KR100793236B1

KR100793236B1 - 대장염 치료용 약학적 조성물

Info

Publication number: KR100793236B1
Application number: KR1020060042278A
Authority: KR
Inventors: 정명희; 함기백; 최성원; 이선혜; 여말희
Original assignee: 재단법인서울대학교산학협력재단
Priority date: 2006-05-11
Filing date: 2006-05-11
Publication date: 2008-01-10
Also published as: KR20070109394A

Abstract

본 발명은 8-옥소-데옥시구아노신(8-oxo-deoxyguanosine; 8-oxo-dG 또는 8-하이드록시-데옥시구아노신; 8-hydroxy-deoxyguanosine; 8-oh-dG)을 유효성분으로 포함하는 대장염 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 8-옥소-데옥시구아노신은 DSS로 유도한 대장염 동물 모델에서 대장염의 치료를 위해 사용되던 기존의 대표적인 항염증제제인 메살라진과 동등한 효과를 나타내며, 기존의 메살라진 제제나 NSAIDs계 항염증제와는 달리 과민반응, 구역, 구토, 두통 등의 부작용을 나타내지 않고, 살리실산 및 그 유도체에 대하여 과민증이 있는 환자에게도 사용할 수 있으므로, 본 발명의 조성물은 대장염의 치료를 위한 항염증제제로서 유용하게 이용할 수 있다.

Description

대장염 치료용 약학적 조성물{A pharmaceutical composition for treating colitis}

도 1은 덱스트란 소듐 설페이트(Dextran sodium sulfate, DSS)에 노출한 마우스의 몸무게 변화를 보여주는 도이다.

도 2는 DSS에 노출한 마우스의 혈변률(%)을 보여주는 도이다.

도 3은 DSS에 노출한 마우스의 장길이(cm)를 보여주는 도이다.

도 4는 DSS에 노출한 마우스의 누적 사망률을 보여주는 도이다.

본 발명은 8-옥소-데옥시구아노신(8-oxo-deoxyguanosine; 8-oxo-dG 또는 8-하이드록시-데옥시구아노신; 8-hydroxy-deoxyguanosine; 8-oh-dG)을 유효성분으로 포함하는 대장염 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.

대장염은 크게 두 가지로 분류되는데 아메바성 이질, 편모충증, 장결핵, 진균증 등의 감염성 대장염과 크론씨병, 궤양성 대장염 등의 비특이적 대장염으로 분류된다.

이 중에서도 특발성, 만성 염증성장질환에 해당하는 궤양성 대장 염(ulcerative colitis)과 크론씨병(crohn's disease)이 문제가 되는데 이는 감염성 장질환과는 달리 원인과 병태생리가 명확히 밝혀져 있지 않아 치료가 어렵기 때문이다. 과거에는 만성대장염 중 다수가 대장 결핵이었으나 생활환경이 서구화되면서 궤양성 대장염, 크론씨병 등이 점차로 늘어나고 있는 추세다.

궤양성 대장염은 점막과 점막하조직에만 염증이 생기고 이 이하의 조직인 근육층과 장막층에는 염증이 없는 것이 특징이다. 대개 항문과 직장에 호발하며, 마구쥐어 짜는 듯한 복통과 항문출혈, 대변 속에 고름이나 이상한 점액의 배출 등이 증상으로 나타난다. 이것이 오래 지속이 될 경우에는 대장암으로 이행될 수도 있다.

궤양성 대장염을 완치시키는 방법은 아직까지 알려져 있지 않으므로, 염증 반응을 가라앉히고, 조직의 손상이 치유되도록 하며, 설사, 혈변 및 복통 등의 증상을 완화시키는 것이 현재의 내과적 치료방법이다. 이를 위해서는 치료를 시작하기 전에 궤양성 대장염이 있는 부위와 범위 및 염증의 정도를 정확하게 평가하는 것이 우선적으로 필요하며 치료의 효과는 치료 전의 상태를 토대로 판정하게 된다. 궤양성 대장염에 대한 치료는 유도요법과 유지요법으로 나눌 수 있는데, 유도요법은 증상호전(관해)를 유도하기 위한 치료로서 여러 가지의 약을 동시에 사용하거나 한가지 약이라 할지라도 여러 가지 방법으로 투여하는 복합요법을 일반적으로 이용하며, 유도요법을 시작한 후 증상이 호전되면 사용하는 약의 종류 및 용량을 점차 줄여 최소한의 투약 즉, 유지요법을 꾸준히 지속하게 된다. 하지만 증상이 호전되지 않거나 악화되면 다른 약을 투여하거나 여러 가지의 약을 복합하여 사용하게 되 며, 이러한 노력에도 불구하고 증상이 호전되지 않거나 약의 부작용이 문제가 될 때에는 수술을 하게 된다.

