JP2018513167A - ４−フェニル酪酸誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（１）の４−フェニル酪酸誘導体に関する。Ｙは、ＯまたはＨ2から選択される。Ｒ１は、Ｎ2またはＨ2から選択される。Ｒ２は、アミノ酸、サリチル酸、４−フェニル酪酸、カテコール、または前述のいずれかの誘導体のラジカルである。ｎは、０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，または１０から選択され、炎症性疾患、血管障害性疾患、耳硬化症、精神障害、および耳鳴りの治療における使用のためのものである。

Description

本発明は、独立請求項に従う４−フェニル酪酸誘導体に関する。

炎症性腸疾患は、大腸および小腸の一群の炎症症状である。クローン病および潰瘍性大腸炎は、炎症性腸疾患の主要な種である。しかしながら、クローン病は小腸だけでなく、消化管の他の部分にも影響を及ぼし得ることに注意することは重要である。一方で、潰瘍性大腸炎は、主として大腸および直腸に影響を及ぼす。広範囲な研究にもかかわらず、炎症性腸疾患の根底にある原因は、完全には分かっていない。炎症性腸疾患は環境要因と遺伝要因との間の複雑な相互作用の結果として到達すると思われるため、内部バクテリアに対する変質が炎症性腸疾患に貢献し得ることがますます考えられる。利用可能な様々な治療を用いても、炎症性腸疾患は患者の生活の質の著しい制限を引き起こし得る。２０１３年には、炎症性腸疾患は、全世界で５１，０００の死亡をもたらした。

潰瘍性大腸炎に関する疾患は、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ、primary sclerosing cholangitis）である。ＰＳＣは、肝臓の内部および外部で炎症および続いて起こる胆管の詰まりを引き起こす、胆管の疾患である。炎症は消化管への胆汁の流れを妨げ、このことは最終的に肝硬変、肝不全、および肝臓癌の原因となり得る。ＰＳＣを持つ人の８０％以上が潰瘍性大腸炎も持つ。根本的な治療は肝臓移植である。２００７年の研究は、ＰＳＣの診断からの平均生存期間は約２５年となり、死亡または肝臓移植のいずれかまでの中間期間は約１０年となることを予測した。

乾癬は、通常かゆい、赤くうろこ状の斑点、丘疹、および栓などの皮膚病変を特徴とする、一般的で慢性の再発性／寛解性の全身性疾患である。乾癬に見られる皮膚病変は、小規模の斑点から全身の被覆まで深刻度に違いがあり得る。乾癬の原因は、完全には分かっていない。乾癬は、単に皮膚障害ではなく、多くの器官系に悪影響を与え得る。乾癬は、ある癌、心血管疾患、ならびにクローン病および潰瘍性大腸炎などの他の疾患の増大されたリスクに関連する。乾癬に利用可能な治療法はないが、様々な治療が症状をコントロールする助けとなり得る。本疾患は、一般集団の２〜４％に影響を及ぼす。乾癬は影響を受ける人および個々の家族の両者の生活の質に悪影響を与えることが知られる。発症の深刻度および位置によって、各個人は著しい身体的不快感およびいくつかの障害を経験することがある。かゆみおよび痛みは、セルフケアおよび睡眠などの基本的な機能を妨げ得る。

臨床的には、膣炎は膣の炎症である。膣炎は、分泌物、かゆみ、および痛みをもたらし、外陰のかぶれまたは感染症に頻繁に関連する。それは、感染症および／または薬剤炎症が原因であることがある。治療されないままにされた膣感染症は、特に妊婦にとってさらなる合併症の原因となり得る。細菌性の膣炎に対して、これらは、早期分娩、産後感染、臨床的に明白で潜在的な骨髄炎症疾患、ならびに手術後の合併症を含む。ＨＩＶ感染に対する増加された脆弱性および潜在的な不妊症は、他の合併症である。さらに、患者に対する持続性の不快感がある。

血管障害性疾患は、動脈、静脈および毛細血管などの血管の疾患である。
静脈瘤は、広げられ、ねじれた静脈である。静脈瘤はどこにでも起こり得るが、本用語は、一般に、足の静脈を意味する。静脈は、血液が逆流することを防ぐために、弁尖の対を有する。下肢筋は、重力の影響に逆らって血液を心臓に戻すために、静脈を圧縮する。静脈が静脈瘤になるとき、弁尖はもはや適切に合わず、弁は機能しない。これは血液が逆流することを可能にし、静脈はさらに広がる。静脈瘤は、足の表在静脈に最も多く、立っているときに高い圧力を受ける。美容上の問題であることと並んで、静脈瘤は特に立っているとき痛いことがある。過酷な長年の静脈瘤は、下肢の腫れ、静脈湿疹、皮膚の肥厚および潰瘍の原因となり得る。

