JP2002531525A - ヌクレオチド合成阻害剤を含む改善された治療幅を有する調製物 - Google Patents
ヌクレオチド合成阻害剤を含む改善された治療幅を有する調製物Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、ヌクレオチド合成阻害剤の腸肝循環を本質的に阻止するか、またはヌクレオチド合成阻害剤の作用に時間差により拮抗作用する化合物；およびヌクレオチド合成阻害剤、例えばブレキナール、マイコフェノラートモフェチル（２−モルホリノエチル−(Ｅ)−６−（１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−４−ヘキセノエート、メトトレキセート、ミゾリビンおよび式ＩまたはIIの化合物を含む処方物に関する。この処方物は免疫疾患または癌の処置または移植に適している。
【化１】
Description
【０００１】 ＬＤＬ−画分の主要な増加または胆汁生成性下痢を伴うヘテロ接合家族性高コ
レステロール血症および他の原発性高リポタンパク血症における脂質低下剤とし
ては、強塩基性陰イオン交換体が治療に用いられる。脂質低下剤として用いられ
る好適な活性物質の例は、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ′−［２−［２−アミ
ノエチル）アミノ］エチル］−１,２−エタンジアミンと（クロロメチル）−オ
キシランとの重合体［これはコレスチポール（Colestid(登録商標)）とも呼ばれ
る］、またはスチレンジビニルベンゼン共重合体であるコレスチルアミン（ＣＡ
Ｓ番号 11 041-12-6）である。イソキサゾール-またはクロトン酸アミド誘導体
は、特許出願 EP 484 223；EP 529 500；US 4 061 767；EP 538 783 または EP
551 230 に記載されている。プリンおよびピリミジンの合成を阻害する化合物は
、ヌクレオチド合成阻害剤と呼ばれ（Burkhardt および Kalden; Rheumat. Int.
(1997); 17:85-90）、これらは例えば式Ｉおよび／またはIIの化合物、ブレキ
ナール（brequinar）（６−フルオロ−２−（２′−フルオロ［１,１′−ビフェ
ニル］−４−イル）−３−メチル−４−キノリンカルボン酸）、マイコフェノラ
ートモフェチル（mycophenolate mofetile）（２−モルホリノエチル−(Ｅ)−６
−（１，３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキ
ソイソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−４−ヘキセノエート）、メトト
レキセート（ＣＡＳ番号 59-05-02）またはミゾリビン（mizoribine）（ＣＡＳ
番号 50924-49-7）であって、経口投与後に患者の腸内で吸収され、摂取後短時
間の血中レベル上昇（吸収ピーク）の後に、一定の高い血中レベルになる。上記
のヌクレオチド合成阻害剤は、肝臓および胆汁により腸内に再び分泌される。こ
れらの分泌された化合物は、腸から部分的に再吸収され、血液中に放出されうる
。従って、上記の化合物は腸肝循環を受ける。
レステロール血症および他の原発性高リポタンパク血症における脂質低下剤とし
ては、強塩基性陰イオン交換体が治療に用いられる。脂質低下剤として用いられ
る好適な活性物質の例は、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ′−［２−［２−アミ
ノエチル）アミノ］エチル］−１,２−エタンジアミンと（クロロメチル）−オ
キシランとの重合体［これはコレスチポール（Colestid(登録商標)）とも呼ばれ
る］、またはスチレンジビニルベンゼン共重合体であるコレスチルアミン（ＣＡ
Ｓ番号 11 041-12-6）である。イソキサゾール-またはクロトン酸アミド誘導体
は、特許出願 EP 484 223；EP 529 500；US 4 061 767；EP 538 783 または EP
551 230 に記載されている。プリンおよびピリミジンの合成を阻害する化合物は
、ヌクレオチド合成阻害剤と呼ばれ（Burkhardt および Kalden; Rheumat. Int.
(1997); 17:85-90）、これらは例えば式Ｉおよび／またはIIの化合物、ブレキ
ナール（brequinar）（６−フルオロ−２−（２′−フルオロ［１,１′−ビフェ
ニル］−４−イル）−３−メチル−４−キノリンカルボン酸）、マイコフェノラ
ートモフェチル（mycophenolate mofetile）（２−モルホリノエチル−(Ｅ)−６
−（１，３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキ
ソイソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−４−ヘキセノエート）、メトト
レキセート（ＣＡＳ番号 59-05-02）またはミゾリビン（mizoribine）（ＣＡＳ
番号 50924-49-7）であって、経口投与後に患者の腸内で吸収され、摂取後短時
間の血中レベル上昇（吸収ピーク）の後に、一定の高い血中レベルになる。上記
のヌクレオチド合成阻害剤は、肝臓および胆汁により腸内に再び分泌される。こ
れらの分泌された化合物は、腸から部分的に再吸収され、血液中に放出されうる
。従って、上記の化合物は腸肝循環を受ける。
【０００２】 免疫系に影響を与えるためにヌクレオチド合成阻害剤を使用する際に、驚くべ
きことに、免疫系に対する望ましい作用のためには、これらの化合物の短時間の
活性効果しか必要でないことが見出された。活性効果をもたらすこれらの化合物
の血中レベルをより長期間にわた維持すると、副作用が増加し、しかも免疫系に
対する望ましい効果は上昇しない。この活性効果を短時間に制限することによっ
て、免疫系に対する望ましい薬力学的効果の維持における許容性を改善すること
ができる（＝改善された治療幅）。
きことに、免疫系に対する望ましい作用のためには、これらの化合物の短時間の
活性効果しか必要でないことが見出された。活性効果をもたらすこれらの化合物
の血中レベルをより長期間にわた維持すると、副作用が増加し、しかも免疫系に
