NO315928B1 - Anvendelse av en anilidforbindelse for fremstilling av et profylaktisk eller terapeutisk middel for behandling av type I allergiske sykdommer - Google Patents
Anvendelse av en anilidforbindelse for fremstilling av et profylaktisk eller terapeutisk middel for behandling av type I allergiske sykdommer Download PDFInfo
- Publication number
- NO315928B1 NO315928B1 NO19971743A NO971743A NO315928B1 NO 315928 B1 NO315928 B1 NO 315928B1 NO 19971743 A NO19971743 A NO 19971743A NO 971743 A NO971743 A NO 971743A NO 315928 B1 NO315928 B1 NO 315928B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- branched
- type
- allergic diseases
- straight
- Prior art date
Links
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 title claims abstract description 22
- -1 anilide compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 18
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 9
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 title claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- RDGOXSDIAWGFKE-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-2-(4-cyanophenyl)-3-cyclopropyl-3-oxopropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1C(C#N)(C(=O)N)C(=O)C1CC1 RDGOXSDIAWGFKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 2
- 206010048908 Seasonal allergy Diseases 0.000 claims description 2
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 claims description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- VOQWJMQIADYXEO-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-2-cyano-3-cyclopropyl-n-methyl-3-oxopropanamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N(C)C(=O)C(C#N)C(=O)C1CC1 VOQWJMQIADYXEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N teriflunomide Chemical compound C\C(O)=C(/C#N)C(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N 0.000 claims description 2
- VQBXUKGMJCPBMF-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC=1ON=CC=1C(O)=O VQBXUKGMJCPBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 19
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 12
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 11
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 11
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 11
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 9
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 9
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 9
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 5
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 210000003912 basophilic leucocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 3
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 3
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 3
- 125000001897 prednisolone group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 2
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000001780 adrenocortical effect Effects 0.000 description 2
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 2
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- BAINIUMDFURPJM-UHFFFAOYSA-N oxatomide Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2N1CCCN(CC1)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BAINIUMDFURPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002698 oxatomide Drugs 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- NZHGWWWHIYHZNX-CSKARUKUSA-N tranilast Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1C(O)=O NZHGWWWHIYHZNX-CSKARUKUSA-N 0.000 description 2
- 229960005342 tranilast Drugs 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 125000006030 1-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XIBPCLQLEGQADN-UHFFFAOYSA-N 4-acetyloxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(=O)OC(=O)CCC(O)=O XIBPCLQLEGQADN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 206010014666 Endocarditis bacterial Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 206010024641 Listeriosis Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZGPJHJDNRNHIP-UHFFFAOYSA-N [Cr].[Na].[Na] Chemical compound [Cr].[Na].[Na] SZGPJHJDNRNHIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000947 anti-immunosuppressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000009361 bacterial endocarditis Diseases 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940047135 glycate Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 201000007119 infective endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- IWVKTOUOPHGZRX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylprop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.COC(=O)C(C)=C IWVKTOUOPHGZRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound COC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004798 organs belonging to the digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/655—Azo (—N=N—), diazo (=N2), azoxy (>N—O—N< or N(=O)—N<), azido (—N3) or diazoamino (—N=N—N<) compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår anvendelse av en anilidforbindelse for fremstilling av et profylaktisk eller terapeutisk middel for behandling av type I allergiske sykdommer.
Allergiske sykdommer blir klassifisert som type I til type IV. Type I kan innbefatte pollinose, astma, atopisk dermatitt og lignende, type II kan innbefatte autoimmun hemolytisk anemi, autoimmun trombopeni og lignende og, type HI kan innbefatte bakteriell endokarditt, systemisk lupus erytematosus og lignende, og type IV kan innbefatte tuberkulose, leishmaniasis, listeriose og lignende.
