KR20010108001A - 암톨메틴 구아실의 장내 염증용 소염제 제조를 위한 용도 - Google Patents
암톨메틴 구아실의 장내 염증용 소염제 제조를 위한 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20010108001A KR20010108001A KR1020017006919A KR20017006919A KR20010108001A KR 20010108001 A KR20010108001 A KR 20010108001A KR 1020017006919 A KR1020017006919 A KR 1020017006919A KR 20017006919 A KR20017006919 A KR 20017006919A KR 20010108001 A KR20010108001 A KR 20010108001A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- amtolmethin
- guacyl
- administered
- treatment
- med
- Prior art date
Links
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 title claims abstract description 32
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 title claims abstract description 31
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 title claims abstract description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 12
- CWJNMKKMGIAGDK-UHFFFAOYSA-N amtolmetin guacil Chemical group COC1=CC=CC=C1OC(=O)CNC(=O)CC(N1C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CWJNMKKMGIAGDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 74
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 title description 2
- 229950003227 amtolmetin guacil Drugs 0.000 title 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 40
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 15
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000007574 infarction Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 27
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 22
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 14
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 claims description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 11
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 11
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 9
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 6
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 6
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 claims 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 16
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 16
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 16
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 108090000932 Calcitonin Gene-Related Peptide Proteins 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 102100038518 Calcitonin Human genes 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 11
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 11
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 8
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 7
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 7
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 7
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 6
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 6
- 102000003896 Myeloperoxidases Human genes 0.000 description 6
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 6
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 6
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 6
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 108010062740 TRPV Cation Channels Proteins 0.000 description 5
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000011040 TRPV Cation Channels Human genes 0.000 description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 4
- 230000006502 antiplatelets effects Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 4
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 4
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 4
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 4
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 3
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 3
- -1 vanillin radicals Chemical class 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 2
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 2
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 230000002178 gastroprotective effect Effects 0.000 description 2
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 239000011251 protective drug Substances 0.000 description 2
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- DDMGAAYEUNWXSI-XVSDJDOKSA-M sodium;(5z,8z,11z,14z)-icosa-5,8,11,14-tetraenoate Chemical compound [Na+].CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC([O-])=O DDMGAAYEUNWXSI-XVSDJDOKSA-M 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- AOOGKHCCLCSVLX-XVSDJDOKSA-N C(CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC)(=O)Cl.[Na] Chemical compound C(CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC)(=O)Cl.[Na] AOOGKHCCLCSVLX-XVSDJDOKSA-N 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 102000004414 Calcitonin Gene-Related Peptide Human genes 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010065420 Coronary artery dilatation Diseases 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001499 Heparinoid Polymers 0.000 description 1
- 102000003834 Histamine H1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000110 Histamine H1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- 206010028124 Mucosal ulceration Diseases 0.000 description 1
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 1
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 1
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 101710096328 Phospholipase A2 Proteins 0.000 description 1
- 102100026918 Phospholipase A2 Human genes 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 241000473945 Theria <moth genus> Species 0.000 description 1
- 102100029613 Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010053649 Vascular rupture Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000009798 acute exacerbation Effects 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000003975 animal breeding Methods 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000002554 heparinoid Substances 0.000 description 1
- 229940025770 heparinoids Drugs 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 239000012073 inactive phase Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 210000005027 intestinal barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000007358 intestinal barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000003871 intestinal function Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000009907 neuroendocrine response Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- XNRNNGPBEPRNAR-JQBLCGNGSA-N thromboxane B2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1OC(O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XNRNNGPBEPRNAR-JQBLCGNGSA-N 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
본 발명은 장내 염증용 소염제 제조를 위한 암톨메틴 구아실의 용도에 관한 것이다. 아울러, 특히 경색 환자 및 혈전형 발작 환자의 경우에서 혈전성정맥염 치료용, 항혈소판제로서 및 염증 및 통증 치료용으로서의 암톨메틴 구아실의 용도가 개시되어 있다.
Description
염증은 염증이 일어난 조직으로 향하여진 맥관 내피를 통한 호중성 백혈구의 통과를 포함하는 일차적인 병적 과정이다 (1).
아라키돈산 대사 산물은 건선 (2,3), 류마티스 관절염 (4), 천식 (5-8), 다발성 경화증 (9), 포도막염 및 IBD (10-14)을 포함한 다수의 염증 질환에 관련이 있다. 프로스타글란딘은 염증 과정에서 기능할 수 있으며, 혈관확장 및 부종의 형성을 일으킨다. 반면, 리폭시게나제 (lipooxygenase) 산물, 특히 LTB4는 백혈구를 강력히 자극하는 작용을 한다. 이러한 대사 산물의 중요성을 지지하는 증거는 이들이 염증이 일어난 결장 점액에서 증가된다는 관찰로부터 나온다 (15-16).
IBD 병인은 불명료하고, 추정되는 원인 물질은 박테리아 기원의 항원, 소화 불내성 및 결손 장내 장벽이다. 보다 최근에는 크론병에서의 혈관 신생의 역할이 보다 강조되어 왔다. IBD 유발 반응이 알려지지 않았지만, 활성기의 궤양성 대장염 및 크론병은 비특이적 염증성 반응과 연관되어 있으며, 급성 염증 악화와 중첩되는 만성 염증으로 특징지워진다. 만성기에서는 대식세포 및 임파구가 장내로 침윤하는 반면, 급성기에서는 장내 점액에서 이동하는 세포는 호중구 및 아마도 호산구이다.
현재, 이들 병리의 해소 치료법은 존재하지 않는다. 염증성 병리의 치료에 흔히 사용되는 시클로옥시게나제 억제 NSAIDs (17,18)는 병상경감(病狀輕減)을 가져오지 않을 뿐 아니라, 심지어 비활성기의 환자에서 재발을 불러일으킬 수 있다. 현재, 대장염의 치료에 사용되는 약물은 코르티코스테로이드, 설파살라진 및 5-ASA이다. 코르티코스테로이드는 매크로커튼 (macrocurtain) 또는 리포커튼 (lipocurtain)이라 명명된 PLA2 내인성 억제제의 방출을 통해서 그 소염 작용을 발휘하나, IBD, 림프구 분화, 시토카인 합성 및 인터페론 생산에 대한 이들의 치료 효과와 연관될 수 있는 다른 생물학적인 성질도 가진다 (20). 그러나, 코르티코스테로이드의 효과의 기초가 되는 약리학적 특징 및 성질은 확인되지 않았다.
설파살라진 및 5-ASA는 PAF, 인터루킨 1, TNF, MPO의 억제제로 작용하여서 자유 라디칼 스캐빈저 (scavenger)로 기능하여 염증을 감소시킬 수 있다 (21). 그러므로, 코르티코스테로이드의 경우와 같이, 설파살라진및 5-ASA도 에이코사노이드 생산과 무관한 다른 약리학적 성질을 가지며, 이들 약물에서도 이들의 효과의 기초가 되는 약리학적 성질은 아직 확인되지 않았다.
그러나, 이들 약물 모두는 장기 치료에서 이들의 사용을 현저하게 제한하는심각한 부작용을 수반한다. 따라서, 이 병에 효과적이며 또한 부작용이 없는 물질을 찾아내는 것이 바람직할 것이다.
MED 15는 강력한 비스테로이드성 소염제 (하기에서는 NSAID로 약물칭)로 문헌 (22-23)에 상세히 기술되어 있다. MED 15는 이태리 특허 IT 1210673의 청구 내용이다. 그러나, 이런 관점에서 지적되어야 할 것은 만성 통증부터 수술 후 통증, 근-골격 통증 (류마티스성 관절염, 골관절염, 강직성 척추염), 월경통 (프로스타글란딘 방출의 결과)에 이르는 광범위한 범위의 병, 해열제, 진통제 및 소염제로 흔히 사용되는 NSAIDs가 특히 장내 수준에서 위병변 (gastrolesive)을 일으키는 것으로 알려져 있다는 것이다.
