JP2004504264A - Th1又はth2リンパ球に制御される免疫応答の選択的活性化 - Google Patents
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Abstract
本発明は、胃腸管の予め定められた領域に免疫原を供給することにより、所望の、Tヘルパーリンパ球により制御される免疫応答を誘導する方法を提供する。本発明は、免疫学的又は生物学的分野に用途を見出す。
Description
【0001】
発明の分野
本発明は、一般に、対象の胃腸管の予め選択された領域に免疫原を投与(administering)又は供給(derivering)する事により、対象における免疫応答を誘導又は調節する方法に関する。
【0002】
発明の背景
免疫系は、外来物質を直接的及び間接的に標的にし、そして最終的にはそれを破壊する、細胞、組織及び器官の複雑なネットワークである。免疫応答の発生に関与する種々の細胞の内、リンパ球は、必須の役割を有する白血球の1タイプである。リンパ球の一つのタイプは、特異的抗原に対する抗体を産生するように液性免疫応答を生じさせる事により外来物質を標的にしそして間接的に破壊するBリンパ球(B細胞)である。
【0003】
リンパ球の他のタイプは、細胞性免疫応答を生じさせることにより、外来性物質を標的にし、そして直接殺すTリンパ球(T細胞)である。Tヘルパー細胞(T helper cell)、Tサプレッサー細胞(T suppressor cell)及びT細胞毒性細胞(T cytotoxic cell)と称する、T細胞の3種類の主たるサブタイプが存在する。
【0004】
Tヘルパー細胞には、2種類の主たるタイプ、Th1細胞及びTh2細胞が存在する。これらは、免疫応答の活性化及び制御において重要な役割を演ずる。免疫応答がTh1細胞により調節される場合、それは、マウスにおけるIgG2a抗体の産生、又は他の動物種及びヒトにおける対応物の産生をもたらす。IgG2抗体は血清成分タンパク質に結合し、そしてウイルス性及び細菌性病原体の中和に有効である。Th1細胞の活性化により産生されたサイトカインはマクロファージの活性化に関与し、これは抗微生物性及び抗ウイルス性防御において及び細胞毒性リンパ球の発達において重要である。一方、Th1関連免疫応答は、しばしば自己免疫疾患と関連する不適当な炎症と関連する可能性がある。このような場合は、筋無力症に関連する病気おいてである。Th1サイトカイン生産はTh2細胞の活性化に対して阻害的である。
【0005】
これに対して、Th2細胞は、B細胞が液性免疫応答を生ずるのを助け、そしてT細胞毒性細胞により必要とされる成長因子の産生によりT細胞毒性細胞の維持を助ける。Th2細胞はマウスにおけるIgG1、IgE及びIgA抗体の産生並びに他の動物種及びヒトにおける対応する抗体の産生に関与する。IgG1抗体は抗微生物性及び抗ウイルス性液性防御において重要であり;IgE抗体はアレルギー性疾患及び喘息において役割を演じ、これらの有利な効果は腸内寄生虫(helminth)及び寄生体(parasite)の感染と関連し;IgA抗体は粘膜表面を感染から保護する。Th2により指令される抗体応答はまた、産生される抗体が「自己」タンパク質である場合、有害である。不適当な抗体産生と関連する自己免疫疾患はリュウマチ性関節炎の場合に示される。
【0006】
Th2細胞の活性化の結果として幾つかのサイトカインが産生される。これらはIL−4、IL−5、IL−10、IL−13であり、そしてこれらは前記のクラス及びサブクラスの抗体の産生を支持するが、これらはTh1細胞の活性化に対して拮抗的である。サイトカインの産生はinn−vivo及びin−vitroの何れにおいても研究することが出来、それらの濃度は一定流であり、そしてリンパ球以外の他の細胞集団(マクロファージ、NK細胞、星状細胞)により産生される。
【0007】
経口経路を含めて、粘膜経路を通しての免疫感作は、アジュバントの非存在下で非感受性の形態で抗原を投与する場合、免疫応答の達成の困難さにより妨害される。免疫応答が生じないのみならず、抗原の経口投与が非応答性(unresponiveness)の誘導をもたらす。
したがって、特に粘膜経路を通して、所望のタイプの免疫応答を誘導し、そして不T暦問うな応答を下方制御(downregulate)する方法の必要性が存在する。
【0008】
発明の要約
本発明は、対象の胃腸管の予め選択された領域に免疫原を供給することにより、好ましいタイプのTヘルパー細胞により制御される免疫応答を誘導し、又は不適当なタイプのTヘルパー細胞により制御される免疫応答を下方制御する(downregulate)方法を提供する。一つの観点において、本発明は、水性腸溶性皮膜によりコートされた免疫原を対象に経口投与することにより、当該対象における、或るタイプのTヘルパー細胞により制御される免疫応答を、調節する、即ち誘導又は下方制御する(downregulate)方法を提供する。
【0009】
水性腸溶性皮膜の組成物は胃腸管の予め選択された領域に存在するpHにおいて、当該組成物の溶解を可能にし、そして胃腸管の予め選択された領域への免疫原の放出を可能にする。一つの態様において、水性腸溶性皮膜は十二指腸における免疫原の放出を可能にし、そして主としてTh2ヘルパー細胞により制御される免疫応答を選択的に誘導する。関連する態様において、使用される水性腸溶性皮膜は胃腸管の下方部分への被覆された免疫原の供給を可能にし、そして主としてTh1ヘルパー細胞により制御される免疫応答を誘導する。
【0010】
他の観点において、本発明は、それぞれが少なくとも1種の免疫原を含んで成る複数の免疫原性組成物を対象に投与することにより、対象において複数のタイプの免疫応答を誘導する方法を提供する。各免疫原性組成物中の免疫原は、対象の胃腸管の予め選択された異なる領域に供給され、そして異なるタイプの免疫応答を誘導する。各免疫原性組成物は異なるpHにおいて溶解する異なる水性腸溶性皮膜によりコートされ、そしてコートされた免疫原を放出する。溶解と免疫原の放出は、腸溶性皮膜の溶解点であるpHを有する胃腸管の領域において生ずる。
【0011】
本発明は更に、7.0より低い何れのpHにおいても(即ち、pH5.5〜7.0の僅かに酸性のpHを含めて)不安定である免疫原により、対象において免疫応答を誘導するたねの方法を提供する。免疫原が安定である胃腸管の領域(即ち、pHが7.0以上である領域)においてのみ免疫原を放出する腸溶性皮膜により封埋された免疫原が対象に投与される。幾つかの方法において、腸溶性皮膜はEudragit(商標)FS30Dである。幾つかの方法において、胃腸管の領域は、空腸、回腸、結腸又は直腸である。
【0012】
詳細な説明
定義
特に断らない限り、本明細書で使用する技術用語及び科学用語は当業者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。次の参考文献は、当業者に、本発明において使用される多くの用語の一般的定義を提供する:Singleton et al.,DICTIONARY OF MICROBIOROGY AND MOLECULAR BIOLOGY(2d ed.1994);THE CAMBRIDGE DICTIONARY OF SCIENCE AND TRECHNOLOGY(Walker ed.,1988);及びHale and Marham, THE HARPER COLLINS DICTIONARY OF BIOLOGIY(1991)。
【0013】
本明細書で使用する場合、下記の用語及び文脈は、特に断らない限り、それらについて記載された意味を有する。本明細書に記載される方法及び材料に類似する又はそれと同等の方法及び材料を本発明の実施及び試験のために使用することが出来るが、好ましい方法及び材料が使用される。本発明の目的のために、下記の用語及び文脈は下記の一般的な意味を有するものと意図される。
【0014】
用語「アジュバント」は、本明細書に使用する場合、免疫原と共に投与されるときに、例えばリンパ球が抗原に暴露される場所で抗原を濃縮することにより、又はリンパ球の機能を制御するサイトカイン誘導することにより、免疫原に対する免疫応答を増強する生物学的又は化学的物質を意味する。アジュバンとは、生物学的化合物、療法的に許容される化学的化合物、又は生物学的もしくは化学的化合物の組み合わせの何れで合ってもよい。化学的アジュバントの例は、水分散性無機塩、例えば硫酸アルミニウム、水酸化アルミニウム(アルム;alum)、及びリン酸アルミニウムである。
【0015】
生物学的アジュバントの例は、内因性(endogenous)サイトカイン、例えば顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、腫瘍壊死因子−α(TNF−α)、インターロイキン−2(IL−2)、インターロイキン−4(IL−4)、インターロイキン−12(IL−12)、及びγ−インターフェロン(IFNγ);微生物、例えばBCG(bacille Calmette−Guerin)、コリネバクテリウム・パルブム(Corynebacterium parvum)、及びボルテレラ・ペルツシス(Bordetella pertussis);細菌エンドトキシン、例えばコレラトキシンB(CTB)又は大腸菌(E. coli)からの熱感受性トキシン(LT)、リポ多糖類(LPS)、及びムラミルジペプチド(N−アセチルムラミル−L−アラニル−D−イソグルタミン(MDPI)である。市販のアジュバント、例えばDETOX〜PC(商標)も入手可能である。
【0016】
本明細書で使用する場合、用語「剤」(agent)は、任意の元素もしくは要素(element)、化合物(compound)、又は実体(entity)を包含し、例えば、医薬的、療法的、薬理学的、環境的汚染物または化合物、水性汚染物、化粧品、毒素、天然産物、合成化合物、あるいは化学的化合物を含むが、これらに限定されない。
【0017】
用語「抗原」又は「免疫原」は、本明細書において、動物に投与された場合に免疫応答を惹起する任意の生物学的及び化学的物質を含めて、広く使用される。免疫原はしばしばタンパク質であるが、それはまた、核酸、糖タンパク質又は多糖類であってもよい。本発明の目的のために、免疫原は次のものを含むがそれらに限定されない:アレルゲン、死滅した細菌又は細菌成分、死滅したウイルス又はウイルス成分、ペプチド、タンパク質断片、タンパク質、糖タンパク質、遺伝子、遺伝子断片、DNA、RNA、多糖類又はリポ多糖類、およびこれらの物質の任意の組み合わせ。
【0018】
アレルゲンの例には、アレルギー原たんぱく質及びその消化断片、例えばブタクサ(ragweed)、ライ麦、ナガハグサ(June grass)、オーチャードグラス、ハルガヤ(sweet vernal grass)、コヌカグサ(red top grass)、オオアワガエリ(timothy grass)、イエロウ・ドック(yellow dock)、小麦、トウモロコシ、ヤマヨモギ、スズメノカタビラ属の草(blue grass)、カリホルニア・アヌアル・グラス(California annual grass)、アカザ、バーミューダグラス、アカザ科植物(Russian thistle)、マウンテン・シーダー(mountain ceder)、オーク、ネグンドカエデ(box elder)、プラタナス類(sycamore)、カエデ、ニレなどからの花粉アレルゲン、ほこり、ダニ、ミツバチ及び他の昆虫毒、食品アレルゲン、動物のフケ、
【0019】
微生物ワクチン類、例えばウイルス、細菌、原生動物、線虫及び寄生虫(helminth)のワクチン、及びそれらの種々の成分、例えば表面抗原、糖タンパク質又はタンパク質、タンパク質断片、遺伝子又は遺伝子断片を含むワクチンであって、例えば、スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)、ストレプトコッカス・ピオゲネス(Streptococcus pyogenes)、ストレプトコッカス・ニューモニア(Streptococcus pneumoiae)、ナイセリア・メニンギチディス(Neissria meningitides)、ナイセリア・ゴノロエアエ(Neisseria gonorrhoeae)、サルモネラ・スペーシス(Salmonellae species)、シゲラ・スペーシス(Shigellae species)、大腸菌(Escherichia coli)、クレブシーラ・スペーシス(Klebsiellae species)、
【0020】
