ITMI20002230A1 - Uso della mepartricina per il trattamento delle sindroni prostatiche croniche - Google Patents
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Description
Descrizione di un brevetto d'invenzione
La presente invenzione concerne l'uso della mepartricina per il trattamento delle sindromi prostatitiche croniche. In particolare, l'invenzione concerne l'uso della mepartricina e di formulazioni farmaceuticamente accettabili che la contengono per il trattamento delle sindromi prostatitiche croniche, quale la prostatite non batterica, la prostatodinia e la sindrome dolorosa pelvica ad esse conseguente.
La mepartricina (Merck Index, 12° Ed., n.5891) è un derivato semisintetico (metilestere) della partricina, una sostanza a struttura polienica di origine fermentativa, che viene da tempo usata nella terapia della ipertrofia prostatica benigna (IPB) (US 4.237.117; P. Bassi et al., Min. Urol. Nefrol., 40, 40, 1998), una patologia dovuta essenzialmente ad uno sbilanciamento del rapporto tra ormoni androgeni ed estrogeni, indotta dall'invecchiamento nel soggetto maschio.
Il meccanismo d'azione della mepartricina, esente da effetti di tipo ormonale diretto, è comunque riconducibile alla spiccata proprietà del composto di legarsi in maniera irreversibile con le frazioni intestinali degli ormoni steroidei a livello del circolo entero-epatico, senza sostanziale assorbimento sistemico, portando ad una diminuzione della deposizione degli androgeni e in particolare degli estrogeni negli acini prostatici e inoltre ad un riequilibrio del loro rapporto, in modo tale da modificare in maniera favorevole i sintomi dell'ipertrofia prostatica benigna (G. Panagia Ed., Repertorio Farmaceutico Italiano (RE.FI), IX Edizione, OVP Italia, Milano 1999, p.A-1151; S. Shakutou et al., The Prostate, 38, 17, 1999; Y. Yoshinaka et al., Eu. Urology, 37, 428, 2000).
E' stato ora sorprendentemente trovato che la mepartricina è efficace anche su altre forme patologiche della ghiandola prostatica rappresentate dalla prostatite non batterica e dalla prostatodinia e che, somministrata, preferibilmente per via orale, nel paziente maschio affetto da tali patologie, è in grado di ridurre la sintomatologia dolorosa conseguente.
Le sindromi prostatitiche croniche, in particolare del soggetto anziano, sono un problema comune nella pratica urologica. Sulla loro patofisiologia e sul loro appropriato trattamento terapeutico vi sono ipotesi molto controverse, differentemente dall'ipertrofia prostatica benigna, come pure dalle prostatiti di origine batterica. Queste prostatiti a prevalente carattere cronico si distinguono usualmente come prostatite non-batterica e come prostatodinia, che sono patologie simili con la distinzione tuttavia che la prima è caratterizzata da una risposta infiammatoria (comunque non causata da un agente infettivo) non chiaramente riscontrabile nella seconda.
Dal punto di vista eziopatogenetico si è evidenziata una correlazione della prostatite cronica abatterica/prostatodinia con la malattia venosa pelvica (C. Pavone et al., Eur. Urol. 37, 400, 2000), con una ostruzione meccanica o funzionale del distretto cervico-uretrale (J.M. Fitzpatrick et al. - La prostata - Verduci Editore, Roma, 1992; S.Takechi et al., Urol. Res. 27, 346, 1999), ovvero con una reattività autoimmunitaria diretta verso proteine prostatiche (R. Alexander et al., Urology 50, 893, 1997) e/o verso il PSA (S. Ponniah et al., Prostate 44, 49, 2000), nonché con un aumento della irrorazione (I. R. Cho et al., J. Urol. 163, 1130, 2000) e della pressione endoghiandolare (A. Mehik et al Urol. Res. 27, 277, 1999) da cui i sintomi clinici caratteristici : dolore urgenza minzionale pollachiuria, nicturia e stranguria (J. M. Fitzpatrick, localmente citato).