対する望ましい効果は上昇しない。この活性効果を短時間に制限することによっ
て、免疫系に対する望ましい薬力学的効果の維持における許容性を改善すること
ができる（＝改善された治療幅）。
【０００３】 腸肝循環を受けるヌクレオチド合成阻害剤の場合、腸肝循環を中断する物質を
投与することによって、作用期間を短縮することができる。腸肝循環の中断によ
り、免疫系に対する望ましい効果は持続するが、副作用は劇的に減少する。上記
のヌクレオチド合成阻害剤は、ヌクレオチド合成阻害剤の作用に時間差で拮抗作
用する化合物を時間差をつけ − すなわちヌクレオチド合成阻害剤よりも遅く投
与する場合に、その作用において改善された治療幅を示すこともできる。
投与することによって、作用期間を短縮することができる。腸肝循環の中断によ
り、免疫系に対する望ましい効果は持続するが、副作用は劇的に減少する。上記
のヌクレオチド合成阻害剤は、ヌクレオチド合成阻害剤の作用に時間差で拮抗作
用する化合物を時間差をつけ − すなわちヌクレオチド合成阻害剤よりも遅く投
与する場合に、その作用において改善された治療幅を示すこともできる。
【０００４】 ここで、治療幅という用語は、医薬の許容性の尺度を意味すると理解され、本
質的に、望ましい治療効果をもたらす最低用量と副作用をもたらす用量との差で
ある。達成される改善の基準は、例えば、未処置患者と比較した赤血球小体の量
、ヘモグロビン含有量、ヘマトクリット、グルタミン酸オキサロ酢酸トランスア
ミナーゼ、グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ、アルカリ性ホスファタ
ーゼ（骨髄から）またはアミラーゼの量および体重である。
質的に、望ましい治療効果をもたらす最低用量と副作用をもたらす用量との差で
ある。達成される改善の基準は、例えば、未処置患者と比較した赤血球小体の量
、ヘモグロビン含有量、ヘマトクリット、グルタミン酸オキサロ酢酸トランスア
ミナーゼ、グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ、アルカリ性ホスファタ
ーゼ（骨髄から）またはアミラーゼの量および体重である。
【０００５】 従って、本発明は、 (１) ヌクレオチド合成阻害剤の腸肝循環を本質的に阻止するか、またはヌク
レオチド合成阻害剤の作用に時間差で拮抗作用する少なくとも１種の化合物、お
よび
レオチド合成阻害剤の作用に時間差で拮抗作用する少なくとも１種の化合物、お
よび
【０００６】 (２) ブレキナール（brequinar）、マイコフェノラートモフェチル（mycophe
nolate mofetile）（２−モルホリノエチル−(Ｅ)−６−（１,３−ジヒドロ−４
−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−
イル）−４−メチル−４−ヘキセノエート、メトトレキセート、ミゾリビン（mi
zoribine）および式ＩまたはII
nolate mofetile）（２−モルホリノエチル−(Ｅ)−６−（１,３−ジヒドロ−４
−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−
イル）−４−メチル−４−ヘキセノエート、メトトレキセート、ミゾリビン（mi
zoribine）および式ＩまたはII
【化２】 の化合物および／または場合により式ＩまたはIIの化合物の立体異性体形態およ
び／または式IIの化合物の生理的に許容される塩（式中、 Ｒ1は、ａ) (Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、 ｂ) (Ｃ3〜Ｃ5)−シクロアルキル、 ｃ) (Ｃ2〜Ｃ6)−アルケニルまたは ｄ) (Ｃ2〜Ｃ6)−アルキニルであり、 Ｒ2は、ａ) -ＣＦ3、 ｂ) −Ｏ−ＣＦ3、 ｃ) −Ｓ−ＣＦ3 ｄ) −ＯＨ、 ｅ) −ＮＯ2、 ｆ) ハロゲン、 ｇ) ベンジル、 ｈ) フェニル、 ｉ) −Ｏ−フェニル、 ｋ) −ＣＮまたは ｌ)１) (Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、 ２) ハロゲン、 ３) −Ｏ−ＣＦ3または ４) −Ｏ−ＣＨ3で モノ−またはポリ置換された-Ｏ-フェニルであり、 Ｒ3は、ａ) (Ｃ1〜Ｃ4)-アルキル、 ｂ) ハロゲンまたは ｃ) 水素原子であり、 Ｘは、 ａ) −ＣＨ基または ｂ) 窒素原子である） からなる群から選択される少なくとも１種のヌクレオチド合成阻害剤 を含む調製物に関する。
び／または式IIの化合物の生理的に許容される塩（式中、 Ｒ1は、ａ) (Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、 ｂ) (Ｃ3〜Ｃ5)−シクロアルキル、 ｃ) (Ｃ2〜Ｃ6)−アルケニルまたは ｄ) (Ｃ2〜Ｃ6)−アルキニルであり、 Ｒ2は、ａ) -ＣＦ3、 ｂ) −Ｏ−ＣＦ3、 ｃ) −Ｓ−ＣＦ3 ｄ) −ＯＨ、 ｅ) −ＮＯ2、 ｆ) ハロゲン、 ｇ) ベンジル、 ｈ) フェニル、 ｉ) −Ｏ−フェニル、 ｋ) −ＣＮまたは ｌ)１) (Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、 ２) ハロゲン、 ３) −Ｏ−ＣＦ3または ４) −Ｏ−ＣＨ3で モノ−またはポリ置換された-Ｏ-フェニルであり、 Ｒ3は、ａ) (Ｃ1〜Ｃ4)-アルキル、 ｂ) ハロゲンまたは ｃ) 水素原子であり、 Ｘは、 ａ) −ＣＨ基または ｂ) 窒素原子である） からなる群から選択される少なくとも１種のヌクレオチド合成阻害剤 を含む調製物に関する。
【０００７】 ヌクレオチド合成阻害剤と、式ＩおよびIIの化合物および／または式IIの化合
物の塩との混合物、および式ＩまたはIIの化合物の腸肝循環を本質的に阻害する
化合物の混合物を用いることもできる。
物の塩との混合物、および式ＩまたはIIの化合物の腸肝循環を本質的に阻害する
化合物の混合物を用いることもできる。
【０００８】 「式ＩまたはIIの化合物の腸肝循環を本質的に阻止する化合物」という用語は
、例えばコレスチポールおよびコレスチルアミンのような強塩基性陰イオン交換
体、および活性炭を意味すると理解される。「ヌクレオチド合成阻害剤の作用に
時間差で拮抗作用する化合物」という用語は、ウリジン、プリン、プリンヌクレ