プロテウス・スペーシス(Proteus species)、ビブリオ・コレラ(Vibrio cholerae)、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)、シュードモナス・アエルギノサ(Pseudomonas aeruginosa)、ヘモフィルス・インフルエンザ(Haemophilus influenzae)、ボルデテラ・ペルツシス(Bordetella pertussis)、ミコバクテリウム・ツベルクロシス(Mycobacterium tuberculosis)、レギオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)、トレポネマ・パリズス(Treponema pallidus)、及びクラミジア・スペーシス(Chlamydiaes species)、破傷風毒素、ジフテリア毒素、インフルエンザウイルス、アデノウイルス、パラミクソウイルス、ルベラウイルス、
【0021】
ポリオウイルス、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、狂犬病ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、及びパリロマウイルス、更に原生動物寄生体、例えばトキソプラズマ・ゴンディー(Toxoplasma gondii)、ニューモシスチス・カリニ(Pneumocystis carinii)、ギアルディア・ランブリア(Giardia lamblia)、トリコモナス・バギナリス(Trychomonas vaginalis)、イソスポラ・ベーリ(Isospora beeli)、バランチジウム・コリ(Balantidium coli)、ブラストシスチス・ホミニス(Blastocystis hominis)、及びエンタモエバ(Entamoeba)、
【0022】
アメーバ(Amebae)、プラスモジウム(Plasmodium)、ライシュマニア(Leishmania)、トリパノソマ(Trypanosoma)、バベシア(Babesia)、クリプトスポリジウム(Cryptosporidium)、サルコシスチス(Sarcocystis)、及びシクロスポラ(Cyclospora)の種々の種、びに線虫およびダニ類の種々の種、トレマトダ(trematode)、ジストマ(fluke)、条虫及び内臓幼生の種々の種からのものが含まれる。
【0023】
用語「自己免疫疾患」は、哺乳類の免疫系の自律的な又は誘導された機能不全を意味し、ここでは免疫系がその哺乳類における外来免疫原性物質と内因性(autologous)(「自己」)物質の間の区別をしなくなり、その結果内因性(「自己」)組織及び物質をそれらが外因性であるかのごとく扱い、そしてそれらに対して免疫応答を生じさせる。自己免疫疾患は、自己組織と反応する抗体の産生、および内因性自己抗原に対して自己反応性(outoreactive)である免疫エフェクターT細胞の活性化により特徴付けられる。
【0024】
それにより自己免疫疾患が仲介される主たる免疫病原機構には、(1)自己抗体が機能的細胞受容体又は他の細胞表面分子ち対して向けられ、そして細胞又は組織の破壊を伴って又は伴わないで、特殊化された細胞機能を刺激又は阻害する;(2)細胞間流体中又は全身循環中に抗原−抗体免疫複合体が生成し、そして最終的には組織の破壊を仲介する;(3)リンパ球が、サイトカインの放出によりまたは、他の破壊性炎症性細胞型を傷害に引き寄せることにより、組織の障害を誘導する;ことが含まれる。これらの炎症性細胞は次に炎症性疾患に関連する脂質仲介物質(lipid mediator)及びサイトカインの産生を導く。
【0025】
本明細書で使用する場合、用語「腸溶性皮膜」(enteric coating)は、コアーを取り巻く皮膜を意味し、皮膜の溶解はpHに依存し、これにより、胃での薬物の放出が回避されるが、製剤が胃から出たある段階での薬物の放出が可能にされる。用語「pH−感受性腸溶性皮膜」は、その溶解がpHに依存するポリマーを意味する。例えば、pH−感受性腸溶性皮膜は胃液中では不溶性であるが、製剤が胃から出たある段階で溶解する。
【0026】
用語「pH溶解点」は、pH−感受性腸溶性皮膜が実質的に溶解を始めるpH値を意味する。用語「遅延放出皮膜」は、機械的磨耗又は化学的相互作用の結果として溶解し、そして一定時間後に抗原を放出する皮膜を意味する。用語「制御された放出の皮膜」は、腸溶性又は遅溶性放出であり、そしてたの幾つかの変数(即ち、特定の酵素又は酵素濃度)に依存して、胃腸管内での溶解点が定まる皮膜を意味する。
【0027】
本明細書で使用する場合、表現「FS30Dでコートされた免疫原生組成物」、又は「FS30Dでコートされた抗原」(あるいは、同等の表現)は、FS30D腸溶性皮膜により封入された少なくとも1種の免疫原を含有する免疫原性調製物を意味する。腸溶性皮膜により封入する前に、免疫原を、安定化剤及び結合剤と共に医薬として不活性な粒子上にマイクロカプセル化することができる。
【0028】
本明細書において使用する場合、表現「FS30Dでコートされた抗原」及び「「FS30Dでコートされた免疫原性組成物」は、「FS30Dでコートされた免疫原性粒子」及び「FS30Dでコートされた粒子」相互交換的に使用される。同様に、「L30Dでコートされた免疫原性組成物」「L30Dでコートされた抗原」「L30Dでコートされた免疫原性粒子」及び「L30Dでコートされた粒子」は相互交換的に使用され、そした、腸溶性皮膜がL30Dにより調製される点を除き同じ意味を有する。
本明細書において、用語「製剤」は、免疫原性組成物の異なる組成比率、及び異なる理化学的組成の両者を含み、理化学的組成は、例えばサイズ、皮膜、ポリマー、可塑剤、抗−粘着剤、消泡剤、静電防止剤、活性化剤、及び賦形剤を含む。
【0029】
この明細書において使用する場合、「炎症」は、急性応答(即ち、炎症過程が活性である応答)及び慢性応答(即ち、緩やかな進行及び新たな結合組織の形成により示される応答)の両者を意味する。急性炎症は、しばしば多形核好中球を巻き込み、他方慢性炎症は通常リンパ組織球(lymphohistiocytic)及び/又は肉芽腫(granulomatous)応答により特徴付けられる。炎症は特異的防御系及び/又は非特異的防御系の両者の反応を含む。
【0030】
特異的防御系反応は抗原(おそらく自己抗原を含めて)と対する特異的免疫系反応応答である。非特異的防御系応答は、免疫学的記憶を行う事が出来ないリンパ球により介在される炎症応答えある。このような細胞には顆粒球、マクロファージ、好中球、及び好酸球が含まれる。炎症の特異的タイプの例は、拡散炎症(diffuse inflammation)、焦点炎症(focul inflammation)、偽膜性喉頭円(croupous inflammation)、腸炎症、末梢性炎症(obliterative inflammation)、実質性炎症(parenchymatous inflammation)、反応性炎症、特異的炎症、毒性炎症及び外傷性炎症である。
【0031】
本明細書で使用する場合、「免疫応答の誘導」とは、免疫応答の惹起、並びに一般的又は選択的免疫応答の調節、選択的刺激、及び/又は増強を含む。
本明細書において使用する場合、「不活性材料」又は「不活性粒子」は、その上に例えば噴霧により1又は複数の免疫原及び場合によっては安定剤が適用される、医薬として不活性な材料基剤を意味する。次に、混合物が水性腸溶性皮膜によりコートされる。不活性材料は、種々の形状及び形体、例えばビーズ、球体、粉末、結晶、顆粒を含む。
【0032】
一つの態様において、医薬として不活性な材料の小さい丸い粒子として定義されるノンパレル(nonpareil)を使用することが出来る。このようなノンパレルの一つは商品名Nupareils(商標)(CHR Hansen Ingredient Technology, Vineland, NJ)の下に入手可能である。
本明細書で使用する場合、用語「下部胃腸管」は、空腸、回腸、結腸および直腸を含む。
【0033】
本明細書で使用する場合、用語「粘膜付着剤」(mucoadhesive agent)は、動物の胃腸管の粘膜に付着する物質として定義される。粘膜付着剤、例えばリコペルシコン食用レクチン(Lycopersicon esculentum lectin)(トモコレクチン)又はキトサン様N−トリメチルキトサンクロライドは糖と結合し、そして腸の部位特異的領域に糖接合体を形成する。例えば、1〜10%のポリビニルピロディドンは療法的タンパク質をノンパレルに結合させるのに使用され、そして胃腸管を通過する間にタンパク質のための粘膜付着剤として機能する。
【0034】
本明細書で使用する場合、用語「増強剤」(poteitiating agent)は、他の免疫原の抗原性を増強する剤を意味する。従って、増強剤は抗原応答を間接的に増強する。増強剤の例にはアジュバント、粘膜付着剤、及び促進剤(promoting agent)が含まれる。
生物体に関して用語「生理的活性」は、本明細書において、生物の正常な過程、機能及び活動として定義される。
【0035】
本明細書で使用される場合、用語「予防的活性」は、疾患の兆候又は症状を示さないか、あるいは疾患の初期の兆候又は症状のみを示す対象に投与した場合に当概対象における病気の危険を無くし、減少させ、又は回避する、例えば剤、遺伝子、核酸断片、医薬、物質、化合物又は組成物の活性である。
【0036】
本明細書において、用語「促進剤」は、抗原、アジュバント、又はハプテンの取り込み、輸送又は提示を促進する製剤成分として定義される。促進剤の例は、糖タンパク質、リポタンパク質、胆汁塩、脂肪酸、リン脂質、糖脂質、トリグリセライド、そして特にコレステロール、シクロデキストリン、グリセロールである。上記の増強剤のすべてが、単独で、組み合わせて、又は共有結合又は非共有結合複合体の部分として、免疫原性組成物に導入する事が出来る。
【0037】
本明細書で使用する場合、用語「安定剤」は、一般に、免疫原の製剤化の一段階において、及び/又はそれに続く被覆の過程で免疫原を保護するために作用する、療法的に不活性な水溶性剤を意味する。安定剤の例には、糖(即ち、ラクトース、マンニトール及びメチルセルロース)、又はセルロース性化合物(即ち、エチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロース)、又はポリエチレングリコール又は安定化タンパク質(即ち、ヒト血清アルブミン)、あるいは固体経口投与形そして特にタンパク質に対して安定化効果を提供するものとして一般に認識される幾つかの化合物の何れかが含まれる。
【0038】
本明細書で使用される場合、用語「対象」(subject)は、ヒト並びに哺乳類及び非哺乳類を含む動物を包含する。
本明細書において、用語「療法的免疫原又は療法剤」は、病的状態又は疾患を改善する剤として定義される。本発明において使用されうる療法剤には、免疫原剤及び遺伝子療法剤が含まれるが、これらに限定されない。本明細書において、予防剤は、続いて獲得される疾患又は病的過程を回避し又はその重症度を軽減する剤として定義される。予防剤の例は感染性疾患を生じさせる微生物に対するワクチンである。
【0039】
本明細書で使用する場合、「療法活性」は、病気を示す対象に投与した場合に病的兆候又は症状を減少又は除去する剤、遺伝子、核酸断片、医薬、療法剤、物質、化合物又は組成物のなんらかの活性として定義される。剤に関して、用語「療法的に有用な」は、その剤が病気又は疾患の病的兆候又は症状の低下、低減、処理又は除去に有用な剤を意味する。
【0040】
本明細書で使用する場合、用語「Th1リンパ球により制御される免疫応答」(または同様の用語)は、主としてTh1ヘルパー細胞により制御される免疫応答を意味する。例えば、Th1細胞により制御される免疫応答は、マウスにおける主としてIgG2aの産生、又は他の動物及びヒトにおいて対応物の産生を導く。Th1細胞により制御される免疫応答により産生されるサイトカインには、IL−2、IFGγ、IL−12、IL−18サイトカインの何れか又はすべてが含まれる。
【0041】
用語「Th2リンパ球により制御される免疫応答」(または同様の用語)は、主としてTh2ヘルパー細胞により制御される免疫応答を意味する。例えば、Th2細胞により制御される免疫応答は、種々の動物種及びヒトにおいて、主としてIgE、IgG1およびIgA抗体、またはその対応物の産生をもたらす。Th2細胞により制御される免疫応答により産生されるサイトカインには、IL−4、IL−5、IL−10、及びIL−13が含まれる。