動脈硬化症は、動脈の壁の肥厚、硬化および弾性の損失である。このプロセスは一般的に、臓器および組織への血流を制限し、アテローム性動脈硬化症によってもたらされる深刻な健康リスクの原因となり得る。アテローム性動脈硬化症は、脂肪質のプラーク、コレステロールおよび動脈壁上および動脈壁中の他のいくつかの物質の蓄積によって引き起こされる特定の形態の動脈硬化症である。プラークが蓄積され続けるにつれて、影響を受けた領域への血液および酸素の供給は、内腔の狭さのために急激に減少し得る。最終的には、プラークの蓄積は、潜在的に動脈の完全な閉塞の原因となることがあり、心臓発作および心臓拍動のような様々な医学的な問題につながる。これらの影響および現代の薬の不足は、動脈硬化症が２０世紀の最も深刻な疾病の一つになる原因となった。

耳硬化症は、中耳付近の骨の正常でない成長である。耳硬化症は、聴力低下をもたらす。

大鬱病性障害は、低い自尊心、および通常は楽しい活動における興味または楽しみの欠如に付随する、広汎性で持続性の落ち込んだ気分を特徴とする、精神障害である。大鬱病性障害は、人の家族、仕事または学校生活、睡眠および食習慣、ならびに一般的な健康に不利に影響する、不自由な状態である。米国では、大鬱病を持つ人々の約３．４％が自殺し、自殺する人々の最高で６０％が意気消沈または他の気分障害を有する。

耳鳴りは、外部の音が存在しないときの、人間の耳の中での音の知覚である。耳鳴りは、広範囲の根本的な原因から生じ得る。最も一般的な原因は、雑音によって誘発された聴力低下である。他の原因は、神経損傷、耳の感染症、酸化ストレス、感情的ストレス、耳の中の異物、液体排出を防ぐ鼻のアレルギー、耳垢の蓄積、および大きな音にさらされることを含む。耳鳴りは、感音性の聴力低下または先天的な聴力低下に伴うものであることがあり、またはある薬の副作用として観察されることがある。人口の１０〜１５％が耳鳴りによって影響されるという事実にもかかわらず、効果的な薬物療法はない。

４−フェニル酪酸は、米国およびヨーロッパ連合において、薬としてそのナトリウム塩の形態で売られる、よく知られた化合物である。４−フェニル酪酸ナトリウムは、尿素サイクル異常症の治療のための稀用薬である。加えて、４−フェニル酪酸ナトリウム塩はまた、多くの医学的使用のために特許および科学文献に記載されている。これらの使用は、前立腺肥大症、癌、ＨＩＶ、腎機能不全およびサラセミアなどの、様々な病気を網羅する。たとえば、ＷＯ９５／１０２７１は、多くの病理学の療法および予防のための４−フェニル酪酸誘導体を用いる合成および方法を開示する。さらに、ＥＰ２５９９７６７Ａ１は、癌療法および他の医薬用途における使用のための、多くの４−フェニル酪酸誘導体を記載する。しかしながら、４−フェニル酪酸およびその誘導体の医学的使用の範囲は、未だ完全に広げられていない。

炎症性疾患、血管障害性疾患、耳硬化症、精神障害および耳鳴りの治療における使用のために新規の化合物を提供することは、本発明の根底にある課題である。

この課題は、独立請求項に従う４−フェニル酪酸誘導体を用いて解決される。
本発明は、式１の４−フェニル酪酸誘導体に言及する。

ここで、Ｙは、ＯまたはＨ₂から選択される。Ｒ_１は、ＮＨ₂またはＨから選択される。Ｒ_２は、アミノ酸、サリチル酸、４−フェニル酪酸、カテコール、または前述のいずれかの誘導体のラジカルである。ｎは、０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，または１０から選択され、炎症性疾患の治療における用途のためのものである。

式１では、ＹがＯとして選択されるとき、Ｃ＝Ｙはカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）に対応し、ＹがＨ₂として選択されるとき、Ｃ＝Ｙはメチレン基（ＣＨ₂）に対応する。

