JPH1067662A - アポプトーシスのモジュレーションのためのキサンチン誘導体の使用 - Google Patents

アポプトーシスのモジュレーションのためのキサンチン誘導体の使用

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JPH1067662A
JPH1067662A JP9204345A JP20434597A JPH1067662A JP H1067662 A JPH1067662 A JP H1067662A JP 9204345 A JP9204345 A JP 9204345A JP 20434597 A JP20434597 A JP 20434597A JP H1067662 A JPH1067662 A JP H1067662A
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integer
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Stefan Dr Muellner
シユテフアン・ミユルナー
Claudia Dch Dax
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Hoechst AG
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 アポプトーシスのモジュレーションのための
医薬としてキサンチン誘導体を提供すること。 【解決手段】 アポプトーシスのモジュレーションのた
めの医薬を製造するには式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒ2は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり、基Ｒ1ま
たはＲ3の一方は式II −（ＣＨ2）n−Ｒ−ＣＨ3 （II） ｛式中、Ｒは共有単結合、−ＣＯ−または−Ｃ（Ｒ4)
(ＯＨ）−である｝の基であり、他方の基Ｒ3またはＲ1
はａ）水素原子、ｂ）（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル 、ｃ）
（Ｃ4−Ｃ8）−シクロアルキルアルキルまたはｄ）炭素
鎖が１個の酸素原子により中断されている２〜６個の炭
素原子を有するアルキルである〕で表される化合物が適
当である。上記式Ｉの化合物ならびに式IVおよび／また
はＶ 【化２】 の化合物からなる組み合わせ製剤は、アポプトーシスの
モジュレーションのための医薬を製造するのに適切であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】ネクローシス(壊死)と著しく異なって、ア
ポプトーシスは多細胞生物の生命の必須構成要素である
遺伝的に制御された（プログラムされた）細胞死であ
る。生命にとって正常かつ必須であるこのアポプトーシ
ス過程とは著しく異なって多くの形態の病気またはそれ
らの症状は異常なアポプトーシスの発現、すなわちａ）
制御されないかまたはｂ）抑制されたアポプトーシスの
発現である〔ａ)：梗塞、脳卒中または神経変性症、
ｂ)：肥大性疾患〕。したがって、病気の治癒の進行は
アポプトーシスの抑制または活性化によって可能である
（例えば脊髄の横筋病変、免疫防御等）。規定された死
のシグナルが誘起された後に、例えばある種のレセプタ
ー（例えばFasレセプター)の刺激により、アポプトーシ
スは二次的に誘発された互いにかみ合う生化学的事象の
複雑なカスケードを介して進行し、その終わりには無傷
の細胞が崩壊して膜に包まれた各単位になり、それらは
（ネクローシスとは反対に）周囲細胞に損傷を与えずに
または与えても僅かな損傷だけで生体により廃棄され得
るものである。ある場合にはネクローシスとアポプトー
シスとの転移は流動的である。すなわちネクローシスが
アポプトーシスとなる場合（あるいは逆の場合）がある
（例えば梗塞、脳卒中等）。
【０００２】Ｔ細胞中の共刺激因子として、１９ｋＤａ
アクチン結合タンパク質であるコフィリンは免疫反応
において非常に重要な役割を果たす。コフィリンは細胞
質ゾル中にリン酸化形態で存在し、脱リン酸化後に細胞
核中に輸送される。コフィリンは明らかに、核認識配列
を全く有しておらず、ＤＮＡｓｅＩ阻害剤として知られ
ているタンパク質アクチンのための輸送分子として役立
つものである。この機序により、細胞質ゾルのコフィリ
ンのリン酸化の程度が細胞のアポプトーシスに影響を与
える調節およびモジュレーション効果をもたらすことが
できる。
【０００３】本発明によれば、ある種のキサンチン誘導
体はコフィリンの脱リン酸化を抑制するのに適してお
り、したがってそれらはアポプトーシスに対してモジュ
レーション効果を有するということが見いだされた。す
なわち、本発明はアポプトーシスのモジュレーションの
ための医薬を製造するための式Ｉ
【化３】 〔式中、Ｒ2は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり、基Ｒ1ま
たはＲ3の一方は式II −（ＣＨ2）n−Ｒ−ＣＨ3 （II） ｛式中、Ｒは ａ) 共有単結合であって、ｎは整数０、１、２、３、
４、５、６または７であり、 ｂ) 基−ＣＯ−であって、ｎは整数１、２、３、４、５
または６であり、または ｃ) 基−Ｃ(Ｒ4)(ＯＨ）−であって、ｎは整数１、２、