Mekanismen som forårsaker type I allergiske sykdommer er annerkjent slik det blir diskutert i det etterfølgende. Dersom allergener slik som pollen, midd og lignende blir innført perkutant eller via slimhinnen i respirasjonsorganene eller fordøyelsesorganene i det levende legemet, blir immunoglobulin E (heretter referert til som IgE) mot disse allergene produsert i kroppen og slikt IgE bindes til basofile leukocytter eller mastceller via en reseptor. Dersom allergenene tas igjen i tilstand der IgE er bundet til basofile leukocytter eller mastceller via en reseptor, dvs. under en sensibilisert tilstand, kan allergenet bli bundet til de sensibiliserte basofile leukocyttene eller mastecellene, og fra disse kan det bli frigitt kjemiske mediatorer slik som histamin, leukotrien, serotonin eller lignende. Disse frigitte substansene kan indusere en kontrakterende virkning av glatte muskler i respirasjonssystemet og blodkar, en vasopermeabilitet-akselererende virkning, en ødemiserende virkning på mukosa i respirasjonssystemet og en slimsekresjonsakselererende virkning, og således vil type I allergiske symptomer slik som bronkial astma, dermal betennelse og lignende bli utviklet. ["Immunology Illustrated" (original, 2nd Ed.: translation-Supervised by Tomio Tada)]
Som terapeutiske midler mot allergiske sykdommer, har kjemisk mediator-frigivelseshemmere slik som "Intal" (Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.) (generisk navn: dinatriumkromglykat), kjemisk mediator-frigivelseshemmende og antagonistiske midler slik som "Celtect" (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.) (generisk navn: oksatomid), "Rizaben" (Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.) (generisk navn: tranilast) og syntetiske adrenokortikale hormoner slik som prednisolon bred anvendelse. Virkningsmekanismen for disse medikamentene er at de hemmer frigivelse av en kjemisk mediator som har evne til å indusere allergiske symptomer og de antagoniserer den kjemiske mediatoren for dermed å hindre den kjemiske mediatoren å binde seg til tilsvarende reseptor. Den anti-inflammatoriske eller immunosuppressive virkningen av adreno-kortikale hormoner kan også utnyttes. Problemer forbundet med disse medikamentene er at de ganske enkelt er et middel som er nyttig for behandling av symptomene og må tas når allergenet er kommet inn i kroppen og fremkaller symptomer, og at det allergiske bidraget selv som er karakteristisk ved en høy blod IgE- verdi ikke blir behandlet i det hele tatt.
Det er et mål ved oppfinnelsen å anvende anilidforbindelser for fremstilling av profylaktiske eller terapeutiske midler for behandling av type I allergiske sykdommer.
Oppfinnelsen angår således anvendelse av en anilid forbindelse representert med formel fl)
der Ri er en trifluormetylgruppe, et halogenatom eller en cyanogruppe, R2 er et hydrogenatom eller en rett eller forgrenet C1-C4 alkylgruppe og R3 er en gruppe med formel (H) eller (DI)
der R4 er en rett eller forgrenet C1-C4 alkylgruppe, en rett eller forgrenet C2-C6 alkenylgruppe, en rett eller forgrenet C2-C6 alkenylgruppe eller en C3-C6 cykloalkylgruppe eller en stereoisomer derav eller et fysiologisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et profylaktisk eller terapeutisk middel for behandling av type I allergiske sykdommer.
I definisjonen av Rj - R4 i formel (I) over, kan et halogenatom innbefatte f.eks. fluor, klor, brom og jod, og klor og brom er særlig foretrakkede. Rette eller forgrenede Cj -
C4 alkylgrupper kan innbefatte f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl og andre, og en rett eller forgrenet C\- C2 alkylgruppe er fortrukket. Rette eller forgrende C2 - Cg alkenylgrupper kan innbefatte f.eks. vinyl, allyl, 2- eller 3-butenyl, 1-metyl-3-butenyl, 3-, 4- eller 5-pentenyl, l-metyl-5-pentenyl, 3-, 4- eller 6-heksyl og
andre og en C2 - C4 alkenylgruppe er særlig foretrukket. Rette eller forgrenede C2 - Cg
alkynylgrupper kan innbefatte f.eks. etynyl, propargyl, l-metyl-2-propynyl, 2- eller 3-butynyl, l-metyl-2-butynyl, 3-, 4- eller 6-heksynyl og andre, og en C2- C4 alkynylgruppe er særlig foretrukket. C3 - C6 cykloalkylgrupper kan innbefatte f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl og andre, og en C3 - C5 cykloalkylgruppe er foretrukket. R\ er fortrinnsvis trifluormetyl, klor, brom eller cyano, R2 er hydrogen, metyl eller etyl, R3 er isoksazol eller en gruppe med formel (H) eller (Hl) over, R4 er metyl, etyl, propyl, allyl, 2-butenyl, propargyl, 2-butynyl, cyklopropyl eller cyklobutyl og andre. Foretrakkede eksempler på forbindelser som har formel (I) over er
5-merylisoksazol-4-karboksylsyre-N-(4-trifluormetyl)anilid (generisk navn: leflunomid), N-(4-trifluormetylfenyl)-2-cyano-3-hydroksy-krotonamid (forbindelse A), 1- (3-me1yl-4-Mfluormetylfenylkarbamoyl)-2-cyklopropyl-2-okso-propiomMl (forbindelse B),
2- cyano-3-cyklopropyl-3-okso-N-metyl-N-(4-klorfenyl)-propionamid (forbindelse C), 2-cyano-3-cyklopropyl-3-okso-(4-cyanofenyl)propionamid (forbindelse D), 2-cyano-3-okso-N-[4-(trifluormetyl)fenyl]-6-heptinamid (forbindelse E) og andre.