具体的には、上述された４−フェニル酪酸誘導体は、炎症性腸疾患の治療において、特にクローン病および潰瘍性大腸炎の治療において用いられ得る。さらに、４−フェニル酪酸誘導体は、胆管の炎症性疾患の治療において、特に原発性硬化性胆管炎の治療において用いられ得る。さらに、上記の４−フェニル酪酸誘導体は、乾癬の治療などの炎症性皮膚疾患の治療において用いられ得る。しかし、４−フェニル酪酸誘導体は、再発性の外陰膣炎の治療においても用いられ得る。

別の観点では、本発明は、式１の４−フェニル酪酸誘導体に言及する。ここで、Ｙは、ＯまたはＨ₂から選択される。Ｒ_１は、ＮＨ₂またはＨから選択される。Ｒ_２は、アミノ酸、サリチル酸、４−フェニル酪酸、カテコール、または前述のいずれかの誘導体のラジカルである。ｎは、０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，または１０から選択され、血管障害性疾患の治療における使用のためのものである。この文脈において、４−フェニル酪酸誘導体は、静脈瘤および動脈硬化症の治療において用いられ得る。

本発明のさらに別の観点は、式１の４−フェニル酪酸誘導体に言及する。ここで、Ｙは、ＯまたはＨ₂から選択される。Ｒ_１は、ＮＨ₂またはＨから選択される。Ｒ_２は、アミノ酸、サリチル酸、４−フェニル酪酸、カテコール、または前述のいずれかの誘導体のラジカルである。ｎは、０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，または１０から選択され、耳硬化症、精神障害、特に大鬱病性障害の治療、または耳鳴りの治療における使用のためのものである。

上記に記載された４−フェニル酪酸誘導体化において、Ｒ_２は、以下の構造のいずれかから選択され得る。

ＹがＨ₂であるとき、Ｒ_２は、以下の構造も有し得る。

上記の式では、Ｒ_３は、Ｈであり得、または以下の構造のいずれかから選択され得る。

そして、Ｒ_４は、Ｈまたはアミノ酸、サリチル酸、４−フェニル酪酸、カテコール、または前述のいずれかの誘導体のラジカルであり得る。

一方、Ｒ_２は、以下の構造のいずれかから選択され得る。

とりわけ、本発明に従う４−フェニル酪酸誘導体は、以下の構造いずれかから選択され得る。

上述された４−フェニル酪酸誘導体は、単一の立体異性体として、または立体異性体の混合物として使用され得る。このような立体異性体は、エナンチオマーまたはジアステレオマーであり得る。化合物はラセミ体として用いられ得る。しかしながら、好ましくは、それらはエナンチオマー的に純粋な形態で用いられ得る。さらに、４−フェニル酪酸誘導体は、遊離酸、遊離塩基の形態で、または塩として使用され得る。

式１の４−フェニル酪酸誘導体は、生理学的によく許容される。
本発明は、式１の４−フェニル酪酸誘導体を有する薬または調合薬にも関する。薬または調合薬は、人間および／または動物、好ましくは幼児、子供および大人を含む人間に対する用途のために好適な任意の形態であり得る。

それは、当業者に知られる標準的な製法によって製造され得る。薬または調合薬の組成は、投与のルートにより変化し得る。

本発明の薬または調合薬は、たとえば、水または好適なアルコールなどの従来の注入可能な液体キャリアとの組み合わせにおいて、部分的に投与され得る。安定化剤、可溶化剤、および緩衝剤などの注入のための従来の薬の受容体は、このような注入可能な組成で導入され得る。このような薬または調合薬は、たとえば、筋肉内に、腹腔内にまたは静脈内に注入され得る。

本発明に従う薬または調合薬はまた、固体または液体の形態で、１つ以上の生理学的に互換性のあるキャリアまたは医薬品添加物を含む経口投与可能な組成に配合され得る。これらの組成は、結着剤、充填剤、潤滑材、および受容可能な湿潤剤などの従来の材料を含み得る。組成は、使用前に水または他の好適な水媒体での再構成のために好適な、タブレット、小丸薬、顆粒、カプセル、錠剤、水溶液もしくは油溶液、懸濁液、エマルジョン、または乾燥した粉末状の形態などの、任意の便利な形態を取り得る。小丸薬または顆粒などの多微粒子の形態は、カプセルの中に詰められ、タブレットに圧縮され、好適な液体で懸濁され得る。さらに、好適な制御された放出配合およびそれらの準備のための方法は、先行技術から知られる。

