ITRM980745A1 - Uso di amtolmetine guacil per la produzione di farmaci ad effetto antiinfiammatorio nelle infiammazioni intestinali. - Google Patents
Uso di amtolmetine guacil per la produzione di farmaci ad effetto antiinfiammatorio nelle infiammazioni intestinali. Download PDFInfo
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Description
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda l'uso di amtolmetine guacil per la produzione di un farmaco ad effetto antiinfiammatorio delle infiammazioni intestinali. Amtolmetine guacil, il cui nome chimico è 2-metossifenil-l-metil-5-p-metilbenzoilpirrol-2 -acetammido acetato sarà indicato nella presente descrizione anche con la sigla MED 15.
L'infiammazione è un processo patologico primario che coinvolge il movimento dei leucociti neutrofili attraverso l'endotelio vasale e diretto verso il tessuto infiammato.<ClJ>
I metaboliti dell'acido arachidonico sono stati implicati . in una varietà di malattie infiammatorie, incluse la psoriasi^<2,31 >' l'artrite reumatoide<[4] >, l'asma<[5~8] >la sclerosi multipla[<9>] .
l'uveite e 1'IBD<[10’141 >Le prostaglandine possono giocare un ruolo, nell'infiammazione enfatizzando vasodilatazione e formazioni di edema; d'altra parte i prodotti della Lipossigenasi, in particolare l'LTB4, svolgono potente· azione stimolante sui leucociti: conferma dell'importanza di tali metaboliti è l'osservazione, nella mucosa infiammata del colon, di un'aumentata formazione degli stessi (15-16).
L'eziologia dell'IBD è incerta e la cause ipotizzate sono antigeni, di origine batterica intolleranza alimentare ed una barriera difettosa; più recentemente è stato inoltre enfatizzato il ruolo della vascolarizzazione nel morbo di Crohn. Sebbene l'evento scatenante l'IBD sia sconosciuto, sia la colite ulcerosa che il morbo di Crohn nello stadio attivo sono associati ad una reazione infiammatoria non specifica e sono caratterizzati da una infiammazione cronica con esacerbazioni infiammatorie acute sovrapposte. Nella fase cronica macrofagi e linfociti si infiltrano nell'intestino, mentre nella fase acuta sono i neutrofili e forse gli eosinofili a migrare nella mucosa intestinale.
Una terapia risolutiva per queste patologie attualmente non esiste: i FANS inibitori della ciclossigenasi^<17,1>^ normalmente utilizzati nelle patologie infiammatorie, non solo non causano miglioramento nell'attività di malattia, ma addirittura possono provocare recidive in pazienti in fase inattiva. I farmaci attualmente in uso per la terapia della colite sono i corticosteroidi, la sulfasalazina ed il 5-ASA. I ' corticosteroidi esercitano la loro attività antiinfiammatoria tramite il rilascio di un inibitore endogeno della PLA2 (denominato macrocortina o lipocortina) , ma posseggono anche altre proprietà biologiche che possono essere relazionate ai loro effetti terapeutici sull'IBD: effetti sulla differenziazione dei linfociti, sintesi delle citochine e produzione di interferone^<201 >. Non è comunque chiaro quale caratteristica farmacologica sia alla base dell'efficacia dei corticosteroidi.
La sulfasalazina e il 5-ASA possono ridurre l'infiammazione agendo come inibitori del PAF, dell 'interleuchina 1, TNF, della MPO ed agire quindi come scavenger dei radicali liberi<121 >. Come nel caso dei corticosteroidi perciò anche la sulfasalazina ed il 5-ASA posseggono altre caratteristiche farmacologiche non relazionate alla produzione di eicosanoidi e anche per tali farmaci non è chiaro quale priorietà sia alla base della loro efficacia terapeutica.
Tutti i farmaci presentano però pesanti effetti collaterali che limitano fortemente il loro utilizzo in terapie a lungo termine. Sarebbe quindi necessario trovare un prodotto che sia efficace in questa patologia e nel contempo sia privo di effetti collaterali.