オチドまたはピリミジンヌクレオチドのような化合物を意味すると理解される。
、例えばコレスチポールおよびコレスチルアミンのような強塩基性陰イオン交換
体、および活性炭を意味すると理解される。「ヌクレオチド合成阻害剤の作用に
時間差で拮抗作用する化合物」という用語は、ウリジン、プリン、プリンヌクレ
オチドまたはピリミジンヌクレオチドのような化合物を意味すると理解される。
【０００９】 Ｒ1が、ａ) メチル、 ｂ) シクロプロピル、 ｃ) (Ｃ3〜Ｃ5)-アルキニルであり、 Ｒ2が、−ＣＦ3または-ＣＮであり、 Ｒ3が、水素原子またはメチルであり、 Ｘが、−ＣＨ基である、 式ＩまたはIIの化合物および／または場合により式ＩまたはIIの化合物の立体異
性体形態および／または式IIの化合物の塩を、コレスチポール、コレスチルアミ
ンおよび活性炭からなる群からの少なくとも１種の化合物と組み合わせて用いる
ことが好ましい。
性体形態および／または式IIの化合物の塩を、コレスチポール、コレスチルアミ
ンおよび活性炭からなる群からの少なくとも１種の化合物と組み合わせて用いる
ことが好ましい。
【００１０】 Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４
−カルボキサミド、Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ−３
−ヒドロキシ−クロトン酸アミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒド
ロキシ−アクリル酸−（４−シアノフェニル）−アミドまたはＮ−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ヘプト−２−エン−６
−イン−カルボキサミドを、コレスチルアミンと組み合わせて用いることが特に
好ましい。
−カルボキサミド、Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ−３
−ヒドロキシ−クロトン酸アミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒド
ロキシ−アクリル酸−（４−シアノフェニル）−アミドまたはＮ−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ヘプト−２−エン−６
−イン−カルボキサミドを、コレスチルアミンと組み合わせて用いることが特に
好ましい。
【００１１】 式ＩまたはIIの化合物の製造は、EP 484 223；EP 529 500；US 4 061 767；EP
538 783 または EP 551 230 に記載されているような公知の方法により行われ
る。化学反応の出発物質は公知であるか、または文献から公知の方法により容易
に製造することができる。
538 783 または EP 551 230 に記載されているような公知の方法により行われ
る。化学反応の出発物質は公知であるか、または文献から公知の方法により容易
に製造することができる。
【００１２】 アルキル、アルケニルまたはアルキニルという用語は、それらの炭素鎖が直鎖
状または分岐状であってよい基を意味すると理解される。さらに、アルケニルま
たはアルキニル基は、それぞれ複数の二重結合または複数の三重結合を含むこと
ができる。環状アルキル基は、例えば３〜５員の単環系、例えばシクロプロピル
、シクロブチルまたはシクロヘキシルである。式IIの化合物の塩は、例えばナト
リウム塩またはリジニウム塩であり、これらは欧州特許出願番号 EP 0769296 に
記載されたようにして製造することができる。
状または分岐状であってよい基を意味すると理解される。さらに、アルケニルま
たはアルキニル基は、それぞれ複数の二重結合または複数の三重結合を含むこと
ができる。環状アルキル基は、例えば３〜５員の単環系、例えばシクロプロピル
、シクロブチルまたはシクロヘキシルである。式IIの化合物の塩は、例えばナト
リウム塩またはリジニウム塩であり、これらは欧州特許出願番号 EP 0769296 に
記載されたようにして製造することができる。
【００１３】 本発明に係る調製物は、例えば 免疫疾患、遺伝子療法介入に関する炎症性および細胞毒性の過程、 肺癌、白血病、卵巣癌、肉腫、カポジ肉腫、髄膜腫、腸癌、リンパ節癌、脳腫
瘍、乳癌、脾臓癌、前立腺癌または皮膚癌のような癌疾患、 全身性エリテマトーデスまたは多発性硬化症のような自己免疫疾患、 リウマチ性疾患、 移植または移植片-対-宿主反応または宿主-対-移植片反応、 強増殖細胞により生じる疾患、 乾せんまたは非定型性皮膚炎、 アレルギー、喘息、じんま疹、鼻炎またはブドウ膜炎、 タイプII-糖尿病、 嚢胞性線維症、大腸炎、肝線維症または敗血症、 動脈硬化症、クローン病または潰瘍性大腸炎のような慢性炎症 の処置に適している。
瘍、乳癌、脾臓癌、前立腺癌または皮膚癌のような癌疾患、 全身性エリテマトーデスまたは多発性硬化症のような自己免疫疾患、 リウマチ性疾患、 移植または移植片-対-宿主反応または宿主-対-移植片反応、 強増殖細胞により生じる疾患、 乾せんまたは非定型性皮膚炎、 アレルギー、喘息、じんま疹、鼻炎またはブドウ膜炎、 タイプII-糖尿病、 嚢胞性線維症、大腸炎、肝線維症または敗血症、 動脈硬化症、クローン病または潰瘍性大腸炎のような慢性炎症 の処置に適している。
【００１４】 本発明はまた、ヌクレオチド合成阻害剤、および式ＩまたはIIの化合物の腸肝
循環を本質的に阻止するか、またはヌクレオチド合成阻害剤の作用に時間差で拮
抗作用する化合物を、製薬上好適であり生理的に許容される担体、および場合に
よりさらなる好適な活性物質、添加剤または賦形剤と共に、好適な投与形態にす
ることを特徴とする、調製物の製造方法に関する。
循環を本質的に阻止するか、またはヌクレオチド合成阻害剤の作用に時間差で拮
抗作用する化合物を、製薬上好適であり生理的に許容される担体、および場合に
よりさらなる好適な活性物質、添加剤または賦形剤と共に、好適な投与形態にす
ることを特徴とする、調製物の製造方法に関する。
【００１５】 本発明に係る調製物は、上記成分が互いに隣り合わせに配置されており、従っ
て同一のヒトまたは動物の身体に同時に、別個にまたは逐次的に使用される組成