본 발명은 MED 15가 크론병과 아울러 모든 장 염증, 특히 기본적인 자기 면역 성분을 가진 대장염에 성공적으로 사용될 수 있는 NSAID라는 발견에 근거하고 있다. 실제로, 장내 점액에 대해 발휘되는 MED 15의 보호 작용을 입증하는 실험 증거가 있으며, 여기서는 본래대로의 (즉, 대사되지 않은) MED 15 분자의 현저한 존재가 증명되었으며, 그것이 보호 효과의 원인이라고 말할 수 있는 요건이 됨을 증명하였다.
MED 15 분자 구조는 위 및 장 캅사이신 (capsaicin) 수용체의 자극을 담당하는 바닐린 라디칼을 포함한다 (24). 위 수준에서 이들 수용체들은 생리적으로 CGRP 뉴로펩타이드와 관련이 있으며, 산 분비의 하향 조절을 위해 이들과 상호작용한다 (25-28). 반면, 장의 캅사이신 수용체는 장 점액을 보호하기 위해 다른 뉴로펩타이드, VIP와 관련이 있다 (29).
VIP (혈관작용성 장내 펩타이드)는 중추 및 말초 신경계 양자 모두에 존재하는 28 개의 아미노산으로 된 펩타이드이다. VIP는 장내 기능에 대해 하기의 다양한 효과를 가진다.
1) 점막의 물, 전해질 및 점액 분비를 자극하고,
2) 십이지장 HCO3분비의 강력한 자극제이며,
3) 연동 반사에 관여하고,
4) 흡수를 억제하고 현저한 이완 작용을 가지며,
5) 면역 세포 기능에 억제 역할을 한다.
다수의 연구는 궤양성 대장염 및 이 변형의 환자에서의 장 점막 중의 VIP 함량이 점막 염증의 정도와 관련이 있는 것으로 보인다는 것을 입증한다 (참조 : J Physiol Paris Sorrent et al 1993; 87(5):307-311).
방출된 CGRP는 혈류 내로 들어가고 다른 영역으로 도달하여, 혈관 확장 효과를 발휘한다. 위ㆍ장 기관의 두 개의 서로 다른 부위에 있는 캅사이신 수용체와 상호 작용하는 상기 언급된 뉴로펩타이드는 점액에 대해 MED 15가 발휘하는 보호 작용을 담당한다. 이러한 효과는 위 수준에서는 CGRP의 직접적인 작용과 그 결과로서 이들로부터 유도된 NO에 의해 얻어지는 반면, 장 수준에서는 VIP가 자율적으로 작용하여 얻어지는 데, 그 이유는 따라서 CGRP와 달리, 이것은 NO 합성효소를 자극하지 않기 때문이다. 따라서, 장내 염증에 대한 MED 15의 작용은 동일한 MED 15의 투여에 의해 유도된 VIP 생성을 통해 수행된다.
상기에서 언급된 것에 비추어서, 최대 치료 효과를 얻기 위해서는 MED 15는 캅사이신 수용체의 포화를 허용하기 위해서 공복의 위 상태에서 섭취하여야 하는 것이 명백하다. 아울러, 이러한 기작에 기초하여, 캅사이신 수용체를 간섭하는 것으로 알려진 항-H1 약물의 동시 섭취를 피할 필요가 있다는 것을 고려하여야 한다.
CGRP 생성에 대한 그의 기작이라고 말할 수 있는 MED 15의 혈관확장 효과와 관련하여서는, 이전에 보고된 바 있으며, 본 명세서에 PCT/IT97/00209 출원과 관련하여 참증으로 삽입되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 장내 염증용 소염제의 생산을 위한 MED 15의 용도이다.
본 발명은 암톨메틴 구아실의 장내 염증용 소염제 제조를 위한 용도에 관한 것이다. 본 명세서에서는 화학명이 2-메톡시페닐-1-메틸-5-p-메틸벤조일-피롤-2-아세트아미도 아세테이트인 암톨메틴 구아실을 MED 15로도 명명할 것이다.
도면의 간단한 설명
본 명세서에 다음과 같은 6개의 도면이 첨부되었다.
도 1의 도 1a, 도 1b 및 도 1c는 인도메타신 (indomethacin)에 의해 유발된 소장 염증을 급성기에서 MED 15로 치료한 결과를 나타내는 도표.
도 2는 인도메타신의 장기 처리로 유발된 장내 염증을 MED 15로 치료한 결과를 나타내는 것으로, 도 2a는 궤양의 수, 도 2b는 스코아를 나타내는 도표.
도 3은 아세트산에 의해 유발된 대장염의 경우에서 말론디알데히드 측정 결과를 나타내는 도표.
도 4는 TNB에 의해 유발된 대장염의 치료 결과를 나타내는 것으로, 도 4a는 결장 중량, 도 4b는 스코아 및 도 4c는 MPO을 나타내는 도표.
도 5는 사람의 궤양성 대장염에 대한 MED 15 및 5-ASA (비교 화합물)의 효과를 나타내는 것으로, 도 5a는 장내 점막 염증의 심도를, 도 5b는 임상적 증상을 나타내는 그래프.
도 6은 혈소판 응집에 대한 MED 15 및 톨메틴 (TOLMETIN)의 효과를 효현제로서 각각 콜라겐 (도 6a) 및 아라키돈산 (도 6b)을 사용하여 나타낸 그래프.
재료 및 방법
동물:
180 ±20g 수컷 위스터 (Wistar) 쥐를 5일 이상 격리하였으며, 실험 시작 전 18 시간 동안 물은 자유롭게 섭취할 수 있게 하면서 금식시켰다 (식분을 피하기 위한 철망에서).
처치:
인도메타신에 의해 유발된 소장 염증
T=0 및 T=+1일에 동물을 인도메타신 (5% NaHCO3중에 가한 상태로, 7.5mg/Kg 피하 투여)으로 처치하였다.
MED 15 (1% CMC 중에 가한 상태로 100mg/Kg을 경구 투여)를 두 가지 다른 처치법에 따라 투여하였다:
방법 1: T=0, +1, 및 2 일
방법 2: T=0, +1, +2, +5, +6, +7 일
최종 처치 후 24 시간 경과 후, 경부 탈구에 의해 동물을 희생시켰으며, 소장(유문부터 회맹판까지)을 꺼내서, 세로로 길게 절개하였으며, pH 7.4의 생리수로 세척하고, 손상 평가 시험을 수행하였다.
아세트산에 의해 유발된 대장염
T=O 일에 8 cm 캐뉼러로 말단 결장 관강에 5% 아세트산을 투여하여 (1.5ml/쥐 1마리) 대장염을 유발시켰다.
T-48h, -24h 및 -2h에서 MED 15 (100mg/Kg 경구 투여)를 투여하였다.
대장염 유발 후 24 시간 경과 후, 경부 탈구에 의해 동물을 희생시켰으며, 결장을 꺼내서 pH 7.4의 생리수로 세척하고, 손상 평가 시험을 수행하였다.
TNB에 의해 유발된 대장염
T=0에서 8 cm 캐뉼라로 결장 관강에서 30% 에탄올 0.25ml 중의 15mg TNB를 투여하여 동물에게 대장염을 유발시켰다.
MED 15 (1% CMC 중에 가한 상태로 100mg/Kg 경구 투여)을 T=0, +1, +2, +3 일에 투여하였다.