Queste recenti ricerche hanno reso meno credibile la netta demarcazione fra prostatite cronica non batterica e prostatodinia già segnalata in letteratura fino ad una decina di anni fa, dal momento che hanno evidenziato differenze quasi esclusivamente quantitative fra le due affezioni (J. M. Fitzpatrick et al.; S. Takechi et al., localmente citati). Pertanto, negli ultimi anni si preferisce usare una dizione più neutrale che comprende entrambe: la sindrome dolorosa pelvica. Le prostatiti, spesso senza procedere alla ricerca di un eventuale agente patogeno, o al riscontro di globuli bianchi nel fluido prostatico o dì altri agenti infiammatori, vengono inizialmente trattate con terapia antibiotica. Nel frequente caso di insuccesso, ovvio in assenza di agenti batterici, si ricorre ad altre terapie che includono di volta in volta gli α-bloccanti, gli antinfiammatori, i muscolo-rilassanti, o altro, con successi variabili ma spesso scarsi, con alto senso di frustrazione del paziente ed a volte dell'urologo.
E' stato ora trovato, nel corso di trattamenti urologici dettati da varie cause, che la mepartricina è efficace anche nel ridurre la sindrome dolorosa pelvica in soggetti risultati, all'approfondimento diagnostico, affetti da prostatite non batterica e da prostatodinia. Anche gli altri aspetti sintomatologici risultavano allo stesso tempo fortemente migliorati. Nulla nei noti meccanismi d'azione della mepartricina e nell'eziopatologia della malattia, peraltro in gran parte sconosciuta, lasciava prevedere gli effetti riscontrati .
Un oggetto della presente invenzione è pertanto l'uso della mepartricina per la preparazione di un medicamento per il trattamento della sindrome dolorosa pelvica secondaria a prostatite non batterica/prostatodinia, della prostatite non batterica, in particolare cronica, e della prostatodinia .
Un altro oggetto dell'invenzione è l'uso di una formulazione farmaceuticamente accettabile contenente mepartricina da 10 a 160 mg, preferibilmente da 40 a 180 mg, per il trattamento delle sindromi prostatitiche sopra menzionate.
Preferibilmente, la mepartricina in tali formulazioni è somministrata per via orale, alla dose giornaliera e/o unitaria tra 10 e 160 mg, in particolare tra 40 e 80 mg. In dette formulazioni la mepartricina può essere presente come tale, oppure resa idrosolubile p.e. mediante complessazione con idonei tensioattivi, come il sodio laurilsolfato, il sodio desossicolato e simili.
Ciascuna unità di dosaggio può essere formulata p.e. in compresse, oppure anche come granulato in bustine, in capsule di gelatina e nelle numerose altre forme usuali della tecnologia farmaceutica. Inoltre, l'unità di dosaggio - in particolare in compresse - può essere rivestita da un film protettivo rispetto agli agenti atmosferici (umidità, ossigeno, ecc.), ed idoneo a migliorarne le proprietà organolettiche e/o preferibilmente da un rivestimento gastroresistente per proteggere il principio attivo dall'azione dei succhi gastrici e dall'acidità e per rilasciarlo direttamente nel tratto intestinale.
Particolarmente idonee risultano essere le compresse a doppio strato protettivo con un film interno gastroresistente, comprendente un copolimero dell'acido metacrilico e un film esterno protettivo comprendente un polimero idrosolubile ed un polisaccaride, ottenuti secondo quanto descritto nella domanda di brevetto PCT/EP97/02056 . In particolare, il polimero idrosolubile è selezionato dal gruppo formato da un derivato della cellulosa (metilcellulosa, idrossipropilmetilcellulosa, idrossipropilcellulosa, idrossietilcellulosa) o da un derivato polivinilico, mentre il polisaccaride è selezionato dal gruppo formato dalle destrine, dal destrano e dai pullulan.
Gli eccipienti usati per le compresse comprendono lattosio, saccarosio, cellulosa, ecc., nonché usuali agenti lubrificanti come lo stearato di magnesio, agenti disgreganti come l'amido di mais e ogni altro agente diluente, conservante, ecc., come ben noto agli esperti del settore.
I seguenti esempi illustrano l'invenzione senza limitarla .
Esempio 1
Sono stati presi in considerazione 42 pazienti (età media 35 anni, intervallo 29-44) affetti da sindrome dolorosa pelvica secondaria a prostatite cronica abatterica/prostatodinia. La diagnosi è stata effettuata mediante: anamnesi, esame obiettivo, ecografia prostatica sovrapubica, esame urine, urocoltura, antibiogramma, spermiogramma, spermiocoltura, tampone uretrale standard.
I pazienti sono stati suddivisi in due gruppi: il primo (n=22) è stato trattato mediante mepartricina utilizzando la formulazione descritta nell'Esempio 4 (40 mg/die per 60 giorni), il secondo con placebo (n=20). Prima e dopo il trattamento sono stati valutati i parametri di seguito elencati.