物または組み合わせパックをも包含する。式Ｉおよび／またはIIの化合物を、式
ＩまたはIIの化合物の腸環循環を阻止する化合物を投与する前に逐次的に投与す
ることが好ましい。このために、例えば N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-２
-シアノ-3-ヒドロキシ-クロトン酸アミド（以下、化合物１と呼ぶ）を最初に投
与する。化合物１の腸肝循環を本質的に阻止するコレスチルアミンを時間差をつ
けて、すなわち化合物１を投与した後、例えば２時間または４時間に投与する。
化合物１およびコレスチルアミンのこの時間差投与によって、化合物１が阻止さ
れずに消化管から最初に吸収される。全身的に吸収されないコレスチルアミンの
投与後に、胆汁により分泌された化合物１はコレスチルアミンと結合するので、
再び再吸収されることができず；その結果、腸肝循環の中断が引き起こされる。
この手段により、化合物１の作用期間および血中レベルが劇的に低下される。こ
の劇的に低下した血中レベルにもかかわらず、アジュバント関節炎のような病理
学的動物モデルにおける活性は、約２.５mgの化合物１／kg／日という辛うじて
なお有効である低い用量においても、コレスチルアミンの投与によって低下され
ない。既に種々の副作用をもたらす約２５mgの化合物１／kg／日という高い用量
を同じ動物モデルに用いる場合、コレスチルアミンの投与により、免疫系に対す
る望ましい作用の維持と共に副作用の明確な減少が観察される。
て同一のヒトまたは動物の身体に同時に、別個にまたは逐次的に使用される組成
物または組み合わせパックをも包含する。式Ｉおよび／またはIIの化合物を、式
ＩまたはIIの化合物の腸環循環を阻止する化合物を投与する前に逐次的に投与す
ることが好ましい。このために、例えば N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-２
-シアノ-3-ヒドロキシ-クロトン酸アミド（以下、化合物１と呼ぶ）を最初に投
与する。化合物１の腸肝循環を本質的に阻止するコレスチルアミンを時間差をつ
けて、すなわち化合物１を投与した後、例えば２時間または４時間に投与する。
化合物１およびコレスチルアミンのこの時間差投与によって、化合物１が阻止さ
れずに消化管から最初に吸収される。全身的に吸収されないコレスチルアミンの
投与後に、胆汁により分泌された化合物１はコレスチルアミンと結合するので、
再び再吸収されることができず；その結果、腸肝循環の中断が引き起こされる。
この手段により、化合物１の作用期間および血中レベルが劇的に低下される。こ
の劇的に低下した血中レベルにもかかわらず、アジュバント関節炎のような病理
学的動物モデルにおける活性は、約２.５mgの化合物１／kg／日という辛うじて
なお有効である低い用量においても、コレスチルアミンの投与によって低下され
ない。既に種々の副作用をもたらす約２５mgの化合物１／kg／日という高い用量
を同じ動物モデルに用いる場合、コレスチルアミンの投与により、免疫系に対す
る望ましい作用の維持と共に副作用の明確な減少が観察される。
【００１６】 本発明に係る調製物は、カプセル（一般的に製剤用担体を含まないマイクロカ
プセルを包含する）、糖衣錠およびピルを含む錠剤、または坐剤のような剤形の
形態で存在することができ、カプセルを使用する場合、カプセル材料は担体の機
能を果たすと見なすことができ、そして例えば粉末、ゲル、溶液、エマルジョン
または分散液のような内容物を存在させることができる。しかしながら、活性成
分（１）（例えばコレスチルアミンおよび（２）（式Ｉおよび／またはIIの化合
物）の両方を用いて、計算量の活性化合物を任意の望ましい製剤用担体と共に含
む経口用または口内用の処方物を製造することが特に有利であり、かつ簡単であ
る。直腸内治療のための相当する処方物（坐剤）を用いることもできる。同様に
、本発明に係る組み合わせを含む軟膏またはクリームの形態の経皮投与、非経口
（腹腔内、皮下、筋肉内）注射または溶液の経口投与も可能である。軟膏、ペー
スト、クリームおよび粉末は、活性化合物のほかに、慣用の担体物質、例えば動
物性および植物性の脂肪、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガント、セルロー
ス誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、珪酸、水酸化アルミニウム、
タルク、酸化亜鉛、乳糖、ベントナイト、珪酸カルシウムおよびポリアミド粉末
、またはこれらの物質の混合物を含有することができる。錠剤、ピルおよび顆粒
体は、圧縮法、浸漬法または流動床法または平鍋糖衣法のような方法により製造
することができ、担体および他の慣用の助剤、例えばゼラチン、寒天、澱粉（例
えばジャガイモ、トウモロコシまたは小麦澱粉）、エチルセルロースのようなセ
ルロース、二酸化珪素、炭酸マグネシウム、乳糖のような種々の糖類および／ま
たは燐酸カルシウムを含有することができる。糖衣用の溶液は通常は糖および／
または澱粉のシロップからなり、多くの場合、さらにゼラチン、合成セルロース
エステル、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、顔料、界面活性剤、軟化剤お
よび技術水準による同様の添加剤を含む。調製物形態を製造するために、任意の
慣用の流動調節剤、潤滑剤またはステアリン酸マグネシウムのような滑剤および
放出剤を使用できる。調製物は被覆／コア錠剤または多層錠剤の形態を有するこ
とが好ましく、この場合、活性成分２は被覆またはコアまたは１つの層に存在す
る一方で、活性成分１はコア、被覆または他の１つの層に存在する。活性化合物
成分は、遅延放出形態として存在することもでき、または遅延材料上に吸着され
ていてもよく、または遅延材料（例えばセルロースまたはポリスチレンを基礎と
するもの、例えばヒドロキシエチルセルロース）中に含有されていてもよい。活
性化合物の遅延放出は、腸液に不溶の慣用の被覆を有する層または区画を設ける
ことにより達成することもできる。式ＩまたはIIの化合物の腸肝循環を本質的に
阻止する化合物の遅延放出が好ましい。使用すべき用量は、もちろん、処置すべ
き生物（すなわちヒトまたは動物）、年令、体重、全般的な健康状態、症状の重
