WO1996011682A1 - Composition preventive et remede pour les maladies allergiques de type i - Google Patents

Composition preventive et remede pour les maladies allergiques de type i Download PDF

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WO1996011682A1
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Yukio Amano
Yuko Mizushima
Kenji Ogata
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Hoechst Pharmaceuticals & Chemicals K.K.
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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles

Definitions

  • the present invention relates to a composition for preventing and treating type I allergic diseases. More specifically, the present invention relates to a composition for preventing and treating type I allergic diseases comprising an anilide compound as an active ingredient. Furthermore, the present invention relates to the use of an anilide compound for producing a preventive and therapeutic agent for a type I allergic disease. The present invention further relates to a method for preventing and treating type I allergic disease, which comprises administering an anilide compound to human or mammal.
  • m-type includes bacterial endocarditis, systemic lupus erythematosus
  • IV-type includes tuberculosis, leishmaniasis, and listerosis.
  • the causes of type I allergic monogenic disease are generally considered as follows.
  • allergens such as pollen and ticks enter the body percutaneously or through mucous membranes of the respiratory and digestive organs, the body produces immunoglobulin E (hereinafter referred to as IgE) for those allergens.
  • IgE immunoglobulin E
  • IgE binds to basophils and mast cells via receptors.
  • allergens are taken again while IgE is bound to basophils / fertilizer cells via the receptor, that is, in the sensitized state, allergens are transferred to the sensitized basophil / fertilizer cells.
  • Conventional therapeutic agents for allergic diseases include chemical mediator release inhibitors such as Intal ® (Fujisawa Pharmaceutical) (common name sodium cromoglycate), Celtect (Kyowa Hakko) (common name Oxatomid) and Rizaben ® Chemical mediators such as (Xisey) (generic name: tranilast) are used to inhibit the release and antagonists of chemical mediators, and synthetic corticosteroids such as prednisolone are often used.
  • the mechanism of action of these drugs is to suppress the binding of chemical mediators to their receptors by inhibiting or antagonizing the release of chemical mediators that cause allergic symptoms. It also makes use of the anti-inflammatory and immunosuppressive effects of corticosteroids.
  • the problem with these drugs is that they are symptomatic treatments, and that they must be taken every time an allergen enters the body and symptoms develop, and that the allergic constitution itself is characterized by high blood IgE levels It does not improve. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a composition capable of fundamentally preventing or treating type I allergic disease by suppressing the production of IgE, which is a direct cause of type I allergic disease.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • R 4 is a straight-chain or branched C! -C 4 alkyl group, straight chain even properly is branched c 2 to c e alkenyl group, a linear or branched means Jo of c 2 to c e Al Kiniru group or c 3 to c 7 cycloalkyl group) that means the group having the. And a stereoisomer thereof or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention further relates to a type I allergic substance, comprising administering to a human or mammal a anilide compound having the above formula (I), a stereoisomer thereof or a physiologically acceptable salt thereof. It relates to methods for preventing or treating sexually transmitted diseases.
  • the present invention relates to the use of an anilide compound having the above formula (I), a stereoisomer thereof or a physiologically acceptable salt thereof for producing a preventive or therapeutic agent for type I allergic disease.
  • halogen atom examples include fluorine, chlorine, bromine and iodine, in particular chlorine, bromine being preferred.
  • straight-chain or branched C, -alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isoptyl, t-butyl, etc. chain ⁇ C 2 alkyl group is preferable.
  • Examples of straight-chain or branched C 2 -C e alkenyl group vinyl, Ariru, 2 - Moshiku 3 - butenyl, 1-methyl - 3-butenyl, 3 -, 4 - or 5 - Examples include pentenyl, 1-methyl-5-pentenyl, 3-, 4- or 6-hexenyl, and a C 2 -C 4 alkenyl group is particularly preferred.
  • Examples of the C 3- (: 7- cycloalkyl group include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexyl, and the like, and a C 3 -C 5 cycloalkyl group is preferred.
  • R 2 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 3 is isoxazole, a group having the above formula ( ⁇ ) or ( ⁇ )
  • R 4 is methyl, ethyl, propyl , Aryl, 2-butenyl, propargyl, 2-butynyl, cyclopropyl or cyclobutyl.
  • Preferred examples of the compound having the above formula (I) include:
  • Leflunomide is metabolized immediately after administration and is converted to the compound A having drug activity.
  • Oral LD 50 for Refuruno Mi de is 445ragZkg in mice, in 235ragZkg in rats Bok [Investigator's Brochure, Version 3; LEFLUNOMIDE (HWA486) October 1989, revised August 1991].
  • leflunomide and Compound A are effective for autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis and systemic erythematosus [Publication of Japanese Patent Application Sho 62-72614. Bartlett, R. et al. Springer Semin Immunopathol (1993) 14: 381-394].
  • leflunomide was known to have an effect of suppressing histamine release from mast cells (Bartlett, R. et al. Springer Semin Immunopathol (1993) 14: 381-394). This suggests that leflunomide has a chemical inhibitory effect on release of chemical media, similar to conventional drugs for treating allergic diseases.
  • the compounds BD are described in Japanese Patent Publication No. 288048Z1993, and the compound E is described in EP 551230, and these compounds are known to have anti-inflammatory effects.
  • anilide compound having the formula (I) markedly suppresses the production of IgE itself, which is a direct cause of type I allergic disease. Elucidated and completed the present invention.
  • anilide compound (I) varies depending on the administration method, patient age, body weight, symptoms, etc., but is usually in the range of 5 to 20 mg.
  • Leflunomide has been used in more than 500 patients outside Japan as a treatment for rheumatoid arthritis. That is, there is no side effect, toxicity, etc. K at the above-mentioned amount of use.