【0042】
本明細書において使用される場合、用語「トランス−腸放出皮膜」は、胃内条件及び小腸上方部では不溶性であるが、胃腸管の下流部分で溶解するように調製された水性皮膜を意味する。このような皮膜の例は、メタクリル酸、メチルアクリレート及びメチルメタクリレートのコポリマーの水性分散体であるEudragit(商標)FS−30D(Roehm America Inc.)からのものである。
【0043】
FS−30Dは約7.0のpH溶解点を有し、このpHは、十二指腸より後の腸にわたって典型的に見だされるものである。用語「十二指腸性放出皮膜」は小腸の上流部分(十二指腸)において溶解するように調製された皮膜を意味する。このような皮膜の例は、ポリメタクリル酸及びエチルアクリレートから調製されるEudragit(商標)L−30D−55(「L30Dと称する」(Roehm America Inc.)からのものである。このものは、約5.5のpH溶解点を有し、そして十二指腸において溶解する。
【0044】
本発明の過程で、経口投与された抗原が、抗原−リンパ組織相互作用が生ずる胃腸管領域に依存して、Tヘルパー1リンパ球又はTヘルパー2リンパ球を活性化することが、本発明の過程で見出された。pH5.5感受性腸溶性組成物であるEudragit(商標)L30Dが、経口投与されるべき抗原を封入するために使用され、抗原は無傷の状態で胃から十二指腸に通った。腸溶性皮膜は低pH及び胃におけるペプシン消化から抗原を保護する。
【0045】
pHが実質的に高い十二指腸において、抗原が放出され、そして粘膜免疫系のパイエル集腺(Peyer’s patch)及び他の成分において、抗原提示細胞と相互作用する機会を有する。このpH5.5感受性皮膜により封入された抗原に対する免疫応答は、IgG1、IgE、IgA及びサイトカインIL−4の産生により証明される様に、Th2で制御される免疫応答を誘導する。
【0046】
他方、メタクリル成分及びメチルアクリル成分の混合物から成るEudragit(商標)FS30D皮膜は、pHが7より高い場合にのみ溶解し、そして封入された抗原が放出されることを可能にする。空腸から直腸を含む(但し、十二指腸を含まない)腸の領域内のpHはこの範囲内にあるため、抗原の放出が徐々に起こるであろう。幾らかの抗原の放出が大腸内で生じ、そしてこの放出が、全下方腸に沿って無傷の抗原がリンパ組織、パイエル集腺(Peyer’s patch)、と相互作用することを可能にすると予想される。しかしながら、Eudragit(商標)FS30Dにより封入された抗原が実験動物(マウス)に投与された場合、その結果は、驚くべき事に且つ予想外に、有効なIgG2aの産生および抑制されたIgG1及びIgEの産生により示されるように、Tヘルパー1細胞により制御される免疫応答に特徴的であった。
【0047】
従って、本発明は、胃腸管の予め選択された領域に抗原を投与しそして供給することにより、或るタイプのTヘルパーリンパ球により制御される免疫応答を誘導又は下方制御する(downregulating)方法を提供する。一つの観点において、本発明は、胃腸管の予め定められた領域における免疫原の放出を可能にする免疫原性組成物を経口投与する方法を提供する。腸溶性皮膜の化学組成は、最適に選択的なT細胞応答のために小腸内の特定のpHにおいて抗原が溶解しそして放出されるように調製することが出来る。或いは、腸溶性組成物は、十分な機械的及び/又は化学的侵食に遭遇した後に免疫原を放出するように、或いは胃腸管の特定の領域に特異的な酵素又は酵素濃度に遭遇したときに免疫原を放出するように、調製することが出来る。
【0048】
好ましい態様において、免疫原性組成物は、胃の酸性媒体中での溶解に抵抗し、そして小腸の環境中で溶解する水性腸陽性皮膜を用いる。腸溶性皮膜はそれぞれが異なるpH溶解点を有する異なる組成を有することが出来る。pH条件が当該皮膜のpH溶解点に匹敵する胃腸管の予め定められた領域で溶解する腸溶性皮膜を用いることにより、コートされた免疫原は予め選択された領域で放出され、そしてTh1又はTh2細胞により制御される免疫応答を選択的に活性化するであろう。
【0049】
更に、本発明は、7.0より低いpHにおいて酸感受性である免疫原による免疫応答の誘導への適用を見出す。そのような免疫原は僅かに酸性の条件下(pH5.5と7.0との間)でさえ酸感受性である。例えば、インフルエンザウイルス抗原は酸感受性であり、非常にpH感受性であって、pH7.0より低いいかなる環境においても免疫原性を喪失する。Eudragit(商標)FS30D皮膜によりコートされ、そして対象(例えば、ヒト)に経口投与された場合、そのような免疫原は十二指腸において放出され、僅かに酸性の条件下で分解される。
【0050】
その結果、これらの免疫原は、対象において、意図される免疫応答を惹起することが出来ない。このような抗原の免疫原性を保護するため、それらをpH7.0以上でのみ抗原を放出する腸溶性皮膜により封入する事が出来る。このような被覆の一つの例はEudragit(商標)FS30Dである。抗原がこのような皮膜から、pHが7.0より高い腸の下方(例えば、空腸から直腸)で放出される場合、抗原は安定で且つ免疫原性のままである。
【0051】
免疫原性組成物の調製
特に断らない限り、免疫原性組成物に関する全てのパーセントは、封入された免疫原性組成物の全重量に対する重量パーセントである。
本発明は、様々な種類の免疫原または抗原に対する、Th1又はTh2リンパ球により制御される免疫応答を選択的に誘導するために使用することが出来る。本発明の免疫原性組成物の製造のかめに使用することが出来る免疫原の例には、アレルゲン、死滅した細菌又は細菌成分、死滅したウイルス又はウイルス成分、ペプチド、タンパク質断片、タンパク質又は糖タンパク質、DNA、RNA、ポリサッカライド又はリポ多糖類、或いはこれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【0052】
本発明の免疫原性組成物を製造するため、不活性コアーに結合した免疫原を所望の組成物の皮膜により直接コートする事が出来る。或いは、第一段階で任意的安定剤と共に免疫原の水溶液を形成して免疫原を物理的に保護し、そしてそれらを腸溶性被覆に先立って不活性コアーに適用する事が出来る。経口投与のためのマイクロカプセル化された免疫原性組成物の調製方法は従来技術においてよく知られている。例えば、米国特許5,591,433;5,609,871;5,629,001;及び5,783,193を参照のこと。類似の方法がWO99/45904にも記載されている。
【0053】
安定化剤が使用される場合、約0.1〜10%の濃度で添加され、約5%の濃度が好ましい。免疫原溶液が低い粘度を有する場合、約1%〜約10%のポリビニルピロディドン又は他の結合剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを添加して、免疫原を不活性材料に結合させるのが好ましい。
【0054】
次に、1又は複数の免疫原及び任意に結合剤の溶液を、例えば噴霧により、医薬として不活性な材料機材に適用する。不活性材料は種々の形状及び形態、例えばビース、球、粉末、結晶、又は顆粒を含むことが出来る。このような一つであるノンパレル(nonpareil)は、商品名Nupareils(商標)(CHR Hansen Ingredient Technology, Vineland, NJ)から入手可能である。他の態様において、シリカ粉末、糖結晶、又は塩結晶を使用することが出来る。
【0055】
一つの態様において、本発明の免疫原性組成物は、抗原及び腸溶性皮膜、例えばトランス−腸放出皮膜又は十二指腸放出皮膜を含んで成る。免疫原を不活性材料上にコートするのに多くの被覆装置を使用することが出来、例えばGlatt(商標)銘柄の流動床コーター及び種々の他の銘柄のWurster型流動床コーター(NIRO, Vector, Fluid Air, など)が挙げられる。被覆の条件及び時間は装置及び被覆粘度により異なるが、しかしながら、被覆は一般に約50℃より低い温度で行なわれなければならず、そして好ましくは約35℃より低い温度で行なわれる。
【0056】
免疫原または免疫原がコートされた乾燥した不活性材料のための腸溶性皮膜を調製するために、酸安定ポリマーの1又は複数の層が使用される。1又は複数の被覆の適用は、既に記載されている被覆工程と同様の方法及び同様の装置により行うことが出来る。
【0057】
Tヘルパー細胞応答を選択的に誘導するため、腸溶性皮膜により、免疫原が胃の酸環境に対して耐性であるようにしなければならない。最適に選択的なT細胞応答のため、腸溶性皮膜は小腸内で特定のpHにおいて溶解しそして免疫原を放出出来なければならない。これは、腸溶性皮膜の化学組成を特別に調整することにより達成されうる。本発明によれば、腸溶性皮膜は水性乳剤ポリマー、例えばエチルアクリレートメタクリル酸コポリマーである。
【0058】
腸溶性皮膜組成物の例には、Eudragit(商標)L−30D及びEudragit(商標)FS30D(Roehm America Inc.)が含まれるが、これらに限定されない。Eudragit(商標)L−30Dは約250,000の分子量を有し、そして一般に30%w/v水性分散体として提供される。これはpHが約5.5より高い環境において溶解する。Eudragit(商標)FS−30Dは、メタクリル酸、メチルアクリレート及びメチルメタクリレートのコポリマーの30%水生分散体であり、そして7.0より高いpHで溶解する。これらの組成物により作られる腸溶性皮膜は、pH条件が皮膜の溶解を許容する特定の腸領域に遭遇するまで免疫原性組成物から放出される事無しに、マイクロカプセル化された免疫原を経口投与することを可能にする。
【0059】
皮膜の連続性を改良するため皮膜組成物を可塑剤と組み合わせることが出来る。幾つかのよく知られた可塑剤を使用することが出来、クエン酸トリエチル(Morflex Inc.,Greensboro, NC)が好ましい。また、粘着防止剤、例えばタルク(約30%)を添加して、粒子が相互に付着するのを防止することが出来る。更に、消泡剤(約0.0025%)、例えばソルビタンセスキオレエート(Nikko Chemicals Co.,日本)又はシリコーンを添加することも出来る。静電防止剤(約0.1%)、例えばSyloid 74FP(Davison Chemical Division, Cincinnati, OH)を添加することも出来る。
【0060】
免疫原及び任意に1又は複数の安定剤及び製剤の他の成分を含有する不活性材料は、乾燥され、そして既に記載した様にして腸用性皮膜で被覆することが出来る。皮膜用の溶液は、約30%〜約75%のポリマー、約0%〜約10%の可塑剤、約0%〜約3%のタルク、約0%〜約0.0025%の消泡剤、約0%〜約3%の静電防止剤、及び水である。腸溶性皮膜はその性質において本質的に水性であるが、少量の有機溶剤を含有することが出来る。しかしながら、一般に、生来の分子の抗原決定基をもはや含まない程十分に免疫原を変性する量で有機溶剤が存在しないことが好ましい。
【0061】
増強剤
その他の態様において、タンパク質の抗原性を増強するために、増強剤を添加することが出来る。増強剤は、不活性材料上にコートする前に、免疫原の水性分散体または溶液に添加されてもよい。或いは、増強剤は、免疫原が結合していない不活性材料に添加されてもよい。一般に、約1%〜約10%の増強剤が添加される。増給剤は、免疫原と同じ不活性材料に結合されてもよい。或いは、増強剤は、先ず不活性材料に結合され、そして免疫原が第二の不活性材料に結合され、免疫原が結合していない不活性材料に増強剤が結合されるようにしてもよい。
【0062】
投与量及び投与方法
本発明の免疫原性組成物は、種々の疾患及び不全、例えばアレルギー、自己免疫疾患、及び炎症の治療又は軽減のために使用することが出来る。このような疾患又は不全を有する対象を、本発明の免疫原性組成物を用いて治療して、Th1又はTh2により制御される免疫応答を誘導する事による自己免疫疾患の場合のように、対象にとって不適当である進行中の又は潜在的免疫応答を調節する事が出来る。
【0063】
本発明の免疫原性組成物は、水性腸溶性皮膜、時差放出性(timed−release)皮膜、又は制御された放出の(controlled−release)皮膜により封入する事が出来る。更に、免疫原は、時差放出皮膜(又は制御された放出の皮膜)により封入し、次に腸溶性皮膜により封入してもよい。このような封入された免疫原組成物からの免疫原の放出は時差放出皮膜(又は、制御された放出の皮膜)の組成に依存することができる。