MED 15 è un potente farmaco antiinfiammatorio non steroideo (nel seguito brevemente FANS)come è stato ampiamente riportato in letteratura <f22'23] >. La sostanza è oggetto del brevetto Italiano IT 120673. A tale proposito va notato che i FANS che sono comunemente usati come antipiretici, analgesici e antiinfiammatori in un ampio gruppo di patologie che vanno dai dolori cronici ai dolori postoperatori ai dolori muscolo-scheletrici, all'artrite reumatoide, all'osteoartite, alla spondilite anchilosante , ai dolori mestruali (conseguenti a rilascio di prostaglandina), sono tuttavia ben noti essere lesivi della mucosa gastrica e in particolare di quella enterica.
La presente invenzione si basa sulla scoperta che MED 15 è un FANS che può essere utilizzato con successo sia nel morbo di Crohn, sia in tutte le forme di infiammazione intestinale in modo in particolare le coliti che siano o meno sostenute da una componente autoimmune. Esistono infatti evidenze sperimentali che dimostrano che MED 15 esercita una azione protettiva a carico della mucosa enterica nella quale è stata dimostrata forte presenza della molecola di MED 15 integra (e cioè non metabolizzata) condizione indispensabile per potergli attribuire un effetto protettivo.
La struttura della molecola del MED 15 contiene un radicale vanillico responsabile della stimolazione dei recettori capsaicinici dello stomaco e dell'intestino(24). A livello gastrico tali recettori sono fisiologicamente correlati con il neuropeptide CGRP, con cui interagiscono per la down-regulation della secrezione acida (25-28); i recettori capsaicinici dell'intestino sono invece correlati con un altro neuropeptide, il VIP, allo scopo di proteggere la mucosa intestinale (29).
Il CGRP rilasciato passa nel circolo sanguigno e raggiunge altri distretti, esercitando il suo effetto vasodilatatore. I su menzionati neuropeptidi , interagenti con i recettori capsaicinici nei due diversi siti dell'apparato gastroenterico, sono responsabili dell'azione protettiva esercitata dal MED 15 sulle mucose; tale effetto si ottiene a livello gastrico tramite azione diretta del CGRP e conseguentemente tramite NO da esso derivato(30,31), a livello intestinale invece il VIP agisce autonomamente, in quanto, a differenza del CGRP, non stimola la NO sintetasi.
Da quanto esposto si evince che per ottenere la massima efficacia terapeutica del MED 15 è necessaria l'assunzione della sostanza a stomaco vuoto per permettere la saturazione dei recettori capsaicinici . E' altresì da considerare, sulla base di tale meccanismo, la necessità di evitare la contemporanea assunzione di farmaci anti-Hl(32), noti interferire con i recettori capsaicinici.
Per quanto riguarda l'effetto di vasodilatazione di MED 15, riconducibile su meccanismo di azione attraverso la produzione di CGRP, questo è stato descritto e viene nella presente descrizione incorporato per riferimento nella domanda PCT/IT97/00209.
Forma pertanto oggetto della presente invenzione l'uso di MED 15 per la produzione di un farmaco ad effetto antiinfiammatorio nelle infiammazioni intestinali.
BREVE DESCRIZIONE DEI DISEGNI
Alla presente descrizione sono allegate sei tavole di disegno che mostrano:
la figura 1 tre grafici rispettivamente la, lb e le, in cui viene descritta l'infiammazione dell'intestino tenue indotta da indometacina eseguendo un trattamento in acuto con il MED 15; la figura 2 l'infiammazione intestinale da indometacina eseguendo un trattamento prolungato con il MED 15 in cui la figura 2a mostra il numero di ulcere mentre la figura 2b mostra lo score; la figura 3 l'infiammazione intestinale da indometacina con trattamento prolungato con il MED 15 e l'effetto anche del L-NAME in cui in figura 3a c'è il numero di ulcere mentre in figura 3b lo score;
la figura 4 un grafico riportante la determinazione della malondialdeide nel caso di colite indotta da acido acetico;
la figura 5 la colite indotta da TNB in cui la figura 5a mostra il peso del colon la figura 5b lo score e la figura 5c il MPO;
la figura 6 l'effetto del MED 15 e del TOLMETIN (indicato quale farmaco di riferimento) sull'aggregazione piastrinica utilizzando come agonista rispettivamente il collagene (figura 6a) e l'acido arachidonico (figura 6b)
MATERIALI E METODI
Animali :
Ratti Wistar maschi, 180 ± 20g stabulati per almeno 5 giorni e tenuti a digiuno per 18 ore prima dell'esperimento (su griglia per evitare la coprofagia) con libero accesso all'acqua.