  • Administration methods include intravenous, intramuscular, oral, and rectal administration.
  • intravenous administration normal intravenous injection and intravenous drip infusion are possible.
  • Formulations containing leflunomide are manufactured by ordinary methods using ordinary excipients and additives.
  • the preparation for injection can be, for example, a powder preparation for injection.
  • a suitable water-soluble excipients such as mannitol, sucrose, nipple, maltose, glucose, fructose, etc.
  • mannitol sucrose, nipple, maltose, glucose, fructose, etc.
  • dissolve in water and dispense into vials or ampoules.
  • a systemic administration it can be administered nasally or pulmonary as an aerosol preparation of fine particles.
  • Oral preparations include ordinary tablets, capsules, granules, fine granules, powders, and enteric preparations.
  • excipients such as mannitol, sucrose, nipples, maltose, starch, maleic anhydride, calcium phosphate, lubricants such as talc, magnesium stearate, carboxymethylcellulose, methylcellulose, gelatin
  • Additives such as a binder such as gum arabic and a disintegrant such as carboxymethyl cellulose calcium are added as needed to make tablets, granules, fine granules, etc., and then cellulose acetate phthalate.
  • enteric bases such as chill-methacrylic acid copolymer, etc. and a coloring agent such as titanium oxide, if necessary, are coated to form a formulation, and the enteric granules produced here
  • a capsule or a fine granule can be filled into a capsule to prepare a capsule.
  • the capsule prepared by the usual method can be made enteric by coating it with the above-mentioned enteric base, or a capsule made of the above-mentioned enteric base alone or by mixing gelatin with it. It can be used as an enteric capsule.
  • lipophilic bases such as cocoa butter, semi-synthetic bases in which fatty acid monoglyceride and fatty acid diglyceride are mixed with fatty acid triglyceride in various ratios, and hydrophilic properties such as polyethylene glycol / glycerose gelatin
  • a suppository can be made by adding a solution prepared by heating and dissolving the base, uniformly mixing the mixture, placing the mixture in a mold and molding.
  • a 7-week-old female BNZCrj rat was sensitized with OVA as follows.
  • LOmgZkg of c OVA and 300 mgZkg of aluminum hydroxide (Alura) were administered intraperitoneally (lOral kg) on day 0.
  • Blood was collected on days 3, 7, and 9 after sensitization, serum was separated, and IgE was measured.
  • sensitization 10 stated that OVA was dissolved in physiological saline and 60 mg kg was administered via the tail vein of rats to induce anaphylactic shock.
  • Blood was collected from the venous vein before and after the onset of anaphylactic shock by OVA, plasma was separated, and histamine was measured.
  • the drug was suspended using 1% carboxymethylcellulose (CMC), and repeated oral administration was performed from 0 to 1 once and 9 to 9 times.
  • the dose of leflunomide was Z nigZkg, and each of Compounds A to E was 10 ragZkg, and prednisolone (generic name) as a control was 2 ngZkg.
  • Body weight was measured once a week in the morning for all cases in each group, and drug administration was performed based on this body weight.
  • 1% CMC for solvent control group The solution was administered. Furthermore, a drug non-administration group and an untreated control group were set. No treatment was performed for this untreated group. The experiment was performed using 6 rats in each group.
  • the effect of the anilide compound (I) on BN rat was examined based on the survival rate of BN rat, IgE level in serum, and plasma histamine level before and after the induction of anaphylactic shock by OVA. Table 1 shows the results.
  • OVA blednisolone 26 Based on these results, all patients in the OVA and l% CMC administration groups and the OVA and prednisolone (2 mg / kg) administration groups died from anaphylactic shock between 20 minutes and 2 hours after induction. On the other hand, in the untreated control group, the group to which OVA and leflunomide (2 1 ⁇ ), the group to which OVA and compounds BE (10 mg / kg) were administered, no anaphylactic shock was observed, and all cases survived.
  • Serum IgE levels were measured using a homemade sandwich-type ELISA system. Table 2 shows the results. Two
  • Sensitization Additive compound dose (mg / kg) Number of subjects Soil before challenge SD after challenge SD
  • OVA 1% CMC-5 0.3 ⁇ 0.1 29.1 ⁇ 9.2
  • OVA Leflunomide 2 6 0.2 ⁇ 0.1 0.1 ⁇ 0.1
  • OVA Compound A 10 3 0.2 ⁇ 0.1 0.1 ⁇ 0.0
  • Compound B 10 6 0.4 ⁇ 0.1 1.3 ⁇ 1.8
  • OVA Compound C 10 6 0.3 ⁇ 0.2 0.1 ⁇ 0.0
  • Compound D 10 6 0.4 ⁇ 0.2 0.6 ⁇ 0.5
  • Compound E 10 5 0.3 ⁇ 0.1 0.1 ⁇ 0.0
  • Prednisolone 2 6 0.6 ⁇ 0.4 23.6 ⁇ 9.8
  • the drug was suspended using 1% carboxymethylcellulose (CMC), and repeated oral administration was performed once, and once to 9 times.
  • the doses for leflunomide were 0.5, 1 and SragZkg.
  • Body weight was measured once a week in the morning for all cases in each group, and drug administration was performed based on this body weight.
  • a 1% CMC solution was administered to the solvent control group.
  • An untreated control group was set up, and no treatment was performed for this group.
  • the experiment was performed using 6 rats in each group. Table 4 shows the results.
  • the serum IgE levels were 491.5 // g / ml for OVA and 1% CMC, and 491.5 // g / ml for OVA and refflunomide (O mgZkg), respectively. 7 / igZml and the untreated control group reached extremely high levels compared to 6 / igZml. In those groups, the serum IgE levels of the OVA and leflunomide (IragZkg) and the OVA and leflunomide (2 mgZkg) administration groups were conversely reduced to 0.8 ml and 0, respectively. These results indicated that leflunomide completely suppressed the increase in serum IgE levels after antigen sensitization at a dose of 1 mgZkg.