최종 투여 후 5시간 경과 후, 경부 탈구에 의해 동물을 희생시켰으며, 손상 평가를 위해 결장 (8cm 말단 부위)을 꺼냈다.
손상 평가
고려되는 파라미터는 다음과 같다.
-스코아
-궤양의 수
-미엘로퍼옥시다제 (MPO), 호중구 지시약물;
-말론디알데히드(MDA), 산화 과정 지시약물.
통계적 평가
데이타를 스튜던트 (Student) t-테스트로 평가하였다.
결과
소장 염증
MED 15에 의한 급성기 치료에 해당하는, 방법 1에 따라 처리된 동물 (페이지 6, 줄 17 참조)은 44.3%의 궤양 수 감소를 보였다 (도 1 참조). 스코아면에서는, 인도메타신 대조구 (7.62±1.84)와 비교하여 MED 15 처리된 동물 (4.63±2.73)에서 현격한 감소가 관찰되었다.
또한 MED 15 처리 후에 MPO의 조직 수준의 감소가 검출되었다.
MED 15가 장시간 투여되는 방법 2에 따른 처치의 결과 (페이지 6, 줄 18 참조), 모든 파라미터에서 일관된 감소가 관찰되었다. 궤양 수에 대해서는, 86.1%의 감소가 관찰되었으며, 스코아는 58.4% 감소를 나타내었다 (도 2 참조). 이들 모두는 MED 15 처리의 장기화에 의해 이들의 효과이 증가하였음을 나타내며, 이는 NSAID의 전적으로 신규한 특징을 이루는데, 그 이유는 일반적으로 이들 군에 속하는 약물은 위병변성인 것으로 알려져 있기 때문이다.
아세트산에 의해 유발된 대장염
이 모델은 극도로 심각한 병변을 일으키며, 병리상의 심각성은 말론디알데히드 수준에도 영향을 미쳤다 (아세트산 대조구 949 ±66nmoles/g; 아세트산 + MED 15 719 ±60 nmoles/g)(도 3 참조).
TNB에 의해 유발된 대장염
다양한 염증 파라미터에 대한 MED 15의 효과를 측정하였으며, 각 경우에 양성 결과를 나타내었다. TNB 대조구에 비햐여 스코아 (-35.2%) 및 미엘로퍼옥시다제 수준 (-33.1%)는 물론, 결장 벽 중량 (-28.6%)도 상당히 감소하였다.
임상 실험
동시에 두 개의 병, 즉, 궤양성 대장염 및 골관절성 질환 (골관절염, 류마티스성 관절염, 외관절 류마티즘)에 걸린 환자에게 더블 블라인드, 조절된, 무작위 연구를 수행하였다.
환자 및 처치
20 명의 환자를 각각 10명씩 2개의 동종 그룹으로 나누었다 (그룹 A 및 그룹 B):
그룹 A는 5-아미노살리실산 1200mg/일 및 위약물으로 처치하였다.
그룹 B는 5-아미노살리실 한 2300mg/일 및 MED 15 1200mg/일로 처치하였다.
치료 기간은 60일이었다.
임상 평가
하기 임상 평가는 연구 개시일 (T0), T15, T30및 T60(치료의 종결일)에서 수행하였다.
1) 장내 점막의 내시경 검사
2) 환자에 의해 설명된 증상의 주해
이들 파라미터의 심각도는 하기 스코아에 의해 표현되었다.
1) 가벼움
2) 보통
3) 심함
이 연구의 결과는 MED 15가 이전에 존재하는 골관절성 질환을 또한 겪고 있는 환자의 궤양성 대장염에서 5-ASA 보다 더 효과적이었다 (도 5 참조). 관찰된 임상 파라미터는 MED 15가 1200mg/일의 투여량으로 장내 염증 질환의 치료에서 유리하게 투여될 수 있다는 것을 입증하였다. 치유 시간은 5-ASA에 비해 극적으로 감소하였다. MED 15는 600-1200mg/일의 투여량으로 장내 염증 치료를 위해 투여될 수 있다.
아울러, 본 발명은 경색 환자 및 혈전증형 대뇌 급발증이 발병할 위험이 있거나 또는 이미 발병한 환자의 치료에서의 항혈소판제, 혈전제 및 혈관확장제, 소염제 및 진통제로서의 효과에 관한 것이다.
혈소판 응집에 대한 MED 15의 억제 효과
MED 15는 아세틸살리실산 (ASA)의 억제 효과에 필적하는, 쥐에서의 시험관내 혈소판 응집 및 또한 TXB2 혈장 수준 억제 유발에 대해서 억제 효과를 나타낸다. 혈소판 응집에 대한 MED 15의 억제 효과를 보여주기 위해 하기 약학적 시험을 수행하였다.
재료 및 방법
1. 화합물
콜라겐, 아라키돈산 염화 나트륨, 아세틸 살리실산 및 카르복시메틸셀룰로오스 (CMC) [시그마 키미카(Sigma Chimica), 밀라노 소재]; 암톨메틴 구아실 [알파 케미칼 이탈리아나(Alpha Chemicals Italiana), 베르가모 소재]; 시트르산 나트륨 [머크(Merck), 독일].
2. 동물
2000-3000 g의 수컷 뉴질랜드 토끼 [스테파노 모리니, 에스. 폴로 덴자, 리 이텔리(Stefano Morini, S. Polo D'Enza, RE Italy]를 시험 시작 전 5일 동안 격리하였다 (항혈소판 효과). 250 ±20 g의 수컷 위스터 쥐 [이파 크레도(IFFA CREDO), 이탤리]을 무작위로 각각 5 마리 동물의 군으로 나누고, 처치 시작 전 16 시간 동안 금식시켰다(혈전 빈혈 측정).
동물이 물을 자유롭게 섭취할 수 있도록 하고 표준 실험용 급식을 하고, 22±2 ℃ 온도, 55 ±10 % 상대 습도 및 12 시간 명암 주기의 동물 사육 조건 하에서 전체 시험 기간을 유지하였다.
3. 토끼 PRP (혈소판 농후 혈장)에서 혈소판 응집의 측정
항응고제로서 최종 농도 0.38%의 시트르산 나트륨을 사용하여 토끼의 심장 내에서 혈액을 수집하고, 150g에서 15' 동안 원심분리하여 혈소판 농후 혈장 (PRP)을 얻었다. PRP를 3.5 ×108혈소판/ml의 농도로 사용하였다. MED 15 및 대조 물질을 응집제를 첨가하기 전에 PRP와 함께 37℃에서 3' 동안 배양하였다. 아라키돈산 나트륨염 [TAC(역치 응집 농도):140㎛] 및 콜라겐(TAC: 28㎍/ml)에 의해유발된 혈소판 응집을 본 (Born)의 방법 (Borg G.V.R. Nature 1962; 194:927-929)에 따라 응집 측정기 (크로노로그(Chronolog) 모델 500)를 사용하여 측정하였으며, 효현제 평균 반응에 대한 억제 백분율로 나타내었다.
4. 쥐에서 혈전 빈혈의 측정
각각 1% CMC 중에 현탁된 MED 15 및 아세틸 살리실산을 100mg/kg (1.5ml/쥐 1마리)씩 동물들에게 경구 투여하였고, 대조 동물에게는 비히클만 투여하였다. 처치 후 3 시간 후에 심장 내에서 수거한 혈액 시료를 37℃에서 60' 동안 배양하였으며, 3600 rpm에서 10' 동안 원심분리하였다. 이와 같이 하여 얻은 혈청 내의 트롬복산 함량을 RIA 키트를 사용하여 [에머샴 TRK780] 측정하였다. 하기 표와 도면을 참조하여 얻어진 결과를 평가하였다.