本発明に従う薬または調合薬は、腸溶コーティングも備え得、それらの溶解はｐＨ値に左右される。前記コーティングのために、胃を溶かさずに通り抜け得、式１の４−フェニル酪酸誘導体は、腸管で遊離される。好ましくは、腸溶コーティングは、５．０〜７．５のｐＨ値で溶解可能である。準備のための好適な物質および方法は、先行技術において知られる。

典型的には、本発明に従う薬または調合薬は、１つ以上の式１の４−フェニル酪酸誘導体の重量で１〜６０％と、１つ以上の補助剤の重量で４０〜９９％とを含む。

式１の４−フェニル酪酸誘導体は、局所的にまたは座薬を介しても働き得る。
人間および動物のための日用量は、それぞれの種、または年齢、性別、体重または病気の程度などの他の要因にそれらの根拠を有する要因により変化し得る。人間のための日用量は、活性化物質（式１の４−フェニル酪酸誘導体）の１０ｍｇ〜２，０００ｍｇの範囲であり、一日あたり１回または複数回の摂取の間に投与される。好ましくは、人間のための日用量は、活性化物質（式１の４−フェニル酪酸誘導体）の１００ｍｇ〜５００ｍｇの範囲であり、一日あたり１回または複数回の摂取の間に投与される。さらにより好ましくは、人間のための日用量は、活性化物質（式１の４−フェニル酪酸誘導体）の３００ｍｇ〜４００ｍｇの範囲であり、一日あたり２回の摂取で投与される。

本発明のさらなる利点および観点は、以下の実施例の記載から明らかになる。

以下の実施例は、Ｎ−（４−フェニルブタノイル）−Ｄ−アラニン（４−ＰＢ）のin vivoの生物活性に関する。しかしながら、いかなる方法でも、意図されたまたは制限された本発明の範囲は存在しない。他の実施形態は、前述の詳細な説明を通じて当業者にとって明らかになるであろう。

実施例１：潰瘍性大腸炎に対する４−ＰＢのin vivo活性
潰瘍性大腸炎の再発症を有する女性患者は、４−ＰＢに対する良好な反応を示した。治療の６か月後、腸は正常であり、彼女にはもう痛みおよび下痢はなかった。

実施例２：原発性硬化性胆管炎に対する４−ＰＢのin vivo活性
原発性硬化性胆管炎を有する２名の女性患者は、４−ＰＢで治療された。両者は、数日間、再発性の熱および腹部の痛みを有した。両者は、肝臓移植のために選択された。４−ＰＢを用いた治療の５か月後、両者には、症状および潜在的な胆管炎の兆候はなくなった。

実施例３：乾癬に対する４−ＰＢのin vivo活性
コルチコイド軟膏を用いて数年間治療されていた一般的な乾癬を有する男性患者は、大腸癌のために４−ＰＢを受容した。治療の４か月後、硬変は完全な鎮静を示した。４ＰＢの期間の後も続いた。

実施例４：再発性の外陰膣炎に対する４−ＰＢのin vivo活性
２名の女性患者が他の理由のために（１名は癌のために、１名は鬱病のために）４−ＰＢを用いて治療された。治療の４か月後、両者には外陰膣炎はなくなり、４−ＰＢの期間の後でも完全に鎮静した状態にあった。

実施例５：静脈瘤に対する４−ＰＢのin vivo活性
乳癌を持つ女性患者が４−ＰＢを用いて治療された。癌のための療法の間、両足に拡大された静脈の消失が次の１０年間、再発なく実現された。両足のクモ状静脈は変化しないままであった。

実施例６：大鬱病性障害に対する４−ＰＢのin vivo活性
大鬱病性障害を持つ、何名かは他の疾患を患う、４名の女性患者および１名の男性患者が、４−ＰＢを用いて治療された。驚くべきことに、鬱症状は３〜４か月の間消失した。再発は観察されていない。

実施例７：耳鳴りに対する４−ＰＢのin vivo活性
１０年以上の間続く耳鳴りを持つ２名の男性患者が、４−ＰＢを用いて治療された。４か月の治療の後、両者の場合で、耳鳴りは消失した。

Claims (21)