Trattamenti :
Infiammazione_ .de.LL'.j.ntestino_ tenue_ indotta_ sia indometac ina
Gli animali sono stati trattati con indometacina (7,5 mg/Kg s.c. in NaHC03 5%) a T=0 e T = 1 giorno.
Il MED 15 (100 mg/Kg per os in CMC 1%) è stato somministrato secondo due schemi di trattamento:
1) T=0, 1 e 2 giorni
2) T =0, l,+ 2,+ 5, 6, 7 giorni
Gli animali sono stati sacrificati 24 ore dopo l'ultima somministrazione tramite dislocazione della vertebra cervicale; l'intestino tenue (dal piloro alla valvola ileocecale), rimosso ed aperto in senso longitudinale, è stato lavato in soluzione fisiologica a pH 7,4 per la valutazione del danno.
Colite indotta da acido acetico
La colite è stata indotta negli animali tramite somministrazione di acido acetico 5% (1,5 ml/ratto) nel lume del colon distale con una cannula di 8 cm a T=0.
Il MED 15 (100 mg/Kg per os) è stato somministrato a T - 48 h,- 24 h e - 2h.
Dopo 24 ore dall'induzione della colite, con gli animali sono stati soppressi per dislocazione della vertebra cervicale ed il colon, prelevato e lavato in soluzione fisiologica a pH 7,4 è stato esaminato per la valutazione del danno.
Colite indotta da TNB
La colite è stata indotta negli animali tramite somministrazione di 15 mg di TNB (acido trinitrobenzosulfonico) in 0,25 mi di .etanolo 30% nel lume del colon e con una cannula di 8 cm a T=0.
Il MED15(100 mg/Kg per os in CMC 1%) è stato somministrato a:
T=0, 1, 2, 3 giorni
Dopo 5 ore dall'ultima somministrazione gli animali sono stati soppressi per discolazione delle vertebra cervicale ed il colon (porzione distale di 8 cm) rimosso per la determinazione del danno.
Valutazione del danno:
I parametri considerati sono:
-score;
-numero delle ulcere;
-mieloperossidasi (MPO), indicatore della presenza dei neutrofili;
malondialdeide (MDA), indicatore dei processi ossidativi .
Analisi statistica
I dati sono stati analizzati con il test t di Student
Risultati
Infiammazione dell'intestino tenue
Gli animali trattati secondo il primo schema, che preveda il trattamento in acuto con MED15, hanno mostrato una diminuzione del 44,3% del numero delle ulcere. Relativamente agli scores si osserva una notevole diminuzione per gli animali trattati con MED15 rispetto ai controlli con indometacina (4,63 ± 2,73 e 7,62 ± 1,84 rispettivamente).
Dopo trattamento con MED15, si è anche riscontrata una diminuzione nei livelli tessutali di MPO.
In seguito al trattamento con lo schema n° 2, nel quale il MED15 veniva somministrato per tempi prolungati, si è determinata una consistente riduzione di tutti i parametri osservati. Per il numero delle ulcere si è osservata una diminuzione dell'81%, il valore dello score è diminuito del 46% e la mieloperossidasi è diminuita del 32%. Tutto questo dimostra che, prolungando il trattamento con MED15 se ne migliora l'efficacia e questa è una caratteristica del tutto nuova per un FANS, dal momento che normalmente questa categoria di farmaci è nota avere effetti negativi sul tratto gastroenterico .
Colite indotta da acido acetico
Questo modello ha provocato lesioni di estrema severità e la gravità del quadro patologico si è riflessa anche sui livelli di malondialdeide (controlli 949 ± 66 nmoli/g; MED15 719 ± 60 nmoli/g) .
Colite da TNB
E' stata valutata l'efficacia del MED15 su vari parametri dell'infiammazione ottenendo in ogni caso risultati positivi: l'ispessimento delle pareti del colon è ridotto significativamente rispetto al controllo di TNB (-28,6%), così come lo score (-35,2%) ed i livelli di mieloperossidasi (-33,1%).