도 6은 콜라겐 및 아라키돈 산을 효현제로 사용하여서 다양한 투여량에서의톨메틴과 MED 15의 토끼 혈소판 응집 억제(%) 효과를 비교하여 보여준다 (각각 도 6a, 6b). 하기 표 1 및 2는 아라키돈산 (표 1) 및 콜라겐 (표 2)를 효현제로 사용하여 MED 15 대 ASA (아세틸 살리실산)의 항혈소판 효과를 보여주고 있다.
표 1
MED 15 대 ASA의 시험관내 항혈소판 효과
효현제: 아라키돈산 나트륨염
물질 | 투여량(μM) | 억제율(%) |
MED 15 | 5.0 | 100.0 |
2.5 | 100.0 | |
1.25 | 100.0 | |
0.5 | 7.7 | |
ASA | 100.0 | 100.0 |
50.0 | 83.3 ±16.7 | |
25.0 | 0 |
표 2
MED 15 대 ASA의 시험관내 항혈소판 효과
효현제 :콜라겐
물질 | 투여량(μM) | 억제율(%) |
MED 15 | 0.39 | 100.0 |
0.10 | 34.3 | |
0.05 | 0 | |
ASA | 100.0 | 100.0 |
50.0 | 70.4 ±14.9 | |
25.0 | 33.7 ±2.1 | |
12.5 | 18.4 ± 10.5 |
하기 표 3 및 4는 추가 시험의 결과를 보여 주는 것으로서, 쥐에서의 TXB2(트롬복산) 혈장 수준에 대한 MED 15의 효과를 아세틸 살리실산 및 대조구의 효과와 비교하여 입증하고, 쥐에서의 TXB2혈장 수준의 억제율의 동력학적 결과를 보여준다.
표 3
쥐에서 TXB2혈장 수준에 대한 MED 15 및 ASA의 효과
군 | TXB2ng/ml ±S.E. | 억제율 % | P |
대조구 | 174.1 ±42.6 | - | - |
ASA | 2.9 ±1.1 | 98.3 | 0.003 |
MED 15 | 14.3 ±1.3 | 91.8 | 0.004 |
표 4
쥐에서의 TXB2혈장 수준의 억제율(%)의 동력학적 결과
군 | 억제율(%) | P |
대조구 | - | - |
MED 15 0.75h | 93.2 | 0.0001 |
1.5h | 90.8 | 0.0001 |
3.0h | 91.4 | 0.0001 |
24.0h | 49.2 | 0.032 |
이 효과는 연장되어, 24-h 간격에 걸쳐 미칠 수 있다. 상기 언급된 것은 MED 15가 혈액 혈소판 응집에 억제 효과를 가진다는 것을 입증한다.
따라서, 본 발명의 다른 목적은 혈액의 혈소판 응집 저해를 요구하는 환자, 즉 아세틸 살리실산 및 NSAIDs에 대해 비내성인 환자의 혈액 내에서 혈소판 응집을 저해하는 약물의 제조를 위한 MED 15의 용도에 관한 것이다. 이러한 용도는 소염 및 진통 처치를 추가로 요하는 환자에게서도 또한 유익할 수 있다. 최대의 약물 효과를 얻기 위해서, MED 15 투여는 공복의 위에 행해져야 하고, 항 H1약물을 동시에 투여하면 안된다.
그 항응집 성질을 보일 수 있는 MED 15의 투여량은 300-600mg/일의 범위이다. 약물은 단독으로 또는 통상의 제약학적으로 허용되는 부형제와 함께 제약학적 조성물 형태로 투여될 수 있다.
MED 15의 혈전성정맥염에 대한 효과
MED 15는 혈전성정맥염, 특히 산욕 혈전성정맥염 치료에도 사용될 수 있다.
일반적으로 혈전성정맥염이란 용어는 혈전 형성과 연관된 정맥 염증을 의미하는 것으로 이해된다. 이 경우 혈전 근처의 혈관상에서는 통증과 염증을 동시에 일으키는 특수 상황이 존재한다. 혈전성정맥염 환자를 치료하기 위해서, 통증 및 염증을 동시에 치료해야 할 필요가 있다. 약물 중에서 NSAIDs는 그의 특이한 소염 및 진통 성질로 인해 통증 및 염증 치료에 가장 흔히 사용되는 것이다 (33,34,35). 그러나, 당업계의 기술 수준에서 알려진 것들 중에서 NSAID만을 사용하는 것은 혈전성정맥염을 완전히 치료하는데 불충분하다. 실제로, 스트렙토키나제 또는 유로키나제, 또는 조직 플라스미노겐 활성제 (tPA)의 투여에 의해 일반적으로 만족되는 혈전증 효과를 동시에 발휘하여야 하는 필요성이 존재한다. 더구나, 적어도 국부적으로 혈관 확장 효과를 발휘하는 것은 혈관에서 혈전을 제거하는 기회를 증가시키기는 데 특히 유용하다는 것을 입증한다. 혈관 확장 효과는 혈관 자체에서부터 혈전을 제거하고, 혈관 구획을 확장하는 것을 용이하게 한다. 최종적으로, 혈관에서 혈전이 제거되면, 유사한 병리적 중상의 발생을 회피하기 위한 추가적인 요구가 혈관 벽에 혈소판 부착을 회피하기 위해서 항혈소판제를 사용하는 것에 의해 만족된다. 아스피린, 헤파린 및 저분자량 헤파리노이드가 이러한 목적을 위해 흔히 사용된다.
상기 언급된 것에 비추어, 혈전성정맥염을 완전히 치료하기 위해서는 통증 및 염증 치료, 혈관 확장, 혈전 용해 및 추가적인 혈소판 응집의 방지라는 다섯 가지 목표가 달성되어야 한다. 당업계의 기술 수준에 따르면, 상기 언급된 것들은 NSAID (통증 및 염증용), 아스피린 또는 헤파린 유사 물질 (항응집제), 유로키나제 유사 물질 (혈전증 효과) 및 혈관 확장제와 같은 최소한 4 종류의 약물을 사용하여 달성가능하다. 아울러, 통증 및 염증 치료에 가장 흔히 사용되는 약물인 NSAIDs의 잘 알려진 위병변성을 고려할 때, 위보호 약물, 즉 오메프라졸과 같은 프로톤 펌프 억제제 또는 파모티딘과 같은 H2-수용체 길항제의 동시 투여가 필요하다. 따라서, 위병변성 효과를 나타내지 않으면서 항혈소판 응집 및 혈관 확장 성질과 아울러진통 및 소염 특성을 동시에 발휘하는 물질이 극히 유용하다는 것이 입증될 것이다.
MED 15 항혈소판 응집 성질은 이미 지적되었으며 입증되었다.
MED 15 혈관확장 효과는 그 작용 기작과 관련하여서 제시되었다. 간단히 말하자면, MED 15 투여는 위에서 CGRP 생산 및 후속하여 일어나는 혈류 내에 펩타이드의 방출, 및 여러 기관에 도달하는 가능성을 일으킨다고 언급할 수 있다. 따라서, CGRP에 의해 유발된 혈관 확장 효과는 각각의 도달된 기관에서 일어난다. 이 CGRP 효과는 또한 사람 심장 동맥 확장에서 명백하다 (36, 37, 38, 39, 40). 이러한 관점에서, CGRP 그 자체에 의해 발휘되는 혈관확장 효과는 당업계의 기술 수준 및 문헌에 의해 알려진 것으로 여겨질 수 있으나, MED 15 작용 기작에 의한 CGRP 생산은 완벽하게 알려지지 않았다.
