KR100660487B1 - 암톨메틴 구아실의 혈소판 응집 저해용 약물의 제조를 위한용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 장내 염증용 소염제 제조를 위한 암톨메틴 구아실의 용도에 관한 것이다. 아울러, 특히 경색 환자 및 혈전형 발작 환자의 경우에서 혈전성정맥염 치료용, 항혈소판제로서 및 염증 및 통증 치료용으로서의 암톨메틴 구아실의 용도가 개시되어 있다.
암톨메틴 구아실, 혈전성정맥염, 혈관 확장
Description
본 명세서에 다음과 같은 2개의 도면이 첨부되었다.
도 1은 혈소판 응집에 대한 MED 15 및 톨메틴(TOLMETIN)(비교 화합물)의 효과를 효현제로서 각각 콜라겐(도 1a) 및 아라키돈산(도 1b)을 사용하여 나타낸 그래프.
본 발명은 암톨메틴 구아실의 혈소판 응집 저해용 약물의 제조를 위한 용도에 관한 것이다. 본 명세서에서는 화학명이 2-메톡시페닐-1-메틸-5-p-메틸벤조일-피롤-2-아세트아미도 아세테이트인 암톨메틴 구아실을 MED 15로도 명명할 것이다.
MED 15는 강력한 비스테로이드성 소염제(하기에서는 NSAID로 약물칭)로 문헌 (22-23)에 상세히 기술되어 있다. MED 15는 이태리 특허 IT 1210673의 청구 내용이다. 그러나, 이런 관점에서 지적되어야 할 것은 만성 통증부터 수술 후 통증, 근-골격 통증(류마티스성 관절염, 골관절염, 강직성 척추염), 월경통(프로스타글란 딘 방출의 결과)에 이르는 광범위한 범위의 병, 해열제, 진통제 및 소염제로 흔히 사용되는 NSAIDs가 특히 장내 수준에서 위병변(gastrolesive)을 일으키는 것으로 알려져 있다는 것이다.
MED 15 분자 구조는 위 및 장 캅사이신 (capsaicin) 수용체의 자극을 담당하는 바닐린 라디칼을 포함한다 (24). 위 수준에서 이들 수용체들은 생리적으로 CGRP 뉴로펩타이드와 관련이 있으며, 산 분비의 하향 조절을 위해 이들과 상호작용한다 (25-28). 반면, 장의 캅사이신 수용체는 장 점액을 보호하기 위해 다른 뉴로펩타이드, VIP와 관련이 있다 (29).
VIP (혈관작용성 장내 펩타이드)는 중추 및 말초 신경계 양자 모두에 존재하는 28 개의 아미노산으로 된 펩타이드이다. VIP는 장내 기능에 대해 하기의 다양한 효과를 가진다.
1) 점막의 물, 전해질 및 점액 분비를 자극하고,
2) 십이지장 HCO3 분비의 강력한 자극제이며,
3) 연동 반사에 관여하고,
4) 흡수를 억제하고 현저한 이완 작용을 가지며,
5) 면역 세포 기능에 억제 역할을 한다.
다수의 연구는 궤양성 대장염 및 이 변형의 환자에서의 장 점막 중의 VIP 함량이 점막 염증의 정도와 관련이 있는 것으로 보인다는 것을 입증한다 (참조 : J Physiol Paris Sorrent et al 1993; 87(5):307-311).
방출된 CGRP는 혈류 내로 들어가고 다른 영역으로 도달하여, 혈관 확장 효과를 발휘한다. 위ㆍ장 기관의 두 개의 서로 다른 부위에 있는 캅사이신 수용체와 상호 작용하는 상기 언급된 뉴로펩타이드는 점액에 대해 MED 15가 발휘하는 보호 작용을 담당한다. 이러한 효과는 위 수준에서는 CGRP의 직접적인 작용과 그 결과로서 이들로부터 유도된 NO에 의해 얻어지는 반면, 장 수준에서는 VIP가 자율적으로 작용하여 얻어지는 데, 그 이유는 따라서 CGRP와 달리, 이것은 NO 합성효소를 자극하지 않기 때문이다. 따라서, 장내 염증에 대한 MED 15의 작용은 동일한 MED 15의 투여에 의해 유도된 VIP 생성을 통해 수행된다.