Per il trattamento delle infiammazioni intestinali MED 15 può venir vantaggiosamente somministrato ad un dosaggio di 600-1200 mg/die. La presente invenzione riguarda inoltre gli effetti di MED 15 come agente antiaggregante piastrinico, come agente trombolitico, come agente vasodilatatore, antinfiammatorio e antalgico nel trattamento dei pazienti infartuati e dei pazienti a rischio di o, sotto ictus cerebrale di tipo trombotico .
EFFETTO INIBITORIO DI MED 15 SULL'AGGREGAZIONE PIASTRINICA.
MED 15 ha dimostrato effetti inibitori sull'aggregazione piastrinica in vitro nel ratto e anche di indurre l'inibizione dei livelli plasmatici di TXB2, confrontabili con quelli dell'acido acetil salicilico (AAS). Le seguenti prove farmacologiche sono state condotte allo scopo di mostrare gli effetti inibitori sull'aggregazione piastrinica di MED 15.
MATERIALI E METODI USATI
1. Sostanze chimiche.
Collagene, acido arachidonico sale sodico, acido acetil salicilico e carbossimetilcellulosa (CMC) [Sigma Chimica, Milano]; amtolmetine guacil [Alpha Chemicals Italiana, Bergamo]; sodio citrato [Merck, Germania].
2. Animali
Conigli New Zealand maschi, 2000-3000 g [Stefano Morini, S. Polo D'Enza, RE Italia], stabulati per 5 giorni prima dell'inizio della sperimentazione (effetto anti-piastrinico). Ratti Wistar maschi, 250 ± 20 g [IFFA CREDO Italia] randomizzati e divisi in gruppi di 5 animali ciascuno e tenuti a digiuno per 16 ore prima del trattamento (determinazione della trombossanemia).
Gli animali hanno ricevuto una dieta commerciale standard con libero accesso all'acqua e per tutta la durata dello studio sono stati mantenuti alle seguenti condizioni di stabulazione, temperatura 22 ± 2 C°, umidità relativa 55 ± 10%, ciclo circadiano 12 ore di luce/buio.
3 . Determinazione della aggregazione piastrinica sul PRP (plasma ricco in piastrine) di coniglio :
Il sangue è stato prelevato ai conigli per via intracardiaca utilizzando come anticoagulante, sodio citrato ad una concentrazione finale dello 0,38% e centrifugato per 15' a 150 g per ottenere plasma ricco in piastrine (PRP). Il PRP è stato utilizzato ad una concentrazione di 3,5 x IO<8 >piastrine/ml . Il MED 15 e i prodotti di riferimento sono stati incubati con il PRP per 3' a 37 C° prima dell'aggiunta dell'agente aggregante. L'aggregazione piastrinica indotta da acido arachidonico, sale sodico [TAC (threshold aggregation concentration): 140 μπι] e collagene (TAC: 28 μg/ml) è stata effettuata utilizzando un aggregometro (Chronolog modello 500) secondo il metodo di Born (Borg G.V.R. Nature 1962; 194: 927-929) ed è stata espressa come percentuale di inibizione rispetto alla risposta media dell 'agonista.
4. Determinazione della trombossanemia nel ratto .
MED 15 e AAS (acido acetil salicilico) sospesi in CMC 1%, sono stati somministrati agli animali per via orale alla dose di 100 mg/kg (1,5 ml/ratto) e i controlli hanno ricevuto soltanto il veicolo. I campioni ematici, ottenuti per prelievo cardiaco 3 ore dopo il trattamento, sono stati incubati a 37 C° per 60' e centrifugati per 10' a 3600 rpm. Nel siero così ottenuto è stato determinato il centenuto di trombossano utilizzando un kit RIA [Amersham TRK780] . I risultati ottenuti possono essere valutati con riferimento alle seguenti tabelle e figure.
La figura 6 mostra l'inibizione (%) della aggregazione di piastrine di coniglio confrontando l'effetto di MED 15 con quello del tolmetin a vario dosaggio impiegando come agonista collagene (fig.