さの程度、処置すべき疾患、場合により合併症（存在する場合）、他の薬剤との
併用処置の種類、または処置の頻度のような種々のファクターに依存する。用量
は一般的に１日当たり数回、好ましくは１日当たり１〜３回投与される。ここで
、各活性化合物の使用量は、各活性化合物それぞれの推奨される日用量に基づく
ものであり、組み合わせ調製物においては、一般的に推奨される日用量の１０％
〜３００％、好ましくは５０％〜１５０％の範囲、特に８０％であるべきである
。従って本発明に係る調製物を用いる好適な治療法は、例えば、２mg〜２５０mg
、好ましくは５mg〜１５０mg、特に１０mg〜５０mg、特に好ましくは１０mg〜２
０mgの量のＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾ
ール-4-カルボキサミドまたはＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−
シアノ-3-ヒドロキシクロトン酸アミド、および２５０mg〜６０００mg、特に１
５００mg〜３０００mgの量のコレスチルアミンからなる調製物を１回、２回また
は３回の個別用量で投与することからなる。
プセルを包含する）、糖衣錠およびピルを含む錠剤、または坐剤のような剤形の
形態で存在することができ、カプセルを使用する場合、カプセル材料は担体の機
能を果たすと見なすことができ、そして例えば粉末、ゲル、溶液、エマルジョン
または分散液のような内容物を存在させることができる。しかしながら、活性成
分（１）（例えばコレスチルアミンおよび（２）（式Ｉおよび／またはIIの化合
物）の両方を用いて、計算量の活性化合物を任意の望ましい製剤用担体と共に含
む経口用または口内用の処方物を製造することが特に有利であり、かつ簡単であ
る。直腸内治療のための相当する処方物（坐剤）を用いることもできる。同様に
、本発明に係る組み合わせを含む軟膏またはクリームの形態の経皮投与、非経口
（腹腔内、皮下、筋肉内）注射または溶液の経口投与も可能である。軟膏、ペー
スト、クリームおよび粉末は、活性化合物のほかに、慣用の担体物質、例えば動
物性および植物性の脂肪、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガント、セルロー
ス誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、珪酸、水酸化アルミニウム、
タルク、酸化亜鉛、乳糖、ベントナイト、珪酸カルシウムおよびポリアミド粉末
、またはこれらの物質の混合物を含有することができる。錠剤、ピルおよび顆粒
体は、圧縮法、浸漬法または流動床法または平鍋糖衣法のような方法により製造
することができ、担体および他の慣用の助剤、例えばゼラチン、寒天、澱粉（例
えばジャガイモ、トウモロコシまたは小麦澱粉）、エチルセルロースのようなセ
ルロース、二酸化珪素、炭酸マグネシウム、乳糖のような種々の糖類および／ま
たは燐酸カルシウムを含有することができる。糖衣用の溶液は通常は糖および／
または澱粉のシロップからなり、多くの場合、さらにゼラチン、合成セルロース
エステル、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、顔料、界面活性剤、軟化剤お
よび技術水準による同様の添加剤を含む。調製物形態を製造するために、任意の
慣用の流動調節剤、潤滑剤またはステアリン酸マグネシウムのような滑剤および
放出剤を使用できる。調製物は被覆／コア錠剤または多層錠剤の形態を有するこ
とが好ましく、この場合、活性成分２は被覆またはコアまたは１つの層に存在す
る一方で、活性成分１はコア、被覆または他の１つの層に存在する。活性化合物
成分は、遅延放出形態として存在することもでき、または遅延材料上に吸着され
ていてもよく、または遅延材料（例えばセルロースまたはポリスチレンを基礎と
するもの、例えばヒドロキシエチルセルロース）中に含有されていてもよい。活
性化合物の遅延放出は、腸液に不溶の慣用の被覆を有する層または区画を設ける
ことにより達成することもできる。式ＩまたはIIの化合物の腸肝循環を本質的に
阻止する化合物の遅延放出が好ましい。使用すべき用量は、もちろん、処置すべ
き生物（すなわちヒトまたは動物）、年令、体重、全般的な健康状態、症状の重
さの程度、処置すべき疾患、場合により合併症（存在する場合）、他の薬剤との
併用処置の種類、または処置の頻度のような種々のファクターに依存する。用量
は一般的に１日当たり数回、好ましくは１日当たり１〜３回投与される。ここで
、各活性化合物の使用量は、各活性化合物それぞれの推奨される日用量に基づく
ものであり、組み合わせ調製物においては、一般的に推奨される日用量の１０％
〜３００％、好ましくは５０％〜１５０％の範囲、特に８０％であるべきである
。従って本発明に係る調製物を用いる好適な治療法は、例えば、２mg〜２５０mg
、好ましくは５mg〜１５０mg、特に１０mg〜５０mg、特に好ましくは１０mg〜２
０mgの量のＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾ
ール-4-カルボキサミドまたはＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−
シアノ-3-ヒドロキシクロトン酸アミド、および２５０mg〜６０００mg、特に１
５００mg〜３０００mgの量のコレスチルアミンからなる調製物を１回、２回また
は３回の個別用量で投与することからなる。
【００１７】 さらに、本発明に係る調製物を他の好適な活性化合物、例えば抗尿酸症剤、鎮
痛剤、ステロイド系または非ステロイド系消炎剤、血小板凝集阻害剤、サイトカ
イン、サイトカイン作動剤、サイトカイン拮抗剤、またはシクロスポリンＡ、Ｆ
Ｋ５０６またはラパマイシン（rapamycin）のような免疫抑制化合物と一緒に用
いることもできる。
痛剤、ステロイド系または非ステロイド系消炎剤、血小板凝集阻害剤、サイトカ
イン、サイトカイン作動剤、サイトカイン拮抗剤、またはシクロスポリンＡ、Ｆ
Ｋ５０６またはラパマイシン（rapamycin）のような免疫抑制化合物と一緒に用
いることもできる。
【００１８】 実施例１ Perper（Proc. Soc. exp. Biol. Med. 137, 506 (1971)）により改変したアジュ