【0064】
本発明の免疫原組成物は常法どおりに、単位投与形として、そして医薬の分野で周知の任意の方法で、調製することが出来る。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences (17th ed.),Mack Publishing Co.,Easton、Pa.;Avis et al(eds.)(1993)を参照のこと。免疫原性組成物は、投与計画において、所望のTヘルパー細胞により制御される免疫応答を誘導するように投与される。免疫原性組成物は、好ましくは経口的に、例えば摂食又は栄養補給により投与される。投与は、連続的でも、間欠的でもよく、そして種々の製剤形であってよい。
【0065】
一つの態様において、投与される量は、それぞれが腸溶性皮膜、時差放出皮膜又は制御された放出の皮膜、少なくとも1種の免疫原、及び添加されている場合には増強剤から成る複数の単一免疫原性組成物を含む。誘導されるべき所望の免疫応答に依存して、投与される量の種々の単一免疫原性組成物は同一の皮膜又は異なる皮膜を有する事が出来る。それらは又、ポリマー、可塑剤、結合剤、粘着防止剤、消泡剤、静電防止剤、増強剤及び賦形剤、及び/又は同一の不活性材料組成及びサイズ、又は異なる不活性材料組成及びサイズの、同じ剤形又は異なる剤形を有する事ができる。
【0066】
或いは、投与量は、不活性材料と1又は複数の免疫原、そして添加される場合には別々の不活性材料中の増強剤の組み合わせを含むように製剤化されてもよい。別々の不活性材料中増強剤及び免疫原により製剤化される場合、投与される量の別々の免疫原性組成物は、同じ腸溶性皮膜又は異なる腸溶性皮膜、ポリマー、可塑剤、結合剤、粘着防止剤、消泡剤、静電防止剤、増強剤及び賦形剤、及び/又は同一の不活性材料組成及びサイズ、又は異なる不活性材料組成及びサイズの、同じ剤形又は異なる剤形を有する事ができる。
【0067】
不活性材用のサイズ、不活性材料の組成、皮膜及び製剤組成の前記の種々の組み合わせ又は順列が、免疫原性組成物の投与後の胃腸管にそっての抗原の選択的分配及び提示を達成するのを助ける。免疫原性組成物は、ヒト及び他の哺乳類への投与のためにゲルカプセルに入れる事が出来る。投与量は、対象、目的、及び治療のコースに依存するであろう。例えば、アレルゲンのための投与量は、注射による免疫療法において使用される投与量とは異なるであろう。
次の例は、本発明をされに例示する。これらは本発明を限定するものではない。
【0068】
実施例1 . FS30−D 又は L30D でコートされた OVA 粒子の溶解
鶏に卵のアルブミン(OVA)をL30D又はFS30D組成物により封入した。免疫原粒子の溶解を3時間又は4時間に亘って測定した。L30Dによりコートされた粒子のために使用したpH値はpH1〜pH7であり、他方FS30Dによりコートされた粒子のためのそれはpH1〜pH8の範囲であった。放出の%は改変in−vitro溶解測定法ににより測定した。図1にします結果は、FS30D皮膜はpHが7より低い場合には溶解せず、L30Dによりコートされた粒子はpH5において壊れ始めた。
【0069】
実施例2 . 胃腸管における FS30D または L30D によりコートされた粒子の溶解
マウスを一夜絶食させ、そして次にFS30Dで被覆されたOVA又はL30Dで被覆されたOVAを経口投与した。給餌から3時間後、マウスを殺し、そして胃腸管を無傷のコートされた粒子の存在について試験した。FS30Dでコートされた粒子を経口投与されたマウスの胃腸管の部分を図2Aに示す。図中の矢印は粒子が見られた領域を示す。図2Bは、L30Dでコートされた粒子を経口投与されたマウスの腸管を、胃及び結腸を含めて示す。この図が示すところによれば、給餌から3時間後、L30Dによりコートされた粒子は胃腸管の全長に亘って見られなかった。結果が示すところによれば、FS30Dによりコードされた粒子は腸の下方部分で崩壊し、L30Dによりコートされた粒子は十二指腸で崩壊する。
【0070】
実施例3 . L30D でコートされた粒子又は FS30D でコートされた粒子を経口投与されたマウスの液性応答
マウスに、1%のOVAを含有しL30D又はFS30Dでコートされた粒子を3日間連続した経口投与し、そして最後の給餌から21日後に採血した。血清中のIgG、IgG1及びIgG2aのタイターを図3に示す。血清中IgEのタイターをELISAにより測定した。その結果が示すところによれば、FS30Dによりコートされた粒子はIgG2aの産生を促進し、他方L30Gによりコートされた粒子はIgG1の産生を促進した。
【0071】
実施例4 . L30D 又は FS30D によりコートされた粒子を経口投与され、そして IFA 又は CFA により皮下投与チャレンジされたマウスにおける液性応答
マウスに、3日間連続して、L30DによりコートされたOVA、FS30DによりコートされたOVA、又は水のみを、経口投与した。最後の給餌から10日後、完全Freundアジュバント(CFA)中OVA又は不完全Freundアジュバント中OVAにより、足肉し(footpad)の皮下免疫を行なった。免疫から10日後マウスから採血した。FS30Dによりコートされた粒子を経口投与されたマウスからのIgG、IgG1、IgG2a、およびIgEのタイターを図4Aに示す。L30Dによりコートされた粒子を経口投与されたマウスからのIgG、IgG1、及びIgG2aのタイターを図4Bに示す。この結果が示すところによれば、前記粒子によるプライミングは、マウスにおける液性免疫応答の誘導において非常に有効である。
【0072】
実施例5 . L30D 又は FS30D によりコートされた抗原を経口投与され、そして IFA 又は CFA により足肉し( footpad )に皮下投与チャレンジされたマウスからのT細胞の増殖
マウスに、3日間連続して、L30DによりコートされたOVA粒子、FS30DによりコートされたOVA粒子、又は水のみを、経口投与した。最後の給餌から10日後、完全Freundアジュバント(CFA)中OVA又は不完全Freundアジュバント中OVAにより、足肉し(footpad)の皮下免疫を行なった。免疫から10日後にマウスを殺し、そして標準的方法により膝かがみリンパ腺を集めた。リンパ球を、96ウエル平底プレートに、6×106細胞/ウエルでプレートした。
【0073】
細胞を、それぞれ0、10、100、又は1000μg OVAを含むRPMI/59%FBS中で37℃にて48時間培養した。次に、細胞を、1μCiの[3H]チミジンにより12時間パルスした。次に、細胞を、Skatron自動多サンプル採集機によりガラス繊維フィルターマット上に収得した。図5は、実験マウスと対照マウスとの間の[3H]チミジン取り込みの比較を示す。その結果が示すところによれば、L30Dによりコートされた粒子が投与された場合T細胞増殖が低下し、他方FS30Dによりコートされた粒子の投与によりT細胞増殖の低下を招かず、おそらく増加を導いた。
【0074】
実施例6 . L30D 又は FS30D によりコートされた粒子を経口投与され、そして IFA 又は CFA により皮下投与チャレンジされたマウスのサイトカイン分析
マウスに、L30DによりコートされたOVA粒子、FS30DによりコートされたOVA粒子、又は水のみを、経口投与した。10日後、完全Freundアジュバント(CFA)中OVA又は不完全Freundアジュバント中OVAにより、足肉し(footpad)の皮下免疫を行なった。免疫から10日後にマウスを殺し、そして標準的方法に従って脾臓を集めた。
【0075】
図6Aは、水又はFS30DによりコートされたOVA粒子を経口投与されたマウスにおけるIFNγのレベルを示す。図6Bは、水又はL30DによりコートされたOVA粒子を経口投与されたマウスにおけるIFNγのレベルを示す。その結果が示すところによれば、FS30Dによりコートされた粒子はTh1により制御されるサイトカインであるIFNγの産生を増強し、他方、L30Dによりコートされた粒子はTh2により制御されるサイトカインであるIL−4の産生を増強する。
【0076】
以上は、本発明の実施について現在知られている好ましい方法に沿った本発明の記載である。本発明の本質を逸脱することなく多くの小さな変更を行なう事が出来、本発明の範囲は請求の範囲に従って決定されるべきである。
本明細書に引用した刊行物、図、特許及び特許出願は、全ての目的のため、個々に記載されているのと同じ範囲で本明細書に組み入れられる。
【図面の簡単な説明】
【図1】図1は、種々のpH条件下での、FS30D又はL30DによりコートされたOVA粒子の溶解を示す。
【図2A】図2Aは、胃腸管における、FS30Dによりコートされた粒子の溶解を示す。
【図2B】図2Bは、胃腸管における、L30Dによりコートされた粒子の溶解を示す。
【図3】図3は、L30D又はFS30Dによりコートされた粒子を投与されたマウスにおける、IgG、IgG1、及びIgG2aのレベルを示す。
【図4A】図4Aは、FS30DによりコートされたOVA粒子が経口投与され、それに続きIFA中OVAで皮下チャレンジされたマウスにおけるIgG、IgG1、IgG2a、及びIgEのレベルを示す。
【図4B】図4Bは、L30DによりコートされたOVA粒子が経口投与され、それに続きCFA中OVAで皮下チャレンジされたマウスにおけるIgG、IgG1、IgG2a、及びIgEのレベルを示す。
【図5】図5は、FS30D又はL30Dでコートされた抗原が経口投与され、そしてIFA又はCFA中OVAが皮下チャレンジされたマウスからのT細胞増殖を示す。
【図6A】図6Aは、FS30Dでコートされた粒子が経口投与され、そしてIFA中OVAで皮下チャレンジされたマウスにおけるサイトカインのレベルを示す。
【図6B】図6Bは、L30Dでコートされた粒子が経口投与され、そしてCFA中OVAで皮下チャレンジされたマウスにおけるサイトカインのレベルを示す。
発明の分野
本発明は、一般に、対象の胃腸管の予め選択された領域に免疫原を投与(administering)又は供給(derivering)する事により、対象における免疫応答を誘導又は調節する方法に関する。
【0002】
発明の背景
免疫系は、外来物質を直接的及び間接的に標的にし、そして最終的にはそれを破壊する、細胞、組織及び器官の複雑なネットワークである。免疫応答の発生に関与する種々の細胞の内、リンパ球は、必須の役割を有する白血球の1タイプである。リンパ球の一つのタイプは、特異的抗原に対する抗体を産生するように液性免疫応答を生じさせる事により外来物質を標的にしそして間接的に破壊するBリンパ球(B細胞)である。
【0003】
リンパ球の他のタイプは、細胞性免疫応答を生じさせることにより、外来性物質を標的にし、そして直接殺すTリンパ球(T細胞)である。Tヘルパー細胞(T helper cell)、Tサプレッサー細胞(T suppressor cell)及びT細胞毒性細胞(T cytotoxic cell)と称する、T細胞の3種類の主たるサブタイプが存在する。
【0004】
Tヘルパー細胞には、2種類の主たるタイプ、Th1細胞及びTh2細胞が存在する。これらは、免疫応答の活性化及び制御において重要な役割を演ずる。免疫応答がTh1細胞により調節される場合、それは、マウスにおけるIgG2a抗体の産生、又は他の動物種及びヒトにおける対応物の産生をもたらす。IgG2抗体は血清成分タンパク質に結合し、そしてウイルス性及び細菌性病原体の中和に有効である。Th1細胞の活性化により産生されたサイトカインはマクロファージの活性化に関与し、これは抗微生物性及び抗ウイルス性防御において及び細胞毒性リンパ球の発達において重要である。一方、Th1関連免疫応答は、しばしば自己免疫疾患と関連する不適当な炎症と関連する可能性がある。このような場合は、筋無力症に関連する病気おいてである。Th1サイトカイン生産はTh2細胞の活性化に対して阻害的である。
【0005】
これに対して、Th2細胞は、B細胞が液性免疫応答を生ずるのを助け、そしてT細胞毒性細胞により必要とされる成長因子の産生によりT細胞毒性細胞の維持を助ける。Th2細胞はマウスにおけるIgG1、IgE及びIgA抗体の産生並びに他の動物種及びヒトにおける対応する抗体の産生に関与する。IgG1抗体は抗微生物性及び抗ウイルス性液性防御において重要であり;IgE抗体はアレルギー性疾患及び喘息において役割を演じ、これらの有利な効果は腸内寄生虫(helminth)及び寄生体(parasite)の感染と関連し;IgA抗体は粘膜表面を感染から保護する。Th2により指令される抗体応答はまた、産生される抗体が「自己」タンパク質である場合、有害である。不適当な抗体産生と関連する自己免疫疾患はリュウマチ性関節炎の場合に示される。