３、４、５または６であり、そしてここでＲ4はａ)水素
原子またはｂ)(Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルである｝を有する
基であり、そして他方の基Ｒ3またはＲ1は ａ) 水素原子、 ｂ) （Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル 、 ｃ) （Ｃ4−Ｃ8）−シクロアルキルアルキルまたは ｄ) 炭素鎖が１個の酸素原子により中断されている２〜
６個の炭素原子を有するアルキルである〕で表される少
なくとも１種のキサンチン誘導体および／または式Ｉの
キサンチン誘導体の場合により立体異性である形態の使
用に関する。
【０００４】用いるのに好ましい式Ｉのキサンチン誘導
体は式中、Ｒ2は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり、基Ｒ1
またはＲ3の一方は、Ｒが ａ) 基−ＣＯ−または ｂ) 基−Ｃ(Ｒ4)(ＯＨ）−でありそしてｎが整数３、
４、５または６であり、そしてＲ4が水素原子または
（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルである式IIを有する基であり、
そして他方の基Ｒ3またはＲ1は（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル
または（Ｃ4−Ｃ8）−シクロアルキルアルキルである
ものである。用いるのに特に好ましい式Ｉのキサンチン
誘導体は式中、Ｒ2は（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキルであり、
Ｒ1は、Ｒが ａ) 基−ＣＯ−または ｂ) 基−Ｃ（Ｒ4）（ＯＨ）−であり、そしてｎが整数
３、４、５または６であり、そしてＲ4が水素原子また
は（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキルである式IIを有する基であ
り、そしてＲ3は（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル または（Ｃ4
−Ｃ8）−シクロアルキルアルキルであるものである。
【０００５】用いるのにさらに特に好ましい式Ｉのキサ
ンチン誘導体は式中、Ｒ2は（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキルで
あり、Ｒ1は、Ｒが ａ) 基−ＣＯ−または ｂ) 基−Ｃ(Ｒ4)(ＯＨ）−であり、そしてｎが整数３、
４、５または６であり、そしてＲ4が水素原子または
（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキルである式IIを有する基であり、
そしてＲ3は（Ｃ2〜Ｃ5）−アルキルまたは（Ｃ4−
Ｃ6）−シクロアルキルアルキルであるものである。用
いるのに極めて特に好ましい式Ｉのキサンチン誘導体は
１−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メ
チル−７−プロピルキサンチンである。
【０００６】式Ｉのアルキル基は直鎖または分枝鎖状で
ある。“（Ｃ4〜Ｃ8）−シクロアルキルアルキル”の表
現は、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキルにより置換されて
いるアルキル基を意味し、全炭素原子の合計は８である
かまたはそれより少ない。これらの例としてはシクロプ
ロピルメチル〜−ペンチル基、シクロブチルメチル〜−
ブチル基、シクロペンチルメチル〜−プロピル基並びに
シクロヘキシルメチルおよび−エチル基がある。基
“(Ｏ)”は酸素原子である。“アポプトーシスのモジュ
レーション”はアポプトーシスの阻害または誘発を意味
するものと解される。
【０００７】式Ｉのキサンチン誘導体は知られた方法で
製造される（US 3,737,433; US 4,108,995; US 4,833,1
46参照）。例えば１つの方法は式Ｉａ
【化４】 〔式中、Ｒ2は炭素原子１〜４個を有するアルキル基で
あり、Ａは水素原子、（Ｃ4〜Ｃ8）−シクロアルキルア
ルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルコキシアルキルまたは式II
の基でありそしてＢは水素原子、（Ｃ4〜Ｃ8）−シクロ
アルキルアルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルコキシアルキ
ル、式IIの基、またはベンジルもしくはジフェニル基で
あるが、しかしこれらの基ＡおよびＢのうちの少なくと
も１つは水素原子である〕を有する３−アルキルキサン
チンを直接、または塩基性縮合剤の存在下、またはその
塩の１種の形態で、１−および／または７−位において
式III Ｘ−Ｑ （III） 〔式中、Ｘはハロゲン原子、スルホン酸エステル基また
はリン酸エステル基でありそしてＱは（Ｃ4〜Ｃ8）−シ
クロアルキルアルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルコキシアル
キルまたは式IIの基である〕を有する適当なアルキル化
剤で１段階または段階的にアルキル化し、引き続き０℃
と各場合に使用する反応媒体の沸点との間の反応温度
で、基Ｂがベンジルまたはジフェニルメチル基の場合に