バント誘導関節炎 実験動物としては、体重１６０〜２１０ｇのルイス系統の雄ラット（Moellega
rd, Denmark）を用いた。第１日目に、重質パラフィン油中のミクロバクテリウ
ム・ブチリクム懸濁液を含む完全フロインドアジュバント（Difco; パラフィン
油中６mg／kg; Merck）を動物の尾根部に皮下注射して与えた。Ｎ−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトン酸アミドおよ
びコレスチルアミンの両化合物をカルボキシルメチルセルロース（水中１％）に
懸濁させ、経口投与した。これらの化合物を、実験の第１〜第１７日目まで毎日
１回投与し；次いで第１８日目に足の体積および関節炎指数を決定した。
バント誘導関節炎 実験動物としては、体重１６０〜２１０ｇのルイス系統の雄ラット（Moellega
rd, Denmark）を用いた。第１日目に、重質パラフィン油中のミクロバクテリウ
ム・ブチリクム懸濁液を含む完全フロインドアジュバント（Difco; パラフィン
油中６mg／kg; Merck）を動物の尾根部に皮下注射して与えた。Ｎ−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトン酸アミドおよ
びコレスチルアミンの両化合物をカルボキシルメチルセルロース（水中１％）に
懸濁させ、経口投与した。これらの化合物を、実験の第１〜第１７日目まで毎日
１回投与し；次いで第１８日目に足の体積および関節炎指数を決定した。
【００１９】 ２本の後足の体積を測定することにより疾患の重さを決定した。この測定は、
排水法によりプレスチモメーター２０６０（Rhema-Labortechnik, Hofheim）を
用いて行った。さらに、注射後第１８日目に関節炎指数の決定を行った。
排水法によりプレスチモメーター２０６０（Rhema-Labortechnik, Hofheim）を
用いて行った。さらに、注射後第１８日目に関節炎指数の決定を行った。
【００２０】 関節炎指数の測定： １．耳 赤色化が起こり、小結節が形成された各耳について０.５点 ２．鼻 結合組織の肥大について１点 ３．尾 小結節の出現について１点 ４．前足 関節に少なくとも１つの炎症が生じた各足について０.５点 ５．後足 軽微な炎症（肥大）について１点 中程度の炎症について２点 強力な炎症反応について３点
【００２１】 コントロールグループ「関節炎コントロール」の動物には、第１日目に尾のつ
け根に、完全フロインドアジュバントを皮下注射して与えたが、溶剤（水中１％
カルボキシメチルセルロース）だけを与えた。各用量当たりおよびコントロール
グループにおいて、それぞれ６匹の動物を用いた。もう一つのコントロールグル
ープ「健康コントロール」として、未処置の動物を用いた。活性の判定基準とし
て、未処置コントロールグループと比較した足体積増加の減少および関節炎指数
の低下および体重（これらはそれぞれ％で示され、関節炎コントロールに対する
）を用いた。下記の表において、Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２
−シアノ−３−ヒドロキシクロトン酸アミドは化合物１と記載されている。表１
に得られた結果を示す。
け根に、完全フロインドアジュバントを皮下注射して与えたが、溶剤（水中１％
カルボキシメチルセルロース）だけを与えた。各用量当たりおよびコントロール
グループにおいて、それぞれ６匹の動物を用いた。もう一つのコントロールグル
ープ「健康コントロール」として、未処置の動物を用いた。活性の判定基準とし
て、未処置コントロールグループと比較した足体積増加の減少および関節炎指数
の低下および体重（これらはそれぞれ％で示され、関節炎コントロールに対する
）を用いた。下記の表において、Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２
−シアノ−３−ヒドロキシクロトン酸アミドは化合物１と記載されている。表１
に得られた結果を示す。
【００２２】
【表１】 表中に示した「−」記号を有する値は、実験開始と比較して、減少を示し；他
の全ての値は増加を示す。
の全ての値は増加を示す。
【００２３】 本発明に係る調製物で処置した動物は、体重増加（これは、２.５および２５
の量の化合物１において、健康コントロールと極めて近似し、そして化合物１単
独を用いた場合よりも著しく良好であった）を示した一方で、化合物１の活性を
完全に保持した。
の量の化合物１において、健康コントロールと極めて近似し、そして化合物１単
独を用いた場合よりも著しく良好であった）を示した一方で、化合物１の活性を
完全に保持した。
【００２４】 実施例２ 実験条件は実施例１と同様であった。赤血球小体（ＲＢＣ）の量、ヘモグロビ
ン含有量（ＨＧＢ）、ヘマトクリット（ＨＣＴ）、グルタミン酸オキサロ酢酸ト
ランスアミナーゼ（ＧＯＴ）およびグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ
（ＧＰＴ）の量に対する化合物１およびコレスチルアミンの作用を決定した。コ
レスチルアミンを化合物１より４時間遅く投与した。表２に得られた結果を示す
。
ン含有量（ＨＧＢ）、ヘマトクリット（ＨＣＴ）、グルタミン酸オキサロ酢酸ト
ランスアミナーゼ（ＧＯＴ）およびグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ
（ＧＰＴ）の量に対する化合物１およびコレスチルアミンの作用を決定した。コ
レスチルアミンを化合物１より４時間遅く投与した。表２に得られた結果を示す
。
【００２５】
【表２】 表中に示した「−」記号を有する値は、実験開始と比較して、減少を示し；他
の全ての値は増加を示す。
の全ての値は増加を示す。
【００２６】 本発明に係る調製物で処置した動物は、赤血球小体（ＲＢＣ）の量、ヘモグロ
ビン含有量（ＨＧＢ）、ヘマトクリット（ＨＣＴ）、グルタミン酸オキサロ酢酸
トランスアミナーゼ（ＧＯＴ）およびグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナー
ゼ（ＧＰＴ）の量の標準化（これは、健康コントロールに極めて近似し、化合物
１単独を用いた場合よりも著しく良好であった）を示した一方で、化合物１の活
性を完全に保持した。