  • Formulation Leflunomide powder passed through a 60-mesh screen, lactose passed through a 50-mesh screen, and corn starch passed through a 120-mesh screen. Mix with a mold mixer to make a powder.
  • Manufacturing method Compound B powder passed through a 60-mesh screen, lactose passed through a 50-mesh screen, and corn starch passed through a 120-mesh screen were mixed in a V-type mixer, and then an aqueous solution of hydroxypropyl cellulose was used. After mixing with a twin-screw kneader and granulating with an extrusion granulator, drying at 60 ° C, sizing with an oscillator, and passing through 12 mesh and not passing through 60 mesh are made into granules.
  • the anilide compound (I) of the present invention is useful as an agent for preventing and treating type I allergic diseases.

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Description

明 細 害
I型のァレルギ一性疾患の予防および治療剤 技術分野
本発明は、 I型ァレルギ一性疾患の予防および治療用組成物に関する。 さらに詳しくは本発明はァニリ ド化合物を有効成分として含有する I型ァ レルギ一性疾患の予防および治療用組成物に関する。 さらに本発明は I型 アレルギー性疾患の予防および治療剤を製造するためのァニリ ド化合物の 使用に関する。 本発明はさらに、 ヒ トまたは哺乳動物にァニリ ド化合物を 投与することを特徴とする I型アレルギー性疾患の予防および治療方法に 関する。
背景技術
アレルギー性疾患には I型から W型までの疾患があり、 各々の病態とし ては I型としては花粉症、 喘息、 ァトビー性皮庸炎、 Π型としては自己免 疫性溶血性貧血、 自己免疫性血小板減少症、 m型としては細菌性心内膜炎， 全身性エリテマトーデス、 IV型としては結核、 リーシュマニア症、 リステ リァ症等がある。
I型ァレルギ一性疾患の原因は一般的に次のように考えられている。 花 粉やダニ等のアレルゲンが経皮的または呼吸器や消化器の粘膜を介して体 内に入ると、 それらのアレルゲンに対し体内でィムノグロブリン E (以下 IgEと称する） が産生され、 それらの IgEがレセプターを介して好塩基球や 肥満細胞に結合する。 IgEがレセブターを介して好塩基球ゃ肥满細胞に結 合した状態すなわち感作状態になっているときに再度ァレルゲンを摂取す ると了レルゲンは感作状態の好塩基球ゃ肥满細胞に結合し、 それらの細胞 からヒスタミ ン、 ロイコ トリェン、 セロ トニン等のケミカルメディエイ夕 一が放出され、 それらの物質が気道および血管平滑筋収縮作用、 血管透過 性亢進作用、 気道粘膜の浮腫形成作用、 粘液分泌亢進作用を引き起こし、 気管支喘息や皮膚の炎症等の I型ァレルギ一の症状が現れる 〔免疫学ィラ ス卜レイティ.ド （原害第 2版） 多田富雄監訳〕 。
従来のアレルギー性疾患治療剤としてはインタール ® (藤沢薬品） （一 般名クロモグリク酸ナトリウム） のようなケミカルメディエイター放出抑 制剤、 セルテク ト⑧ （協和発酵）（一般名ォキサトミ ド） やリザベン ® (キ ッセィ薬品） （一般名トラニラスト） のようなケミカルメデイエイタ一放 出抑制および拮抗剤、 プレドニゾロンのような合成副胃皮質ホルモン剤が 多く用いられている。 これらの薬剤の作用メカニズムはァレルギ一症状を 引き起こすケミカルメディエイターの放出を抑制またはケミカルメデイエ イタ一と拮抗することにより、 ケミカルメディエイターがそれらのレセブ ターに結合することを抑制するものである。 また副胃皮質ホルモン剤の抗 炎症、 免疫抑制作用を利用するものである。 これらの薬剤の問題点として は、 これらは対症療法剤であり、 体内にアレルゲンが侵入し、 症状が出る 度に服用しなくてはならないこと、 また血中高 IgE値を特徴とするアレル ギー体質そのものを改善するものではない。 発明の開示
本発明の目的は、 I型ァレルギ一性疾患の直接原因である IgEの産生を 抑制することにより、 I型ァレルギ一性疾患を根本的に予防または治療し 得る組成物を提供することにある。
本発明は、 一般式（I )
Figure imgf000004_0001
〔式中、 はトリフルォロメチル基、 ハロゲン原子またはシァノ基を意味 し、 R2は水素原子または直鎖状もしくは分枝鎖状の (^〜(：4アルキル基を意 味し、 は式 Ή 7 I または / c = o
N X C≡N
( Π ) (Π )