1) Dolore spontaneo; categorizzato mediante la scala internazionale del dolore (M. H. Beers, M. B. Fletcher, The Merck Manual, 17°Ed., WestPoint, 1999) : 0 = assenza di dolore, 1 = dolore appena percettibile; 2 = lieve, 3 = modesto, 4 = grave, 5 = intollerabile; è stata valutata l'influenza della assunzione del farmaco sul punteggio.
2) Dolore indotto alla esplorazione rettale, categorizzato come sopra.
3) Frequenza minzionale; è stata valutata l'influenza della assunzione del farmaco sulla pollachiuria diurna, classificandola in: assente (fino a 5 minzioni diurne), modesta (6-8 minzioni diurne), media {9-11 minzioni diurne) e grave (12 o più minzioni diurne).
4) Nicturia; è stata valutata l'influenza della assunzione del- farmaco sulla nicturia, classificandola in: assente (0-1 minzione notturna), modesta (2-4 minzioni notturne), media (5-7 minzioni notturne) e grave (8 o più minzioni notturne) .
Per tutti i parametri, i risultati sono stati quantificati in positivi e negativi a seconda che vi fosse o meno una regressione nella scala o nella classe di appartenenza. Le differenze fra i due farmaci sono state analizzate mediante il test del chi quadrato (P. Armitage, Blackwell Scientific Publication, London, 1971).
5) Volume prostatico; il volume prostatico è stato valutato<' >prima e dopo terapia mediante ecografia sovrapubica, le differenza fra prima e dopo terapia sono state analizzate mediante analisi della varianza per blocchi randomizzati (1 paziente = 1 blocco) (P. Armitage, loc. citato).
6) Effetti collaterali; sono stati valutati se presenti o assenti nel corso della terapia; le differenze fra mepartricina e placebo sono state analizzate mediante il test del chi quadrato (P. Armitage, loc. citato).
I dati riguardanti l'effetto della assunzione dei farmaci sul dolore spontaneo, sul dolore provocato alla esplorazione rettale, sulla pollachiuria diurna e sulla nicturia vengono presentati rispettivamente nelle Tabelle 1-4. Si segnala che 4 dei pazienti trattati con mepartricina e 2 di quelli trattati con placebo non presentavano nicturia e pertanto su questo parametro sono stati esaminati 18 pazienti del I gruppo e 18 del II gruppo .
Come evidenziato in tutte le tabelle, la mepartricina risulta significativamente più attiva del placebo.
I dati riguardanti l'effetto della assunzione dei farmaci sul volume prostatico vengono presentati in Tabella 5. La mepartricina risulta ridurre significativamente il <' >volume prostatico, a differenza del placebo.
Su 22 pazienti trattati con mepartricina, uno soltanto ha lamentato lieve epigastralgia in corso di assunzione del farmaco, che comunque non ha comportato la sospensione della terapia, mentre nessun paziente trattato con placebo ha lamentato effetti collaterali; la differenza fra i due gruppi
non è significativa.
TABELLA 1
Confronto fra terapia con mepartricina e con
placebo sul dolore spontaneo della sindrome
dolorosa pelvica secondaria a prostatite cronica
abatterica/prostatodinia
Mepartricina Placebo Totale Risultati 14 (63,4%) 4 (20,0%) 18 positivi
Risultati 8 (36,4%) 16 (80,0%) 24 negativi
Totale 22 20 42 Chi quadrato = 6,46; p < 0,05
TABELLA 2
Confronto fra terapia con mepartricina e con
placebo sul dolore provocato alla esplorazione
rettale
Mepartricina Placebo Totale Risultati 15 (68,2%) 4 (20,0%) 19 positivi
Risultati 7 (31,8%) 16 23 negativi (80,0%)
Totale 22 20 42
Chi quadrato = 7,97; p < 0,05
TABELLA 3
Confronto fra terapia con mepartricina e con
placebo sulla pollachiuria diurna
Mepartricina Placebo Totale Risultati 14 (63,4%) 3 (15,0%) 17 positivi
Risultati 8 (36,4%) 17 (85,0%) 25 negativi
Totale 22 20 42 Chi quadrato = 8,37; p < 0,01
TABELLA 4
Confronto fra terapia con mepartricina e con
placebo sulla nicturia
Mepartricina Placebo Totale Risultati 14 (77,8%) 4 (22,2%) 18 positivi
Risultati 4 (22,2%) 14 (77,8%) 18 negativi
Totale 18 18 36 Chi quadrato = 9,00; p < 0,01
TABELLA 5
Effetto della somministrazione di mepartricina o
placebo sul volume prostatico (misurato in cm<3 >e
presentato come media ± deviazione standard).