ビン含有量（ＨＧＢ）、ヘマトクリット（ＨＣＴ）、グルタミン酸オキサロ酢酸
トランスアミナーゼ（ＧＯＴ）およびグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナー
ゼ（ＧＰＴ）の量の標準化（これは、健康コントロールに極めて近似し、化合物
１単独を用いた場合よりも著しく良好であった）を示した一方で、化合物１の活
性を完全に保持した。
【００２７】 実施例３ 実験条件は実施例１と同様であった。アルカリホスファターゼ（ＡＰ）および
アミラーゼの量に対する化合物１およびコレスチルアミンの作用を決定した。コ
レスチルアミンを化合物１より４時間遅く投与した。表３に得られた結果を示す
。
アミラーゼの量に対する化合物１およびコレスチルアミンの作用を決定した。コ
レスチルアミンを化合物１より４時間遅く投与した。表３に得られた結果を示す
。
【００２８】
【表３】 表中に示した「−」記号を有する値は、実験開始と比較して、減少を示し；他
の全ての値は増加を示す。
の全ての値は増加を示す。
【００２９】 本発明に係る調製物で処置した動物は、アルカリ性ホスファターゼの量の標準
化（これは、健康コントロールに極めて近似し、化合物１単独を用いた場合より
も著しく良好であった）を示した一方で、化合物１の活性を完全に保持した。
化（これは、健康コントロールに極めて近似し、化合物１単独を用いた場合より
も著しく良好であった）を示した一方で、化合物１の活性を完全に保持した。
【００３０】 実施例４ 本発明に係る調製物は、４００mgのコレスチルアミンを含む小さい硬質ゼラチ
ンカプセルと、２０mgのＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ
−３−ヒドロキシクロトン酸アミドを含む大きい硬質ゼラチンカプセルとからな
っている。上記の小さい硬質ゼラチンカプセルを、上記の大きい硬質ゼラチンカ
プセルで完全に封入する。両カプセル間の充填剤としてグルコースを用いる。
ンカプセルと、２０mgのＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ
−３−ヒドロキシクロトン酸アミドを含む大きい硬質ゼラチンカプセルとからな
っている。上記の小さい硬質ゼラチンカプセルを、上記の大きい硬質ゼラチンカ
プセルで完全に封入する。両カプセル間の充填剤としてグルコースを用いる。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年１２月１１日（２０００．１２．１１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 （式中、 Ｒ1は、ａ) (Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、 ｂ) (Ｃ3〜Ｃ5)−シクロアルキル、 ｃ) (Ｃ2〜Ｃ6)−アルケニルまたは ｄ) (Ｃ2〜Ｃ6)−アルキニルであり、 Ｒ2は、ａ) −ＣＦ3、 ｂ) −Ｏ−ＣＦ3、 ｃ) −Ｓ−ＣＦ3 ｄ) −ＯＨ、 ｅ) −ＮＯ2、 ｆ) ハロゲン、 ｇ) ベンジル、 ｈ) フェニル、 ｉ) −Ｏ−フェニル、 ｋ) −ＣＮまたは ｌ)１) (Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、 ２) ハロゲン、 ３) −Ｏ−ＣＦ3または ４) −Ｏ−ＣＨ3で モノ−またはポリ置換された−Ｏ−フェニルであり、 Ｒ3は、ａ) (Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、 ｂ) ハロゲンまたは ｃ) 水素原子であり、 Ｘは、 ａ) −ＣＨ基または ｃ) 窒素原子である） の化合物および／または場合により式ＩまたはIIの化合物の立体異性体形態およ
び／または式IIの化合物の生理的に許容される塩からなる群から選択される少な
くとも１種のヌクレオチド合成阻害剤 を含む調製物。
び／または式IIの化合物の生理的に許容される塩からなる群から選択される少な
くとも１種のヌクレオチド合成阻害剤 を含む調製物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｋ 31/5377 31/7056 31/7056 45/00 45/00 45/06 45/06 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 3/10 3/10 9/10 １０１ 9/10 １０１ 11/02 11/02 11/06 11/06 17/00 17/00 17/06 17/06 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/04 31/04 35/00 35/00 37/02 37/02 37/08 37/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C084 AA19 AA20 MA02 MA35 MA37 NA05 NA06 ZA45 ZA59 ZA66 ZA89 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZB35 4C086 AA01 AA02 BA06 BC28 BC67 EA16 GA12 MA02 MA35 MA37 NA05 NA06 ZA36 ZA45 ZA59 ZA66 ZA89 ZB07 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZB35 4C206 AA01 AA02 HA11 MA02 MA03 MA55 MA57 NA05 NA06 ZA45 ZA59 ZA66 ZA89 ZB07 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZB35
Claims (10)
- 【請求項１】 (１) ヌクレオチド合成阻害剤の腸肝循環を本質的に阻止す
るか、またはヌクレオチド合成阻害剤の作用に時間差で拮抗作用する少なくとも
１種の化合物、および (２) ブレキナール、マイコフェノラートモフェチル（２−モルホリノエチル
(Ｅ)−６−（１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−