【0006】
Th2細胞の活性化の結果として幾つかのサイトカインが産生される。これらはIL−4、IL−5、IL−10、IL−13であり、そしてこれらは前記のクラス及びサブクラスの抗体の産生を支持するが、これらはTh1細胞の活性化に対して拮抗的である。サイトカインの産生はinn−vivo及びin−vitroの何れにおいても研究することが出来、それらの濃度は一定流であり、そしてリンパ球以外の他の細胞集団(マクロファージ、NK細胞、星状細胞)により産生される。
【0007】
経口経路を含めて、粘膜経路を通しての免疫感作は、アジュバントの非存在下で非感受性の形態で抗原を投与する場合、免疫応答の達成の困難さにより妨害される。免疫応答が生じないのみならず、抗原の経口投与が非応答性(unresponiveness)の誘導をもたらす。
したがって、特に粘膜経路を通して、所望のタイプの免疫応答を誘導し、そして不T暦問うな応答を下方制御(downregulate)する方法の必要性が存在する。
【0008】
発明の要約
本発明は、対象の胃腸管の予め選択された領域に免疫原を供給することにより、好ましいタイプのTヘルパー細胞により制御される免疫応答を誘導し、又は不適当なタイプのTヘルパー細胞により制御される免疫応答を下方制御する(downregulate)方法を提供する。一つの観点において、本発明は、水性腸溶性皮膜によりコートされた免疫原を対象に経口投与することにより、当該対象における、或るタイプのTヘルパー細胞により制御される免疫応答を、調節する、即ち誘導又は下方制御する(downregulate)方法を提供する。
【0009】
水性腸溶性皮膜の組成物は胃腸管の予め選択された領域に存在するpHにおいて、当該組成物の溶解を可能にし、そして胃腸管の予め選択された領域への免疫原の放出を可能にする。一つの態様において、水性腸溶性皮膜は十二指腸における免疫原の放出を可能にし、そして主としてTh2ヘルパー細胞により制御される免疫応答を選択的に誘導する。関連する態様において、使用される水性腸溶性皮膜は胃腸管の下方部分への被覆された免疫原の供給を可能にし、そして主としてTh1ヘルパー細胞により制御される免疫応答を誘導する。
【0010】
他の観点において、本発明は、それぞれが少なくとも1種の免疫原を含んで成る複数の免疫原性組成物を対象に投与することにより、対象において複数のタイプの免疫応答を誘導する方法を提供する。各免疫原性組成物中の免疫原は、対象の胃腸管の予め選択された異なる領域に供給され、そして異なるタイプの免疫応答を誘導する。各免疫原性組成物は異なるpHにおいて溶解する異なる水性腸溶性皮膜によりコートされ、そしてコートされた免疫原を放出する。溶解と免疫原の放出は、腸溶性皮膜の溶解点であるpHを有する胃腸管の領域において生ずる。
【0011】
本発明は更に、7.0より低い何れのpHにおいても(即ち、pH5.5〜7.0の僅かに酸性のpHを含めて)不安定である免疫原により、対象において免疫応答を誘導するたねの方法を提供する。免疫原が安定である胃腸管の領域(即ち、pHが7.0以上である領域)においてのみ免疫原を放出する腸溶性皮膜により封埋された免疫原が対象に投与される。幾つかの方法において、腸溶性皮膜はEudragit(商標)FS30Dである。幾つかの方法において、胃腸管の領域は、空腸、回腸、結腸又は直腸である。
【0012】
詳細な説明
定義
特に断らない限り、本明細書で使用する技術用語及び科学用語は当業者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。次の参考文献は、当業者に、本発明において使用される多くの用語の一般的定義を提供する:Singleton et al.,DICTIONARY OF MICROBIOROGY AND MOLECULAR BIOLOGY(2d ed.1994);THE CAMBRIDGE DICTIONARY OF SCIENCE AND TRECHNOLOGY(Walker ed.,1988);及びHale and Marham, THE HARPER COLLINS DICTIONARY OF BIOLOGIY(1991)。
【0013】
本明細書で使用する場合、下記の用語及び文脈は、特に断らない限り、それらについて記載された意味を有する。本明細書に記載される方法及び材料に類似する又はそれと同等の方法及び材料を本発明の実施及び試験のために使用することが出来るが、好ましい方法及び材料が使用される。本発明の目的のために、下記の用語及び文脈は下記の一般的な意味を有するものと意図される。
【0014】
用語「アジュバント」は、本明細書に使用する場合、免疫原と共に投与されるときに、例えばリンパ球が抗原に暴露される場所で抗原を濃縮することにより、又はリンパ球の機能を制御するサイトカイン誘導することにより、免疫原に対する免疫応答を増強する生物学的又は化学的物質を意味する。アジュバンとは、生物学的化合物、療法的に許容される化学的化合物、又は生物学的もしくは化学的化合物の組み合わせの何れで合ってもよい。化学的アジュバントの例は、水分散性無機塩、例えば硫酸アルミニウム、水酸化アルミニウム(アルム;alum)、及びリン酸アルミニウムである。
【0015】
生物学的アジュバントの例は、内因性(endogenous)サイトカイン、例えば顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、腫瘍壊死因子−α(TNF−α)、インターロイキン−2(IL−2)、インターロイキン−4(IL−4)、インターロイキン−12(IL−12)、及びγ−インターフェロン(IFNγ);微生物、例えばBCG(bacille Calmette−Guerin)、コリネバクテリウム・パルブム(Corynebacterium parvum)、及びボルテレラ・ペルツシス(Bordetella pertussis);細菌エンドトキシン、例えばコレラトキシンB(CTB)又は大腸菌(E. coli)からの熱感受性トキシン(LT)、リポ多糖類(LPS)、及びムラミルジペプチド(N−アセチルムラミル−L−アラニル−D−イソグルタミン(MDPI)である。市販のアジュバント、例えばDETOX〜PC(商標)も入手可能である。
【0016】
本明細書で使用する場合、用語「剤」(agent)は、任意の元素もしくは要素(element)、化合物(compound)、又は実体(entity)を包含し、例えば、医薬的、療法的、薬理学的、環境的汚染物または化合物、水性汚染物、化粧品、毒素、天然産物、合成化合物、あるいは化学的化合物を含むが、これらに限定されない。
【0017】
用語「抗原」又は「免疫原」は、本明細書において、動物に投与された場合に免疫応答を惹起する任意の生物学的及び化学的物質を含めて、広く使用される。免疫原はしばしばタンパク質であるが、それはまた、核酸、糖タンパク質又は多糖類であってもよい。本発明の目的のために、免疫原は次のものを含むがそれらに限定されない:アレルゲン、死滅した細菌又は細菌成分、死滅したウイルス又はウイルス成分、ペプチド、タンパク質断片、タンパク質、糖タンパク質、遺伝子、遺伝子断片、DNA、RNA、多糖類又はリポ多糖類、およびこれらの物質の任意の組み合わせ。
【0018】
アレルゲンの例には、アレルギー原たんぱく質及びその消化断片、例えばブタクサ(ragweed)、ライ麦、ナガハグサ(June grass)、オーチャードグラス、ハルガヤ(sweet vernal grass)、コヌカグサ(red top grass)、オオアワガエリ(timothy grass)、イエロウ・ドック(yellow dock)、小麦、トウモロコシ、ヤマヨモギ、スズメノカタビラ属の草(blue grass)、カリホルニア・アヌアル・グラス(California annual grass)、アカザ、バーミューダグラス、アカザ科植物(Russian thistle)、マウンテン・シーダー(mountain ceder)、オーク、ネグンドカエデ(box elder)、プラタナス類(sycamore)、カエデ、ニレなどからの花粉アレルゲン、ほこり、ダニ、ミツバチ及び他の昆虫毒、食品アレルゲン、動物のフケ、
【0019】
微生物ワクチン類、例えばウイルス、細菌、原生動物、線虫及び寄生虫(helminth)のワクチン、及びそれらの種々の成分、例えば表面抗原、糖タンパク質又はタンパク質、タンパク質断片、遺伝子又は遺伝子断片を含むワクチンであって、例えば、スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)、ストレプトコッカス・ピオゲネス(Streptococcus pyogenes)、ストレプトコッカス・ニューモニア(Streptococcus pneumoiae)、ナイセリア・メニンギチディス(Neissria meningitides)、ナイセリア・ゴノロエアエ(Neisseria gonorrhoeae)、サルモネラ・スペーシス(Salmonellae species)、シゲラ・スペーシス(Shigellae species)、大腸菌(Escherichia coli)、クレブシーラ・スペーシス(Klebsiellae species)、
【0020】
プロテウス・スペーシス(Proteus species)、ビブリオ・コレラ(Vibrio cholerae)、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)、シュードモナス・アエルギノサ(Pseudomonas aeruginosa)、ヘモフィルス・インフルエンザ(Haemophilus influenzae)、ボルデテラ・ペルツシス(Bordetella pertussis)、ミコバクテリウム・ツベルクロシス(Mycobacterium tuberculosis)、レギオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)、トレポネマ・パリズス(Treponema pallidus)、及びクラミジア・スペーシス(Chlamydiaes species)、破傷風毒素、ジフテリア毒素、インフルエンザウイルス、アデノウイルス、パラミクソウイルス、ルベラウイルス、
【0021】
ポリオウイルス、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、狂犬病ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、及びパリロマウイルス、更に原生動物寄生体、例えばトキソプラズマ・ゴンディー(Toxoplasma gondii)、ニューモシスチス・カリニ(Pneumocystis carinii)、ギアルディア・ランブリア(Giardia lamblia)、トリコモナス・バギナリス(Trychomonas vaginalis)、イソスポラ・ベーリ(Isospora beeli)、バランチジウム・コリ(Balantidium coli)、ブラストシスチス・ホミニス(Blastocystis hominis)、及びエンタモエバ(Entamoeba)、
【0022】
アメーバ(Amebae)、プラスモジウム(Plasmodium)、ライシュマニア(Leishmania)、トリパノソマ(Trypanosoma)、バベシア(Babesia)、クリプトスポリジウム(Cryptosporidium)、サルコシスチス(Sarcocystis)、及びシクロスポラ(Cyclospora)の種々の種、びに線虫およびダニ類の種々の種、トレマトダ(trematode)、ジストマ(fluke)、条虫及び内臓幼生の種々の種からのものが含まれる。
【0023】
用語「自己免疫疾患」は、哺乳類の免疫系の自律的な又は誘導された機能不全を意味し、ここでは免疫系がその哺乳類における外来免疫原性物質と内因性(autologous)(「自己」)物質の間の区別をしなくなり、その結果内因性(「自己」)組織及び物質をそれらが外因性であるかのごとく扱い、そしてそれらに対して免疫応答を生じさせる。自己免疫疾患は、自己組織と反応する抗体の産生、および内因性自己抗原に対して自己反応性(outoreactive)である免疫エフェクターT細胞の活性化により特徴付けられる。
【0024】