Confronto fra prima e dopo terapia.
!
* p < 0,01; * p < 0,05; § p non significativo
F = rapporto delle varianze dei due gruppi (pre/post)
In conclusione, la mepartricina è risultata significativamente più attiva del placebo nel ridurre il dolore (spontaneo o provocato) e la frequenza minzionale (diurna e notturna) dei pazienti affetti da sindrome dolorosa pelvica secondaria a prostatite cronica abatterica/prostatodinia; inoltre, la mepartricina si è dimostrata in grado di ridurre significativamente il volume prostatico a differenza del placebo, mentre gli effetti secondari della terapia sono stati del tutto trascurabili e non è emersa differenza significativa col placebo. Da tutto questo si evince che la mepartricina è un farmaco attivo ed affidabile nel trattamento della sindrome dolorosa pelvica del maschio indotta da prostatiti croniche abatteriche/prostatodinia .
Esempio 2
Formulazioni di mepartricina in compresse Mepartricina 13 mg 40 mg Amido 40 mg 40 mg Talco 10 mg 10 mg Magnesio stearato 5 mg 5 mg Lattosio 210 mg 210 mg Esempio 3
Formulazione di mepartricina in compresse gastroresistenti
Nucleo
Mepartricina 40 mg
Amido 40 mg
Talco 10 mg Magnesio stearato 5 mg Lattosio 185 mg
Rivestimento gastroresistente (45 mg) Idrossipropilmetilcellulosa 2,3 mg Propilene glicol 0,5 mg Cellulosa acetato ftalato 30 mg Ammonio acetato 1 mg
Talco 10,2 mg Titanio biossido (E 171) 0,8 mg Ossido di ferro (E 172) 0,2 mg Esempio 4
Formulazione di mepartricina in compresse gastroresistenti protette
Nucleo
Mepartricina 40 mg
Amido 40 mg
Talco 10,7 mg Magnesio stearato 2.5 mg Lattosio 192.5 mg Rivestimento gastroresistente
Copolimero dell'acido metacrilico
ed etile acrilato 13,2 mg Trietilcitrato 2 mg Polisorbato 80 0,3 mg
Sodio laurilsolfato 0,1 mg
Titanio biossido (E171) 0,2 mg
Ossido di ferro giallo (E172) 0,1 mg Rivestimento protettivo
Polivinil alcool 13,3 mg Pullulan 3.5 mg Polietilenglicole 6000 1.6 mg
Claims (12)
- Rivendicazioni 1) Uso della mepartricina per la preparazione di un medicamento per il trattamento della sindrome dolorosa pelvica secondaria a prostatite non batterica/prostatodinia.
- 2) Uso della mepartricina secondo la rivendicazione 1, per il trattamento della prostatite non batterica.
- 3) Uso della mepartricina secondo la rivendicazione 1 o 2, per il trattamento della prostatite non batterica cronica.
- 4) Uso della mepartricina secondo la rivendicazione 1, per il trattamento della prostatodinia .
- 5) Uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-4, di una formulazione farmaceuticamente accettabile contenente da 10 mg a 160 mg di mepartricina .
- 6) Uso secondo la rivendicazione precedente, dove la formulazione contiene da 40 mg a 80 mg di mepartricina .
- 7) Uso secondo la rivendicazione 5 o 6, dove la formulazione è sottoforma di compresse per l'uso orale.
- 8) Uso secondo la rivendicazione 5 o 6, dove la formulazione è sottoforma di compresse rivestite .
- 9) Uso secondo la rivendicazione 5 o 6, dove la formulazione è sottoforma di compresse gastroresistenti .
- 10) Uso secondo la rivendicazione 5 o 6, dove la formulazione è sottoforma di compresse rivestite da un film interno gastroresistente comprendente un copolimero dell'acido metacrilico ed etile acrilato e da un film esterno protettivo comprendente un polimero idrosolubile ed un polisaccaride.
- 11) Uso secondo la rivendicazione precedente, dove il polimero idrosolubile è selezionato dal gruppo formato da un derivato della cellulosa o da un derivato polivinilico.
- 12) Uso secondo la rivendicazione 10, dove il polisaccaride è selezionato dal gruppo delle destrine, destrano e pullulan.
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