CGRP 생성에 대한 그의 기작이라고 말할 수 있는 MED 15의 혈관확장 효과와 관련하여서는, 이전에 보고된 바 있으며, 본 명세서에 PCT/IT97/00209 출원과 관련하여 참증으로 삽입되었다.
MED 15는 아세틸살리실산(ASA)의 억제 효과에 필적하는, 쥐에서의 시험관내 혈소판 응집 및 또한 TXB2 혈장 수준 억제 유발에 대해서 억제 효과를 나타낸다.
따라서, 본 발명의 목적은 혈소판 응집 억제용 약물의 생산을 위한 MED 15의 용도이다.
아울러, 본 발명은 경색 환자 및 혈전증형 대뇌 급발증이 발병할 위험이 있거나 또는 이미 발병한 환자의 치료에서의 혈전제 및 혈관확장제, 소염제 및 진통제로서의 효과에 관한 것이다.
혈소판 응집에 대한
MED
15의 억제 효과
혈소판 응집에 대한 MED 15의 억제 효과를 보여주기 위해 하기 약학적 시험을 수행하였다.
재료 및 방법
1. 화합물
콜라겐, 아라키돈산 염화 나트륨, 아세틸 살리실산 및 카르복시메틸셀룰로오스 (CMC) [시그마 키미카(Sigma Chimica), 밀라노 소재]; 암톨메틴 구아실 [알파 케미칼 이탈리아나(Alpha Chemicals Italiana), 베르가모 소재]; 시트르산 나트륨 [머크(Merck), 독일].
2. 동물
2000-3000 g의 수컷 뉴질랜드 토끼 [스테파노 모리니, 에스. 폴로 덴자, 리 이텔리(Stefano Morini, S. Polo D'Enza, RE Italy]를 시험 시작 전 5일 동안 격리하였다 (항혈소판 효과). 250 ±20 g의 수컷 위스터 쥐 [이파 크레도(IFFA CREDO), 이탤리]을 무작위로 각각 5 마리 동물의 군으로 나누고, 처치 시작 전 16 시간 동안 금식시켰다(혈전 빈혈 측정).
동물이 물을 자유롭게 섭취할 수 있도록 하고 표준 실험용 급식을 하고, 22±2 ℃ 온도, 55 ±10 % 상대 습도 및 12 시간 명암 주기의 동물 사육 조건 하에서 전체 시험 기간을 유지하였다.
3. 토끼 PRP (혈소판 농후 혈장)에서 혈소판 응집의 측정
항응고제로서 최종 농도 0.38%의 시트르산 나트륨을 사용하여 토끼의 심장 내에서 혈액을 수집하고, 150g에서 15' 동안 원심분리하여 혈소판 농후 혈장 (PRP)을 얻었다. PRP를 3.5 ×108 혈소판/ml의 농도로 사용하였다. MED 15 및 대조 물질을 응집제를 첨가하기 전에 PRP와 함께 37℃에서 3' 동안 배양하였다. 아라키돈산 나트륨염 [TAC(역치 응집 농도):140㎛] 및 콜라겐(TAC: 28㎍/ml)에 의해 유발된 혈소판 응집을 본 (Born)의 방법 (Borg G.V.R. Nature 1962; 194:927-929)에 따라 응집 측정기 (크로노로그(Chronolog) 모델 500)를 사용하여 측정하였으며, 효현제 평균 반응에 대한 억제 백분율로 나타내었다.
4. 쥐에서 혈전 빈혈의 측정
각각 1% CMC 중에 현탁된 MED 15 및 아세틸 살리실산을 100mg/kg (1.5ml/쥐 1마리)씩 동물들에게 경구 투여하였고, 대조 동물에게는 비히클만 투여하였다. 처치 후 3 시간 후에 심장 내에서 수거한 혈액 시료를 37℃에서 60' 동안 배양하였으며, 3600 rpm에서 10' 동안 원심분리하였다. 이와 같이 하여 얻은 혈청 내의 트롬복산 함량을 RIA 키트를 사용하여 [에머샴 TRK780] 측정하였다. 하기 표와 도면을 참조하여 얻어진 결과를 평가하였다.