(式中、 R4は直鎖状もしくは分枝鎖状の C!〜C4アルキル基、 直鎖状もしく は分枝鎖状の c2〜ceアルケニル基、 直鎖状もしくは分枝鎖状の c2〜ceアル キニル基または c3〜c7シクロアルキル基を意味する） を有する基を意味す る。 〕 で表されるァニリ ド化合物またはその立体異性体あるいはそれらの 生理学的に許容し得る塩を有効成分として含有する I型ァレルギ一性疾患 の予防または治療用組成物に関する。
本発明はさらに、 上記式（I )を有するァニリ ド化合物またはその立体異 性体あるいはそれらの生理学的に許容し得る塩をヒ トまたは哺乳動物に投 与することを特徴とする I型ァレルギ一性疾患の予防または治療方法に関 する。
さらに本発明は、 I型アレルギー性疾患の予防または治療剤を製造する ための上記式（I )を有するァニリ ド化合物またはその立体異性体あるいは それらの生理学的に許容し得る塩の使用に関する。
上記^〜 R4の定義において、 ハロゲン原子の例としては、 フッ素、 塩素、 臭素およびヨウ素があげられ、 特に塩素、 臭素が好ましい。 直鎖状または 分枝鎖状の C，〜 アルキル基の例としては、 メチル、 ェチル、 n -プロピ ル、 イソプロピル、 n -プチル、 イソプチル、 t -ブチルなどがあげられ、 直鎖状または分枝鎖状の 〜 C2アルキル基が好ましい。 直鎖状もしくは分 枝鎖状の C2〜Ceアルケニル基の例としては、 ビニル、 ァリル、 2 -もしく は 3 -ブテニル、 1—メチル - 3—ブテニル、 3 -、 4 -もしくは 5 -ぺ ンテニル、 1—メチル - 5 -ペンテニル、 3 -、 4 -もしくは 6 -へキセ ニルなどがあげられ、 特に C2〜C4アルケニル基が好ましい。 直鎖状もしく は分枝鎖状の C2〜Ceアルキニル基の例としては、 ェチニル、 プロパルギル， 1 -メチル - 2 -プロピニル、 2 -もしくは 3 -プチニル、 1 -メチル- 2 -プチニル、 3 -、 4 -もしくは 6 -へキシニルなどがあげられ、 特に C2〜C4アルキニル基が好ましい。 C3〜(： 7シク口アルキル基の例としては、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキンル、 シク 口へブチルなどがあげられ、 C3〜C5シクロアルキル基が好ましい。
好ましくは、 はトリフルォロメチル、 塩素、 臭素またはシァノ、 R2は 水素、 メチルまたはェチル、 R3はイソォキサゾール、 前記式（Π)または (ΠΙ)を有する基、 R4はメチル、 ェチル、 プロピル、 ァリル、 2 -ブテニル、 プロパルギル、 2 -ブチニル、 シクロプロピルまたはシクロブチルなどで ある。
上記式（ I )を有する化合物の好ましい例としては、
5 -メチルイソォキサゾ一ル- 4 -カルボン酸- N - (4 - トリフルォ ロメチル） ァニリ ド （一般名レフルノ ミ ド） 、
N - (4 - トリフルォロメチルフエニル） - 2 -シァノ - 3—ヒ ドロキ シ-クロ トン酸ァミ ド （化合物 A) 、
1 - （3 -メチル - 4 - トリフルォロメチルフヱ二ルカルバモイル） -
2 - シクロプロピル- 2 -ォキソ -プロピオ二トリノレ （化合物 B) 、
2 -シァノ - 3 -シクロプロピル- 3 -ォキソ— N—メチル - N - (4 -クロロフヱニル） -プロピオンァミ ド （化合物 C) 、
2 _シァノ - 3 -シクロプロピル- 3 -ォキソ -(4 -シァノフヱニル） プロピオンァミ ド （化合物 D) 、
2 -シァノ - 3 -ォキソ - N - 〔4 - (トリフルォロメチル）フエニル〕 - 6 -ヘプチナミ ド （化合物 E)
などがあげられる。
レフルノ ミ ドは投与後速やかに代謝され薬剤活性を有する前記化合物 A に変わる。
レフルノ ミ ドの経口 LD50はマウスで 445ragZkg、 ラッ 卜で 235ragZkgで ある [Investigator' s Brochure, Version 3； LEFLUNOMIDE (HWA486) October 1989, revised August 1991〕 。 これまでの動物疾患モデルを使 つた研究結果からレフルノ ミ ドおよび前記化合物 Aは関節リウマチ、 全身 性ェリテマトーデス等の自己免疫疾患に効果のあることが明らかにされて いる 〔公開特許公報昭 62- 72614、 Bartlett, R. et al. Springer Semin Immunopathol (1993) 14 : 381-394〕。 更に、 レフルノミ ドが肥満細胞から のヒスタミン放出を抑制する効果があることが知られていた （Bartlett, R. et al. Springer Semin Immunopathol (1993) 14 : 381-394) 。 これは、 レフルノミ ドが従来のアレルギー性疾患治療剤と同様に、 ケミカルメディ エイ夕一の放出抑制作用を持つことを示唆している。
また、 前記化合物 B〜Dは日本特許公開公報 288048Z1993に、 前記化合 物 Eは EP 551230にそれぞれ記載されており、 これらの化合物は抗炎症作 用を有することが知られている。
本発明者らが研究を重ねた結果、 驚くべきことに前記式（ I )を有するァ ニリ ド化合物は I型アレルギー性疾患の直接の原因である IgEそのものの 産生を著明に抑制することを解明し、 本発明を完成した。