6a) e acido arachidonico (fig- 6b, rispettivamente). Le seguenti tabelle 1 e 2 mostrano l'effetto anti-aggregante di MED 15 in vitro nei confronti di AAS (acido acetil salicilico) impiegando come agonista acido arachidonico (tabella 1) e collagene (tabella 2). Tabella 1
Effetto anti-piastrinico in vitro di MED 15 nei confronti di AAS
TABELLA 2
Effetto anti-piastrinico in vitro di MED 15 nei confronti di AAS
Agonista: collagene
Le tabelle 3 e 4, riportate nel seguito, mostrano ulteriori risultati di prove e dimostrano l'effetto di MED 15 sui livelli plasmatici di TXBZ (trombossano) nel ratto confrontati con quelli di acido acetil salicilico e controlli e le cinetiche della inibizione percentuale dei livelli plasmatici di TXB2 nel ratto.
Tabella 3
Effetti di MED 15 e di AAS su i livelli plasmatic di TXB2 nel ratto
Questo effetto è prolungato, estendendosi a un intervallo di 24 ore. Quanto precede dimostra che MED 15 possiede effetti,inibitori sull'aggregazione piastrinica nel sangue.
E' pertanto ulteriore oggetto della presente invenzione l'uso di MED 15 per la produzione di un
farmaco per contrastare l'aggregazione piastrinica nel sangue in pazienti che ne hanno bisogno, che sono intolleranti all'acido acetil salicilico e ai FANS e che anche hanno ulteriore bisogno di un trattamento antinfiammatorio e antalgico. Per ottenere la massima efficacia dal farmaco, la somministrazione di MED 15 per tali pazienti deve avvenire a stomaco vuoto e senza contemporanea assunzione di farmaci anti-H-L-Il dosaggio di somministrazione di MED 15 allo scopo di poter mostrare le sue proprietà antiaggreganti varia tra 300 a 600 mg/giorno; il farmaco può essere somministrato da solo o assieme a usuali eccipienti farmaceuticamente tollerabili sotto forma di composizioni farmaceutiche.
Effetto di MED 15 sulla tromboflebite.
MED 15 può anche essere impiegato nel trattamento della tromboflebite, in particolare nel caso di tromboflebiti di puerpere.
In generale con il termine tromboflebite si intende un'infiammazione di una vena associata con la formazione di un trombo. In questo caso attorno al trombo, nel letto vascolare, c'è una situazione peculiare, che provoca contemporaneamente dolore e infiammazione. Allo scopo di trattare il paziente che soffre di tromboflebite sia il dolore che l'infiammazione devono essere trattate contemporaneamente. Tra i farmaci più frequentemente impiegati ci sono i FANS, proprio per la loro capacità specifica di trattare il dolore e l'infiammazione, vale a dire per le loro capacità antinfiammatorie e antalgiche (33,34,35). Tuttavia il semplice uso di un FANS, almeno dei FANS noti dallo stato della tecnica, non può essere considerato sufficiente allo scopo di trattare completamente una tromboflebite. Di fatto allo stesso tempo c'è anche la necessità di esercitare un effetto trombolitico che viene normalmente eseguito somministrando una streptochinasi o una urochinasi o un attivatore tissutale del plasminogeno (tPA). Inoltre per aumentare la possibilità di liberare il vaso dal trombo risulta estremamente utile esercitare, almeno a livello locale, un effetto di vasodilatazione. Questo effetto di vasodilatazione allargando la sezione del vaso facilita la liberazione del trombo dal vaso stesso. Da ultimo, una volta che il vaso viene liberato dal trombo, esiste la ulteriore necessità di evitare il verificarsi di condizioni patologiche simili il che può venir realizzato impiegando sostanze antiaggreganti allo scopo di evitare l'adesione delle piastrine nei vasi. Le sostanze comunemente usate per questo scopo sono l'aspirina, l'eparina e eparinoidi a basso peso molecolare.
Alla luce di quanto appena affermato risulta chiaro che allo scopo di trattare completamente una tromboflebite cinque obiettivi devono essere raggiunti: trattamento di dolore e infiammazione, vasodilatazione, trombolisi del trombo ed impedimento di una ulteriore aggregazione piastrinica. Dallo stato della tecnica quanto precede può essere realizzato impiegando almeno quattro tipi di farmaci: un FANS (per dolore e infiammazione), un'aspirina o una sostanza tipo eparina (antiaggregazione), una sostanza tipo urochinasi (effetto trombolitico) e una sostanza vasodilatatrice. Inoltre, tenendo conto che i farmaci per il trattamento del dolore e dell'infiammazione più frequentemente impiegati sono i FANS, che sono noti essere gastrolesivi, sarà anche necessario somministrare un farmaco gastroprotettivo, come un inibitore della pompa protonica come omeprazolo oppure una sostanza anti-H2 come famotidina. Pertanto sarebbe estremamente utile una sostanza che potesse esplicare simultaneamente proprietà antalgiche e antinfiammatorie nonché proprietà di antiaggregazione piastrinica e vasodilatazione e non presentare effetti gastrolesivi.