도 1은 콜라겐 및 아라키돈산을 효현제로 사용하여서 상이한 투여량에서의 톨메틴과 MED 15의 토끼 혈소판 응집 억제(%) 효과를 비교하여 보여준다(각각 도 1a, 1b). 하기 표 1 및 2는 아라키돈산(표 1) 및 콜라겐(표 2)를 효현제로 사용하여 MED 15 대 ASA(아세틸 살리실산)의 시험관내 항혈소판 효과를 보여주고 있다.
| 물질 | 투여량(μM) | 억제율(%) |
| MED 15 | 5.0 | 100.0 |
| 2.5 | 100.0 | |
| 1.25 | 100.0 | |
| 0.5 | 7.7 | |
| ASA | 100.0 | 100.0 |
| 50.0 | 83.3 ±16.7 | |
| 25.0 | 0 |
| 물질 | 투여량(μM) | 억제율(%) |
| MED 15 | 0.39 | 100.0 |
| 0.10 | 34.3 | |
| 0.05 | 0 | |
| ASA | 100.0 | 100.0 |
| 50.0 | 70.4 ±14.9 | |
| 25.0 | 33.7 ±2.1 | |
| 12.5 | 18.4 ± 10.5 |
하기 표 3 및 4는 추가 시험의 결과를 보여 주는 것으로서, 쥐에서의 TXB2 (트롬복산) 혈장 수준에 대한 MED 15의 효과를 아세틸 살리실산 및 대조구의 효과와 비교하여 입증하고, 쥐에서의 TXB2 혈장 수준의 억제율의 동력학적 결과를 보여준다.
| 군 | TXB2 ng/ml ±S.E. | 억제율 % | P |
| 대조구 | 174.1 ±42.6 | - | - |
| ASA | 2.9 ±1.1 | 98.3 | 0.003 |
| MED 15 | 14.3 ±1.3 | 91.8 | 0.004 |
| 군 | 억제율(%) | P |
| 대조구 | - | - |
| MED 15 0.75h | 93.2 | 0.0001 |
| 1.5h | 90.8 | 0.0001 |
| 3.0h | 91.4 | 0.0001 |
| 24.0h | 49.2 | 0.032 |
이 효과는 연장되어, 24-h 간격에 걸쳐 미칠 수 있다. 상기 언급된 것은 MED 15가 혈액 혈소판 응집에 억제 효과를 가진다는 것을 입증한다.
따라서, 본 발명의 다른 목적은 혈액의 혈소판 응집 저해를 요구하는 환자, 즉 아세틸 살리실산 및 NSAIDs에 대해 비내성인 환자의 혈액 내에서 혈소판 응집을 저해하는 약물의 제조를 위한 MED 15의 용도에 관한 것이다. 이러한 용도는 소염 및 진통 처치를 추가로 요하는 환자에게서도 또한 유익할 수 있다. 최대의 약물 효과를 얻기 위해서, MED 15 투여는 공복의 위에 행해져야 하고, 항 H1 약물을 동시에 투여하면 안된다.
그 항응집 성질을 보일 수 있는 MED 15의 투여량은 300-600mg/일의 범위이다. 약물은 단독으로 또는 통상의 제약학적으로 허용되는 부형제와 함께 제약학적 조성물 형태로 투여될 수 있다.
MED
15의
혈전성정맥염에
대한 효과
MED 15는 혈전성정맥염, 특히 산욕 혈전성정맥염 치료에도 사용될 수 있다.