それにより自己免疫疾患が仲介される主たる免疫病原機構には、(1)自己抗体が機能的細胞受容体又は他の細胞表面分子ち対して向けられ、そして細胞又は組織の破壊を伴って又は伴わないで、特殊化された細胞機能を刺激又は阻害する;(2)細胞間流体中又は全身循環中に抗原−抗体免疫複合体が生成し、そして最終的には組織の破壊を仲介する;(3)リンパ球が、サイトカインの放出によりまたは、他の破壊性炎症性細胞型を傷害に引き寄せることにより、組織の障害を誘導する;ことが含まれる。これらの炎症性細胞は次に炎症性疾患に関連する脂質仲介物質(lipid mediator)及びサイトカインの産生を導く。
【0025】
本明細書で使用する場合、用語「腸溶性皮膜」(enteric coating)は、コアーを取り巻く皮膜を意味し、皮膜の溶解はpHに依存し、これにより、胃での薬物の放出が回避されるが、製剤が胃から出たある段階での薬物の放出が可能にされる。用語「pH−感受性腸溶性皮膜」は、その溶解がpHに依存するポリマーを意味する。例えば、pH−感受性腸溶性皮膜は胃液中では不溶性であるが、製剤が胃から出たある段階で溶解する。
【0026】
用語「pH溶解点」は、pH−感受性腸溶性皮膜が実質的に溶解を始めるpH値を意味する。用語「遅延放出皮膜」は、機械的磨耗又は化学的相互作用の結果として溶解し、そして一定時間後に抗原を放出する皮膜を意味する。用語「制御された放出の皮膜」は、腸溶性又は遅溶性放出であり、そしてたの幾つかの変数(即ち、特定の酵素又は酵素濃度)に依存して、胃腸管内での溶解点が定まる皮膜を意味する。
【0027】
本明細書で使用する場合、表現「FS30Dでコートされた免疫原生組成物」、又は「FS30Dでコートされた抗原」(あるいは、同等の表現)は、FS30D腸溶性皮膜により封入された少なくとも1種の免疫原を含有する免疫原性調製物を意味する。腸溶性皮膜により封入する前に、免疫原を、安定化剤及び結合剤と共に医薬として不活性な粒子上にマイクロカプセル化することができる。
【0028】
本明細書において使用する場合、表現「FS30Dでコートされた抗原」及び「「FS30Dでコートされた免疫原性組成物」は、「FS30Dでコートされた免疫原性粒子」及び「FS30Dでコートされた粒子」相互交換的に使用される。同様に、「L30Dでコートされた免疫原性組成物」「L30Dでコートされた抗原」「L30Dでコートされた免疫原性粒子」及び「L30Dでコートされた粒子」は相互交換的に使用され、そした、腸溶性皮膜がL30Dにより調製される点を除き同じ意味を有する。
本明細書において、用語「製剤」は、免疫原性組成物の異なる組成比率、及び異なる理化学的組成の両者を含み、理化学的組成は、例えばサイズ、皮膜、ポリマー、可塑剤、抗−粘着剤、消泡剤、静電防止剤、活性化剤、及び賦形剤を含む。
【0029】
この明細書において使用する場合、「炎症」は、急性応答(即ち、炎症過程が活性である応答)及び慢性応答(即ち、緩やかな進行及び新たな結合組織の形成により示される応答)の両者を意味する。急性炎症は、しばしば多形核好中球を巻き込み、他方慢性炎症は通常リンパ組織球(lymphohistiocytic)及び/又は肉芽腫(granulomatous)応答により特徴付けられる。炎症は特異的防御系及び/又は非特異的防御系の両者の反応を含む。
【0030】
特異的防御系反応は抗原(おそらく自己抗原を含めて)と対する特異的免疫系反応応答である。非特異的防御系応答は、免疫学的記憶を行う事が出来ないリンパ球により介在される炎症応答えある。このような細胞には顆粒球、マクロファージ、好中球、及び好酸球が含まれる。炎症の特異的タイプの例は、拡散炎症(diffuse inflammation)、焦点炎症(focul inflammation)、偽膜性喉頭円(croupous inflammation)、腸炎症、末梢性炎症(obliterative inflammation)、実質性炎症(parenchymatous inflammation)、反応性炎症、特異的炎症、毒性炎症及び外傷性炎症である。
【0031】
本明細書で使用する場合、「免疫応答の誘導」とは、免疫応答の惹起、並びに一般的又は選択的免疫応答の調節、選択的刺激、及び/又は増強を含む。
本明細書において使用する場合、「不活性材料」又は「不活性粒子」は、その上に例えば噴霧により1又は複数の免疫原及び場合によっては安定剤が適用される、医薬として不活性な材料基剤を意味する。次に、混合物が水性腸溶性皮膜によりコートされる。不活性材料は、種々の形状及び形体、例えばビーズ、球体、粉末、結晶、顆粒を含む。
【0032】
一つの態様において、医薬として不活性な材料の小さい丸い粒子として定義されるノンパレル(nonpareil)を使用することが出来る。このようなノンパレルの一つは商品名Nupareils(商標)(CHR Hansen Ingredient Technology, Vineland, NJ)の下に入手可能である。
本明細書で使用する場合、用語「下部胃腸管」は、空腸、回腸、結腸および直腸を含む。
【0033】
本明細書で使用する場合、用語「粘膜付着剤」(mucoadhesive agent)は、動物の胃腸管の粘膜に付着する物質として定義される。粘膜付着剤、例えばリコペルシコン食用レクチン(Lycopersicon esculentum lectin)(トモコレクチン)又はキトサン様N−トリメチルキトサンクロライドは糖と結合し、そして腸の部位特異的領域に糖接合体を形成する。例えば、1〜10%のポリビニルピロディドンは療法的タンパク質をノンパレルに結合させるのに使用され、そして胃腸管を通過する間にタンパク質のための粘膜付着剤として機能する。
【0034】
本明細書で使用する場合、用語「増強剤」(poteitiating agent)は、他の免疫原の抗原性を増強する剤を意味する。従って、増強剤は抗原応答を間接的に増強する。増強剤の例にはアジュバント、粘膜付着剤、及び促進剤(promoting agent)が含まれる。
生物体に関して用語「生理的活性」は、本明細書において、生物の正常な過程、機能及び活動として定義される。
【0035】
本明細書で使用される場合、用語「予防的活性」は、疾患の兆候又は症状を示さないか、あるいは疾患の初期の兆候又は症状のみを示す対象に投与した場合に当概対象における病気の危険を無くし、減少させ、又は回避する、例えば剤、遺伝子、核酸断片、医薬、物質、化合物又は組成物の活性である。
【0036】
本明細書において、用語「促進剤」は、抗原、アジュバント、又はハプテンの取り込み、輸送又は提示を促進する製剤成分として定義される。促進剤の例は、糖タンパク質、リポタンパク質、胆汁塩、脂肪酸、リン脂質、糖脂質、トリグリセライド、そして特にコレステロール、シクロデキストリン、グリセロールである。上記の増強剤のすべてが、単独で、組み合わせて、又は共有結合又は非共有結合複合体の部分として、免疫原性組成物に導入する事が出来る。
【0037】
本明細書で使用する場合、用語「安定剤」は、一般に、免疫原の製剤化の一段階において、及び/又はそれに続く被覆の過程で免疫原を保護するために作用する、療法的に不活性な水溶性剤を意味する。安定剤の例には、糖(即ち、ラクトース、マンニトール及びメチルセルロース)、又はセルロース性化合物(即ち、エチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロース)、又はポリエチレングリコール又は安定化タンパク質(即ち、ヒト血清アルブミン)、あるいは固体経口投与形そして特にタンパク質に対して安定化効果を提供するものとして一般に認識される幾つかの化合物の何れかが含まれる。
【0038】
本明細書で使用される場合、用語「対象」(subject)は、ヒト並びに哺乳類及び非哺乳類を含む動物を包含する。
本明細書において、用語「療法的免疫原又は療法剤」は、病的状態又は疾患を改善する剤として定義される。本発明において使用されうる療法剤には、免疫原剤及び遺伝子療法剤が含まれるが、これらに限定されない。本明細書において、予防剤は、続いて獲得される疾患又は病的過程を回避し又はその重症度を軽減する剤として定義される。予防剤の例は感染性疾患を生じさせる微生物に対するワクチンである。
【0039】
本明細書で使用する場合、「療法活性」は、病気を示す対象に投与した場合に病的兆候又は症状を減少又は除去する剤、遺伝子、核酸断片、医薬、療法剤、物質、化合物又は組成物のなんらかの活性として定義される。剤に関して、用語「療法的に有用な」は、その剤が病気又は疾患の病的兆候又は症状の低下、低減、処理又は除去に有用な剤を意味する。
【0040】
本明細書で使用する場合、用語「Th1リンパ球により制御される免疫応答」(または同様の用語)は、主としてTh1ヘルパー細胞により制御される免疫応答を意味する。例えば、Th1細胞により制御される免疫応答は、マウスにおける主としてIgG2aの産生、又は他の動物及びヒトにおいて対応物の産生を導く。Th1細胞により制御される免疫応答により産生されるサイトカインには、IL−2、IFGγ、IL−12、IL−18サイトカインの何れか又はすべてが含まれる。
【0041】
用語「Th2リンパ球により制御される免疫応答」(または同様の用語)は、主としてTh2ヘルパー細胞により制御される免疫応答を意味する。例えば、Th2細胞により制御される免疫応答は、種々の動物種及びヒトにおいて、主としてIgE、IgG1およびIgA抗体、またはその対応物の産生をもたらす。Th2細胞により制御される免疫応答により産生されるサイトカインには、IL−4、IL−5、IL−10、及びIL−13が含まれる。
【0042】
本明細書において使用される場合、用語「トランス−腸放出皮膜」は、胃内条件及び小腸上方部では不溶性であるが、胃腸管の下流部分で溶解するように調製された水性皮膜を意味する。このような皮膜の例は、メタクリル酸、メチルアクリレート及びメチルメタクリレートのコポリマーの水性分散体であるEudragit(商標)FS−30D(Roehm America Inc.)からのものである。
【0043】
FS−30Dは約7.0のpH溶解点を有し、このpHは、十二指腸より後の腸にわたって典型的に見だされるものである。用語「十二指腸性放出皮膜」は小腸の上流部分(十二指腸)において溶解するように調製された皮膜を意味する。このような皮膜の例は、ポリメタクリル酸及びエチルアクリレートから調製されるEudragit(商標)L−30D−55(「L30Dと称する」(Roehm America Inc.)からのものである。このものは、約5.5のpH溶解点を有し、そして十二指腸において溶解する。
【0044】
本発明の過程で、経口投与された抗原が、抗原−リンパ組織相互作用が生ずる胃腸管領域に依存して、Tヘルパー1リンパ球又はTヘルパー2リンパ球を活性化することが、本発明の過程で見出された。pH5.5感受性腸溶性組成物であるEudragit(商標)L30Dが、経口投与されるべき抗原を封入するために使用され、抗原は無傷の状態で胃から十二指腸に通った。腸溶性皮膜は低pH及び胃におけるペプシン消化から抗原を保護する。
【0045】
pHが実質的に高い十二指腸において、抗原が放出され、そして粘膜免疫系のパイエル集腺(Peyer’s patch)及び他の成分において、抗原提示細胞と相互作用する機会を有する。このpH5.5感受性皮膜により封入された抗原に対する免疫応答は、IgG1、IgE、IgA及びサイトカインIL−4の産生により証明される様に、Th2で制御される免疫応答を誘導する。
【0046】
他方、メタクリル成分及びメチルアクリル成分の混合物から成るEudragit(商標)FS30D皮膜は、pHが7より高い場合にのみ溶解し、そして封入された抗原が放出されることを可能にする。空腸から直腸を含む(但し、十二指腸を含まない)腸の領域内のpHはこの範囲内にあるため、抗原の放出が徐々に起こるであろう。幾らかの抗原の放出が大腸内で生じ、そしてこの放出が、全下方腸に沿って無傷の抗原がリンパ組織、パイエル集腺(Peyer’s patch)、と相互作用することを可能にすると予想される。しかしながら、Eudragit(商標)FS30Dにより封入された抗原が実験動物(マウス)に投与された場合、その結果は、驚くべき事に且つ予想外に、有効なIgG2aの産生および抑制されたIgG1及びIgEの産生により示されるように、Tヘルパー1細胞により制御される免疫応答に特徴的であった。
【0047】