３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−４−ヘキセノエート）
、メトトレキセート、ミゾリビンおよび式ＩまたはII 【化１】 （式中、 Ｒ1は、ａ) (Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、 ｂ) (Ｃ3〜Ｃ5)−シクロアルキル、 ｃ) (Ｃ2〜Ｃ6)−アルケニルまたは ｄ) (Ｃ2〜Ｃ6)−アルキニルであり、 Ｒ2は、ａ) −ＣＦ3、 ｂ) −Ｏ−ＣＦ3、 ｃ) −Ｓ−ＣＦ3 ｄ) −ＯＨ、 ｅ) −ＮＯ2、 ｆ) ハロゲン、 ｇ) ベンジル、 ｈ) フェニル、 ｉ) −Ｏ−フェニル、 ｋ) −ＣＮまたは ｌ)１) (Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、 ２) ハロゲン、 ３) −Ｏ−ＣＦ3または ４) −Ｏ−ＣＨ3で モノ−またはポリ置換された-Ｏ-フェニルであり、 Ｒ3は、ａ) (Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、 ｂ) ハロゲンまたは ｃ) 水素原子であり、 Ｘは、 ａ) −ＣＨ基または ｃ) 窒素原子である） の化合物および／または場合により式ＩまたはIIの化合物の立体異性体形態およ
び／または式IIの化合物の生理的に許容される塩からなる群から選択される少な
くとも１種のヌクレオチド合成阻害剤 を含む調製物。 - 【請求項２】 Ｒ1が、ａ) メチル、 ｂ) シクロプロピル、 ｃ) (Ｃ３〜Ｃ５)-アルキニルであり、 Ｒ2が、−ＣＦ3または−ＣＮであり、 Ｒ3が、水素原子またはメチルであり、 Ｘが、−ＣＨ基である、 式Ｉおよび／またはIIの化合物および／または場合により式ＩまたはIIの化合物
の立体異性体形態および／または式IIの化合物の生理的に許容される塩が用いら
れる、請求項１に記載の調製物。 - 【請求項３】 式Ｉの化合物としてＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル
）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミドが用いられ、または式II
の化合物としてＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ−３−ヒ
ドロキシ−クロトン酸アミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキ
シ−アクリル酸−（４−シアノフェニル）−アミドまたはＮ−（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ヘプタ−２−エン−６−イ
ン−カルボキサミドが用いられる、請求項１または２に記載の調製物。 - 【請求項４】 式ＩまたはIIの化合物の腸肝循環を本質的に阻止する化合物
として、コレスチポール、コレスチルアミンおよび活性炭からなる群からの化合
物が用いられることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の調製物
。 - 【請求項５】 上記ヌクレオチド合成阻害剤の作用に時間差で拮抗作用する
化合物として、ウリジン、プリン、プリンヌクレオチドまたはピリミジンヌクレ
オチドからなる群からの化合物が用いられることを特徴とする、請求項１〜３の
いずれか１項に記載の調製物。 - 【請求項６】 抗尿酸症剤、鎮痛剤、ステロイド系または非ステロイド系消
炎剤、サイトカイン、サイトカイン作動剤、血小板凝集阻害剤、サイトカイン拮
抗剤、またはシクロスポリンＡ、ＦＫ５０６またはラパマイシンのような免疫抑
制化合物からなる群からの更なる活性化合物を含むことを特徴とする、請求項１
〜５のいずれか１項に記載の調製物。 - 【請求項７】 上記成分が互いに隣り合わせに配置されており、従って同一
のヒトまたは動物の身体に同時に、別個にまたは逐次的に使用される組成物また
は組み合わせパックからなることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に
記載の調製物。 - 【請求項８】 式Ｉおよび／またはIIの化合物の投与が、時間的に、式Ｉま
たはIIの化合物の腸肝循環を本質的に阻止する化合物を投与する前に行われるこ
とを特徴とする、請求項７に記載の調製物。 - 【請求項９】 免疫疾患、遺伝子療法介入に関する炎症性および細胞毒性の
過程、 肺癌、白血病、卵巣癌、肉腫、カポジ肉腫、髄膜腫、腸癌、リンパ節癌、脳腫
瘍、乳癌、脾臓癌、前立腺癌または皮膚癌のような癌疾患、 全身性エリテマトーデスまたは多発性硬化症のような自己免疫疾患、 リウマチ性疾患、 移植または移植片−対−宿主反応または宿主−対−移植片反応、 強増殖細胞により生じる疾患、 乾せんまたは非定型性皮膚炎、 アレルギー、喘息、じんま疹、鼻炎またはブドウ膜炎、 II型糖尿病、 嚢胞性線維症、大腸炎、肝線維症または敗血症、 動脈硬化症、クローン病または潰瘍性大腸炎のような慢性炎症 の処置のための医薬を製造するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の調
製物の使用。 - 【請求項１０】 ブレキナール、マイコフェノラートモフェチル（２−モル
ホリノエチル（Ｅ）−６−（１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ
−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−４−ヘ
キセノエート）、メトトレキセート、ミゾリビンおよび式ＩまたはIIの化合物か
らなる群からの少なくとも１種のヌクレオチド合成阻害剤、および式ＩまたはII
の化合物の腸肝循環を本質的に阻止する化合物または上記ヌクレオチド合成阻害
剤の少なくとも１種の作用に時間差で拮抗作用する化合物を、製薬上好適であり
生理的に許容される担体、および場合によりさらなる好適な活性化合物、添加剤
または賦形剤と共に、好適な投与形態にすることを特徴とする、請求項１〜８の
いずれか１個に記載の調製物の製造方法。
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