すなわち、 I型ァレルギ一性疾患動物モデルとして知られている Brown Norway (BN) ラッ トに対して前記ァニリ ド化合物（ I )を投与した結果、 該 化合物は BNラッ 卜の IgE産生を著明に抑制し、 該化合物が I型アレルギー 性疾患の原因療法薬として優れた効果を有することを発見したものである c これまで知られている I型アレルギー性疾患治療剤は前述のとおり、 主と してケミカルメディエイターの放出抑 を作用機序としており、 IgE産生 そのものを抑制する作用を持つものではない。
ァニリ ド化合物（I )の臨床における成人 1曰当たりの投与量は、 投与法、 患者の年齢、 体重、 症状等によって異なるが、 通常は 5〜20mgの範囲であ る。 レフルノミ ドはリウマチ性関節炎の治療薬として国外において 500例 以上に使用されており、 それらの使用経験から見て、 通常 5〜20mgZ人/ 曰、 即ち上記の程度の使用量では副作用、 毒性等の心 Kはない。
投与方法としては、 静脈内、 筋肉内、 経口、 直腸内投与等が可能であり、 静脈内投与の場合は通常の静脈内注射の他、 点滴静注が可能である。
レフルノ ミ ドを含有する製剤は、 通常の賦形剤、 添加剤を用いて通常の 方法によって製造される。
注射用製剤としては、 例えば注射用粉末製剤とすることが出来る。 その 場合は適当な水溶性賦形剤例えばマンニトール、 ショ糖、 乳頭、 マルトー ス、 ブドウ糖、 フルク トース等の 1種又は 2種以上を加えて水で溶解し、 バイアル又はアンプルに分注した後、 凍結乾燥し、 密封して製剤とするこ とができる。 その他にも全身性投与として、 微粒子のエアロゾル製剤とし て、 経鼻または経肺的に投与することができる。
経口用製剤としては、 通常の錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤 とする他、 腸溶性の製剤とすることができる。
腸溶性の製剤とする場合は、 マンニトール、 ショ糖、 乳頭、 マルトース、 デンプン、 無水ゲイ酸、 リン酸カルシウム等の賦形剤、 タルク、 ステアリ ン酸マグネシウム等の滑沢剤、 カルボキシメチルセルロース、 メチルセル ロース、 ゼラチン、 アラビアゴム等の結合剤、 カルボキシメチルセルロー スカルシウム等の崩壊剤等の添加剤を必要に応じて加えて、 錠剤、 顆粒剤、 細粒剤等とした上で、 セルロースァセテ一トフタレ一ト、 ヒ ドロキシプロ ピルメチルセルロースフタレー ト、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース ァセチルサクシネー ト、 ポリ ビニルアルコールフタレー ト、 スチレン、 無 水マレイン酸共重合体、 スチレン ·マレ.イン酸共重合体、 メタアクリル酸 メチル · メタァクリル酸共重合体、 ァクリル酸メチル · メタァクリル酸共 重合体等の腸溶性基剤の 1種又は 2種以上および必要に応じ酸化チタンな どの着色剤を加えてコーティングを行って製剤とする他、 ここで製造した 腸溶性の顆粒剤または細粒剤をカプセルに充填しカプセル剤とすることが できる。 また、 通常の方法で製造したカブセル剤を、 前記の腸溶性基剤でコーテ ィ ングを行って腸溶性としたり、 また前記の腸溶性基剤単独またはこれに ゼラチンを混合して作ったカプセルを用いて腸溶性カプセル剤とすること も可能である。
坐剤用としては、 カカオ脂や、 脂肪酸トリグリセライ ドに脂肪酸モノグ リセライ ド、 脂肪酸ジグリセライ ドを種々の割合で混合した半合成基剤等 の親油性基剤、 ポリエチレングリコールゃグリセ口ゼラチン等の親水性基 剤を加温溶解したものを加えて均一に混和し型に入れて成形し坐剤とする ことができる。
実施例
以下に実施例により、 本発明を詳述する。 なお、 本発明はこれらの実施 例により限定されるものではない。
実施例 1
卵白アルブミ ン （Ovalbumin： OVA) に因るラッ 卜の I型アレルギー性疾患 に対するァニリ ド化合物（I )の効果の検討
7週齢の雌 BNZCrjラッ トを用い、 OVAによる感作を以下のように行った c OVAの lOmgZkgと水酸化アルミニウム （Alura) 300mgZkgを投与 0日目に腹 腔内投与 （lOral kg) した。 感作後 3、 7、 9日目に採血を行い、 血清を 分離し IgEを測定した。 また、 感作 10曰目に OVAを生理食塩水に溶解し、 60 mg kgをラッ 卜の尾静脈から投与し、 アナフィラキシ一ショックを惹起さ せた。 また、 OVAによるアナフィラキシーショックの惹起前後に類静脈か ら採血し、 血漿を分離後、 ヒスタミンを測定した。
薬剤は 1 %カルボキシメチルセルロース（CMC) を用いて懸濁し、 0曰目 から 1曰 1回、 9曰目まで反復経口投与を行った。 投与量はレフルノ ミ ド は Z nigZkg 化合物 A〜Eは各々 10ragZkg、 対照薬としてのプレドニゾロ ン （一般名） は 2 ngZkgであった。 各群全例について週 1回午前中に体重 測定を行い、 この体重を基に薬物投与を行った。 溶媒対照群には 1 %CMC 溶液を投与し.た。 さらに薬剤非投与群および無処置対照群を設定した。 こ の無処置群についてはなんらの処置も行わなかった。 各群とも 6匹のラッ トを用いて実験を行った。
BNラッ トにたいするァニリ ド化合物（I )の効果を BNラッ 卜の生存率、 血 清中 IgEレベル、 および OVAによるアナフィラキシーショックの惹起前後の 血漿中ヒスタミ ンレベルから検討した。 結果を表 1に示す。
OVA感作ラッ トアナフィラキシ一モデルに対する効果 感作 添加化合物 用量（mg/kg) 例 数 生存率（％)
6
OVA 1 %C C 5