はそれを還元的に除去し、または場合により基Ｂの位置
からアルコキシメチル基を加水分解で除去し、そして／
またはＡまたはＢがオキソアルキル基の場合にはそのケ
ト基をアルコール官能に還元することからなる。各反応
の出発物質は知られているか、または文献で知られた方
法で容易に製造することができる。
【０００８】本発明はまた、少なくとも１つの有効量の
式Ｉのキサンチン誘導体を製薬上適当であってかつ生理
学的に許容し得る賦形剤、希釈剤および／または他の活
性化合物および補助剤とともに含有する、アポプトーシ
スのモジュレーションのための医薬に関する。本発明は
また、少なくとも１種の式Ｉのキサンチン誘導体を生理
学的に許容し得る賦形剤およびさらにまた適当な活性化
合物、添加剤または補助剤で適当な投与形態にすること
からなる、アポプトーシスのモジュレーションのための
医薬の製造方法に関する。
【０００９】本発明による医薬は非経口的に、経口的に
または直腸に投与されるか、あるいは適切ならば局所的
に適用される。固形または液体製剤の適当な形態として
は例えば顆粒、粉末、コーティング錠剤、錠剤、（マイ
クロ）カプセル、坐薬、シロップ、ジュース、懸濁剤、
乳剤または注射液およびまた活性化合物の持続徐放性製
剤がある。その製剤中では慣用の補助剤例えば賦形剤、
崩壊剤、結合剤、コーティング剤、湿潤剤、滑沢剤また
は潤滑剤、香味剤、甘味剤または溶解剤が使用される。
頻繁に使用する補助剤としては例えば炭酸マグネシウ
ム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他
の糖、タルク、ラクトプロテイン、ゼラチン、デンプ
ン、セルロースおよびその誘導体、動物性ないし植物性
油、ポリエチレングリコール類および溶剤例えば滅菌水
および一価アルコールもしくは多価アルコール例えばグ
リセロールを挙げることができる。
【００１０】式Ｉのキサンチン誘導体の薬理学的性質の
ために、これらの化合物は特定のアポプトーシスのモジ
ュレーションに使用することができる。すなわち、制御
されていないアポプトーシスに関する疾患例えば梗塞、
筋腫、筋アトロフィー、筋ジストロフィー、悪液質、全
身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、成人性呼吸困難症候
群（ＡＲＤＳ）、脳マラリア、慢性肺炎、肺サイコイド
ーシス、再灌流損傷、傷痕形成、腸炎、後天性免疫不全
症候群（ＡＩＤＳ）、癌、タンパク質損失の増加を伴う
疾患、脳卒中、神経変性症、慢性腎不全症、火傷損傷ま
たは肥大性疾患を治療することができる。
【００１１】製剤は、各単位が活性成分として少なくと
も１種の式Ｉのキサンチン誘導体の一定量を含有する投
与量単位で調製しかつ投与するのが好ましい。固形投与
量単位例えば錠剤、カプセル、コーティング錠剤または
坐薬の場合には、その投与量は約１０００ｍｇ未満、好
ましくは１００〜６００ｍｇである。アンプル剤中の注
射液の場合には３００ｍｇ未満、好ましくは２０〜２０
０ｍｇである。成人患者（７０ｋｇ）の治療の場合に
は、初期段階で１日当たり１００〜２０００ｍｇの静脈
内注入処置が必要である。後のリハビリテーション段階
では１日当たり４００ｍｇの、特に１−（５−ヒドロキ
シ−５−メチルヘキシル）−３−メチル−７−プロピル
キサンチンの経口投与３回が必要である。しかし、ある
状況下ではより多くのまたはより少ない投与量でも適当
である。投与量の投与は、個々の投与量単位または幾つ
かの少投与量単位の形態での単一投与によるか、または
特定の間隔での細分化投与量の反復投与により実施する
ことができる。最後に、前記各製剤形態の製造における
式Ｉのキサンチン誘導体および／または、適切な場合に
はそれらの対応する塩もまた、他の適当な活性化合物例
えば遊離酸素ラジカルを捕獲する活性化合物、例えば
１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ（３,４−ｄ）ピリミ
ジン−４−オン、スーパーオキシドジスムターゼ、ジメ
チルスルホキシドまたはマンニトール、ヘパリン、アス
コルビン酸またはデフェロキサミンと一緒に処方するこ
とができる。さらに、式Ｉのキサンチン誘導体および式
IVまたはＶの化合物からなる組み合わせ製剤はコフィリ
ンの脱リン酸化にスーパーアディティブ(相乗的、 super
additive）抑制作用を示し、アポプトーシスの調節に向
かう。この作用の大きさのためにこの組み合わせ製剤の
使用は、今まで個別成分により閉ざされていた領域、例
えば免疫抑制療法にまで及ぶことができる。すなわち、
本発明は １) 前記の定義を有する少なくとも１種の式Ｉのキサン
チン誘導体、 ２) 式IVおよび／またはＶ
【化５】 〔式中、Ｒ5はａ) （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、 ｂ) （Ｃ3〜Ｃ5）−シクロアルキル、 ｃ) （Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニルまたは ｄ) （Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニルであり、 Ｒ6はａ) −ＣＦ3、 ｂ) −Ｏ−ＣＦ3、 ｃ) −Ｓ−ＣＦ3、 ｄ) −ＯＨ、 ｅ) −ＮＯ2、 ｆ) ハロゲン、 ｇ) ベンジル、 ｈ) フェニル、 ｉ) −Ｏ−フェニル、 ｋ) −ＣＮまたは ｌ) −Ｏ−フェニルであるか、１)（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