소염 및 진통 성질에 비추어서 NSAID로서 MED 15를 사용하는 것에 관한 최종 고려는 MED 15가 다른 NSAIDs에 의해서는 나타나지 않는 위 보호 효과를 나타낸다는 것이다. 그 작용 기작에 의해 다시 한 번 설명 가능한 이 사실은 위보호 약물 (오메프라졸과 같은 프로톤 펌프 억제제 또는 파모티딘과 같은 H2-수용체 길항제)의 동시 투여가 필요하지 않다는 추가적인 잇점을 가진다. 의심할 여지 없이, MED 15에 의해 발휘되는 위보호 효과는 혈전성정맥염의 위험을 수반하는 병적 증상의 존재시 뿐만 아니라 산욕기 동안 안전하고 연장된 약물 투여를 가능하게 한다.
따라서, MED 15의 단독 사용은 혈전성정맥염의 경우에 동시 치료 및 특히 통증 및 염증 방지, 혈관 확장 및 과도한 혈소판 응집 방지를 요구하는 요인들을 처리 가능하게 한다. 더구나, MED 15의 위보호 성질에 의해서, 위보호 약물의 추가적인 투여가 불필요하게 된다.
따라서, 본 발명의 다른 목적은 혈전성정맥증, 특히 산욕 혈전성정맥증의 치료용 약물의 제조를 위한 MED 15의 용도이다. 더 뛰어난 효과를 위해서는, 환자에게 공복의 위에, H1-수용체 길항제의 동시 섭취 없이 투여하여야 한다.
MED 15 투여량은 600 내지 1200 mg/일의 범위이다. 이 약물은 단독으로 또는 제약학적으로 허용되는 부형제와 혼합한 제약학적 조성물로 투여될 수 있다.
MED 15의 혈관 확장 성질
혈류 내에 CGRP 방출과 연관된 그의 혈관 확장 성질로 인해, 또한 MED 15는 이제까지 보고돤 것과 마찬가지로, 다른 환자의 치료에 사용될 수 있다. MED 15의 일차적인 사용은 다른 NSAID와 같이, 통증 및 염증 치료를 위한 것이다. 그러나, 주로 그 작용 기작으로 인한 예상치못한 성질이 소염 및 진통 성질과 아울러 혈관 확장 효과으로부터 이득을 보는 환자에게 유익한 MED 15 투여를 허용한다. MED 15 처치는 경색 환자, 또는 혈전형 대뇌 발작을 일으켰거나 또는 그러한 위험을 가지며, 동시에 NSAID 처치가 필요한 환자에 적합하다. CGRP는 관상 동맥과 아울러 대뇌 동맥에서 혈관 확장을 일으키는 것으로 잘 알려져 있다.
따라서, 본 발명의 추가의 목적은 경색 환자의 통증 및 염증 치료용 약물의 제조를 위한 MED 15의 용도이다.
최대 효과를 위해서, 투여는 공복의 위에, H1-수용체 길항제의 동시 섭취없이 일어나야 한다.
MED 15 혈관 확장 성질에 의해 치료될 수 있는 다른 부류의 환자는 대뇌 혈관의 발작을 일으켰거나 또는 그러한 위험을 가지는 환자이다. 이 새로운 부류의 환자를 MED 15로 치료하는 가능성을 보다 잘 이해하기 위해서, 두 가지 기본적인 발작 유형을 구분짓는 것이 필요하다. 대뇌 발작은 일반적으로 대뇌 혈관 안의 불연속성으로 정의된다. 이 불연속성은 두 개의 기원을 가질 수 있다: 혈전성 기원 (즉, 혈관이 혈전에 의해 차단된) 또는 출혈성 기원 (즉, 혈관 파열). 혈전성 발작은 항혈소판 물질로 치료되는 반면, 출혈성 발작은 항출혈성 물질로 치료된다. 따라서, 두 가지 치료법은 대조적이다. MED 15는 NSAIDs 불내성이며 소염 진통 처치를 필요로 하는 혈전성 기원의 대뇌 발작 환자의 치료에 사용될 수 있다. 대뇌 혈관의 혈관 확장 효과는 이 환자에게 유익하다.
따라서, 본 발명의 추가의 목적은 혈전형 대뇌 발작을 일으켰거나 또는 그러한 위험이 있는 환자의 통증 및 염증 치료용 약물의 제조를 위한 MED 15의 용도이다. 약물의 투여는 그의 최대 효과를 위해서 공복의 위에, H1-수용체 길항제의 동시 섭취 없이 행해져야 한다.
MED 15 투여량의 범위는 600 내지 1200mg/일이다. 이 약물은 단독으로 또는 통상의 제약학적으로 허용되는 부형제와 함께 제약학적 조성물로서 투여될 수 있다.
참고 문헌
1. 도이 엠.(Dore M.), 시몬 에스. 아이(Simon S.I.), 휴즈 비. 제이.(Hughes B.J.), 엔트만 엠. 엘.(Entman M.L.), 스미스 시 더블유(Smith C.W.)., "전단 응력 조건 하의 P-실렉틴 및 CD18 매개 카닌 호중구의 모집", Vet Pathol 1995;32:258-68.
2. 그리브즈 엠. 더블유.(Greaves M. W.), 캠프 알. 디. 알.(Camp R.D.R), "프로스타글란딘, 류코트리엔, 포스포리파아제, 혈소판 활성인자 및 사이토카인: 사람 피부의 염증에 대한 통합된 접근", Arch Dermatol Res 1988,280:S33-41.
3. 프라이 아이. 소리아시스(Fry I. Psoriasis), Br J Dermatol 1988;119:445-461.
4. 벨치 제이. 제이. 에프.(Belch J.J.F)., "이코사노이드 및 류마티즘:염증 및 혈관 양상, 프로스타글란딘 류코트에센트 지방산", 1989;36:219-234.
5. 포드 호치슨 에이. 더블유.(Ford-Hutchison A.W.), "류코트리엔, 그 형성과 염증 매개자로서의 역할", Fred Proc 1985;44:25-29.
6. 카이 에이. 비.(Kay A.B.), "천식에서 백혈구", Immunol Invest 1988;17:690-705.
7. 레번 디.(Raeburn D.), "에이코사노이드, 내피 및 기도 반응성", Gen Pharmacol 1990;21:11-16.
8. 레프 에이. 알.(Leff A.R.), "천식 이론의 형성으로의 접근", Prospect Biol 1990; 33:292-302.
9. 메이어 엠.(Mayer M.), "다발성 경화증에서의 단핵 백혈구의 부착에 대한칼슘 이온운반체 A23187 및 류코트리엔 B4및 C4의 효과", Folia Biologica (Praha) 1988;34:10-17.
10. 스텐슨 더블유. 에프.(Stenson W.F.), "염증성 장 질환에서의 아라키돈산 대사산물", Adv Inflamm Res 1988;12:215-222.
11. 슈머트 알.(Schumert R.), 타우어 제이.(Tower J.), 집설 알. 디.(Zipser R.D.)' "사람 및 실험 대장염에서의 에이코사노이드의 역할", Dig Dis Sci 1988;33:58S-64S.
12. 고으트젤 이. 제이.(Goetzel E.J.), 부럴 비.(Burral B.), 바우드 엘.(Baud L.), 스크리벤 케이.(Scriven K.), 레빈 제이.(Levine J.), 쿠 시. 엘.(Koo C.L.), "과민성 및 염증의 백혈구 매개체의 생성 및 인지", Dig Dis Scrl 1988;33:36S-40S.