일반적으로 혈전성정맥염이란 용어는 혈전 형성과 연관된 정맥 염증을 의미하는 것으로 이해된다. 이 경우 혈전 근처의 혈관상에서는 통증과 염증을 동시에 일으키는 특수 상황이 존재한다. 혈전성정맥염 환자를 치료하기 위해서, 통증 및 염증을 동시에 치료해야 할 필요가 있다. 약물 중에서 NSAIDs는 그의 특이한 소염 및 진통 성질로 인해 통증 및 염증 치료에 가장 흔히 사용되는 것이다 (33,34,35). 그러나, 당업계의 기술 수준에서 알려진 것들 중에서 NSAID만을 사용하는 것은 혈전성정맥염을 완전히 치료하는데 불충분하다. 실제로, 스트렙토키나제 또는 유로키나제, 또는 조직 플라스미노겐 활성제 (tPA)의 투여에 의해 일반적으로 만족되는 혈전증 효과를 동시에 발휘하여야 하는 필요성이 존재한다. 더구나, 적어도 국부적으로 혈관 확장 효과를 발휘하는 것은 혈관에서 혈전을 제거하는 기회를 증가시키기는 데 특히 유용하다는 것을 입증한다. 혈관 확장 효과는 혈관 자체에서부터 혈전을 제거하고, 혈관 구획을 확장하는 것을 용이하게 한다. 최종적으로, 혈관에서 혈전이 제거되면, 유사한 병리적 증상의 발생을 회피하기 위한 추가적인 요구가 혈관 벽에 혈소판 부착을 회피하기 위해서 항혈소판제를 사용하는 것에 의해 만족된다. 아스피린, 헤파린 및 저분자량 헤파리노이드가 이러한 목적을 위해 흔히 사용된다.
상기 언급된 것에 비추어, 혈전성정맥염을 완전히 치료하기 위해서는 통증 및 염증 치료, 혈관 확장, 혈전 용해 및 추가적인 혈소판 응집의 방지라는 다섯 가지 목표가 달성되어야 한다. 당업계의 기술 수준에 따르면, 상기 언급된 것들은 NSAID (통증 및 염증용), 아스피린 또는 헤파린 유사 물질 (항응집제), 유로키나제 유사 물질 (혈전증 효과) 및 혈관 확장제와 같은 최소한 4 종류의 약물을 사용하여 달성가능하다. 아울러, 통증 및 염증 치료에 가장 흔히 사용되는 약물인 NSAIDs의 잘 알려진 위병변성을 고려할 때, 위보호 약물, 즉 오메프라졸과 같은 프로톤 펌프 억제제 또는 파모티딘과 같은 H2-수용체 길항제의 동시 투여가 필요하다. 따라서, 위병변성 효과를 나타내지 않으면서 항혈소판 응집 및 혈관 확장 성질과 아울러 진통 및 소염 특성을 동시에 발휘하는 물질이 극히 유용하다는 것이 입증될 것이다.
MED 15 항혈소판 응집 성질은 이미 지적되었으며 입증되었다.
MED 15 혈관확장 효과는 그 작용 기작과 관련하여서 제시되었다. 간단히 말하자면, MED 15 투여는 위에서 CGRP 생산 및 후속하여 일어나는 혈류 내에 펩타이드의 방출, 및 여러 기관에 도달하는 가능성을 일으킨다고 언급할 수 있다. 따라서, CGRP에 의해 유발된 혈관 확장 효과는 각각의 도달된 기관에서 일어난다. 이 CGRP 효과는 또한 사람 심장 동맥 확장에서 명백하다 (36, 37, 38, 39, 40). 이러한 관점에서, CGRP 그 자체에 의해 발휘되는 혈관확장 효과는 당업계의 기술 수준 및 문헌에 의해 알려진 것으로 여겨질 수 있으나, MED 15 작용 기작에 의한 CGRP 생산은 완벽하게 알려지지 않았다.
소염 및 진통 성질에 비추어서 NSAID로서 MED 15를 사용하는 것에 관한 최종 고려는 MED 15가 다른 NSAIDs에 의해서는 나타나지 않는 위 보호 효과를 나타낸다는 것이다. 그 작용 기작에 의해 다시 한 번 설명 가능한 이 사실은 위보호 약물 (오메프라졸과 같은 프로톤 펌프 억제제 또는 파모티딘과 같은 H2-수용체 길항제)의 동시 투여가 필요하지 않다는 추가적인 잇점을 가진다. 의심할 여지 없이, MED 15에 의해 발휘되는 위보호 효과는 혈전성정맥염의 위험을 수반하는 병적 증상의 존재시 뿐만 아니라 산욕기 동안 안전하고 연장된 약물 투여를 가능하게 한다.