Leflunomid er også kjent å omdannes til den farmakologisk aktive forbindelse A som definert over ved rask metabolisme etter administrering.
Leflunomid har LD50 (p.o.) verdier på 445 mg/kg hos mus og 235 mg/kg hos rotter [lnvestigator's Brochure, Version 3: LEFULNOMDDE (HWA 486), October 1989, revised August 1991]. Tidligere studier som anvender sykdomspåførte dyremodeller har vist at leflunomid og den ovenfor-definerte forbindelse A har en effekt på autoimmune syk-dommer slik som artikulær reumatisme, systemisk lupus erytematosus og lignende [Japanese Patent Laid Open to Public No. Sho 62-72614, Bartlett, R. et al., "Springer Semin Immunopathor (1993), 14: 381-394]. Det er videre kjent at leflunomid har en hemmende effekt på histamin-frigivelse fra mastceller [Bartlett, R. et al. "Spinger Semin Immunopathol", (1993) 14: 381-394]. Dette kan antyde at leflunomid innehar en hemmende virkning på kjemisk mediator-rfigivelse akkurat som konvensjonelle terapeutiske midler mot allergiske sykdommer.
Ovenfor-definerte forbindelser B-D er beskrevet i japansk allment tilgjengelig patent-søknad nr. 288048/1993 og ovenfor definerte forbindelse E er beskrevet i EPA 551230, og de er kjent å ha en anti-inflammatorisk virkning.
Som et resultat av omfattende studier i forbindelse med foreliggende oppfinnelse har det fremkommet at anilidforbindelsene med formel (I) over i betydelig grad kan hemme produksjon av IgE selv, som er den direkte årsak til type I allergiske sykdommer, og basert på dette er foreliggende oppfinnelse gjennomført.
Mer spesifikt er det funnet at når ovenfor-definerte anilidforbindelse (I) blir gitt til Brown Norway (BN) rotter kjent som en sykdomspåført dyremodel av type I allergiske sykdommer, kan den i betydelig grad hemme IgE produksjon hos BN-rotter og som en konsekvens utøve ypperlig effekt som en komplett terapeutisk middel mot type I allergiske sykdommer. Som diskutert foran har kjente terapeutisk midler mot type I allergiske sykdommer sin hovedvirkningsmekanisme ved hemming av frigivelse av kjemiske mediatorer og de har ingen virkning ved hemming av IgE-produksjonen selv.
Det er således et primært mål med denne oppfinnelsen å skaffe tilveie en ny anvendelse av den ovenfor definerte anilidforbindelsen (I) som et profylaktisk eller terapeutisk middel mot type I allergiske sykdommer.
Klinisk daglig dose for voksne av den ovenfor definerte anilidforbindelse (I) kan variere avhengig av administreringsvei og alder, kroppsvekt og symptomer hos pasientene m.m., og er vanligvis i området fra 5-20 mg. Leflunomid har blitt anvendt på 500 eller flere tilfeller i utlandet som et terapeutisk middel mot reumatisk artritt og erfaring fra disse anvendelsene viser at en vanlig dosering som definert over, dvs. 5-20 mg/pasient/- dag ikke vil forårsake problemer når det gjelder bivirkninger, toksisitet og lignende.
For administrering kan det benyttes intravenøs, intramuskulære, orale, rektale eller andre veier, og i tilfelle intravenøs administrering, kan det anvendes en intravenøs dryppeinjeksjon i tillegg til vanlig intravenøs injeksjon.
Et farmasøytisk preparat som inneholder leflunomid kan bli fremstilt i henhold til en konvensjonell metode ved å anvende vanlige eksipienser, additiver og lignende.
Injiserbare preparater kan innbefatte f.eks. et pulverformet preparat for injeksjon. I dette tilfellet blir egnede vannoppløselige fyllstoffer, f.eks. en eller flere av mannitol, sukrose, laktose, maltose, glukose, fruktose og lignende tilsatt og den resulterende blandingen oppløst i vann. Oppløsningen blir fylt på medisinglass eller ampuller, frysetørket og deretter forseglet for å danne det ferdige preparatet. I tillegg kan det bli administrert nasalt eller via lungen i form av et fint aerosolpreparat for systemisk administrering. Orale preparater kan være i form av konvensjonelle tabletter, kapsler, granuler, fine granuler, pulvere så vel som enterisk belagte preparater.