궤양성 대장염의 원인은 아직까지 밝혀지지 않았으나 발생과정에 대해서는 어느 정도의 지식이 축적되었고 이를 토대로 여러 가지의 약제가 개발되어 사용되고 있다. 많이 사용되고 있는 궤양성 대장염의 치료제는 항염증제, 부신피질 호르몬제, 면역억제제, 항생제 등으로 분류할 수 있다. 예를 들어, 항염증제로서는 설파살라진(sulfasalazine) 및 메살라진(mesalazine) 등, 부신피질호르몬제로서는 프레드니손(prednisone), 프레드니솔론(prednisolone), 하이드로코르티손(hydrocortisone) 및 엔토코트(entocort, budesonide) 등, 면역억제제로서는 이뮤란(immuran), 6-MP, 사이클로스포린(cyclosporine) 및 메토트렉세이트(methotrexate) 등, 항생제로서는 메트로니다졸(metronidazole) 및 시프로베이(ciprobay) 등, 내강 변환제로서는 단쇄 지방산 및 글루타민 등, 항산화제로서는 알로퓨리놀(allopurinol) 및 디메틸 설폭사이드 등, 국소 마취제로서는 리도카인(lidocaine) 등 그리고 기타 약제로서 니코틴, 헤파린, 케도티펜(ketotifen), 탈리도마이드(thalidomide), 콜로니 자극 인자(colony stimulating factor), 표피성장인자(epidermal growth factors) 등을 사용할 수 있다.

크론씨병은 소화기관 어느 부분에서나 생길 수 있으나, 이 중 주로 막창자와 연결되는 큰창자의 말단부에 생기는 염증성장질환으로 설사, 체중감소, 하복통, 발열 및 직장출혈 등의 장관 증상이 나타나며, 장관 외 증상으로 빈혈, 영양결핍, 근골격계 및 신장기능 이상 및 안과적 증상 등 복합적인 증상이 따른다. 장협착, 장 농양, 장누공 등의 합병증이 생길 수 있으며 드물게는 장암을 유발하기도 한다. 창자의 염증이 만성적이고, 재발률이 높으며, 대장벽 깊숙이 침범하여 육아종을 형성하는 것이 특징이다. 20~30대의 젊은층에게 많이 생기며, 정확한 원인은 아직 밝혀지지 않았다. 치료는 다른 감염성 장질환이나 허혈성 장질환, 궤양성 대장염, 결핵성 장질환 등과 구분해서 해야 하며 장내시경적 조직검사와 방사선적 조영술 등으로 확실히 진단한 뒤에 수액요법 등의 보존적인 치료와 약물요법 등을 함께 사용해서 치료한다. 약물치료를 원칙으로 하는데, 심한 경우에는 스테로이드를 투여하고 증상이 완화되면 설파살라진이나 메살라진 등을 투여한다. 합병증 및 재발률을 줄이기 위해서는 거의 평생 동안 약을 복용해야 한다. 합병증이 생겨서 약물로도 조절되지 않는 경우에는 수술을 할 수도 있지만 완치되지는 않으며 수술 후에도 재발할 수 있다.

궤장성 대장염과 크론씨병의 치료를 위해 항염증제로서 사용되는 설파살라진은 설파계 항생제인 설파피리딘 분자와 아스피린과 비슷한 5-aminosalicylic acid(5-ASA) 분자가 결합된 약제로서, 이 약을 복용하면 장내 세균이 이 두 분자 사이의 결합을 분리하여 항염증 작용을 나타내는 5-ASA가 유리된다. 설파살라진은 궤양성 대장염과 대장을 침범하는 크론병 및 베체트병에 효과가 있으며, 궤양성 대장염에서는 관해(증상이 완전히 없어진 상태)에서 다시 나빠지는 것(재연)을 예방하기 위하여 이 약을 처방하지만 크론병에서는 재연 예방 효과가 확실하게 증명되어 있지는 않다. 설파살라진의 부작용으로 피부발진, 오심, 복부 통증, 간기능 이상, 드물게 골수기능저하가 발생할 수 있다.