1. 式１の４−フェニル酪酸誘導体であって、
   Ｙは、ＯまたはＨ₂から選択され、
   Ｒ_１は、ＮＨ₂またはＨから選択され、
   Ｒ_２は、アミノ酸、サリチル酸、４−フェニル酪酸、カテコール、または前述されたいずれかの誘導体のラジカルであり、
   ｎは、０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，または１０から選択され、
   炎症性疾患の治療における使用のための、４−フェニル酪酸誘導体。
2. 炎症性大腸炎の治療における使用のための、請求項１に記載の４−フェニル酪酸誘導体。
3. クローン病の治療における使用のための、請求項２に記載の４−フェニル酪酸誘導体。
4. 潰瘍性大腸炎の治療における使用のための、請求項２に記載の４−フェニル酪酸誘導体。
5. 胆管の炎症性疾患の治療における使用のための、請求項１に記載の４−フェニル酪酸誘導体。
6. 原発性硬化性胆管炎の治療における使用のための、請求項５に記載の４−フェニル酪酸誘導体。
7. 炎症性皮膚疾患の治療における使用のための、請求項１に記載の４−フェニル酪酸誘導体。
8. 乾癬の治療における使用のための、請求項７に記載の４−フェニル酪酸誘導体。
9. 再発性外陰膣炎の治療における使用のための、請求項１に記載の４−フェニル酪酸誘導体。
10. 式１の４−フェニル酪酸誘導体であって、
    Ｙは、ＯまたはＨ₂から選択され、
    Ｒ_１は、ＮＨ₂またはＨから選択され、
    Ｒ_２は、アミノ酸、サリチル酸、４−フェニル酪酸、カテコール、または前述されたいずれかの誘導体のラジカルであり、
    ｎは、０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，または１０から選択され、
    血管障害性疾患の治療における使用のための、４−フェニル酪酸誘導体。
11. 静脈瘤の治療における使用のための、請求項１０に記載の４−フェニル酪酸誘導体。
12. 動脈硬化症の治療における使用のための、請求項１０に記載の４−フェニル酪酸誘導体。
13. 式１の４−フェニル酪酸誘導体であって、
    Ｙは、ＯまたはＨ₂から選択され、
    Ｒ_１は、ＮＨ₂またはＨから選択され、
    Ｒ_２は、アミノ酸、サリチル酸、４−フェニル酪酸、カテコール、または前述されたいずれかの誘導体のラジカルであり、
    ｎは、０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，または１０から選択され、
    耳硬化症の治療における使用のための、４−フェニル酪酸誘導体。
14. 式１の４−フェニル酪酸誘導体であって、
    Ｙは、ＯまたはＨ₂から選択され、
    Ｒ_１は、ＮＨ₂またはＨから選択され、
    Ｒ_２は、アミノ酸、サリチル酸、４−フェニル酪酸、カテコール、または前述されたいずれかの誘導体のラジカルであり、
    ｎは、０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，または１０から選択され、
    精神疾患の治療における使用のための、４−フェニル酪酸誘導体。
15. 大鬱病性障害の治療における使用のための、請求項１４に記載の４−フェニル酪酸誘導体。
16. 式１の４−フェニル酪酸誘導体であって、
    Ｙは、ＯまたはＨ₂から選択され、
    Ｒ_１は、ＮＨ₂またはＨから選択され、
    Ｒ_２は、アミノ酸、サリチル酸、４−フェニル酪酸、カテコール、または前述されたいずれかの誘導体のラジカルであり、
    ｎは、０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，または１０から選択され、
    耳鳴りの治療における使用のための、４−フェニル酪酸誘導体。
17. Ｒ_２は、以下の構造のいずれかから選択され、
    Ｒ_３は、Ｈまたは以下の構造のいずれかから選択され、
    Ｒ_４は、Ｈまたはアミノ酸、サリチル酸、４−フェニル酪酸、カテコール、または前述されたいずれかの誘導体のラジカルである、請求項１〜１６のうちの１項に記載の４−フェニル酪酸誘導体。
18. Ｙは、Ｈ₂であり、
    Ｒ_２は、
    であり、
    Ｒ_３は、Ｈまたは以下の構造のいずれかから選択される、請求項１〜１６のうちの１項に記載の４−フェニル酪酸誘導体。
    
19. Ｒ_２は、以下の構造のいずれかから選択される、請求項１〜１６のうちの１項に記載の４−フェニル酪酸誘導体。
    
20. 以下の構造のいずれかから選択される、請求項１７に記載の４−フェニル酪酸誘導体。
    
21. 以下の構造のいずれかから選択される、請求項１９に記載の４−フェニル酪酸誘導体。