Le proprietà antiaggreganti piastriniche di MED 15 sono state evidenziate e dimostrate in precedenza .
L'effetto di vasodilatazione di MED 15 è già stato mostrato con riferimento al suo meccanismo di azione. Per riassumere si può affermare che la somministrazione di MED 15 provoca nello stomaco la produzione di CGRP con successivo flusso del peptide nella corrente sanguigna e la possibilità di raggiungere vari organi. Pertanto l'effetto di vasodilatazione provocato da CGRP ha luogo in ciascun organo raggiunto. Questo effetto del CGRP è evidente anche nella dilatazione delle arterie coronariche umane (36, 37, 38, 39, 40). Va sottolineato a tale proposito che mentre l'effetto di vasodilatazione è esercitato da CGRP di per sé può essere considerato noto dallo stato della tecnica e dalla letteratura, non è noto affatto che CGRP sia prodotto dal meccanismo di azione di MED 15.
Una considerazione finale nell'uso di MED 15, come FANS per le sue proprietà antinfiammatorie e antalgiche, è che MED 15 mostra un effetto gastroprotettivo non mostrato da altri FANS. Questo fatto, che di nuovo può essere spiegato dal meccanismo di azione, ha l'ulteriore vantaggio che farmaci gastroprotettivi (come inibitori della pompa protonica tipo omeprazolo o sostanze anti-H2 come la famotidina) non devono essere somministrate contemporaneamente. L'effetto gastroprotettivo esercitato da MED 15 dà la possibilità di somministrare un farmaco sicuramente per lungo tempo tanto nel caso di puerperio che in condizioni patologiche quando un rischio cronico di tromboflebite è in atto.
Per conseguenza, l'uso di un solo farmaco, MED 15, consente il trattamento dei fattori seguenti che devono essere trattati contemporaneamente nel caso di una tromboflebite e precisamente dolore e infiammazione, impedimento di una vasodilatazione e eccessiva aggregazione piastrinica. In aggiunta, grazie alle proprietà gastroprotettive di MED 15 è possibile evitare l'assunzione di un ulteriore farmaco ad effetto gastroprotettivo.
E' pertanto ulteriore oggetto della presente invenzione l'uso di MED 15 per la produzione di un farmaco che ha per il trattamento della tromboflebite, in modo particolare per quella che deriva da puerperio. La somministrazione ad un paziente per avere la massima efficacia deve avvenire a stomaco vuoto e senza contemporanea assunzione di farmaci anti-Hi·
Il dosaggio di somministrazione di MED 15 varia da 600 a 1200 mg/giorno; il farmaco può venire somministrato da solo o assieme a usuali eccipienti farmaceuticamente tollerabili come composizione farmaceutica.
Proprietà di vasodilatazione di MED 15.
MED 15 può anche venire impiegato nel trattamento di altri pazienti grazie alle sue proprietà di vasodilatazione collegate con la liberazione nel torrente sanguigno di CGRP e come riporta in precedenza. Il principale uso di MED 15, come per ogni FANS, è per il trattamento del dolore e dell'infiammazione; tuttavia le inattese proprietà dovute principalmente al suo meccanismo di azione, rendono possibile la somministrazione di MED 15 con effetti vantaggiosi a pazienti che traggono beneficio da un effetto di vasodilatazione in aggiunta alle proprietà antinfiammatorie e antalgiche. Il trattamento con MED 15 può essere utile per pazienti, che necessitano un trattamento con un FANS e che allo stesso tempo sono pazienti infartuati e, oppure pazienti colpiti o sotto rischio di ictus cerebrale di tipo trombotico. E' ben noto che il CGRP produce sia vasodilatazione delle arterie cerebrali che delle arterie coronariche .