キル、２)ハロゲン、３)−Ｏ−ＣＦ3または4)−Ｏ−Ｃ
Ｈ3でモノ−またはポリ置換されている−Ｏ−フェニル
であり、 Ｒ7はａ) （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、 ｂ) ハロゲンまたは ｃ) 水素原子であり、そして Ｘはａ) −ＣＨ基または ｂ) 窒素原子である〕で表される化合物および／または
式IVまたはVの化合物の場合により立体異性である形態
および／または式Ｖの化合物の生理学的に許容し得る塩
および ３) 製薬賦形剤 からなるアポプトーシスのモジュレーションのため組み
合わせ製剤に関する。
【００１２】使用に好ましいのは式中、Ｒ5はａ) メチ
ル、 ｂ) シクロプロピルまたは ｃ) （Ｃ3〜Ｃ5）−アルキニルであり、Ｒ6は−ＣＦ3ま
たは−ＣＮであり、Ｒ7は水素原子またはメチルであり
そしてＸは−ＣＨ−基である式IVおよび／またはVの化
合物を、式ＩにおいてＲ2は（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキルで
あり、Ｒ1は、Ｒが ａ) 基−ＣＯ−または ｂ) 基−Ｃ（Ｒ4）（ＯＨ）−であり、そしてｎが整数
３、４、５または６であり、そしてＲ4が水素原子また
は（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキルである式IIを有する基であ
り、そしてＲ3は（Ｃ2〜Ｃ5）−アルキルまたは（Ｃ4−
Ｃ6）−シクロアルキルアルキルであるIVおよび／また
はVの化合物および／または場合により式IVまたはVの化
合物の場合により立体異性形態および／または式Ｖの化
合物の塩である。
【００１３】使用するのに特に好ましいのは、１−（５
−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メチル−７
−プロピルキサンチンと組み合わせるＮ−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシ
クロトンアミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−３
−ヒドロキシアクリル酸（４−シアノフェニル）アミド
またはＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−
シアノ−３−ヒドロキシヘプタ−２−エン−６−イン−
カルボキサミドである。式IVまたはＶの化合物の製造
は、例えばEP 484,223；EP 529,500; US 4,061,767; EP
538,783またはEP 551,230に記載のような知られた方法
で実施される。各化学反応のための出発物質は知られて
いるか、または文献に知られた方法で容易に製造するこ
とができる。
【００１４】アルキル、アルケニルまたはアルキニルの
用語は、その炭素鎖が直鎖または分枝鎖状であることが
可能な基を意味するものと解される。さらに、そのアル
ケニルまたはアルキニル基はまた１個以上の二重結合ま
たは１個以上の三重結合を含有することができる。環状
アルキル基は例えば、３−〜５−員の単環例えばシクロ
プロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。
“スーパーアディティブ”の用語は個々の作用の合計よ
りも大きい作用を意味するものとして解される。
【００１５】本発明による組み合わせ製剤は、例えば移
植、自己免疫疾患、梗塞、脳卒中、炎症、神経変性症、
筋腫、筋アトロフィー、筋ジストロフィー、悪液質、全
身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、成人の呼吸困難症候
群（ＡＲＤＳ）、脳マラリア、慢性肺炎、肺サイコイド
ーシス、再灌流損傷、傷痕形成、腸炎、火傷損傷。後天
性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、癌、タンパク質損失の
増加を伴う疾患、慢性腎不全症または肥大性疾患の治療
に適している。本発明による組み合わせ製剤はまた、各
成分を互いに次々に入れてある組成物または組み合わせ
パックを包含することもでき、そしてそれ故に各ヒトま
たは動物の身体中に同時に個別にまたは各時間間隔をお
いて使用することができる。本発明はまた、アポプトー
シスのモジュレーションのため組み合わせ製剤の製造方
法にも関する。それは少なくとも１種の式Ｉのキサンチ
ン誘導体および式IVまたはVの化合物を生理学的に許容
し得る賦形剤およびまた適当な活性化合物、添加剤また
は補助剤を用いて適当な投与形態にすることからなる。
【００１６】本発明による組み合わせ製剤は例えばカプ
セル（マイクロカプセルを包含し、一般には製薬賦形剤
を含有しない）、錠剤例えばコーティング錠剤、 および
丸剤または坐薬のような製剤形態での投与量単位である
ことができる。カプセルを使用する場合には、カプセル
物質は賦形剤の機能を果たしそして内容物は例えば粉
末、ゲル、溶液、乳液または分散液として存在すること
ができる。しかし、計算された量の活性化合物を含有す
る２種の活性化合物成分１）および２）をいずれか所望
の製薬賦形剤と一緒に含有する経口または非経口製剤を