I tilfellet enterisk belagte preparater kan det bli tilsatt om nødvendig additiver slik som fyllstoffer, f.eks. mannitol, sukrose, laktose, maltose, stivelse, kieselanhydrid, kalsiumfosfat og lignende, smøremidler, f.eks. talk, magnesiumstearat og lignende, bindemidler, f.eks. karboksymetylcellulose, metylcellulose, gelatin, acacia og lignende, disintegratorer, f.eks. kalsiumkarboksymetylcellulose og lignende, for dermed å danne tabletter, granuler, fine granuler og lignende. Videre kan det tilsettes en eller flere enteriske beleggbaser slik som celluloseacetatftalat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, hydroksypropylmetylcellulose, acetylsuksinat, polyvinylalkoholftalat, styren, en malein-anhydridkopolymer, en styren-maleinsyrekopolymer, en metyl-metakrylat-metakrylsyrekopolymer, en metylakrylat-metakrylsyrekopolymer og lignende, og der det er nødvendig et fargestoff, f.eks. titanoksid og lignende kan bli tilsatt og deretter blir belegget påført for å danne det ferdige preparatet. Videre kan enterisk belagte graunler eller fine granuler som blir fremstilt på denne måte bli fylt i kapsler for å danne enterisk belagte kapsler.
Kapslene som fremstilt ifølge en konvensjonell metode kan være enterisk-belagte ved å belegge med den ovenfor-nevnte enteriske beleggbasen og alternativt kan det også være mulig å fremstille enteriske belagte kapsler ved å anvende kapslene som ble dannet med ovennevnte enteriske beleggbase alene eller i blanding med gelatin.
For suppositorier kan det benyttes lipofilbaser slik som semi-syntetiske baser som har blandet kakaosmør, alifatisk syretriglyserider og lignende med alifatiske syremono-glyserider eller alifatiske syrediglyserider i forskjellige forhold eller hydrofile baser slik som polyetylenglykol eller glyserogelatin og lignende etter smelting og oppvarming, enhetlig blandet og formet ved å anbringe blandingen i en form for å fremstille suppositorier.
Oppfinnelsen vil bli fullstendig illustrert ved hjelp av følgende eksempler.
Eksempel 1
Studie av effekter av anilidforbindelse ( D på type I allergiske s<y>kdommer forårsaket av ovalbumin ( OVA) hos rotter
Ved å anvende BN/Crj hunnrotter som er 7 uker gamle, ble sensibilisering med OVA gjennomført som beskrevet under. 10 mg/kg OVA og 300 mg/kg aluminiumhydroksid (Alum) ble gitt intraperitonealt (10 ml/kg) på administreringsdagen (dag 0). På dag 3, 7 og 9 etter sensibilisering, ble blod-prøver samlet, serum ble separert og IgE-konsentrasjon ble bestemt. På dag 10 etter sensibilisering ble 60 mg/kg OVA oppløst i fysiologisk saltvann gitt rottene via nålevenen for å forårsake anafylaktisk sjokk. Blodprøver samlet fra jugularvenen før og etter induksjon av det anafylaktiske sjokket forårsaket av OVA, og etter separasjon av plasma ble histaminnivået bestemt.
Medikament suspendert i 1% karboksymetylcellulose (CMC) ble gjentagende ganger gitt oralt en gang om dagen fra dag 0 til 9. Dosene var 2 mg/kg eller 10 mg/kg for hver
av forbindelsene A-E og 2 mg/kg for prednisolon (generisk navn) som en kontroll. Alle dyrene i hver gruppe ble veid om morgenen en gang i uken og medikamentet ble gitt når dyrene ble veid. Til løsningsmiddelkontrollgruppen ble det gitt en 1% CMC-oppløsning. Videre ble ikke-medisinerte grupper og ubehandlede grupper preparert. Den ubehandlede gruppen ble ikke påført noen behandling. Testen ble gjennomført ved å anvende 6 rotter pr. gruppe.
Effekten av anilidforbindelsen (I) på BN-rotter ble evaluert basert på overlevelsesrater av BN-rotter, IgE-nivåer i sera og histaminnivåene i plasma før og etter induksjon av anafylaktisk sjokk forårsaket av OVA.
Resultatene er vist i tabell I.
Fra resultatene over kan man se at i gruppen som fikk OVA og 1% CMC og gruppen som fikk OVA og prednisolon (2mg/kg) grupper, døde alle dyrene av anafylaktisk sjokk i løpet av fra 20 minutter til 2 timer etter utvikling av anafylaktiske sjokk, mens i den ubehandlede kontrollgruppen, gruppene som fikk OVA og forbindelsene B-E (10 mg/kg) og gruppen som fikk OVA og leflunomid (2 mg/kg) der overlevde alle dyrene uten noe anafylaktisk sjokk.
IgE-nivået i sera ble bestemt ved å anvende det hjemmelagde sandwich-type ELISA system. Resultatene er vist i tabell 2.