설파살라진의 부작용은 대부분 설파피리딘 분자에 기인하므로 설파피리딘 분자는 없애고 5-ASA 분자만 갖도록 만든 약이 메살라진(또는 메살라민(mesalamine)이라고도 함)이다. 5-ASA를 그냥 복용하면 병이 없는 소장에서 모두 흡수되어 정작 약이 필요한 부분에는 도달하지 않으므로 5-ASA를 여러 가지의 방법으로 특수 처리하여 병이 있는 부분까지 도달하도록 만들었는데, 메살라진은 설파살라진과 효과는 비슷하지만 부작용이 다소 적다. 메살라진은 경구 복용을 위한 약제도 있고, 좌약 또는 관장으로 투여할 수도 있는데, 좌약과 관장은 각각 직장 또는 왼쪽 대장까지 염증이 있는 경우 유효하며, 관해를 유지하기 위한 목적으로도 사용할 수 있다. 경구용 메살라민은 활동성인 궤양성 대장염, 크론병및 베체트병에 효과가 있을 뿐 아니라 이들 질환의 관해를 유지하는 데에도 유효한 것으로 최근 밝혀졌다.

소장의 끝 부분 또는 대장에 5-ASA를 전달하기 위하여 다양한 형태의 메살라진 제제가 개발되어 시판되고 있는데 5-ASA 두 분자를 결합시킨 다이펜툼 (dipentum, olsalazine), 설파피리딘 대신 독성이 없는 다른 분자를 사용한 콜라자이드 (colazide)와 입살라자이드 (ipsalazide), 5-ASA가 서서히 유리되도록 셀루로즈 또는 레진에 흡착시킨 펜타사 (pentasa) 및 아자란 (azalan), 장내의 산성도 (pH)가 알카리화 되면 5-ASA가 유리되도록 포장한 아사콜 (asacol), 로와사 (rowasa) 및 살로팔크 (salofalk, claversal, mesasal) 등이 그 예이다. 설파살라진과 다이펜툼은 대장의 염증에 유효한 반면 아사콜, 살로팔크 및 펜타사는 소장의 염증에도 효과를 나타낸다.

현재 궤양성 대장염 또는 크론씨병 등의 염증성 장 질환의 치료를 위해 상기 메살라진 제제들이 널리 이용되고 있긴 하나, 이들은 여전히 알레르기성 피부발진, 약물로 인한 이상 고열증, 기관지경련 및 홍반성낭창증후군과 같은 과민반응이나, 구역, 구토, 두통 등의 부작용을 일으킬 수 있으며, 살리실산 및 그 유도체에 대하여 과민증이 있는 환자에게는 사용할 수 없다.

한편, DNA 염기 중 하나인 구아닌(guanine)은 활성산소에 의해 쉽게 공격을 받아 8-옥소-구아닌 (8-oxo-guanine; 8-oxo-Gua 또는 8-하이드록시-구아닌; 8-hydoxy-guanine; 8-oh-Gua)을 생성한다. 생성된 8-oxo-Gua은 가장 보편적인 산화성 DNA의 부산물로서, 산화성 스트레스의 마커로써 이용되어 왔으며(Kasai H, Mutation Res 1997; 387: 147- 163) 또한 돌연변이 및 발암을 유발할 수 있는 것으로 알려져 있다(Shibutani S et al, Nature 1991; 349: 431 -434; Moriya M, PNAS 1993; 90: 1122 -1126; Kim JE, et al., FEBS Lett 2004; 556:104-10.). 또한 8-oxo-Gua은 세포질에 존재하는 dGTP 또는 GTP의 구아닌 염기에서도 생성됨이 알려져 있다. 이 때문에, 최근까지 DNA 또는 세포질 dGTP(또는 GTP)내의 8-oxo-Gua에 대한 연구는 모두 유전정보의 교란에 의한 돌연변이 또는 발암 작용에 집중되어 왔다.

그러나 본 발명자들은 최근 연구에서 8-oxo-Gua의 뉴클레오사이드인 8-옥소-데옥시구아노신(8-oxo-deoxyguanosine; 8-oxo-dG 또는 8-하이드록시-데옥시구아노신; 8-hydroxy-deoxyguanosine; 8-oh-dG)은 사람 백혈구의 Rac 단백질 활성억제를 통하여 NADPH 옥시다제 활성을 억제하여 활성 산소 생성을 억제하며(미발표 데이터) 또한 그 자체가 강력한 항-산화 작용을 가지고 있음을 보고하였다(Kim JE, et al.,FEBS Lett 2004; 556:104-10). 이 같은 Rac2 활성 및 이에 따른 NADPH 옥시다 아제의 활성을 억제는 마우스 마크로파지에서도 확인 되었다.