따라서, MED 15의 단독 사용은 혈전성정맥염의 경우에 동시 치료 및 특히 통증 및 염증 방지, 혈관 확장 및 과도한 혈소판 응집 방지를 요구하는 요인들을 처리 가능하게 한다. 더구나, MED 15의 위보호 성질에 의해서, 위보호 약물의 추가적인 투여가 불필요하게 된다.
따라서, 본 발명의 다른 목적은 혈전성정맥염, 특히 산욕 혈전성정맥염의 치료용 약물의 제조를 위한 MED 15의 용도이다. 더 뛰어난 효과를 위해서는, 환자에게 공복의 위에, H1-수용체 길항제의 동시 섭취 없이 투여하여야 한다.
MED 15 투여량은 600 내지 1200 mg/일의 범위이다. 이 약물은 단독으로 또는 제약학적으로 허용되는 부형제와 혼합한 제약학적 조성물로 투여될 수 있다.
MED
15의 혈관 확장 성질
혈류 내에 CGRP 방출과 연관된 그의 혈관 확장 성질로 인해, 또한 MED 15는 이제까지 보고돤 것과 마찬가지로, 다른 환자의 치료에 사용될 수 있다. MED 15의 일차적인 사용은 다른 NSAID와 같이, 통증 및 염증 치료를 위한 것이다. 그러나, 주로 그 작용 기작으로 인한 예상치못한 성질이 소염 및 진통 성질과 아울러 혈관 확장 효과으로부터 이득을 보는 환자에게 유익한 MED 15 투여를 허용한다. MED 15 처치는 경색 환자, 또는 혈전형 대뇌 발작을 일으켰거나 또는 그러한 위험을 가지며, 동시에 NSAID 처치가 필요한 환자에 적합하다. CGRP는 관상 동맥과 아울러 대뇌 동맥에서 혈관 확장을 일으키는 것으로 잘 알려져 있다.
따라서, 본 발명의 추가의 목적은 경색 환자의 통증 및 염증 치료용 약물의 제조를 위한 MED 15의 용도이다.
최대 효과를 위해서, 투여는 공복의 위에, H1-수용체 길항제의 동시 섭취없이 일어나야 한다.
MED 15 혈관 확장 성질에 의해 치료될 수 있는 다른 부류의 환자는 대뇌 혈관의 발작을 일으켰거나 또는 그러한 위험을 가지는 환자이다. 이 새로운 부류의 환자를 MED 15로 치료하는 가능성을 보다 잘 이해하기 위해서, 두 가지 기본적인 발작 유형을 구분짓는 것이 필요하다. 대뇌 발작은 일반적으로 대뇌 혈관 안의 불연속성으로 정의된다. 이 불연속성은 두 개의 기원을 가질 수 있다: 혈전성 기원 (즉, 혈관이 혈전에 의해 차단된) 또는 출혈성 기원 (즉, 혈관 파열). 혈전성 발작은 항혈소판 물질로 치료되는 반면, 출혈성 발작은 항출혈성 물질로 치료된다. 따라서, 두 가지 치료법은 대조적이다. MED 15는 NSAIDs 불내성이며 소염 진통 처치를 필요로 하는 혈전성 기원의 대뇌 발작 환자의 치료에 사용될 수 있다. 대뇌 혈관의 혈관 확장 효과는 이 환자에게 유익하다.
따라서, 본 발명의 추가의 목적은 혈전형 대뇌 발작을 일으켰거나 또는 그러한 위험이 있는 환자의 통증 및 염증 치료용 약물의 제조를 위한 MED 15의 용도이다. 약물의 투여는 그의 최대 효과를 위해서 공복의 위에, H1-수용체 길항제의 동시 섭취 없이 행해져야 한다.
MED 15 투여량의 범위는 600 내지 1200mg/일이다. 이 약물은 단독으로 또는 통상의 제약학적으로 허용되는 부형제와 함께 제약학적 조성물로서 투여될 수 있다.
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33. 베라주에타 제이. 알.(Berrazueta J.R.), 포베다 제이. 제이.(Poveda J.J.), 오코테코 제이.(Ochoteco J.), 아마도 제이. 에이.(Amado J.A.), 푸에블라 에프.(Puebla F.), 살라스 이.(Salas E.), 사라비아 엠.(Sarabia M.), "주입 관련 혈전성정맥염의 치료에서 경피 글리세릴트리니트레이트의 소염 및 진통 작용", Postgrad Med J 1993;69:37-40.