Fra resultatene over kan man se at i gruppen som fikk OVA og 1% CMC, ble det oppnådd ekstremt høye nivåer, dvs. 296,7 ug/ml på dag 9 etter sensibilisering, sammenlignet med 4,7 ug/ml i den ubehandlede kontrollgruppen. Serum IgE-nivå i prednisolon gruppen øket opptil 148,1 ug/ml. Sammenlignet med disse gruppene, avtok serum IgE-nivåene i leflunomid grupper til 0,4 ug/ml ved 2 mg/kg og til 0,3-0,6 ug/ml i forbindelsene A-E ved 10 mg/kg. Disse resultatene viser at anilidforbindelsen (I) perfekt kunne hemme økning i serum IgE-nivå ved en dose på 2-10 mg/kg etter
antigensensibilisering.
Deretter ble plasmahistaminnivået før og etter induksjon av anafylaktisk sjokk med OVA på dag 10 etter OVA-sensibilisering bestemt som en parameter for allergiskereaksjoner. Resultatene er vist i tabell 3.
Resultatene ovenfor viser at etter sjokket var plasmahistamin-nivået bemerkelsesverdig øket i gruppen som fikk OVA og 1% CMC og prednisolongruppen, mens ingen økning i plasmahistaminnivået ble observert i den ubehandlede kontrollgruppen og gruppene som fikk anilidforbindelsene (I). Det er kjent at histaminfrigivelse induseres ved binding av et antigen med IgE-sensitiserte basofile leukocytter eller mastceller. Det antas således i denne test at IgE-antistoff spesifikk mot OVA ble fremstilt i en stor mengde ved OVA-administrering, og dette kunne forårsake det anafylaktiske sjokket og høyt nivå av Wstaminfngivelsen i gruppen som fikk OVA og 1% CMC og prednisolongruppen. Det antas også at anilidforbindelse (I) fullstendig hemmet IgE-produksjon etter OVA-sensibilisering, og dette førte til fullstendig hemming av det anafylaktiske sjokk foråraket av OVA og histaminfrigivelse ved et høyt nivå.
Eksempel 2
Studie av minste effektive dose av leflunomid
Ved å anvende BN/Crj-hunnrotter som er 7 uker gamle, ble sensibilisering med OVA gjennomført som beskrevet under. 10 mg/kg OVA og 300 mg/kg alurniniurnhydroksid (Alum) ble gitt intraperitonealt på administreringsdagen (dag 0). Blodprøver ble samlet på dag 3,5, 7 og 9 etter sensibilisering, serum ble separert og IgE-konsentrasjon ble bestemt. 60 mg/kg OVA oppløst i fysiologisk saltvann ble gitt rottene via halevenen for å forårsake anafylaktisk sjokk.
Medikamentet suspendert i 1% karboksymetylcellulose (CMC) ble gitt gjentagende ganger oralt en gang om dagen fra dag 0 til 9. Leflunomiddoser var 0,5,1 og 2 mg/kg. Alle dyrene i hver gruppe ble veid om morgenen en gang i uken og medikamentet ble
gitt ved veiing av dyrene. En 1% CMC-oppløsning ble gitt til løsningsmiddelkontroll-gruppen. Videre ble ubehandlet gruppe preparert som kontroll og disse ble ikke gitt noen behandling. Testen ble gjennomført ved å anvende 6 rotter pr. gruppe. Resultatene er vist i tabell 4.
Fra resultatene over kan man se at alle dyrene døde av anafylaktisk sjokk i løpet av fra 20 minutter til 2 timer etter sjokket som var forårsaket av OVA og 1% CMC, og OVA og leflunomid (0,5 mg/kg), mens alle dyrene overlevde uten noe anafylaktisk sjokk i den ubehandlede kontrollgruppen, OVA og leflunomid (1 mg/kg)-gruppen og OVA og leflunomid (2 mg/kg)-gruppen. Resultatene er vist i tabell 5.
SD: Standard aWik
Fra resultatene over kan man se at serum IgE-nivåer i gruppen som fikk OVA og 1% CMC og OVA og leflunomid (0,5 mg/kg) var så ekstremt høy som henholdsvis 491,5 Hg/ml og 357,7 ug/ml på dag 9 etter OVA-sensibilisering, sammenlignet med 3,6 ug/ml i den ubehandlede gruppen. Sammenlignet med de gruppene, var i motsetning serum IgE-nivået i gruppen som fikk OVA og leflunomid (1 mg/kg) og gruppen som fikk OVA og leflunomid (2 mg/kg) avtagende til 0,8 ug/ml og 0,4 ug/ml. Det er åpenbart fra resultatene over at leflunomid kan hemme en økning i serum IgE-nivå etter antigensensibilisering.