본 발명자들은 8-옥소-데옥시구아노신에 대한 연구를 거듭한 결과 8-옥소-데옥시구아노신이 궤양성 대장염과 크론씨병에 대한 항염증제로 사용되고 있는 메살라진과 동등한 수준의 항염증 효과를 나타내며, 따라서 8-옥소-데옥시구아노신을 이용하면 대장염을 효과적으로 치료할 수 있다는 사실을 확인하였다.

따라서, 본 발명은 8-옥소-데옥시구아노신(8-oxo-deoxyguanosine; 8-oxo-dG 또는 8-하이드록시-데옥시구아노신; 8-hydroxy-deoxyguanosine; 8-oh-dG)을 유효성분으로 포함하는 대장염 치료용 약학적 조성물을 제공하고자 한다.

또한, 본 발명은 대장염 치료용 의약의 제조를 위한 8-옥소-데옥시구아노신을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물의 용도를 제공하고자 한다.

또한, 본 발명은 포유동물에게 치료상 유효량의 8-옥소-데옥시구아노신을 투여하는 것을 포함하는 대장염의 치료방법을 제공한다.

본 발명은 8-옥소-데옥시구아노신을 유효성분으로 포함하는 대장염 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 구체예에서, 상기 대장염은 감염성 대장염일 수 있다.

본 발명의 다른 구체예에서, 상기 대장염은 궤양성 대장염 또는 크론씨병일 수 있다.

또한 본 발명은 대장염 치료용 의약의 제조를 위한 8-옥소-데옥시구아노신을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.

또한 본 발명은 포유동물에게 치료상 유효량의 8-옥소-데옥시구아노신을 투여하는 것을 포함하는 대장염의 치료방법을 제공한다.

이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명하고자 한다.

본 발명에서 사용하는 용어는 달리 언급하지 않는 한, 명세서 전반에 걸쳐 동일한 의미로 사용되는 것으로 간주된다.

본 발명은 8-옥소-데옥시구아노신을 유효성분으로 함유하는 대장염 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 조성물의 유효성분인 8-옥소-데옥시구아노신(8-oxo-deoxyguanosine; 8-oxo-dG 또는 8-하이드록시-데옥시구아노신; 8-hydroxy-deoxyguanosine; 8-oh-dG)은 구아닌이 활성 산소에 의해 산화되어 생성된 8-oxo-Gua의 뉴클레오사이드로서, 인체에서는 노폐물로서 배설되는 미량 물질이다. 이는 인체 노폐물에서 순수분리하거나 당업계에 공지된 방법에 따라 합성하거나, 시판되는 물질을 사용할 수 있다.

하기 실시예에서 확인할 수 있는 바와 같이, 8-옥소-데옥시구아노신은 덱스트란 소듐 설페이트(Dextran sodium sulfate, DSS)로 대장염을 유도한 마우스 모델에서 메살라진와 동등한 대장염 억제 효과를 나타내는 것으로 확인되었다.

그러므로 8-옥소-데옥시구아노신을 유효성분으로 함유하는 본 발명의 조성물은 우수한 대장염 치료제로 사용될 수 있다.

본 발명의 조성물로 치료할 수 있는 대장염은 이에 제한되는 것은 아니나, 아메바성 이질, 편모충증, 장결핵 또는 진균증 등을 포함하는 감염성 대장염이나, 궤양성 대장염 또는 크론씨병을 포함하는 염증성장질환을 포함한다.

본 발명의 8-옥소-데옥시구아노신을 유효 성분으로 함유하는 조성물은 상기 유효 성분 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 8-옥소-데옥시구아노신을 유효 성분으로 함유하는 조성물은 투여를 위해서 상기 기재한 유효 성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 약제학적 조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다.

본 발명의 8-옥소-데옥시구아노신을 유효 성분으로 함유하는 조성물의 약제 제제 형태는 과립제, 산제, 정제, 피복정, 캡슐제, 좌제, 관장제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제 또는 주사 가능한 액제 등이 될 수 있다.

예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로의 제제화를 위해, 유효 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성의 약제학적으로 허용 가능한 불활성 담체와 결합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 발색제 또한 혼합물로 포함될 수 있다. 적합한 결합제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트래커캔스 또는 소듐올레이트와 같은 천연 및 합성 검, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕괴제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 메틸 셀룰로 스, 아가, 벤토니트, 잔탄 검 등을 포함한다.

