostaglandin D2
SE0200411D0 (sv) 2002-02-05 2002-02-05 Astrazeneca Ab Novel use
SE0200356D0 (sv) 2002-02-05 2002-02-05 Astrazeneca Ab Novel use
AU2003231513A1 (en) 2002-05-16 2003-12-02 Shionogi And Co., Ltd. Pgd2 receptor antagonist
JP4484108B2 (ja) 2002-05-16 2010-06-16 塩野義製薬株式会社 Ｐｇｄ２受容体拮抗作用を有する化合物
TW200307542A (en) 2002-05-30 2003-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0201635D0 (sv) 2002-05-30 2002-05-30 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7364647B2 (en) 2002-07-17 2008-04-29 Eksigent Technologies Llc Laminated flow device
US7348351B2 (en) 2002-12-10 2008-03-25 Wyeth Substituted 3-alkyl and 3-arylalkyl 1H-indol-1yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
BR0317591A (pt) 2002-12-20 2005-11-22 Amgen Inc Composto, sal ou pró-medicamento farmaceuticamente aceitáveis, composição farmacêutica, e, métodos para tratar uma doença ou condição, para modular a função de crth2 e/ou um ou mais outros receptores de pgd2 em uma célula e para modular crth2 e/ou um ou mais outros receptores de pgd2
JP4324418B2 (ja) 2003-08-05 2009-09-02 株式会社日立国際電気 基板処理装置および半導体デバイスの製造方法
US20070232681A1 (en) 2003-10-14 2007-10-04 Oxagen Limited Compounds Having Crth2 Antagonist Activity
GB0324763D0 (en) 2003-10-23 2003-11-26 Oxagen Ltd Use of compounds in therapy
GB0504150D0 (en) 2005-03-01 2005-04-06 Oxagen Ltd Microcrystalline material
GB0505048D0 (en) 2005-03-11 2005-04-20 Oxagen Ltd Compounds with PGD antagonist activity
WO2006110051A1 (en) * 2005-04-12 2006-10-19 Auckland Uniservices Ltd Pressure assisted thermal sterilisation or pasteurisation method and apparatus
PL65781Y1 (pl) 2005-08-16 2012-02-29 Katarzyna Kawczyńska Wkładka kosmetyczna
GB0605743D0 (en) 2006-03-22 2006-05-03 Oxagen Ltd Salts with CRTH2 antagonist activity
AU2007279079A1 (en) 2006-07-22 2008-01-31 Oxagen Limited Compounds having CRTH2 antagonist activity
US20110124683A1 (en) * 2007-11-13 2011-05-26 Oxagen Limited Use of CRTH2 Antagonist Compounds
MY155133A (en) 2008-01-18 2015-09-15 Atopix Therapeutics Ltd Compounds having crth2 antagonist activity
US7750027B2 (en) * 2008-01-18 2010-07-06 Oxagen Limited Compounds having CRTH2 antagonist activity
US20100022613A1 (en) * 2008-01-22 2010-01-28 Oxagen Limited Compounds Having CRTH2 Antagonist Activity
US8168673B2 (en) 2008-01-22 2012-05-01 Oxagen Limited Compounds having CRTH2 antagonist activity

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