Fremstillingseksempel 1: Pulver
Fremstilling: Leflunomid ført gjennom en 60 mesh sikt ble blandet med laktose ført gjennom en 50-mesh sikt og maisstivelse ført gjennom en 120 mesh sikt ved hjelp av en V-type blander for å danne pulver.
Fremstillingseksempel 2: Granuler
Fremstilling: Ovenfor-definerte forbindelse B ført gjennom en 60 mesh sikt ble blandet med laktose ført gjennom en 50-mesh sikt og maisstivelse ført gjennom en 120 mesh sikt ved hjelp av en V-type blander og deretter ble en vandig oppløsning av hydroksypropylcellulose tilsatt. Blandingen ble blandet ved hjelp av en tvilling-skrueelter og deretter granulert ved hjelp av en ekstruderingsgranuleringsmaskin. Produktet ble tørket ved 60°C og granulstørrelsen ble kontrollert ved hjelp av en oscillator for å danne granulat siktet gjennom en 12-mesh sikt og hensatt på en 60-mesh sikt.
Fremstillingseksempel 3: Tabletter
Fremstilling: Ovenfor-definerte forbindelse C, laktose, maisstivelse og karboksy-metylcellulosekalsium ble blandet ved hjelp av en V-type blander og blandingen ble eltet med en vandig oppløsning av metylcellulose. Blandingen ble granulert ved hjelp av en en granuleringsmaskin og tørket ved 60°C. De tørkede granulene ble blandet med magnesiumstearat og tablettert ved hjelp av en tabletteringsmaskin for å danne tabletter. Administrering av anilidforbindelsene (I) ifølge oppfinnelsen kan i betydelig grad hemme produksjon av IgE, som er årsak til type I allergiske sykdommer, og deretter eliminere årsaken av type I allergiske sykdommer for å oppnå profylakse og behandling av type I allergiske sykdommer. Anilidforbindelsen i oppfinnelsen er således nyttig som et profylaktisk eller terapeutisk middel for behandling av type I allergiske sykdommer.
Claims (4)
1.
Anvendelse av en anilid forbindelse representert med formel (I)
der Ri er en trifluormetylgruppe, et halogenatom eller en cyanogruppe, R2 er et hydrogenatom eller en rett eller forgrenet Ci - C4 alkylgruppe og R3 er en gruppe med formel (H) eller (ID)
der R4 er en rett eller forgrenet Ci - C4 alkylgruppe, en rett eller forgrenet C2 - C6 alkenylgruppe, en rett eller forgrenet C2 - C6 alkynylgruppe eller en C3 - C6 cykloalkylgruppe eller en stereoisomer derav eller et fysiologisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et profylaktisk eller terapeutisk middel for behandling av type I allergiske sykdommer.
2.
Anvendelse ifølge krav 1, der Ri i formel (I), er en trifluormetylgruppe, et halogenatom eller en cyanogruppe, R2 er et hydrogenatom eller en rett eller forgrenet Ci -C4 alkylgruppe, R3 er en gruppe med formel (H) eller (Hl), og R4 er en rett eller forgrenet Ci - C2 alkylgruppe, en rett eller forgrenet C2 - C4 alkenylgruppe, en C2 - C4 alkynylgruppe eller en C3 - C5 cykloalkyl-gruppe.
3.
Anvendelse ifølge krav 1, der anilidforbindelsen i formel (I)
er
5-metylisoksazol-4-karboksylsyre-N-(4-trifluonnetyl)anilid, N-(4-trifluormetylfenyl)-2-cyano-3-hydroksy-krotonamid,
1- (3-metyl-4-trifluormetylfenylkarbam
2- cyano-3-cyklopropyl-3-okso-N-metyl-N-(4-klorfenyl)-propionamid, 2-cyano-3-cyklopropyl-3-okso-(4-cyanofenyl)propionamid, eller 2-cyano-3-okso-N-[4-(trifluormetyl)fenyl]-6-heptinamid.
4.