従って、本発明は、胃腸管の予め選択された領域に抗原を投与しそして供給することにより、或るタイプのTヘルパーリンパ球により制御される免疫応答を誘導又は下方制御する(downregulating)方法を提供する。一つの観点において、本発明は、胃腸管の予め定められた領域における免疫原の放出を可能にする免疫原性組成物を経口投与する方法を提供する。腸溶性皮膜の化学組成は、最適に選択的なT細胞応答のために小腸内の特定のpHにおいて抗原が溶解しそして放出されるように調製することが出来る。或いは、腸溶性組成物は、十分な機械的及び/又は化学的侵食に遭遇した後に免疫原を放出するように、或いは胃腸管の特定の領域に特異的な酵素又は酵素濃度に遭遇したときに免疫原を放出するように、調製することが出来る。
【0048】
好ましい態様において、免疫原性組成物は、胃の酸性媒体中での溶解に抵抗し、そして小腸の環境中で溶解する水性腸陽性皮膜を用いる。腸溶性皮膜はそれぞれが異なるpH溶解点を有する異なる組成を有することが出来る。pH条件が当該皮膜のpH溶解点に匹敵する胃腸管の予め定められた領域で溶解する腸溶性皮膜を用いることにより、コートされた免疫原は予め選択された領域で放出され、そしてTh1又はTh2細胞により制御される免疫応答を選択的に活性化するであろう。
【0049】
更に、本発明は、7.0より低いpHにおいて酸感受性である免疫原による免疫応答の誘導への適用を見出す。そのような免疫原は僅かに酸性の条件下(pH5.5と7.0との間)でさえ酸感受性である。例えば、インフルエンザウイルス抗原は酸感受性であり、非常にpH感受性であって、pH7.0より低いいかなる環境においても免疫原性を喪失する。Eudragit(商標)FS30D皮膜によりコートされ、そして対象(例えば、ヒト)に経口投与された場合、そのような免疫原は十二指腸において放出され、僅かに酸性の条件下で分解される。
【0050】
その結果、これらの免疫原は、対象において、意図される免疫応答を惹起することが出来ない。このような抗原の免疫原性を保護するため、それらをpH7.0以上でのみ抗原を放出する腸溶性皮膜により封入する事が出来る。このような被覆の一つの例はEudragit(商標)FS30Dである。抗原がこのような皮膜から、pHが7.0より高い腸の下方(例えば、空腸から直腸)で放出される場合、抗原は安定で且つ免疫原性のままである。
【0051】
免疫原性組成物の調製
特に断らない限り、免疫原性組成物に関する全てのパーセントは、封入された免疫原性組成物の全重量に対する重量パーセントである。
本発明は、様々な種類の免疫原または抗原に対する、Th1又はTh2リンパ球により制御される免疫応答を選択的に誘導するために使用することが出来る。本発明の免疫原性組成物の製造のかめに使用することが出来る免疫原の例には、アレルゲン、死滅した細菌又は細菌成分、死滅したウイルス又はウイルス成分、ペプチド、タンパク質断片、タンパク質又は糖タンパク質、DNA、RNA、ポリサッカライド又はリポ多糖類、或いはこれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【0052】
本発明の免疫原性組成物を製造するため、不活性コアーに結合した免疫原を所望の組成物の皮膜により直接コートする事が出来る。或いは、第一段階で任意的安定剤と共に免疫原の水溶液を形成して免疫原を物理的に保護し、そしてそれらを腸溶性被覆に先立って不活性コアーに適用する事が出来る。経口投与のためのマイクロカプセル化された免疫原性組成物の調製方法は従来技術においてよく知られている。例えば、米国特許5,591,433;5,609,871;5,629,001;及び5,783,193を参照のこと。類似の方法がWO99/45904にも記載されている。
【0053】
安定化剤が使用される場合、約0.1〜10%の濃度で添加され、約5%の濃度が好ましい。免疫原溶液が低い粘度を有する場合、約1%〜約10%のポリビニルピロディドン又は他の結合剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを添加して、免疫原を不活性材料に結合させるのが好ましい。
【0054】
次に、1又は複数の免疫原及び任意に結合剤の溶液を、例えば噴霧により、医薬として不活性な材料機材に適用する。不活性材料は種々の形状及び形態、例えばビース、球、粉末、結晶、又は顆粒を含むことが出来る。このような一つであるノンパレル(nonpareil)は、商品名Nupareils(商標)(CHR Hansen Ingredient Technology, Vineland, NJ)から入手可能である。他の態様において、シリカ粉末、糖結晶、又は塩結晶を使用することが出来る。
【0055】
一つの態様において、本発明の免疫原性組成物は、抗原及び腸溶性皮膜、例えばトランス−腸放出皮膜又は十二指腸放出皮膜を含んで成る。免疫原を不活性材料上にコートするのに多くの被覆装置を使用することが出来、例えばGlatt(商標)銘柄の流動床コーター及び種々の他の銘柄のWurster型流動床コーター(NIRO, Vector, Fluid Air, など)が挙げられる。被覆の条件及び時間は装置及び被覆粘度により異なるが、しかしながら、被覆は一般に約50℃より低い温度で行なわれなければならず、そして好ましくは約35℃より低い温度で行なわれる。
【0056】
免疫原または免疫原がコートされた乾燥した不活性材料のための腸溶性皮膜を調製するために、酸安定ポリマーの1又は複数の層が使用される。1又は複数の被覆の適用は、既に記載されている被覆工程と同様の方法及び同様の装置により行うことが出来る。
【0057】
Tヘルパー細胞応答を選択的に誘導するため、腸溶性皮膜により、免疫原が胃の酸環境に対して耐性であるようにしなければならない。最適に選択的なT細胞応答のため、腸溶性皮膜は小腸内で特定のpHにおいて溶解しそして免疫原を放出出来なければならない。これは、腸溶性皮膜の化学組成を特別に調整することにより達成されうる。本発明によれば、腸溶性皮膜は水性乳剤ポリマー、例えばエチルアクリレートメタクリル酸コポリマーである。
【0058】
腸溶性皮膜組成物の例には、Eudragit(商標)L−30D及びEudragit(商標)FS30D(Roehm America Inc.)が含まれるが、これらに限定されない。Eudragit(商標)L−30Dは約250,000の分子量を有し、そして一般に30%w/v水性分散体として提供される。これはpHが約5.5より高い環境において溶解する。Eudragit(商標)FS−30Dは、メタクリル酸、メチルアクリレート及びメチルメタクリレートのコポリマーの30%水生分散体であり、そして7.0より高いpHで溶解する。これらの組成物により作られる腸溶性皮膜は、pH条件が皮膜の溶解を許容する特定の腸領域に遭遇するまで免疫原性組成物から放出される事無しに、マイクロカプセル化された免疫原を経口投与することを可能にする。
【0059】
皮膜の連続性を改良するため皮膜組成物を可塑剤と組み合わせることが出来る。幾つかのよく知られた可塑剤を使用することが出来、クエン酸トリエチル(Morflex Inc.,Greensboro, NC)が好ましい。また、粘着防止剤、例えばタルク(約30%)を添加して、粒子が相互に付着するのを防止することが出来る。更に、消泡剤(約0.0025%)、例えばソルビタンセスキオレエート(Nikko Chemicals Co.,日本)又はシリコーンを添加することも出来る。静電防止剤(約0.1%)、例えばSyloid 74FP(Davison Chemical Division, Cincinnati, OH)を添加することも出来る。
【0060】
免疫原及び任意に1又は複数の安定剤及び製剤の他の成分を含有する不活性材料は、乾燥され、そして既に記載した様にして腸用性皮膜で被覆することが出来る。皮膜用の溶液は、約30%〜約75%のポリマー、約0%〜約10%の可塑剤、約0%〜約3%のタルク、約0%〜約0.0025%の消泡剤、約0%〜約3%の静電防止剤、及び水である。腸溶性皮膜はその性質において本質的に水性であるが、少量の有機溶剤を含有することが出来る。しかしながら、一般に、生来の分子の抗原決定基をもはや含まない程十分に免疫原を変性する量で有機溶剤が存在しないことが好ましい。
【0061】
増強剤
その他の態様において、タンパク質の抗原性を増強するために、増強剤を添加することが出来る。増強剤は、不活性材料上にコートする前に、免疫原の水性分散体または溶液に添加されてもよい。或いは、増強剤は、免疫原が結合していない不活性材料に添加されてもよい。一般に、約1%〜約10%の増強剤が添加される。増給剤は、免疫原と同じ不活性材料に結合されてもよい。或いは、増強剤は、先ず不活性材料に結合され、そして免疫原が第二の不活性材料に結合され、免疫原が結合していない不活性材料に増強剤が結合されるようにしてもよい。
【0062】
投与量及び投与方法
本発明の免疫原性組成物は、種々の疾患及び不全、例えばアレルギー、自己免疫疾患、及び炎症の治療又は軽減のために使用することが出来る。このような疾患又は不全を有する対象を、本発明の免疫原性組成物を用いて治療して、Th1又はTh2により制御される免疫応答を誘導する事による自己免疫疾患の場合のように、対象にとって不適当である進行中の又は潜在的免疫応答を調節する事が出来る。
【0063】
本発明の免疫原性組成物は、水性腸溶性皮膜、時差放出性(timed−release)皮膜、又は制御された放出の(controlled−release)皮膜により封入する事が出来る。更に、免疫原は、時差放出皮膜(又は制御された放出の皮膜)により封入し、次に腸溶性皮膜により封入してもよい。このような封入された免疫原組成物からの免疫原の放出は時差放出皮膜(又は、制御された放出の皮膜)の組成に依存することができる。
【0064】
本発明の免疫原組成物は常法どおりに、単位投与形として、そして医薬の分野で周知の任意の方法で、調製することが出来る。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences (17th ed.),Mack Publishing Co.,Easton、Pa.;Avis et al(eds.)(1993)を参照のこと。免疫原性組成物は、投与計画において、所望のTヘルパー細胞により制御される免疫応答を誘導するように投与される。免疫原性組成物は、好ましくは経口的に、例えば摂食又は栄養補給により投与される。投与は、連続的でも、間欠的でもよく、そして種々の製剤形であってよい。
【0065】
一つの態様において、投与される量は、それぞれが腸溶性皮膜、時差放出皮膜又は制御された放出の皮膜、少なくとも1種の免疫原、及び添加されている場合には増強剤から成る複数の単一免疫原性組成物を含む。誘導されるべき所望の免疫応答に依存して、投与される量の種々の単一免疫原性組成物は同一の皮膜又は異なる皮膜を有する事が出来る。それらは又、ポリマー、可塑剤、結合剤、粘着防止剤、消泡剤、静電防止剤、増強剤及び賦形剤、及び/又は同一の不活性材料組成及びサイズ、又は異なる不活性材料組成及びサイズの、同じ剤形又は異なる剤形を有する事ができる。
【0066】
或いは、投与量は、不活性材料と1又は複数の免疫原、そして添加される場合には別々の不活性材料中の増強剤の組み合わせを含むように製剤化されてもよい。別々の不活性材料中増強剤及び免疫原により製剤化される場合、投与される量の別々の免疫原性組成物は、同じ腸溶性皮膜又は異なる腸溶性皮膜、ポリマー、可塑剤、結合剤、粘着防止剤、消泡剤、静電防止剤、増強剤及び賦形剤、及び/又は同一の不活性材料組成及びサイズ、又は異なる不活性材料組成及びサイズの、同じ剤形又は異なる剤形を有する事ができる。
【0067】
不活性材用のサイズ、不活性材料の組成、皮膜及び製剤組成の前記の種々の組み合わせ又は順列が、免疫原性組成物の投与後の胃腸管にそっての抗原の選択的分配及び提示を達成するのを助ける。免疫原性組成物は、ヒト及び他の哺乳類への投与のためにゲルカプセルに入れる事が出来る。投与量は、対象、目的、及び治療のコースに依存するであろう。例えば、アレルゲンのための投与量は、注射による免疫療法において使用される投与量とは異なるであろう。
次の例は、本発明をされに例示する。これらは本発明を限定するものではない。
【0068】
実施例1 . FS30−D 又は L30D でコートされた OVA 粒子の溶解
鶏に卵のアルブミン(OVA)をL30D又はFS30D組成物により封入した。免疫原粒子の溶解を3時間又は4時間に亘って測定した。L30Dによりコートされた粒子のために使用したpH値はpH1〜pH7であり、他方FS30Dによりコートされた粒子のためのそれはpH1〜pH8の範囲であった。放出の%は改変in−vitro溶解測定法ににより測定した。図1にします結果は、FS30D皮膜はpHが7より低い場合には溶解せず、L30Dによりコートされた粒子はpH5において壊れ始めた。