액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용 가능한 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 해당분야의 적절한 방법으로 Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화 할 수 있다.

본 발명은 대장염 치료용 의약의 제조를 위한 8-옥소-데옥시구아노신을 유효 성분으로 함유하는 조성물의 용도를 제공한다. 상기한 8-옥소-데옥시구아노신을 유효 성분으로 함유하는 본 발명의 조성물은 대장염 치료용 의약의 제조를 위한 용도로 이용될 수 있다.

여기에서 사용된 용어 "포유동물"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 포유동물을 말하며, 바람직하게는 인간을 말한다.

여기에서 사용된 용어 "치료상 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 생각되는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 유효 성분 또는 약학적 조성물의 양을 의미하는 것으로, 이는 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 완화를 유도하는 양을 포함한다. 본 발명의 유효 성분에 대한 치료상 유효 투여량 및 투여횟수는 원하는 효과에 따라 변화될 것임은 당업자에게 자명하다. 그러므로, 투여될 최적의 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효성분 및 다른 성분의 함량, 제형의 종류, 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 본 발명의 치료방법에 있어서, 성인의 경우, 8-옥소-데옥시구아노신을 1일 1회 내지 수회 투여시, 0.01㎎/kg~100㎎/kg의 용량으로 투여하는 것이 바람직하다.

본 발명의 치료방법에서 8-옥소-데옥시구아노신을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 경구, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 복강내, 흉골내, 경피, 국소, 직장, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 투여할 수 있다.

본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되 는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.

실시예

본 실시예에서는 덱스트란 소듐 설페이트(dextran sodium sulfate, DSS)로 대장염을 유도한 마우스 모델에서의 8-옥소-데옥시구아노신의 항염증 효과를 조사하였다.

대장염 유발 동물 모델 구축을 위하여 5주령(25g)의 BALB/c 304 수컷 마우스를 오리엔트사 (한국, 서울)로부터 구입하였다. 마우스는 표준 실험 동물 사육환경을 따라 12시간 dark-light cycle에 사육하였으며 표준 diet pellet과 음수를 제공하였다.

8-옥소-데옥시구아노신은 Berry&Associates(Ann Arbor, MI)로부터 구입하고, DSS는 MP Biomedicals사로부터 구입하였다.

대장염 유발 동물 모델에서의 8-옥소-데옥시구아노신의 항염증 작용 평가

래트, 마우스, 햄스터에게 5%의 DSS를 경구섭취시키면 대장염을 유발할 수 있다. DSS에 의한 대장염증은 급성기와 만성기로 대변할 수 있다. 초기 병변은 주로 좌측대장에 발생하며 혈변, 체중 감소, 대장의 축소 및 점막 궤양 등이 생긴다. 조직학적으로는 상피세포에 손상을 유발해 상피층의 장샘이 염증없이 떨어져 나가는 것이 특징이다. 점막의 대식세포 내에 DSS가 포식되어 있고 염증부위에 호중구가 주로 침윤한다. 종종 장샘염이나 농양이 있을 수는 있지만 드물다. SDID 마우스 에서 DSS를 투여하면 급성염증이 일어나는 것으로 미루어 급성기에는 면역 매개 반응이 일어나지 않다가 만성기에는 점막 내에 여러 면역 물질들이 증가해서 장관의 염증이 유발되는 것으로 보인다. 시간이 지나면서 형질세포 및 림프구 등이 침윤하게 되고 만성 염증의 소견을 보인다.

본 실시예에서는 대장염 유발 동물 모델 구축을 위하여 마우스를 4 개의 그룹으로 구분하였다. Group 1은 정상 BALB/c 마우스 (n=20), Group 2는 8% DSS만을 투여한 마우스(n=40), Group 3은 8% DSS와 함께 50mg/kg 8-옥소-데옥시구아노신을 투여한 마우스 (n=40), Group 4는 8% DSS와 함께 50mg/kg 메살라진 (n=40)을 투여한 마우스의 그룹이다. DSS는 식염수에 희석하여 8% 농도로 5일 동안 음수케 하였다. 8-옥소-데옥시구아노신의 항염증 효과를 알아보기 위해 50mg/kg의 농도로 복강내로 2일 간격으로 두 차례 투여하였고 비교군으로 메살라진은 50mg/kg를 구강내로 한차례 투여하였다.