製造するのが特に有利かつ簡単である。また、直腸療法
用の適当な製剤（坐薬）も使用することができる。同様
に、本発明による組み合わせを含有する軟膏またはクリ
ーム形態の経皮投与、非経口（静脈内、皮下、筋肉内）
注射または溶液の経口投与が可能である。活性化合物の
外に、軟膏、ペースト、クリームおよび粉剤は慣用賦形
剤例えば動物性および植物性脂肪、シリコン、珪酸、水
酸化アルミニウム、タルク、酸化亜鉛、ラクトース、ベ
ントナイト、珪酸カルシウムおよびポリアミド粉末また
はこれら物質の混合物を含有することができる。錠剤、
丸剤または顆粒は例えば圧縮法、浸積法ないし流動床法
またはパンコーティングのような方法により製造されそ
して賦形剤および他の慣用補助剤例えばゼラチン、アガ
ロース、デンプン（例えば馬鈴薯、トウモロコシまたは
コムギのデンプン）、セルロース例えばエチルセルロー
ス、シリカ、炭酸マグネシウム、種々の糖例えばラクト
ースおよび／またはリン酸カルシウムを含有することが
できる。コーティング溶液は通常、糖および／またはデ
ンプンのシロップからなり、通常はまたゼラチン、合成
セルロースエステル、アラビアゴム、ポリビニルピロリ
ドン、顔料、界面活性物質、可塑剤および従来法に相当
する同様の添加剤をも含有する。製剤の製造にはいずれ
か慣用の流動調整剤、潤滑剤または滑沢剤例えばステア
リン酸マグネシウム、および分離剤を使用することがで
きる。これらの製剤はコート／コア錠剤または多層錠剤
の形態を有し、活性成分２はコートもしくはコア中にま
たは１つの層中に存在し、一方活性成分１はコア、コー
トまたは別の層中に存在するのが好ましい。また活性化
合物成分は持続徐放形態で存在するか、またはデポ材上
へ吸着されるかまたはデポ材〔例えばセルロースまたは
ポリスチレン樹脂基材（例えばヒドロキシエチルセルロ
ース）〕中に包含されることもできる。また活性化合物
の遅延された放出は、慣用の腸溶コーティングに関与す
る層または仕切りを付与することにより遂行することが
できる。使用する投与量は勿論、種々の因子例えば治療
する生物（すなわちヒトまたは動物）、年齢、体重、一
般的な健康状態、症状の重度、治療すべき疾患、同時に
生ずる可能性のある疾患（存在する場合には）、他の医
薬による同時治療の性質または治療頻度に左右される。
投与量は一般に、１日当たり数回、好ましくは１〜３回
投与する。使用する個別の活性化合物の量はこの場合、
各個別の活性化合物の１日当たりの推奨投与量をベース
とするが、一般に組み合わせ製剤では１日当たりの推奨
投与量の１０％〜１００％、好ましくは２０％〜８０
％、特に好ましくは５０％であるべきである。すなわ
ち、本発明による組み合わせでの適当な療法は例えば、
２mg〜２５０mg、好ましくは５mg〜１５０mg、より好ま
しくは１０mg〜５０mg、最も好ましくは１０mg〜２０mg
のＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シア
ノ−３−ヒドロキシクロトンアミドナトリウム塩および
１００mg〜６００mg、好ましくは１５０mg〜３００mg、
より好ましくは２０mg〜２００mgの１−（５−ヒドロキ
シ−５−メチルヘキシル）−３−メチル−７−プロピル
キサンチンからなる製剤を１、２または３回の個別投与
量で投与することである。
【００１７】実施例１ １−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メ
チル−７−プロピルキサンチンの製造
【化６】 無水エーテル２ｌ中に懸濁した３−メチル−１−（５−
オキソヘキシル）−７−プロピルキサンチン６１．３ｇ
（０．２モル）の懸濁液に、テトラヒドロフラン中の２
０％溶液形態の塩化メチルマグネシウム２２.４ｇ（０.
３モル）を激しく撹拌しながら室温で滴加し、内部温度
は約３０℃に上昇される。次いで混合物を撹拌しながら
還流下で２時間加温し、飽和塩化アンモニウム水溶液で
処理して生成したアルコキシドを分解し、有機相を完全
に分離し、それぞれ５００ｍｌずつの水で２回洗浄す
る。水性相を集め、それをジクロロメタンで再び抽出す
る。このジクロロメタン抽出物をエーテル相と合一し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し次いで減圧下で蒸発さ
せて粗生成物５９.０ｇ（理論量の９１.５％）を得、そ
れをジイソプロピルエーテルからの再結晶により精製す
る。 収量：４９.８ｇ（理論量の７７.２％）； 融点：８１
〜８２℃。 元素分析値〔Ｃ16Ｈ26Ｎ4Ｏ3（分子量＝３２２.４）と
して〕： 計算値： Ｃ ５９.６１％ Ｈ ８.１３％ Ｎ
１７.３８％ 実測値： Ｃ ５９.７２％ Ｈ ８.０９％ Ｎ
１７.４４％
【００１８】実施例２ 薬理試験 ２.１ 細胞培養 マウスのマクロファージ細胞系ＲＡＷ２６４.７をＡＴ
ＣＣ（Rockville, MD）から得、ＤＭＥＭ（Sigma社製,
St.Louis, MO）中で４.５ｇグルコース／ｌ、１１０ｍ
ｇピルビン酸ナトリウム／ｌ、１０％熱不活化ＦＣＳ
（Gibco社製, GrandIsland, NY）およびペニシリン／ス
トレプトマイシン（５０Ｕ／５０mg／ml）とともに培養
した。マクロファージを２〜３日毎に継代を行い、実験
開始の１日前に組織培養フラスコ（７５cm2, Falcon, B
ecton Dickinson 社製, Heiderberg, Germany）に２.１