E' pertanto un ulteriore oggetto della presente invenzione l'uso di MED 15 per la produzione di un farmaco per il trattamento di dolore e infiammazione in un paziente infartuato. Per esplicare la massima efficacia la somministrazione deve avvenire a stomaco vuoto e senza contemporanea assunzione di sostanze anti-H^ Una ulteriore classe di pazienti che possano venire trattati con MED 15, grazie alle sua proprietà di vasodilatazione, e la classe e i pazienti che hanno subito o sono sotto rischio di ictus dei vasi cerebrali. Per chiarire la possibilità di trattamento del MED 15 di questa nuova classe di pazienti, è necessario distinguere tra due tipi fondamentali di ictus cerebrali. L'ictus cerebrale può essere generalmente definito come una discontinuità di un vaso cerebrale. Questa discontinuità può avere due origini: origine trombotica (cioè a dire il vaso viene ostruito da un trombo) e un origine emorragica (cioè a dire vaso si rompe) . Ictus aventi origine trombotica vengono trattati con sostanze antiaggreganti , mentre quelli aventi una origine emorragica sono trattati con sostanze antiemorragiche. I due trattamenti sono pertanto di natura opposta. MED 15 può venire impiegato nel trattamento di pazienti che soffrono di ictus cerebrali di origine trombotica i quali hanno inoltre bisogno di un trattamento antiinf iammatorio antalgico che sono intolleranti ai FANS. L'effetto di vasodilatazione dei vasi cerebrali risulta vantaggioso per i pazienti .
E' pertanto un ulteriore oggetto della presente invenzione l'uso di MED 15 per la produzione di un farmaco per il trattamento del dolore e dell'infiammazione in un paziente colpito da o sotto rischio di ictus cerebrale di tipo trombotico. La somministrazione del farmaco, perchè lo stesso abbia la massima efficacia, deve avvenire a stomaco vuoto e senza contemporanea assunzione di sostanze anti-H!
Il dosaggio di somministrazione di MED 15 varia da 600 a 1200 mg/giorno; il farmaco può venir ' somministrato da solo o assieme a usuali eccipienti farmaceuticamente tollerabili sotto forma di composizioni farmaceutiche.
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI 1. Uso di amtolmetine guacil per la produzione di un farmaco ad effetto antiinfiammatorio nelle infiammazioni intestinali.-2 . Uso di amtolmetin guacil secondo la rivendicazione 1 per la produzione di un farmaco per il trattamento della colite ulcerosa. 3. Uso di amtolmetin guacil secondo la rivendicazione 1 per la produzione di un farmaco per il trattamento del morbo di Crohn. 4. Uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti ad un dosaggio compreso tra 600 e 1200 mg/die. 5. Composizioni farmaceutiche per il trattamento antiinfiammatorio delle infiammazioni intestinali comprendenti una quantità terapeuticamente efficace di amtolmetine guacil assieme a veicoli e,oppure eccipienti farmaceuticamente tollerabili. 6. Uso di amtolmetine guacil per la produzione di un farmaco per contrastare l'aggregazione piastrinica nel sangue e svolgere un contemporaneo effetto antiinfiammatorio e antalgico. 7. Uso secondo la rivendicazione 6, in cui amtolmetine guacil viene somministrato ad un dosaggio da 300 a 600 mg/giorno. 8. Composizioni farmaceutiche per contrastare l'aggregazione piastrinica nel sangue e svolgere un contemporaneo effetto antalgico e antiinfiammatorio contenenti amtolmetine assieme ad usuali eccipienti e,oppure veicoli farmaceuticamente tollerabili. 9. Uso di amtolmetine guacil per la produzione di un farmaco per il trattamento della tromboflebite . 10. Uso secondo la rivendicazione 9, per il trattamento di tromboflebite derivata da puerperio. 11. Uso secondo le rivendicazioni 9 e 10, in cui amtolmetine guacil viene somministrato ad un dosaggio che varia da 600 a 1200 mg/giorno. 12 . Composizione farmaceutica per il trattamento di tromboflebite comprendente amtolmetine guacil assieme a usuali eccipienti e, oppure veicoli farmaceuticamente tollerabili. 13. Uso di amtolmetine guacil per la produzione di un farmaco per il trattamento di dolore e infiammazione in un paziente infartuato. 14. Uso di amtolmetine guacil per la produzione di un farmaco per trattare dolore e infiammazione in un paziente che abbia subito o sia sotto il rischio di ictus cerebrale di tipo trombolitico .
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