Anvendelse ifølge krav 1, der type I allergiske sykdommer inkluderer pollinose, astma og atopisk dermatitt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25029394 | 1994-10-17 | ||
| PCT/JP1995/002027 WO1996011682A1 (fr) | 1994-10-17 | 1995-10-04 | Composition preventive et remede pour les maladies allergiques de type i |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO971743D0 NO971743D0 (no) | 1997-04-16 |
| NO971743L NO971743L (no) | 1997-04-16 |
| NO315928B1 true NO315928B1 (no) | 2003-11-17 |
Family
ID=17205757
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19971743A NO315928B1 (no) | 1994-10-17 | 1997-04-16 | Anvendelse av en anilidforbindelse for fremstilling av et profylaktisk eller terapeutisk middel for behandling av type I allergiske sykdommer |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5814649A (no) |
| EP (1) | EP0787491B1 (no) |
| KR (1) | KR100365064B1 (no) |
| AT (1) | ATE194912T1 (no) |
| AU (1) | AU695907B2 (no) |
| CA (1) | CA2202904C (no) |
| DE (1) | DE69518159T2 (no) |
| DK (1) | DK0787491T3 (no) |
| ES (1) | ES2148561T3 (no) |
| FI (1) | FI971584A0 (no) |
| GR (1) | GR3034413T3 (no) |
| HU (1) | HU222888B1 (no) |
| IL (1) | IL115617A (no) |
| NO (1) | NO315928B1 (no) |
| NZ (1) | NZ293691A (no) |
| PT (1) | PT787491E (no) |
| TW (1) | TW429146B (no) |
| WO (1) | WO1996011682A1 (no) |
| ZA (1) | ZA958708B (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0987256B1 (de) * | 1997-08-08 | 2001-10-17 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Kristallform von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonsäureamid |
| CA2320971A1 (en) | 1998-02-19 | 1999-08-26 | Seiichi Sato | Cyclic amide compounds |
| US6303652B1 (en) * | 1998-08-21 | 2001-10-16 | Hughes Institute | BTK inhibitors and methods for their identification and use |
| JP2004504264A (ja) * | 2000-01-07 | 2004-02-12 | ユニバーシティ オブ シンシナティ | Ｔｈ１又はｔｈ２リンパ球に制御される免疫応答の選択的活性化 |
| US6849260B2 (en) | 2000-08-18 | 2005-02-01 | Amgen Inc. | Methods and compositions for treating IgE-related disease using NNT-1 inhibitors |
| AU2001236361A1 (en) * | 2000-10-20 | 2002-05-06 | Parker Hughes Institute | Treatment of asthma with lfm analogues |
| US6706703B2 (en) | 2001-06-29 | 2004-03-16 | Kowa Co., Ltd. | Bis(5-aryl-2-pyridyl) derivatives |
| US6890940B2 (en) | 2001-06-29 | 2005-05-10 | Kowa Co., Ltd. | Bis(2-aryl-5-pyridyl) derivatives |
| US8283515B2 (en) | 2002-05-03 | 2012-10-09 | Sca Hygiene Products Ab | Absorbent article containing a skin conditioning agent |
| UA107582C2 (uk) | 2009-09-18 | 2015-01-26 | Таблетований препарат (4'-трифторметилфеніл)аміду (z)-2-ціано-гідроксибут-2-еноєвої кислоти з поліпшеною стійкістю |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2854439A1 (de) * | 1978-12-16 | 1980-07-03 | Hoechst Ag | Ein isoxazolderivat, verfahren zu seiner herstellung, diese verbindung enthaltende mittel und verwendung |
| DE3534440A1 (de) * | 1985-09-27 | 1987-04-02 | Hoechst Ag | Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes |
| GB8619432D0 (en) * | 1986-08-08 | 1986-09-17 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| DD297328A5 (de) * | 1989-08-18 | 1992-01-09 | �������@���������k���Kk�� | 5-methyl-isoxalol-4-carbonsaeureanilide und 2 hydroxyethyliden-cyanoessigsaeureanilide zur behandlung von augenerkrankungen |
| US5001124A (en) * | 1990-02-02 | 1991-03-19 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 4-isoxazolecarboxamide derivatives |
| DE4127737A1 (de) * | 1991-08-22 | 1993-02-25 | Hoechst Ag | Arzneimittel zur behandlung von abstossungsreaktionen bei organverpflanzungen |
| TW314467B (no) * | 1993-03-31 | 1997-09-01 | Hoechst Ag |
-
1995
- 1995-10-04 DK DK95933609T patent/DK0787491T3/da active