０6個の細胞で入れた。これらの細胞に新培地を供給
し、各製剤を適当な濃度で加えた。１−（５−ヒドロキ
シ−５−メチルヘキシル）−３−メチル−７−プロピル
キサンチン（化合物１）を２０ｍＭで細胞培地中に溶解
した。このうち、１００μl（１００μＭ）および５０
μl（５０μＭ）をピペットで培地２０ml中に入れた。
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ
−３−ヒドロキシクロトンアミドナトリウム塩（化合物
２）を１２mMで細胞培地中に溶解した。このうち、それ
ぞれ１００μｌ（最終濃度６０μＭ）、３３μｌ（最終
濃度２０μＭ）、および１６.７μl（最終濃度１０μ
Ｍ）をピペットで培地２０ml中に入れた。製剤との前培
養の１時間後に１０ng／ml濃度のリポポリサッカリド
（LPS; 大腸菌,セロタイプ0127: B 8 Sigma社製, St, L
ouis, MO）で刺激した。リポポリサッカリドの原液〔１
０％ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)中のＬＰＳ １mg
／ml〕を培地で希釈して１μg／mlの濃度にし、−２０
℃で保存した。これらの細胞を１０％ＣＯ2中で３７℃
において２４時間(ｈ)培養した。
【００１９】２.２ 試料調製 使用する全ての薬品は分析上純粋であるかまたは電気泳
動に適用される品質であって、他の供給源が別個に示さ
れていない場合にはMillipore社(Bedford, MA)またはSi
gma社(St.Louis, MO)から得た。２−Ｄ電気泳動（2-D
E）はインベスティゲータ・システム(Investigator Sys
tem(R): Millipore社製)を使用して実施し、そして若干
変更させたが製造者の手法により試料を処理した。付着
性のマウスマクロファージを氷上に置きながら６０秒毎
に、１０mlの氷冷ＰＢＳで３回洗浄した。次いで細胞を
１００ml中において０.３ｇのＳＤＳ、３.０８８ｇのＤ
ＴＴ、０.４４４ｇのトリスＨＣｌおよび０.２６６ｇの
トリス塩基からなる沸騰溶菌バッファー１ml中で溶菌し
た。細胞溶菌物を完全に解体し、２ml試料容器中におい
て沸騰水中で１０分(min)加熱した。ベンゾナーゼ（Ben
zonase(R); Merck社製, Darmstadt, Germany）の添加に
よりポリヌクレオチドを３７℃において３０分で分解し
た。試料調製のこの時点で適量を採り、そのタンパク質
含有量をPopov氏の方法により測定した。前記２−ＤＥ
のために、試料タンパク質を氷冷アセトン(８０％ ｖ／
ｖ)に滴加することにより沈殿させた。 試料を２０分間
氷上で冷却し、次いで２４０ｇで１０分間遠心分離し
た。乾燥したペレットを溶菌バッファー１部および試料
バッファー４部中に取り入れて５mg／mlのタンパク質含
量を得た。この試料バッファーは１００ml中において５
９.７ｇの尿素、４.０mlのＮＰ−４０、１.５４ｇのＤ
ＴＴ、５.５mlの担体両性電解質（pH ３〜１０, 2-DEに
最適化された)からなる。未溶解物質は電気泳動の前
に、試料を１６０００×ｇで遠心分離することにより完
全に分離した。
【００２０】２.３ ２−ＤＥゲル電気泳動 高分解性二次元ゲル電気泳動を、 例えばGarrels氏が記
載のような変形を伴ったO'Farrell氏の手法により実施
した。これを行うためにはMillipore Investigator(R)
2-D 電気泳動系 (Millipore社製, Bedford, MA)を用い
た。ロッドの膨張および破壊を防止する厚さ０.０８mm
の繊維を使用して、ガラス毛細管（直径１mm）中で等電
点電気泳動(Isoelectric focussing)を実施した。 ＩＥＦゲルは４.１％Ｔ，２.４％Ｃポリアクリルアミド
マトリックスからなり、それは３０.８％Ｔ、２.６％Ｃ
原液、９.５Ｍ尿素、２.０％（ｖ／ｖ）ＮＰ−４０、１
０mMのＣＨＡＰＳおよび２％（ｖ／ｖ）担体両性電解質
(pH ３〜１０,2-DEに最適化された)からなる。陽極バッ
ファーとして０.００１ＭのＨ3ＰＯ4を、そして陰極バ
ッファーとして０.１ＭのＮａＯＨを使用した。ｐＨ勾
配形成のためのプレフォーカシング(prefocussing)の前
に、０.５Ｍ尿素、０.２％（ｖ／ｖ）ＮＰ−４０、０.
１％（ｖ／ｖ）担体両性電解質および５０mMのＤＤＴか
らなる試料コーティングバッファー１５μlを適用し
た。最大電流１１０μＡ／ゲルで９０分以内に５００ボ
ルトの最大電圧に達した。プレフォーカシング後に試料
(タンパク質１００μg）の２０μlおよびさらにコーテ
ィングバッファー１５μlを適用した。タンパク質の等
電点電気泳動は１８０００Ｖｈ以内で実施した。電気泳
動の終了後に、ロッドを氷上で冷却し、０.３Ｍトリス
塩基、０.０７５ＭトリスＨＣｌ、６％ＳＤＳ、５０mM
のＤＴＴおよび０.０１％ブロモフェノールブルー(Brom
ophenol Blue)からなるバッファー中で平衡化した。ロ
ッドゲルを第２次元のバーティカルゲルの表面に直接移
し、使用するまで−２０℃に保存した。第２次元はゲル
を収集せずにＳＤＳ勾配ゲル(１０〜１７％)中で実施し
た。この勾配は下記の２種のゲル溶液を混合することに
より調製した。
【００２１】Ａ：１００mlのアクリルアニド (３０.５
％ T, １.６４％ Ｃ)、 ７３mlのトリス(１.５Ｍ, pH８.