OVA レフルノ ミ ド 2 6
OVA 化合物 A 10 3
OVA 化台物 B 10 6
OVA 化合物 C 10 6 1111111X 1 IXX o 3 o o o o o 000300000
OVA 化合物 D 10 6
OVA 化合物 E 10 5
OVA ブレ ドニゾロン 2 6 この結果から、 OVA及び l %CMC投与群、 及び OVA及びプレドニゾロン（2 mg/kg) 投与群では、 惹起後 20分から 2時間の間にアナフィラキシーショ ックにより全例が死亡したのに対し、 無処置対照群、 OVA及びレフルノ ミ ド （2 ノ1^)、 OVA及び化合物 B〜E ( 10mg/kg) 投与群ではァナフイラ キシ一ショックも見られず、 全例生存した。
血清中の IgEレベルは自家製のサンドィツチタイプの ELISA系を用いて測 定した。 結果を表 2に示す。 2
OVA感作後 9日目の BNラッ 卜の血清中 IgEレベル 感作 添加化合物 用量（ragZkg) 例 数 IgE量（iigZml)土 SD
6 4.3 士 2.4
OVA 1 %C C 5 296.7 土 96.0
OVA レフルノ ミ ド 2 6 0.4 ± 0.1
A UiVr A A 1し Θ物 A 11 Π 0
U 0 0.3 士 0.0
OVA 化合物 B 10 6 0.6 土 0.5
OVA 化合物 C 10 6 0.5 土 0.1
OVA 化合物 D 10 6 0.6 土 0.1
OVA 化合物 E 10 5 0.4 土 0.1
OVA プレ ドニゾロン 2 6 148.1 士 72.0
SD: 標準偏差 この結果から、 OVA及び 1%C»IC投与群では OVA感作後 9日目では 296.7 jugZmlと無処置対照群 4.3 gZralと比べ極めて高いレベルに達していた。 また、 プレドニゾロン（2ragZkg) 投与群の血清中の IgEレベルは 148. l//g /mlまで上昇していた。 それらの群に対し、 レフルノ ミ ド投与群の血清中 の IgEレベルは 2ragZkg投与群で 0.4〃gZmlまで、 また化合物 A〜E 10 ノ1^投与群では0.3〜0.6^ノ11»1まで逆に低下してぃた。 これらの結果 からァニリ ド化合物（ I )は抗原感作後 2〜10ragZkgの投与量で完璧に血清 中の IgEレベルの上昇を抑制することがわかった。
つぎに OVA感作後 10日目の OVAによるアナフィラキシーショックの惹起前 後の血漿中ヒスタミンレベルをアレルギー反応の一つのパラメータ一とし て測定した。 結果を表 3に示す。 3
OVA投与後 10日目の OVAに因るアナフィラキシーショックの 惹起前後の血漿中ヒスタミ ン量
ヒスタ ミ ン量（ 11) 感作 添加化合物 用量（mg/kg) 例数 惹起前土 SD 惹起後士 SD
一 6 0.2±0.1 0.1±0.0
OVA 1 %CMC - 5 0.3±0.1 29.1±9.2 OVA レフルノ ミ ド 2 6 0.2±0.1 0.1±0.1 OVA 化合物 A 10 3 0.2±0.1 0.1±0.0 OVA 化合物 B 10 6 0.4±0.1 1.3±1.8 OVA 化合物 C 10 6 0.3±0.2 0.1±0.0 OVA 化合物 D 10 6 0.4±0.2 0.6±0.5 OVA 化合物 E 10 5 0.3±0.1 0.1±0.0 OVA プレドニゾロン 2 6 0.6±0.4 23.6±9.8
SD: 標準偏差 この結果から、 惹起後では OVA及び 1 %CIIC投与群及びプレドニゾロン投 与群では血漿中ヒスタミ ンレベルの著しい上昇が見られたが、 無処置対照 群とァニリ ド化合物（ I )投与群では血漿中ヒスタミンレベルの上昇は全く 見られなかった。 ヒスタミ ンの放出は IgEによって感作された好塩基球や 肥満細胞に抗原が桔合することによって起こることが知られている。 した がって、 本実験では、 OVA投与によって、 OVAに特異的な IgE抗体が大量に 産生され、 そのことが、 OVA及び 1 %C1IC投与群及びプレドニゾロン投与群 において、 OVAによるァナフイラキシーンョックの惹起および高レベルの ヒス夕ミ ン放出の原因となったと考えられる。 また、 ァニリ ド化合物（I ) は OVA感作後 IgE産生を完全に抑制することによって、 OVAによるアナフィ ラキシーショックの惹起および高レベルのヒス夕ミン産生を完全に抑制し たものと考えられる。
実施例 2 レフルノ ミ ドの最小有効投与量の検討
7週齢の雌 BNZCrjラッ トを用い、 OVAによる感作を以下のように行った c OVAの lOragZkgと水酸化アルミニウム （Alum) 300rag/kgを投与 0日目に腹 腔内投与 （lOmlZkg) した。 感作後 3、 5、 7、 9日目に採血を行い、 血 清を分離し IgEを測定した。 また、 感作 10曰目に OVAを生理食塩水に溶解し， 60ingZkgをラッ トの尾静脈から投与し、 ァナフィラキシーンョックを惹起 させた。
薬剤は 1 %カルボキシメチルセルロース（CMC) を用いて懸濁し、 1曰 1 回、 9曰目まで反復経口投与を行った。 投与量はレフルノ ミ ドは 0. 5、 1 および S ragZkgであった。 各群全例について週一回午前中に体重測定を行 い、 この体重を基に薬物投与を行った。 溶媒対照群には 1 %CMC溶液を投 与した。 さらに無処置対照群を設定し、 この群についてはなんらの処置も 行わなかった。 各群とも 6匹のラッ トを用いて実験を行った。 結果を表 4 に示す。
表 4
OVA感作ラッ トアナフィラキシ一モデルに対する