13. 로리트센 케이.(Lauritsen K.), 라우르센 엘. 에스.(Laursen L.S.), 부크헤이브 케이.(Bukhave K.), 라스크 메드슨 제이.(Rask-Madsan J.), "염증성 장 질환에서의 염증성 중간체", Int J Colon Dis 1989;4:75-90.
14. 라스크-메드슨 제이.(Rask-Madsen J.), 부크헤이브 케이.(Bukhave K.), 라우르센 엘. 에스.(Laursen L.S.), 로리트센 케이.(LauritSen K.), "염증성 장 질환에서의 에이코사노이드", Physiology and pathology. In The Cell Biology of Inflammation in the Gastrointestinal Tract. T.J. Peters Eds., Corners Publications, Hull 1990:255-271.
15. 바우튼-스미스 엔. 케이.(Boughton-Smith N.K.), 호키 시. 제이.(Hawkey C.J.), 위틀 비. 제이.(Whittle B.J.), "사람 결장 점막에 의한 [14C]-아라키돈산으로부터 리포옥시게나제 및 시클로옥시게나제 산물의 생합성", gut 1983;24:1176-82.
16. 샤론 피.(Sharon P.), 스텐슨 더블유. 에프.(Stenson W.F.), "염증성 장 질환에서의 결장 점막에 의한 류코트리엔 B4의 증가된 합성", Gastroenterology 1984;86:453.60.
17. 고울드 에스. 알.(Gould S. R.), 브래쉬 에이. 알.(Brash A.R.), 코놀리 엠. 이.(Conolly M.E.), 레나드-존스 제이. 이.(Lennard Jones J.E.), "궤양성 대장염에서의 프로스타글란딘 및 설파살라진연구", Prostaglandins Med 1981;6:165-82.
18. 람튼 디. 에스.(Rampton D.S.), 슬라덴 쥐. 이.(Sladen G.E.), "궤양성 대장염에서의 프로스타글란딘 합성 억제제", 1981;21:417-25.
19. 블랙웰 쥐. 제이.(Blackwell G.J.), 카르누시오 알.(Carnuccio R.), 디 로사 엠.(Di Rosa M.), 플라우어 알. 제이.(Flower R.J.), 파렌테 엘.(Parente L.), 페르시코 피. 매크로코틴(Persico P. Macrocortin), "글루코코르티코이드의 항포스포리파아제 효과를 유발하는 폴리펩티드", Nature 1980;287:147-9.
20. 맥더모트 알. 피.(MacDermott R.P.), 스텐슨 더블유. 에프.(Stenson W.F.), "궤양성 장염 및 크론 병에서의 면역계의 변형", Adv Immunol 1988;42:285-328.
21. 프레트랜드 디. 제이.(Fretland D.J.), 쥬릭 에스. 제이.(Djuric S.J.), 가기넬라 티. 에스.(Gaginella T.S.), "에이코사노이드 및 염증성 장 질환:치료의 조절 및 전망", Prostaglandins Leokot Essent Fatty Acids 1990;41:215-233.
22. 아리고니-마텔리 이.(Arrigoni-Martelli E.), "2-[2-[1-메틸-5-(4-메틸벤조일)피롤-2-일]아세트아미도]아세트산 2-메톡시페닐 에스테르", MED 15. Drugs of the Future 1989;14:963-65.
23. 튜바로 이.(Tubaro E.), 베로기 엘.(Belogi L.), 메자드리 시.엠.(Mezzadri C.M.), 루코 엘.(Ruco L.), 스토파시아로 에이.(Stoppacciaro A.), "신규한 비스테로이드계 소염제 암톨메틴의 위 내성에 관한 연구", Arzeim Forsch Drug Res 1995;45:1298-1302.
24. 스잘라시 에이.(Szallasi A.), 블럼버그 피. 엠.(Bluimberg P.M.), "바닐로이드(캅사이신) 수용체의 약리학에 신규한 통찰력을 제공하는 레지니페라톡신 및 그 유사체", Life Sci 1990;47:1399-408.
25. 페스카 비. 엠.(Peskar B.M.), 옹 에이치. 시.(Wong H.C.), 왈시 제이. 엠.(Walsh J.M.) 등, "캅사이신 유도된 위보호를 제거하는 칼시토닌 유전자 관련된 펩타이드에 대한 모노클로날 항체", Eur J. Pharmacol 1993;250:201-3.
26. 렌 제이.(Ren J.), 영 알. 엘.(Young R.L.), 라시터 디. 시.(Lassiter D.C.) 등, 쥐 동에서 캅사이신에 의해 유발된 신경 내분비 반응을 매개하는 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드", 1993;104:485-491.
27. 키노시타 와이.(Kinpshita Y.), 이누이 티.(Inui T.), 시바 티.(ChibaT.), "칼시토닌 유전자 관련 펩타이드: 캅사이신 민감성 수입관 비매개된 위 점막 보호에 관여하는 신경 전달 물질", J Clin Gastorenterol 1993;17:S27-32.
28. 홀저 피.(Holzer P.), 페스카 비. 엠.(Peskar B.M.), 페스카 비. 에이.(Peskar B.A.) 등, "혈관 환류된 쥐 위에서 캅사이신에 의해 유발된 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드의 방출", Neurosci Lett 1990;108:195-200.
29. 야기 케이.(Yagy K.), 타케하라 케이.(Takehara K.), 기타무라 엠.(Kitamura M.) 등, "쥐 십이지장에서의 알카리성 분비 및 점막 궤양유발 반에 대한 뇌하수체 아데닐레이트 사이클라제 활성 폴리펩타이드-27의 영향", Life Sciences 1998;63:317-325.
30. 홀저 피.(Holzer P.) 와쳐 시.(Watcher C.), 하이네만 에이.(Heinemann A.)등, "감각 신경, 산화 질소 및 NANC 혈관 확장", Arch Int Pharmacodyn Ther 1995:239:67-79.
31. 홀저 피.(Holzer P.) 와쳐 시.(Watcher C.), 조식 엠.(Jocic M.) 등, "펩타이드 CGRP 및 NO의 혈관상 의존성 역할", J Physiol 1994;480:575-585.
32. 메티슨 알.(Methison R.), 데이비슨 제이. 에스.(Davison J.S.), "니포스트롱일어스 브라질리엔시스에 의해 감각된 쥐에서의 캅사이신 과민성 신경에 의한 공장 소동맥의 조절", J Pharmacol Exp Ther 1995;273:337-343.
33. 베라주에타 제이. 알.(Berrazueta J.R.), 포베다 제이. 제이.(Poveda J.J.), 오코테코 제이.(Ochoteco J.), 아마도 제이. 에이.(Amado J.A.), 푸에블라 에프.(Puebla F.), 살라스 이.(Salas E.), 사라비아 엠.(Sarabia M.), "주입 관련혈전성정맥염의 치료에서 경피 글리세릴트리니트레이트의 소염 및 진통 작용", Postgrad Med J 1993;69:37-40.
34. 베라주에타 제이. 알.(Berrazueta J.R.), 플레이타스 엠.(Fletas M.), 살라스 이.(Salas E.), 아마도 제이. 에이.(Amado J.A.), 포베다 제이. 제이.(Poveda J.J.), 오코테코 제이.(Ochoteco J.), 산세즈 드 베가 엠. 제이.(Sanchez de Vega M.J.), 루이즈 드 셀리스 쥐.(Ruiz de Celis G.), "하퇴 정맥류성 정맥의 경화증인 유도된 혈전성성정맥염에 대한 소염 작용을 가진 국부 경피 글리세릴트리니트레이트", Angiology 1994;45:347-351.