８)、 １２３mlのＨ2Ｏ、 ３mlのSDS (１０％)、 １５０μ
lのTEMEDおよび７５０μlのアンモニウムペルオキソジ
スルフェート(１０％)。 Ｂ：１７０mlのアクリルアミド、 ７３mlのトリス、 ６
６.７８ｇのグリセロール、３mlのSDS、１５０μlのTEM
ED、 ７５０μlのアンモニウムペルオキソジスルフェー
ト。 電気泳動は一定の温度で、２５mMのトリス塩基、１９２
mMのグリシンおよび０.１％ＳＤＳからなる流出バッフ
ァー中で、ブロモフェノールブルーが約１cmゲルの端か
ら除去されるまで一夜実施した。電気泳動の終了後、ゲ
ル中の各タンパク質をHeukeshoven and Dernickにより
銀試薬で染色した。２−Ｄゲルの分析および合成像の調
製はBiolmage System (Biolmage Systems社製)を使用し
て実施した。 得られたタンパク質パターンをコダックメ
ガプラス(Kodak megaplus)カメラのモデル1.4により走
査し、データをＨＡＭステーションにより処理した。
【００２２】２.４ 結果 刺激されていない対照の結果は１００％に等しくセット
した。ＬＰＳ(１０ng／ml）の添加はコフィリンの５０
％脱リン酸化をもたらした。ＬＰＳ(１０ng／ml）およ
び化合物１(１００μM）の同時適用はコフィリンの１０
％脱リン酸化をもたらした。すなわち、脱リン酸化の抑
制はＬＰＳで処理しただけのマクロファージと比較して
８０％である。結果は表１に示されているとおりであ
る。最終濃度１００μｌと比較して、化合物１の最終濃
度５０μｌは不活性である。化合物２も同様に最終濃度
２０μｌまでは作用がなく、それは６０μｌにおいての
み活性である。化合物１および化合物２を、それぞれ個
々の化合物が不活性である濃度範囲において合一する場
合には、驚くべきことにスーパーアディティブ（相乗
的）作用が生ずる。
【００２３】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/52 ＡＢＪ Ａ６１Ｋ 31/52 ＡＢＪ ＡＢＮ ＡＢＮ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＣＪ ＡＣＪ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＤＵ ＡＤＵ ＡＤＹ ＡＤＹ ＡＥＤ ＡＥＤ ＡＧＺ ＡＧＺ Ｃ０７Ｄ 473/04 Ｃ０７Ｄ 473/04 // Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 アポプトーシスのモジュレーションのた
    めの医薬を製造するための式Ｉ 【化１】 〔式中、 Ｒ2は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり、 基Ｒ1またはＲ3の一方は式II −（ＣＨ2）n−Ｒ−ＣＨ3 （II） ｛式中、Ｒは ａ) 共有単結合であって、ｎは整数０、１、２、３、
    ４、５、６または７であり、 ｂ) 基−ＣＯ−であって、ｎは整数１、２、３、４、５
    または６であり、または ｃ) 基−Ｃ(Ｒ4)(ＯＨ)−であって、ｎは整数１、２、
    ３、４、５または６であり、そしてここでＲ4はａ)水素
    原子またはｂ)（Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルである｝を有する
    基であり、そして他方の基Ｒ3またはＲ1は ａ) 水素原子、 ｂ) （Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル 、 ｃ) （Ｃ4−Ｃ8）−シクロアルキルアルキルまたは ｄ) 炭素鎖が１個の酸素原子により中断されている２〜
    ６個の炭素原子を有するアルキルである〕で表される化
    合物および／または式Ｉの化合物の場合により立体異性
    である形態の使用。
  2. 【請求項２】 式Ｉにおいて、 Ｒ2は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり、 基Ｒ1またはＲ3の一方は、Ｒが ａ) 基−ＣＯ−または ｂ) 基−Ｃ(Ｒ4)(ＯＨ)−でありそしてｎが整数３、
    ４、５または６であり、そしてＲ4が水素原子または
    （Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルである式IIを有する基であり、
    そして他方の基Ｒ3またはＲ1は（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル
    または（Ｃ4−Ｃ8）−シクロアルキルアルキルである化
    合物を用いる請求項１記載の使用。
  3. 【請求項３】 式Ｉにおいて、 Ｒ2は（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキルであり、 Ｒ1は、Ｒが ａ) 基−ＣＯ−または ｂ) 基−Ｃ(Ｒ4)(ＯＨ)−であり、そしてｎが整数３、
    ４、５または６であり、そしてＲ4が水素原子または
    （Ｃ1〜Ｃ2）−アルキルである式IIを有する基であり、
    そしてＲ3は（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル または（Ｃ4−
    Ｃ8）−シクロアルキルアルキルであるキサンチン誘導
    体を用いる請求項１または２記載の使用。
  4. 【請求項４】 式Ｉにおいて、 Ｒ2は（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキルであり、 Ｒ1は、Ｒが ａ) 基−ＣＯ−または ｂ) 基−Ｃ(Ｒ4)(ＯＨ)−であり、そしてｎが整数３、
    ４、５または６であり、そしてＲ4が水素原子または