レフルノ ミ ドの効果 感作 添加化合物 _ 用量（mgZkg) 例 数 生存率（％)
6 100
OVA 1 %CMC 6 0
OVA レフルノ ミ ド 0. 5 5 0
OVA レフルノ ミ ド 1 4 100
OVA レフルノ ミ ド 2 6 100 この結果から、 OVA及び 1 %CJIC投与群、 OVA及びレフルノ ミ ド （O. SingZ kg) 投与群では、 惹起後 20分から 2時間の間にアナフィラキシーショック により全例が死亡したのに対し、 無処置対照群、 OVA及びレフルノ ミ ド（1 mg/kg). OVA及びレフルノ ミ ド （2 rag/kg) 投与群ではアナフィラキシー ショックも見られず、 全例生存した。 結果を表 5に示す。
表 5
OVA投与後 9日目の BNラッ 卜の血清中 IgEレベル 感作 添加化合物 用量（nigZkg) 例 数 IgE量（iigZml)土 SD
6 3. 6 ± 1. 4
OVA 1 %CMC 6 491. 5 ± 184. 3 OVA レフルノ ミ ド 0. 5 5 357. 7 土 119. 0 OVA レフルノ ミ ド 1 4 0. 8 ± 0. 1 OVA レフルノ ミ ド 2 6 0. 4 士 0. 1
SD : 標準偏差
この結果から、 血清中の IgEレベルは OVA及び 1 %CMC投与群 OVA及びレフ ルノ ミ ド（O mgZkg) 投与群では OVA感作後 9曰目ではそれぞれ 491. 5//g/ mlと 357. 7/igZmlと無処置対照群 3. 6/igZmlと比べ極めて高いレベルに達し ていた。 それらの群に対し、 OVA及びレフルノ ミ ド （ I ragZkg) と OVA及び レフルノ ミ ド （2 mgZkg) 投与群の血清中の IgEレベルはそれぞれ 0. 8 m lおよび 0. まで逆に低下していた。 これらの結果からレフルノ ミ ドは 1 mgZkgの投与量で抗原感作後血清中の IgEレベルの上昇を完璧に抑 制することがわかった。
製剤例 1 ：散剤
原 料 名 処方量
レフルノ ミ ド 200mg
乳 糖 700mg
トウモロコシデンプン lOOmg
製法： 60メ ッシュの篩を通したレフルノ ミ ド粉末と 50メ ッシュの篩を通し た乳糖および 120メ ッシュの篩を通したトウモロコシデンプンを V 型混合機で混合し散剤とする。
製剤例 2 ：顆粒剤
原 料 名 処方量
前記化合物 B 200mg
乳 糖 684mg
トウモロコシデンプン lOOrag
ヒ ドロキシプロピルセルロース 16rag
製法： 60メ ッシュの篩を通した前記化合物 B粉末と 50メ ッシュの篩を通し た乳糖および 120メ ッシュの篩を通したトウモロコシデンプンを V 型混合機で混合したのちヒ ドロキシプロピルセルロース水溶液を加 えて双軸練台機で混ぜ押出し造粒機で造粒した後、 60°Cで乾燥し、 オシレーターで整粒し、 12メ ッシュを通り 60メッシュを通らない物 を顆粒とする。
製剤例 3 ：錠剤
原 料 名 処方量
前記化合物 C 20ng
乳 糖 41ng
トウモロコシデンプン 30mg
カルボキンェチルセルロースカルシウム 6. 5mg
メチルセルロース 25cp 1. 5mg
ステアリ ン酸マグネシウム l. Omg
製法：前記化合物 C、 乳糖、 トウモロコシデンプンおよびカルボキンメチ ルセルロースカルシウムを V型混合機で混ぜ、 メチルセルロース水 溶液と共に練合した後、 押出し造粒機で造粒し、 60°Cで乾燥する。 乾燥した顆粒にステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、 打錠機 で打錠し錠剤とする。 産業上の利用可能性
本発明のァニリ ド化合物（I )を投与することにより、 I型アレルギー性 疾患の原因である IgEの産生を顕著に抑制し、 I型ァレルギ一性疾患の原 因を取り除くことによって I型アレルギー性疾患を予防及び治療すること ができる。 従って本発明のァニリ ド化合物（ I )は I型アレルギー性疾患の 予防および治療剤として有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
-般式（I)
Figure imgf000017_0001
〔式中、 R,はトリフルォロメチル基、 ハロゲン原子またはシァノ基を意 味し、 R2は水素原子または直鎖状もしくは分枝鎖状の (^〜(4アルキル基 を意味し、 R3は式
Figure imgf000017_0002
(Π) (πι)
(式中、 R4は直鎖状もしくは分枝鎖状の C,〜C4アルキル基、 直鎖状もし くは分枝鎖状の C2〜Ceアルケニル基、 直鎖状もしくは分枝鎖状の C2〜Ce アルキニル基または C3〜(： 7シクロアルキル基を意味する） を有する基を 意味する〕 で表されるァニリ ド化合物またはその立体異性体あるいはそ れらの生理学的に許容し得る塩を有効成分として含有する I型ァレルギ 一性疾患の予防または治療剤。
2. 前記式（I )において、 がトリフルォロメチル基、 ハロゲン原子また はシァノ基であり、 R2が水素原子、 直鎖状または分枝鎖状の (^〜(：4アル キル基であり、 R3は前記式（Π)または（ΙΠ)を有する基であり、 R4は直鎖 状もしくは分枝鎖状の (^〜{2アルキル基、 直鎖状もしくは分枝鎖状の C2 〜C4アルケニル基、 直鎖状もしくは分枝鎖状の C2〜C4アルキニル基また は C3〜( 5シクロアルキル基である請求項 1の I型ァレルギ一性疾患の予 防または治療剤。
3. 前記式 (；1 )を有するァニリ ド化合物が、