【0069】
実施例2 . 胃腸管における FS30D または L30D によりコートされた粒子の溶解
マウスを一夜絶食させ、そして次にFS30Dで被覆されたOVA又はL30Dで被覆されたOVAを経口投与した。給餌から3時間後、マウスを殺し、そして胃腸管を無傷のコートされた粒子の存在について試験した。FS30Dでコートされた粒子を経口投与されたマウスの胃腸管の部分を図2Aに示す。図中の矢印は粒子が見られた領域を示す。図2Bは、L30Dでコートされた粒子を経口投与されたマウスの腸管を、胃及び結腸を含めて示す。この図が示すところによれば、給餌から3時間後、L30Dによりコートされた粒子は胃腸管の全長に亘って見られなかった。結果が示すところによれば、FS30Dによりコードされた粒子は腸の下方部分で崩壊し、L30Dによりコートされた粒子は十二指腸で崩壊する。
【0070】
実施例3 . L30D でコートされた粒子又は FS30D でコートされた粒子を経口投与されたマウスの液性応答
マウスに、1%のOVAを含有しL30D又はFS30Dでコートされた粒子を3日間連続した経口投与し、そして最後の給餌から21日後に採血した。血清中のIgG、IgG1及びIgG2aのタイターを図3に示す。血清中IgEのタイターをELISAにより測定した。その結果が示すところによれば、FS30Dによりコートされた粒子はIgG2aの産生を促進し、他方L30Gによりコートされた粒子はIgG1の産生を促進した。
【0071】
実施例4 . L30D 又は FS30D によりコートされた粒子を経口投与され、そして IFA 又は CFA により皮下投与チャレンジされたマウスにおける液性応答
マウスに、3日間連続して、L30DによりコートされたOVA、FS30DによりコートされたOVA、又は水のみを、経口投与した。最後の給餌から10日後、完全Freundアジュバント(CFA)中OVA又は不完全Freundアジュバント中OVAにより、足肉し(footpad)の皮下免疫を行なった。免疫から10日後マウスから採血した。FS30Dによりコートされた粒子を経口投与されたマウスからのIgG、IgG1、IgG2a、およびIgEのタイターを図4Aに示す。L30Dによりコートされた粒子を経口投与されたマウスからのIgG、IgG1、及びIgG2aのタイターを図4Bに示す。この結果が示すところによれば、前記粒子によるプライミングは、マウスにおける液性免疫応答の誘導において非常に有効である。
【0072】
実施例5 . L30D 又は FS30D によりコートされた抗原を経口投与され、そして IFA 又は CFA により足肉し( footpad )に皮下投与チャレンジされたマウスからのT細胞の増殖
マウスに、3日間連続して、L30DによりコートされたOVA粒子、FS30DによりコートされたOVA粒子、又は水のみを、経口投与した。最後の給餌から10日後、完全Freundアジュバント(CFA)中OVA又は不完全Freundアジュバント中OVAにより、足肉し(footpad)の皮下免疫を行なった。免疫から10日後にマウスを殺し、そして標準的方法により膝かがみリンパ腺を集めた。リンパ球を、96ウエル平底プレートに、6×106細胞/ウエルでプレートした。
【0073】
細胞を、それぞれ0、10、100、又は1000μg OVAを含むRPMI/59%FBS中で37℃にて48時間培養した。次に、細胞を、1μCiの[3H]チミジンにより12時間パルスした。次に、細胞を、Skatron自動多サンプル採集機によりガラス繊維フィルターマット上に収得した。図5は、実験マウスと対照マウスとの間の[3H]チミジン取り込みの比較を示す。その結果が示すところによれば、L30Dによりコートされた粒子が投与された場合T細胞増殖が低下し、他方FS30Dによりコートされた粒子の投与によりT細胞増殖の低下を招かず、おそらく増加を導いた。
【0074】
実施例6 . L30D 又は FS30D によりコートされた粒子を経口投与され、そして IFA 又は CFA により皮下投与チャレンジされたマウスのサイトカイン分析
マウスに、L30DによりコートされたOVA粒子、FS30DによりコートされたOVA粒子、又は水のみを、経口投与した。10日後、完全Freundアジュバント(CFA)中OVA又は不完全Freundアジュバント中OVAにより、足肉し(footpad)の皮下免疫を行なった。免疫から10日後にマウスを殺し、そして標準的方法に従って脾臓を集めた。
【0075】
図6Aは、水又はFS30DによりコートされたOVA粒子を経口投与されたマウスにおけるIFNγのレベルを示す。図6Bは、水又はL30DによりコートされたOVA粒子を経口投与されたマウスにおけるIFNγのレベルを示す。その結果が示すところによれば、FS30Dによりコートされた粒子はTh1により制御されるサイトカインであるIFNγの産生を増強し、他方、L30Dによりコートされた粒子はTh2により制御されるサイトカインであるIL−4の産生を増強する。
【0076】
以上は、本発明の実施について現在知られている好ましい方法に沿った本発明の記載である。本発明の本質を逸脱することなく多くの小さな変更を行なう事が出来、本発明の範囲は請求の範囲に従って決定されるべきである。
本明細書に引用した刊行物、図、特許及び特許出願は、全ての目的のため、個々に記載されているのと同じ範囲で本明細書に組み入れられる。
【図面の簡単な説明】
【図1】図1は、種々のpH条件下での、FS30D又はL30DによりコートされたOVA粒子の溶解を示す。
【図2A】図2Aは、胃腸管における、FS30Dによりコートされた粒子の溶解を示す。
【図2B】図2Bは、胃腸管における、L30Dによりコートされた粒子の溶解を示す。
【図3】図3は、L30D又はFS30Dによりコートされた粒子を投与されたマウスにおける、IgG、IgG1、及びIgG2aのレベルを示す。
【図4A】図4Aは、FS30DによりコートされたOVA粒子が経口投与され、それに続きIFA中OVAで皮下チャレンジされたマウスにおけるIgG、IgG1、IgG2a、及びIgEのレベルを示す。
【図4B】図4Bは、L30DによりコートされたOVA粒子が経口投与され、それに続きCFA中OVAで皮下チャレンジされたマウスにおけるIgG、IgG1、IgG2a、及びIgEのレベルを示す。
【図5】図5は、FS30D又はL30Dでコートされた抗原が経口投与され、そしてIFA又はCFA中OVAが皮下チャレンジされたマウスからのT細胞増殖を示す。
【図6A】図6Aは、FS30Dでコートされた粒子が経口投与され、そしてIFA中OVAで皮下チャレンジされたマウスにおけるサイトカインのレベルを示す。
【図6B】図6Bは、L30Dでコートされた粒子が経口投与され、そしてCFA中OVAで皮下チャレンジされたマウスにおけるサイトカインのレベルを示す。
Claims (27)
- 対象における或るタイプのTヘルパーリンパ球により制御される免疫応答を誘導する方法であって、前記対象に、少なくとも一種の免疫原を含んでなる免疫原性組成物を投与することを含んでなり、ここで、前記免疫原は前記対象の胃腸管の予め選択された領域に供給され、そして前記タイプの免疫応答を誘導し、ここで前記タイプの免疫応答は胃腸管の前記領域に依存する、ことを特徴とする方法。
- 前記免疫原が、アレルゲン、死滅した細菌又は細菌成分、死滅したウイルス又はウイルス成分、ペプチド、タンパク質断片、タンパク質又は糖タンパク質、遺伝子、遺伝子断片、DNA、RNA、多糖類又はリポ多糖類、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記免疫原が、自己タンパク質、変化した自己タンパク質、又は自己タンパク質と関連するペプチドもしくは断片から成る群から選択され、そして前記対象が、自己免疫疾患を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記免疫原が、水性腸溶性皮膜、時差放出性皮膜、及び制御された放出性の皮膜から成る群から選択皮膜により封埋されており、前記免疫原性組成物が経口投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記免疫原が、アクリルポリマー性腸溶性皮膜により封埋されており、そして胃腸管の前記領域が、前記腸溶性皮膜の組成に依存する、請求項1に記載の方法。
- 前記免疫原が、腸溶性皮膜と、水性時差放出性皮膜又は制御された放出性皮膜の両者により封埋されており、胃腸管の前記領域が、前記水性時差放出性皮膜又は制御された放出性皮膜に依存する、請求項1に記載の方法。
- 前記免疫原性組成物が、更にアジュバントを含む、請求項5に記載の方法。
- 前記免疫原性組成物が、更に、免疫原を胃腸管壁に付着させるための粘膜付着剤を含む、請求項5に記載の方法。
- 前記免疫原が、医薬として不活性な材料の粒子上にマイクロカプセル化されている、請求項5に記載の方法。
- 前記免疫原が、安定化糖、及び前記不活性材料に免疫原を結合させるための結合剤と共に、前記不活性材料上にマイクロカプセル化されている、請求項9に記載の方法。
- 前記腸溶性皮膜が、胃腸管の前記領域で溶解し、それにより前記免疫原が、胃腸管の前記領域に放出される、請求項5に記載の方法。
- 前記免疫原がアレルゲンである、請求項11に記載の方法。
- 前記腸溶性皮膜が、トランス−腸放出性皮膜及び十二指腸放出性皮膜から成る群から選択され、そして前記免疫応答がTヘルパー1細胞により制御される免疫応答及びTヘルパー2細胞により制御される免疫応答から成る群から選択される、請求項11に記載の方法。
- 前記腸溶性皮膜がEudragit(商標)FS30Dであり、ここで、胃腸管の前記領域が空腸、回腸、結腸又は直腸である、請求項13に記載の方法。
- 前記免疫応答が、主としてTヘルパー1細胞により制御される免疫応答である、請求項14に記載の方法。
- 前記腸溶性皮膜がEudragit(商標)L30Dであり、ここで、胃腸管の前記領域が十二指腸である、請求項13に記載の方法。
- 前記免疫応答が、主としてTヘルパー1細胞により制御される免疫応答である、請求項16に記載の方法。
- 対象における複数のタイプのTヘルパーリンパ球により制御される免疫応答を誘導する方法であって、前記対象に、各組成物が少なくとも一種の免疫原を含んでなる複数の免疫原性組成物を投与することを含んでなり、ここで、前記各免疫原性組成物中の前記免疫原は前記対象の胃腸管の予め選択された異なる領域に供給され、そして異なるタイプの免疫応答を誘導し、ここで前記タイプの免疫応答は胃腸管の前記領域に依存する、ことを特徴とする方法。
- 前記免疫原が、水性腸溶性皮膜、時差放出性皮膜、及び制御された放出性の皮膜から成る群から選択皮膜により封埋されており、前記免疫原性組成物が経口投与される、請求項18に記載の方法。
- 前記免疫原が、アクリルポリマー性腸溶性皮膜により封埋されており、ここで前記免疫原性組成物が経口投与され、そして胃腸管の前記領域が、前記腸溶性皮膜の組成に依存する、請求項18に記載の方法。
- 前記腸溶性皮膜が、胃腸管の前記領域で溶解し、それにより前記免疫原が、胃腸管の前記領域に放出される、請求項20に記載の方法。
- 前記腸溶性皮膜が、トランス−腸放出性皮膜及び十二指腸放出性皮膜から成る群から選択され、そして前記免疫応答がTヘルパー1細胞により制御される免疫応答及びTヘルパー2細胞により制御される免疫応答から成る群から選択される、請求項21に記載の方法。
- 前記腸溶性皮膜がEudragit(商標)FS30Dであり、そして前記十二指腸性放出皮膜がEudragit(商標)L30Dである、請求項22に記載の方法。
- 7.0より低いpHにおける酸感受性である免疫原により対象における免疫応答を経口的に誘導する方法において、前記対象に、腸溶性皮膜によりカプセル化された前記免疫現を投与することを含んでなり、ここで、前記腸溶性皮膜が、前記免疫原が安定である胃腸管領域においてのみ前記免疫原を放出することを特徴とする方法。
- 前記腸溶性皮膜がEudragit(商標)FS30Dである、請求項24に記載の方法。
- 胃腸管の前記領域が空腸、回腸、結腸又は直腸である、請求項24に記載の方法。
- 前記免疫原がインフルエンザウイルス抗原である、請求項24に記載の方法。
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