- 1995-10-04 KR KR1019970702477A patent/KR100365064B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-10-04 US US08/817,241 patent/US5814649A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-04 AT AT95933609T patent/ATE194912T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-10-04 ES ES95933609T patent/ES2148561T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-04 EP EP95933609A patent/EP0787491B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-04 PT PT95933609T patent/PT787491E/pt unknown
- 1995-10-04 DE DE69518159T patent/DE69518159T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-04 CA CA002202904A patent/CA2202904C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-04 HU HU9701910A patent/HU222888B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-10-04 NZ NZ293691A patent/NZ293691A/xx unknown
- 1995-10-04 WO PCT/JP1995/002027 patent/WO1996011682A1/ja active IP Right Grant
- 1995-10-04 AU AU36186/95A patent/AU695907B2/en not_active Ceased
- 1995-10-13 IL IL11561795A patent/IL115617A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-10-16 ZA ZA958708A patent/ZA958708B/xx unknown
-
1996
- 1996-06-06 TW TW085106747A patent/TW429146B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-04-15 FI FI971584A patent/FI971584A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1997-04-16 NO NO19971743A patent/NO315928B1/no unknown
-
2000
- 2000-09-15 GR GR20000402101T patent/GR3034413T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0787491B1 (en) | 2000-07-26 |
| IL115617A0 (en) | 1996-01-19 |
| CA2202904C (en) | 2006-12-19 |
| FI971584A (fi) | 1997-04-15 |
| AU695907B2 (en) | 1998-08-27 |
| EP0787491A4 (en) | 1998-09-30 |
| HUT77135A (hu) | 1998-03-02 |
| PT787491E (pt) | 2000-11-30 |
| NZ293691A (en) | 1999-07-29 |
| KR970706811A (ko) | 1997-12-01 |
| DE69518159T2 (de) | 2002-01-03 |
| ES2148561T3 (es) | 2000-10-16 |
| ZA958708B (en) | 1996-05-14 |
| IL115617A (en) | 1999-11-30 |
| WO1996011682A1 (fr) | 1996-04-25 |
| EP0787491A1 (en) | 1997-08-06 |
| KR100365064B1 (ko) | 2003-04-11 |
| GR3034413T3 (en) | 2000-12-29 |
| NO971743D0 (no) | 1997-04-16 |
| FI971584A0 (fi) | 1997-04-15 |
| DK0787491T3 (da) | 2000-10-16 |
| TW429146B (en) | 2001-04-11 |
| US5814649A (en) | 1998-09-29 |
| CA2202904A1 (en) | 1996-04-25 |
| HU222888B1 (hu) | 2003-12-29 |
| AU3618695A (en) | 1996-05-06 |
| ATE194912T1 (de) | 2000-08-15 |
| DE69518159D1 (de) | 2000-08-31 |
| NO971743L (no) | 1997-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6362190B2 (en) | Method for treating inflammatory diseases by administering a thrombin inhibitor | |
| KR100464693B1 (ko) | 5-메틸이소옥사졸-4-카복실산-(4-트리플루오로메틸)-아닐리드와n-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-시아노-3-하이드록시크로톤산아미드와의배합물을함유하는제제 | |
| KR20160128305A (ko) | Hbv 감염의 치료를 위한 병용 요법 | |
| KR20210046700A (ko) | 히스톤 데아세틸라제 억제제와 단백질 키나제 억제제의 조합 및 이의 약제학적 용도 | |
| CZ291463B6 (cs) | Farmaceutický prostředek | |
| CA2957466A1 (en) | Drug combinations to treat multiple myeloma | |
| NO315928B1 (no) | Anvendelse av en anilidforbindelse for fremstilling av et profylaktisk eller terapeutisk middel for behandling av type I allergiske sykdommer | |
| JPH06234637A (ja) | 腫瘍壊死因子アルファを阻害するためのレフルノミドの使用 | |
| JP2005505606A (ja) | Ｃｏｘ−２インヒビターおよびアスピリンを含んでなる組合せ剤 | |
| CA2306646A1 (en) | Combination therapy for reducing the risks associated with cardio- and cerebrovascular disease | |
| EP1293213A1 (en) | Preventives/remedies for postoperative stress | |
| JPH0140009B2 (no) | ||
| JPH06234636A (ja) | インターロイキン８を阻害するためのレフルノミドの使用 | |
| JPS624229A (ja) | 鎮痛及び消炎作用を有する医薬 | |
| JP2002531525A (ja) | ヌクレオチド合成阻害剤を含む改善された治療幅を有する調製物 | |
| JP2002293745A (ja) | 慢性関節リウマチ治療剤 | |
| JPS5938207B2 (ja) | 腎疾患治療剤 | |
| KR102257685B1 (ko) | Cox-2 억제제를 유효성분으로 포함하는 소염진통 예방 또는 치료용 정제 조성물 | |
| WO2000051640A1 (fr) | Agents soulageant les demangeaisons et agents de potentialisation de cet effet de soulagement | |
| JPS6144818A (ja) | 抗動脈硬化症剤 | |
| JPS6092216A (ja) | 抗リウマチ剤 | |
| JPH07206667A (ja) | ポリプレニル誘導体を有効成分とする炎症性サイトカイン産生抑制剤 | |
| JPS63225381A (ja) | 肝疾患治療剤 | |
| JPH07179340A (ja) | モノアミンオキシダーゼ阻害剤 | |
| JPS62255419A (ja) | 新規抗炎症剤 |