5 -メチルイソォキサゾール- 4 -カルボン酸- N - (4 - トリフル すロメチル） ァニリ ド、
N - (4 - ト リフルォロメチルフヱニル） - 2 -シァノ - 3 -ヒ ドロ キシークロ トン酸ァミ ド、
1 - （3 -メチル- 4 - ト リフルォロメチルフヱ二ルカルバモイル） - 2 -シクロプロピル- 2 -ォキソ -プロピオ二トリル、
2 -シァノ - 3 -シクロプロピル- 3 -ォキソ - N -メチル— N - (4 -クロロフヱニル） -プロピオンアミ ド、
2 -シァノ— 3 -シクロプロピル- 3—ォキソ - (4 -シァノフエ二 ル） プロピオンアミ ド、 または
2 -シァノ - 3 -ォキソ - N- 〔 4 - (トリフルォロメチル） フエ二 ル〕 - 6 -ヘプチナミ ド
である請求項 1の I型ァレルギ一性疾患の予防または治療剤。
4. 一般式（I )
Figure imgf000018_0001
〔式中、 はトリフルォロメチル基、 ハロゲン原子またはシァノ基を意 味し、 R2は水素原子または直鎖状もしくは分枝鎖状の 〜(^アルキル基 を意味し、 R3は式
Figure imgf000018_0002
(Π)
(式中、 R4は直鎖状もしくは分枝鎖状の (^〜(：4アルキル基、 直鎖状もし くは分枝鎖状の C2〜C6アルケニル基、 直鎖状もしくは分枝鎖状の C2〜(： 6 アルキニル基または C3〜(： 7シクロアルキル基を意味する） を有する基を 意味する〕 で表されるァニリ ド化合物またはその立体異性体あるいはそ れらの生理学的に許容し得る塩をヒ トまたは哺乳動物に投与することを 特徴とする I型アレルギー性疾患の予防または治療方法。
5. 前記式（ I )において、 がトリフルォロメチル基、 ハロゲン原子また はシァノ基であり、 R2が水素原子、 直鎖状または分枝鎖状の (：,〜^アル キル基であり、 R3は前記式（Π)または（ΠΙ)を有する基であり、 R4は直鎖 状もしくは分枝鎖状の (^〜(2アルキル基、 直鎖状もしくは分枝鎖状の C2 〜C4アルケニル基、 直鎖状もしくは分枝鎖状の C2〜C4アルキニル基また は C3〜(： 5シクロアルキル基である請求項 1の I型ァレルギ一性疾患の予 防または治療方法。
6. 前記式（ I )を有するァニリ ド化合物が、
5 -メチルイソォキサゾール- 4 -カルボン酸- N - (4 - トリフル ォロメチル） ァニリ ド、
N - (4 - トリフルォロメチルフヱニル） - 2 -シァノ - 3 -ヒ ドロ キン-クロ トン酸アミ ド、
1 - (3 -メチル - 4 - トリフルォロメチルフヱ二ルカルバモイル）
- 2 -シクロプロピル- 2 -ォキソ—プロピオ二トリル、
2 -シァノ - 3 -シクロプロピル- 3 -ォキソ - N -メチル - N - (4 -クロロフヱニル） ―プロピオンァミ ド、
2 -シァノ— 3 -シクロプロピル— 3 -ォキソ - (4 -シァノフヱニ ル） プロピオンアミ ド、 または
2 -シァノ - 3—ォキソ - N - 〔4 - (トリフルォロメチル） フエ二 ル〕 - 6 -ヘプチナミ ド
である請求項 1の I型ァレルギ一性疾患の予防または治療方法。
7. I型ァレルギ一性疾患の予防または治療剤を製造するための一般式 ( I )
Figure imgf000019_0001
〔式中、 はトリフルォロメチル基、 ハロゲン原子またはシァノ基を 意味し、 R2は水素原子または直鎖状もしくは分枝鎖状の 〜(：4アルキ ル基を意味し、 R3は式
Figure imgf000020_0001
(π) (πι)
(式中、 R4は直鎖状もしくは分枝鎖状の (^〜(:4アルキル基、 直鎖状も しくは分枝鎖状の C2 Ceアルケニル基、 直鎖状もしくは分枝鎖状の C2 Ceアルキニル基または C3〜(： 7シクロアルキル基を意味する） を有す る基を意味する〕 で表されるァニリ ド化合物またはその立体異性体あ るいはそれらの生理学的に許容し得る塩の使用。
8. 前記式（I )において、 がトリフルォロメチル基、 ハロゲン原子また はシァノ基であり、 R2が水素原子、 直鎖状または分枝鎖状の 〜(：4アル キル基であり、 R3は前記式（Π)または（m)を有する基であり、 R4は直鎖 状もしくは分枝鎖状の 〜 C2アルキル基、 直鎖状もしくは分枝鎖状の C2 C4アルケニル基、 直鎖状もしくは分枝鎖状の C2 C4アルキニル基また は C3〜(： 5シクロアルキル基である誚求項 7の使用。
9. 前記式（ I )を有するァニリ ド化合物が、
5 -メチルイソォキサゾール— 4 -カルボン酸- N - (4 - トリフル ォロメチル） ァニリ ド、
N - (4 - トリフルォロメチルフエニル） — 2—シァノ - 3 -ヒ ドロ キシークロ トン酸ァミ ド、
1 - (3 -メチル- 4 - トリフルォロメチルフヱ二ルカルバモイル） — 2 -シクロプロピル- 2—ォキソ -プロピオ二トリル、
2 -シァノ — 3 -シクロプロピル- 3 -ォキソ - N -メチル- N― (4 -クロロフヱニル） —プロピオンアミ ド、 2 -シァノ - 3 -シク口プロピル- 3 -ォキソ― (4 -シァノフエ ル） プロピオンァミ ド、 または
2 -シァノ - 3 -ォキソ - N- 〔4 - (トリフルォロメチル） フヱ ル〕 一 6 -へプチナミ ド
である請求項 7の使用。
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