34. 베라주에타 제이. 알.(Berrazueta J.R.), 플레이타스 엠.(Fletas M.), 살라스 이.(Salas E.), 아마도 제이. 에이.(Amado J.A.), 포베다 제이. 제이.(Poveda J.J.), 오코테코 제이.(Ochoteco J.), 산세즈 드 베가 엠. 제이.(Sanchez de Vega M.J.), 루이즈 드 셀리스 쥐.(Ruiz de Celis G.), "하퇴 정맥류성 정맥의 경화증인 유도된 혈전성성정맥염에 대한 소염 작용을 가진 국부 경피 글리세릴트리니트레이트", Angiology 1994;45:347-351.
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36. 프랑코-세레세다 에이.(Franco-Cereceda A.), 루데힐 에이.(Rudehill A.), "물질 P 또는 뉴로키닌 A가 아니라 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드에 의해 매개된 시험관내 사람 관상 동맥의 캅사이신에 의해 유발된 혈관 확장", Acta Physiol Scand 1989;136:575-580.
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39. 퀘베만 비. 비.(Quebeeman B.B.), 듀라스 디.(Dulas D.), 알트만 제이.(Altman J.), 호만스 디. 시.(Homans D.C.), 바쉬 알. 제이.(Bache R.J.), "잘 발달된 개과 관상 측부 맥관계에 대한 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드의 효과", J Cardiovasc Pharmacol 1993;21:774-80.
40. 오무라 티.(Ohmura T.), 니시오 엠.(Nishio M.), 키고시 에스.(Kigoshi S.), 무라마추 아이.(Muramatsu I.), "기니아 피그 심방에 대한 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드의 전기생리학적 및 기계적 효과", Br J Pharmacol 1990;100:37-30.
MED15를 포함하는 본 발명의 조성물은 혈소판 응집 억제용 약물의 생산에 유용하고, 경색 환자 및 혈전증형 대뇌 급발증이 발병할 위험이 있거나 또는 이미 발병한 환자의 치료에서의 혈전제 및 혈관확장제, 소염제 및 진통제로서의 효과를 갖는다.
Claims (13)
- 치료적 유효량의 암톨메틴 구아실과 통상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 혈액 혈소판 응집 저해용 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 암톨메틴 구아실이 300 내지 600mg/일 범위의 양으로 투여되는 제약 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 암톨메틴 구아실이 공복의 위에, 항 H1 약물의 동시 투여 없이 투여되는 제약 조성물.
- 치료적 유효량의 암톨메틴 구아실과 통상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 혈전성정맥염 치료용 제약 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 혈전성정맥염이 산욕 혈전성정맥염인 제약 조성물.
- 제4항 또는 제5항에 있어서, 암톨메틴 구아실이 600 내지 1200mg/일 범위의 양으로 투여되는 제약 조성물.
- 제4항 또는 제5항에 있어서, 암톨메틴 구아실이 공복의 위에, 항-H1 약물의 동시 투여 없이 투여되는 제약 조성물.
- 치료적 유효량의 암톨메틴 구아실과 통상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 경색 환자의 혈관 확장용 및 통증 및 염증 치료용 제약 조성물.
- 제8항에 있어서, 암톨메틴 구아실이 600 내지 1200mg/일 범위의 양으로 투여되는 제약 조성물.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, 암톨메틴 구아실이 공복의 위에, 항-H1 약물의 동시 투여 없이 투여되는 제약 조성물.
- 치료적 유효량의 암톨메틴 구아실과 통상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 혈전형 대뇌 발작을 일으켰거나 또는 그러한 위험이 있는 환자의 혈관 확장용 및 통증 및 염증 치료용 제약 조성물.
- 제11항에 있어서, 암톨메틴 구아실이 600 내지 1200 mg/일 범위의 양으로 투여되는 제약 조성물.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 암톨메틴 구아실이 공복의 위에, 항-H1 약물의 동시 투여없이 투여되는 제약 조성물.
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