35. 리드커 피.엠.(Ridker P.M.), 쿠삼 엠.(Cusham M.), 스템프퍼 엠. 제이.(Stampfer M.J.), 트라시 알. 피.(Tracy R.P.), 헤네켄스 시. 에이치.(Hennekens C.H.), "외견상 건강한 성인 남자의 염증, 아스피린, 및 심혈관 질환 위험", J Med 1997;336:973-979.
36. 프랑코-세레세다 에이.(Franco-Cereceda A.), 루데힐 에이.(Rudehill A.), "물질 P 또는 뉴로키닌 A가 아니라 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드에 의해 매개된 시험관내 사람 관상 동맥의 캅사이신에 의해 유발된 혈관 확장", Acta Physiol Scand 1989;136:575-580.
37. 프랑코-세레세다 에이.(Franco-Cereceda A.), "칼시토닌 유전자 관련 및 사람 심외막 동맥:존재, 방출 및 혈관 확장 효과", Br J Pharmacol 1991;102:506-10.
38. 벨 디.(Bell D.), 맥더모트 비. 제이. (McG\Dermott B.J.), "포유류 심근 세포에서 효현제에 의해 자극된 수축 반응의 베라파밀 및 딜티아젬에 의한 억제", J Mol Cell Cardiol 1995;27:1977-87.
39. 퀘베만 비. 비.(Quebeeman B.B.), 듀라스 디.(Dulas D.), 알트만 제이.(Altman J.), 호만스 디. 시.(Homans D.C.), 바쉬 알. 제이.(Bache R.J.), "잘 발달된 개과 관상 측부 맥관계에 대한 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드의 효과", J Cardiovasc Pharmacol 1993;21:774-80.
40. 오무라 티.(Ohmura T.), 니시오 엠.(Nishio M.), 키고시 에스.(Kigoshi S.), 무라마추 아이.(Muramatsu I.), "기니아 피그 심방에 대한 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드의 전기생리학적 및 기계적 효과", Br J Pharmacol 1990;100:37-30.
Claims (22)
- 장내 염증 치료용 치료약물의 제조를 위한 암톨메틴 구아실의 용도.
- 제1항에 있어서, 상기 장내 염증이 궤양성 대장염 및(또는) 크론병으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 암톨메틴 구아실의 용도.
- 제1항 또는 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 암톨메틴 구아실이 600 내지 1200 mg/일 범위의 양으로 투여되는 것인 용도.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 암톨메틴 구아실이 공복의 위에, 항 H1약물의 동시 투여 없이 투여되는 것인 용도.
- 치료적 유효량의 암톨메틴 구아실을 통상의 제약학적으로 허용되는 부형제 및(또는) 비히클과 함께 포함하는 장내 염증 치료용 제약 조성물.
- 혈액 혈소판 응집 저해용 약물의 제조를 위한 암톨메틴 구아실의 용도.
- 제6항에 있어서, 암톨메틴 구아실이 300 내지 600mg/일 범위의 양으로 투여되는 것인 용도.
- 제6항 또는 제7항에 있어서, 암톨메틴 구아실이 공복의 위에, 항 H1약물의 동시 투여 없이 투여되는 것인 용도.
- 치료적 유효량의 암톨메틴 구아실을 통상의 제약학적으로 허용되는 부형제 및(또는) 비히클과 함께 포함하는 혈액 혈소판 응집 저해 제약 조성물.
- 혈전성정맥증 치료용 약물의 제조를 위한 암톨메틴 구아실의 용도.
- 제10항에 있어서, 상기 혈전성정맥증이 산욕 혈전성정맥증인 용도.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 암톨메틴 구아실이 600 내지 1200mg/일 범위의 양으로 투여되는 것인 용도.
- 제10항, 제11항, 또는 제12항에 있어서, 암톨 메틸 구아실이 공복의 위에, 항-H1약물의 동시 투여 없이 투여되는 것인 용도.
- 치료적 유효량의 암톨메틴 구아실을 통상의 제약학적으로 허용되는 부형제및(또는) 비히클과 함께 포함하는 혈전성정맥증 치료용 제약 조성물.
- 경색 환자의 혈관 확장용 및 통증 및 염증 치료용 약물의 제조를 위한 암톨메틴 구아실의 용도.
- 제15항에 있어서, 암톨메틴 구아실이 600 내지 1200mg/일 범위의 양으로 투여되는 것인 용도.
- 제15항 또는 제16항에 있어서, 암톨메틴 구아실이 공복의 위에, 항-H1약물의 동시 투여 없이 투여되는 것인 용도.
- 치료적 유효량의 암톨메틴 구아실을 통상의 제약학적으로 허용되는 부형제 및(또는) 비히클과 함께 포함하는 경색 환자의 혈관 확장 및 통증 및 염증 치료용 제약 조성물.
- 혈전 대뇌을 일으켰거나 또는 그러한 위험이 있는 환자의 혈관 확장 및 통증 및 염증 치료용 약물의 제조를 위한 암톨메틴 구아실의 용도.
- 제19항에 있어서, 암톨메틴 구아실이 600 내지 1200 mg/일 범위의 양으로 투여되는 것인 용도.
- 제19항 또는 제20항에 있어서, 암톨메틴 구아실이 공복의 위에, 항-H1약물의 동시 투여없이 투여되는 것인 용도.
- 치료적 유효량의 암톨메틴 구아실을 통상의 제약학적으로 허용되는 부형제 및(또는) 비히클과 함께 포함하는 혈전성 대뇌 발작을 일으켰거나 또는 그러한 위험이 있는 환자의 혈관 확장 및 통증 및 염증 치료용 제약 조성물.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT1998RM000745A IT1302898B1 (it) | 1998-12-03 | 1998-12-03 | Uso di amtolmetine guacil per la produzione di farmaci ad effettoantiinfiammatorio nelle infiammazioni intestinali. |
ITRM98A000745 | 1998-12-03 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020067014455A Division KR100660487B1 (ko) | 1998-12-03 | 1999-12-03 | 암톨메틴 구아실의 혈소판 응집 저해용 약물의 제조를 위한용도 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20010108001A true KR20010108001A (ko) | 2001-12-07 |
KR100627750B1 KR100627750B1 (ko) | 2006-09-26 |
Family
ID=11406239
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020067014455A KR100660487B1 (ko) | 1998-12-03 | 1999-12-03 | 암톨메틴 구아실의 혈소판 응집 저해용 약물의 제조를 위한용도 |
KR1020017006919A KR100627750B1 (ko) | 1998-12-03 | 1999-12-03 | 암톨메틴 구아실의 장내 염증용 소염제 제조를 위한 용도 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020067014455A KR100660487B1 (ko) | 1998-12-03 | 1999-12-03 | 암톨메틴 구아실의 혈소판 응집 저해용 약물의 제조를 위한용도 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6495590B1 (ko) |
EP (2) | EP1709963B1 (ko) |
JP (1) | JP2003512293A (ko) |
KR (2) | KR100660487B1 (ko) |
AT (2) | ATE433748T1 (ko) |
AU (1) | AU1680100A (ko) |
BG (1) | BG65575B1 (ko) |
CA (2) | CA2353727C (ko) |
DE (2) | DE69940979D1 (ko) |
HU (1) | HUP0104491A3 (ko) |
IT (1) | IT1302898B1 (ko) |
PL (2) | PL195790B1 (ko) |
TR (1) | TR200101566T2 (ko) |
WO (1) | WO2000032188A2 (ko) |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1210673B (it) | 1982-02-26 | 1989-09-20 | Medosan Ind Biochimi | Antinfiammatoria amidi pirrolacetiche ad attivita' |
US5889041A (en) * | 1995-07-14 | 1999-03-30 | Medosan Ricerca S.R.L. | Method for treating an inflammatory pathological condition |
IT1278144B1 (it) | 1995-07-14 | 1997-11-17 | Medosan Ricerca Srl | Impiego dell'amtolmetineguacil (med 15) come farmaco antisecretivo sulla secrezione gastrica e quindi gastroprotettivo. |
US6180658B1 (en) * | 1995-07-14 | 2001-01-30 | Medosan Ricerca S.R.L. | Method for counteracting blood platelet aggregation in a patient in need thereof |
ITMI962356A1 (it) * | 1996-11-13 | 1998-05-13 | Uni Degli Studi Di Brescia D I | Uso di composti derivati da molecole ad attivita' antinfiammatoria di tipo non steroideo per la prevenzione e il trattamento di |
PT1024807E (pt) * | 1997-08-08 | 2003-09-30 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Utilizacao do composto 2-metoxifenil-1-metil-5p-metilbenzoil-pirrol-2-acetamido-acetato para a producao de um farmaco anti-inflamatorio que previne a hipersecrecao gastrica e a debilitacao renal |