대장염의 유발 검사를 위해 임상적 파라미터로서 DSS를 투여한 마우스에서의 몸무게의 변화, 혈변(fecal blood)의 유무, 설사 또는 변의 경도 (stool consistency), 사망률을 매일 조사 관찰하여 백분율로 나타내었다. 5일 경과 후 마우스를 부검하여 맹장(cecum)을 포함한 대장(colon)을 적출하여 장의 길이와 무게를 측정하였다. 그 결과는 도 1 내지 4에 나타낸 바와 같다.

도 1은 DSS에 노출한 마우스의 몸무게 변화를 나타낸다. 도 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 정상 마우스의 몸무게 증가에 비해 DSS를 투여한 나머지 세 그룹에서 몸무게의 증가가 지연됨이 관찰되었다. DSS만을 투여한 대조군의 몸무게의 증가 가 가장 저조하고 8-옥소-데옥시구아노신(8-OHdG)을 함께 투여한 군은 DSS만을 투여한 군에 비해 몸무게의 감소가 다소 완만하였다.

도 2는 DSS에 노출한 마우스의 혈변률(%)을 나타낸다. 도 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 정상 마우스에서는 혈변이 전혀 관찰되지 않았으며 DSS를 투여한 나머지 세 그룹에서 혈변하는 마우스가 관찰되었다. 또한, 몸무게의 증가가 지연됨이 관찰되었다. DSS만을 투여한 대조군에서 혈변률은 65%에 달하였고 8-옥소-데옥시구아노신(8-OHdG)을 함께 투여한 군은 DSS만을 투여한 군에 비해 혈변률이 감소하였다. 비교대조군으로 사용한 메살라진군이 가장 효과적으로 혈변을 저하하였다.

도 3은 DSS에 노출한 마우스의 장길이(cm)를 나타낸다. 도 3에서 볼 수 있는 바와 같이, 정상마우스의 평균 장길이가 12.5cm인데 반해 DSS만을 투여한 대조군에서 현저히 장길이가 감소하여 평균 8.8cm을 나타내었다. 8-옥소-데옥시구아노신(8-OHdG)을 함께 투여한 군은 비교대조군으로 사용한 메살라진군과 대등하게 장길이의 감소가 억제되었다.

도 4는 DSS에 노출한 마우스의 누적 사망률을 나타낸다. 도 4에서 볼 수 있는 바와 같이, 정상마우스는 실험 중 사망하지 않았으며 DSS를 투여한 나머지 세 그룹에서는 사망하는 마우스가 관찰되었다. DSS만을 투여한 대조군에 비해 8-옥소-데옥시구아노신(8-OHdG)을 함께 투여한 군에서의 누적 사망률이 낮았다.

상기 결과로부터, DSS로 유도한 대장염 동물 모델에서 8-옥소-데옥시구아노신 투여군은 대장염의 치료를 위해 사용되던 기존의 대표적인 항염증제제인 메살라진과 동등한 효과를 갖는다는 것을 알 수 있다. 따라서, 8-옥소-데옥시구아노신은 메살라진을 대신할 염증성 대장질환의 항염증제제로서 효과적으로 사용할 수 있다.

앞서 살펴본 바와 같이, 8-옥소-데옥시구아노신은 DSS로 유도한 대장염 동물 모델에서 대장염의 치료를 위해 사용되던 기존의 대표적인 항염증제제인 메살라진과 동등한 효과를 나타낸다.

8-옥소-데옥시구아노신은 인체에서 노폐물로서 배설되는 미량 물질이므로 기존의 메살라진 제제나 NSAIDs계 항염증제와는 달리 과민반응, 구역, 구토, 두통 등의 부작용을 나타내지 않으며, 살리실산 및 그 유도체에 대하여 과민증이 있는 환자에게도 사용할 수 있다. 따라서, 8-옥소-데옥시구아노신을 유효성분으로 함유하는 본 발명의 조성물은 대장염의 치료를 위한 항염증제제로서 유용하게 이용할 수 있다.

Claims

8-옥소-데옥시구아노신(8-oxo-deoxyguanosine; 8-oxo-dG 또는 8-하이드록시-데옥시구아노신; 8-hydroxy-deoxyguanosine; 8-oh-dG)을 유효성분으로 포함하는 대장염 치료용 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 대장염이 감염성 대장염인 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 대장염이 궤양성 대장염 또는 크론씨병을 포함하는 염증성장질환인 약학적 조성물.