    （Ｃ1〜Ｃ2）−アルキルである式IIを有する基であり、
    そしてＲ3は（Ｃ2〜Ｃ5）−アルキルまたは（Ｃ4−
    Ｃ6）−シクロアルキルアルキルであるキサンチン誘導
    体を用いる請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
  5. 【請求項５】 １−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキ
    シル）−３−メチル−７−プロピルキサンチンを用いる
    請求項１〜４のいずれかに記載の使用。
  6. 【請求項６】 １) 請求項１〜５に記載の式Ｉのキサン
    チン誘導体、 ２) 式IVおよび／またはＶ 【化２】 〔式中、 Ｒ5はａ) （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、 ｂ) （Ｃ3〜Ｃ5）−シクロアルキル、 ｃ) （Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニルまたは ｄ) （Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニルであり、 Ｒ6はａ) −ＣＦ3、 ｂ) −Ｏ−ＣＦ3、 ｃ) −Ｓ−ＣＦ3、 ｄ) −ＯＨ、 ｅ) −ＮＯ2、 ｆ) ハロゲン、 ｇ) ベンジル、 ｈ) フェニル、 ｉ) −Ｏ−フェニル、 ｋ) −ＣＮまたは ｌ) −Ｏ−フェニルであるか、１)（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
    キル、２)ハロゲン、３)−Ｏ−ＣＦ3または４)−Ｏ−Ｃ
    Ｈ3でモノ−またはポリ置換されている−Ｏ−フェニル
    であり、 Ｒ7はａ) （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、 ｂ) ハロゲンまたは ｃ) 水素原子であり、そして Ｘはａ) −ＣＨ基または ｂ) 窒素原子である〕で表される化合物および／または
    式IVまたはVの化合物の場合により立体異性である形態
    および／または式Ｖの化合物の生理学的に許容し得る塩
    および ３) 製薬賦形剤 からなる組み合わせ製剤。
  7. 【請求項７】 式中、 Ｒ5がａ) メチル、 ｂ) シクロプロピルまたは ｃ) （Ｃ3〜Ｃ5）−アルキニルであり、 Ｒ6が−ＣＦ3または−ＣＮであり、 Ｒ7が水素原子またはメチルでありそしてＸは−ＣＨ−
    基である式IVおよび／またはＶの化合物を、式Ｉにおい
    てＲ2が（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキルであり、 Ｒ1が、Ｒが ａ) 基−ＣＯ−または ｂ) 基−Ｃ(Ｒ4)(ＯＨ)−であり、そしてｎが整数３、
    ４、５または６であり、そしてＲ4が水素原子または
    （Ｃ1〜Ｃ2）−アルキルである式IIを有する基であり、
    そしてＲ3が（Ｃ2〜Ｃ5）−アルキルまたは（Ｃ4−
    Ｃ6）−シクロアルキルアルキルである式Ｉのキサンチ
    ン誘導体と組み合わせて用いる請求項６記載の組み合わ
    せ製剤。
  8. 【請求項８】 用いる式Ｖの化合物がＮ−（４−トリフ
    ルオロメチルフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシ
    クロトンアミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−３
    −ヒドロキシアクリル酸（４−シアノフェニル）アミド
    またはＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−
    シアノ−３−ヒドロキシヘプタ−２−エン−６−イン−
    カルボキサミドであり、そして用いるキサンチン誘導体
    が１−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−
    メチル−７−プロピルキサンチンである請求項６または
    ７に記載の組み合わせ製剤。
  9. 【請求項９】 Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニ
    ル）−２−シアノー３−ヒドロキシクロトンアミドおよ
    び１−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−
    メチル−７−プロピルキサンチンを用いる請求項６〜８
    のいずれかに記載の組み合わせ製剤。
  10. 【請求項１０】 アポプトーシスのモジュレーションの
    ための医薬の製造のための、請求項１〜５のいずれかに
    記載の式Ｉの化合物および請求項６〜９のいずれかに記
    載の定義を有する式IVおよび／またはVの化合物の使
    用。
  11. 【請求項１１】 移植、自己免疫疾患、梗塞、卒中、炎
    症、神経変性症、筋腫、筋アトロフィー、筋ジストロフ
    ィー、悪液質、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、成
    人性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、脳マラリア、慢性肺
    炎、肺サイコイドーシス、再灌流損傷、傷痕形成、腸
    炎、火傷損傷、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、
    癌、タンパク質損失の増加を伴う疾患、慢性腎不全症ま
    たは肥大性疾患を治療するための請求項１０記載の使
    用。
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