WO1999007363A1 (en) | 1997-08-08 | 1999-02-18 | Medosan, Ricerca S.R.L. | Use of the compound 2-methoxyphenyl-1-methyl-5p-methylbenzoyl-pyrrol-2-acetamido acetate for the production of an anti-inflammatory drug with prevention of gastric hypersecretion and renal impairment |
-
1998
- 1998-12-03 IT IT1998RM000745A patent/IT1302898B1/it active IP Right Grant
-
1999
- 1999-12-03 DE DE69940979T patent/DE69940979D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-03 TR TR2001/01566T patent/TR200101566T2/xx unknown
- 1999-12-03 HU HU0104491A patent/HUP0104491A3/hu unknown
- 1999-12-03 DE DE69941019T patent/DE69941019D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-03 CA CA002353727A patent/CA2353727C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-03 AT AT05111060T patent/ATE433748T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-03 KR KR1020067014455A patent/KR100660487B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-12-03 JP JP2000584883A patent/JP2003512293A/ja active Pending
- 1999-12-03 PL PL99348645A patent/PL195790B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-12-03 AU AU16801/00A patent/AU1680100A/en not_active Abandoned
- 1999-12-03 CA CA002634658A patent/CA2634658A1/en not_active Abandoned
- 1999-12-03 US US09/857,432 patent/US6495590B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-03 AT AT99959678T patent/ATE433321T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-03 EP EP05111060A patent/EP1709963B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-03 EP EP99959678A patent/EP1135122B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-03 KR KR1020017006919A patent/KR100627750B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-12-03 PL PL381264A patent/PL201414B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-12-03 WO PCT/IT1999/000398 patent/WO2000032188A2/en active IP Right Grant
-
2001
- 2001-05-31 BG BG105552A patent/BG65575B1/bg unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2353727C (en) | 2009-09-22 |
ITRM980745A1 (it) | 2000-06-03 |
IT1302898B1 (it) | 2000-10-10 |
JP2003512293A (ja) | 2003-04-02 |
DE69941019D1 (de) | 2009-07-30 |
EP1709963A2 (en) | 2006-10-11 |
ATE433748T1 (de) | 2009-07-15 |
TR200101566T2 (tr) | 2001-10-22 |
KR100627750B1 (ko) | 2006-09-26 |
BG65575B1 (bg) | 2009-01-30 |
WO2000032188A2 (en) | 2000-06-08 |
PL348645A1 (en) | 2002-06-03 |
EP1709963B1 (en) | 2009-06-17 |
EP1709963A3 (en) | 2007-12-26 |
KR20060089247A (ko) | 2006-08-08 |
HUP0104491A3 (en) | 2002-12-28 |
KR100660487B1 (ko) | 2006-12-22 |
EP1135122B1 (en) | 2009-06-10 |
DE69940979D1 (de) | 2009-07-23 |
WO2000032188A3 (en) | 2000-10-26 |
CA2353727A1 (en) | 2000-06-08 |
PL195790B1 (pl) | 2007-10-31 |
PL201414B1 (pl) | 2009-04-30 |
ATE433321T1 (de) | 2009-06-15 |
ITRM980745A0 (it) | 1998-12-03 |
HUP0104491A2 (hu) | 2002-04-29 |
BG105552A (en) | 2001-12-29 |
US6495590B1 (en) | 2002-12-17 |
CA2634658A1 (en) | 2000-06-08 |
EP1135122A2 (en) | 2001-09-26 |
AU1680100A (en) | 2000-06-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6250588B2 (ja) | L−オルニチンフェニル酢酸塩を用いる門脈圧亢進の治療及び肝機能の修復 | |
Gonçalves et al. | Clenbuterol suppresses proteasomal and lysosomal proteolysis and atrophy-related genes in denervated rat soleus muscles independently of Akt | |
RU2468809C2 (ru) | Экстракт андрографиса метельчатого (andrographis paniculata) | |
JP5697296B2 (ja) | 高脂血症および高コレステロール血症に関連する障害または疾患を、副作用を最小限にしつつ処置するための方法 | |
CN108882744B (zh) | 含有益智提取物的组合物以及益智提取物的用途 | |
KR20070008725A (ko) | 심장혈관질병 및 염증성질병의 치료용 프로부콜모노에스테르 | |
Magaye et al. | The role of dihydrosphingolipids in disease | |
KR20080106455A (ko) | 대사장애의 조합치료 | |
KR20020027463A (ko) | 스핀고신-1-인산 수용체 아고니스트 또는스핀고신-1-인산을 유효 성분으로서 함유하는 선유화 억제제 | |
JP2006298929A (ja) | 炎症性疾患の処置用医薬の製造におけるガバ類縁体、たとえばガバペンチンの使用 | |
Takahashi et al. | Role of nuclear factor-κB in gastric ulcer healing in rats | |
WO1989012446A1 (en) | Tetrahydrocannabinol derivatives as platelet activating factor antagonists | |
RU2727142C2 (ru) | Бисамидное производное дикарбоновой кислоты в качестве средства, стимулирующего регенерацию тканей и восстановление сниженных функций тканей | |
RU2334524C2 (ru) | Применение производных эфиров янтарной кислоты для лечения деменции | |
KR100627750B1 (ko) | 암톨메틴 구아실의 장내 염증용 소염제 제조를 위한 용도 | |
FR2464715A1 (fr) | Utilisation de derives de glycerylphosphoryle dans la therapie des dyslipemies, des hepatites et des etats pathologiques analogues et compositions pharmaceutiques pour cette therapie | |
US20200197471A1 (en) | S. spinosum extract for treating fatty liver disease | |
Tubaro et al. | Impact on the bowel of amtolmetin guacyl, a new gastroprotective non-steroidal anti-inflammatory drug | |
JP2938579B2 (ja) | 消化管壁保護剤 | |
EA019424B1 (ru) | Медицинское применение 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионат гидрофумарата и дигидрофосфата | |
JPWO2008096730A1 (ja) | 抗炎症剤及びその用途 | |
MXPA06011940A (es) | Acidos grasos esenciales en la prevencion y/o el tratamiento de depresion en pacientes con enfermedad cardiaca coronarias o arterial coronaria. | |
WO2000037089A1 (en) | Cyclic adenosine diphosphate ribose analogues for modulating t cell activity | |
Mouihate et al. | FINAL ACCEPTED VERSION R-00250-2006. R1 | |
KR20150141943A (ko) | 장 손상 및 밀착연접 기능장애 관련 질병의 치료 및 예방을 위한 방법 및 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
A107 | Divisional application of patent | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20090916 Year of fee payment: 4 |
|
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |