UA51706C2 - Спосіб лікування запального захворювання за допомогою 3-феніл-4-(4-метилсульфоніл)феніл)-2-(5н)-фуранону - Google Patents
Спосіб лікування запального захворювання за допомогою 3-феніл-4-(4-метилсульфоніл)феніл)-2-(5н)-фуранону Download PDFInfo
- Publication number
- UA51706C2 UA51706C2 UA98126685A UA98126685A UA51706C2 UA 51706 C2 UA51706 C2 UA 51706C2 UA 98126685 A UA98126685 A UA 98126685A UA 98126685 A UA98126685 A UA 98126685A UA 51706 C2 UA51706 C2 UA 51706C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- phenyl
- treatment
- furanone
- methylsulfonyl
- fact
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 title 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims abstract 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 6
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 claims description 3
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 claims 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 50
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 32
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 29
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 29
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 23
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 12
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 12
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 12
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 12
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 12
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 11
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 8
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 7
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 6
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 6
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 5
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 5
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 3
- FMNQRUKVXAQEAZ-JNRFBPFXSA-N (5z,8s,9r,10e,12s)-9,12-dihydroxy-8-[(1s)-1-hydroxy-3-oxopropyl]heptadeca-5,10-dienoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H](O)[C@H]([C@@H](O)CC=O)C\C=C/CCCC(O)=O FMNQRUKVXAQEAZ-JNRFBPFXSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XNRNNGPBEPRNAR-UHFFFAOYSA-N Thromboxane B2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1OC(O)CC(O)C1CC=CCCCC(O)=O XNRNNGPBEPRNAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 2
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JECUZQLBQKNEMW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfanylphenyl)ethanone Chemical compound CSC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 JECUZQLBQKNEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAVZYDHKJNABPC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfonylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 KAVZYDHKJNABPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEUYZNNBXLMFCW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=C(Br)C=C1 YEUYZNNBXLMFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAKCEEBYXDHHLB-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylsulfanylphenyl)-2h-furan-5-one Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1=CC(=O)OC1 VAKCEEBYXDHHLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBIRXAWJQJAWPI-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-3-(4-methylsulfanylphenyl)-2h-furan-5-one Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1=C(I)C(=O)OC1 SBIRXAWJQJAWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000033131 Congenital factor II deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229940122204 Cyclooxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 208000007646 Hypoprothrombinemias Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- VIHAEDVKXSOUAT-UHFFFAOYSA-N but-2-en-4-olide Chemical compound O=C1OCC=C1 VIHAEDVKXSOUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000019994 cava Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- -1 corrigents Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000007784 diverticulitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 150000002241 furanones Chemical class 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000007183 prothrombin deficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 229940124279 traditional non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- PXNWAKXRIXUEKZ-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[4-(4-methylsulfanylphenyl)oxolan-2-yl]oxysilane Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1CC(O[Si](C)(C)C)OC1 PXNWAKXRIXUEKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Винахід стосується способу лікування запальних захворювань стійких до нестероїдних протизапальних засобів. Спосіб полягає в пероральному застосуванні ефективної кількості 3-феніл-4-(4-метилсульфоніл)феніл)-2-(5Н)-фуранону раз на добу.
Description
Опис винаходу
Изобретение относится к фармацевтическим композициям для лечения заболеваний, опосредованньх 2 Циклооксигеназой-2 и к использованию таких соєдинений для получения лекарственного средства.
В частности, изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний, опосредованньїх циклооксигеназой-2, при зтом указанная композиция пригодна для одноразового суточного введения, такая композиция предназначена для ингибирования циклооксигеназь-2 и отличаєется тем, что обладает вьісокой способностью ингибирования циклооксигеназь!-2, длительньім полупериодом существования 70 й вьсоким уровнем избирательности ингибирования циклооксигеназь-2, а не циклооксигеназь-1. Такоє соединение представлено З-фенил-4-(4-метилсульфонил)фенил)-2-(5Н)-фураноном,
Фу Осн» 0 що
Нестероиднье противовоспалительнье средства обьічно вводят 2 - 4 раза в сутки. Сравнительно короткий полупериод существования большинства нестероидньїх противовоспалительньх средств означаєт, что одноразовое суточное введение является непрактичньм, и даже введение два раза в сутки обьчно не практикуется. Относительно большие дозьі, необходимье для достижения зффекта при введений обьічньх нестероидньїх противовоспалительньїх средств один раз в сутки, кроме того, вьізьівают побочнье зффекть, позтому существует мнение, что одноразовое суточное введение вряд ли является возможньм. с
К удивлению бьло найдено соединение, которое можно применять один раз в сутки и которое не дает при таком режиме введения неприемлемьй уровень побочньїх зффектов, в частности, не оказьівает неприемлемо і9) сильное побочное действие на желудок.
В патенте США Мо 5 474 995, вьіданном 12 декабря 1995г., и международньїх публикациях МО 95/00501, опубликованной 5 января 1995г., и МО 95/18799, опубликованной 13 июля 1995г., описань! 3,4-дизамещеннье Ге) 3о фураноньй и их производнье в качестве сильньїх селективньїх ингибиторов циклооксигеназь-2. Авторь настоящего изобретения обнаружили, что З-фенил-4-(4-метилсульфонил)фенил)-2--5Н)-фуранон обладаєет о удивительной комбинацией свойств, позволяющих получать и использовать композиции на его основе ї- необьічньім способом. Помимо того, что соединение является сильньі!м, безопасньім и зффективньм средством при небольших пероральньх дозах 5 - 125мг в сутки, зто активноеє вещество обладаєт достаточно длительньім (7 полупериодом существования в организме человека, так что одноразовая суточная доза 5 - 125мг средства ю обеспечивает зффективное безопасное противовоспалительное действие в течение 24 часов. Такие активнье вещества являются особенно полезньіми для лечения хронических показаний, включающих артрит, боль, болезнь Альцгеймера и т.п.
Краткое описание изобретения «
Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний, опосредованньх - с циклооксигеназой-2, при зтом указанная композиция пригодна для перорального введения раз в сутки и й включает соединение, ингибирующее циклооксигеназу-2, композиция отличаєтся вьісокой способностью "» ингибирования циклооксигеназь-2, длительньм полупериодом существования и вьісокой степенью избирательности ингибирования циклооксигеназь-2, а не циклооксигеназь-1. Такое соединение представляет З-фенил-4-(4-метилсульфонил) фенил-2- (5Н) -фуранон. сл В одном аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний, опосредованньїх циклооксигеназой-2, при зтом указанная композиция является приемлемой для перорального - введения один раз в сутки и включает 5 - 125мг вьішеуказанного соединения. -І Изобретение таюже относится Кк способу лечения заболеваний, опосредованньїх циклооксигеназой-2,
Ввключающему пероральное одноразовое суточное введение от 5 до 125мг вьішеуказанного соединения. о Изобретение также относится к применению вьішеуказанного соединения для получения лекарственного
Ф средства, содержащего 5 - 125мг указанного соединения, предназначенного для одноразового суточного введения для лечения заболеваний, опосредованньїх циклооксигеназой-2.
Подробное описание изобретения
В одном варианте осуществления данное изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний, опосредованньїх циклооксигеназой-2, при зтом указанная композиция является
Ф, приемлемой для одноразового суточного введения, указанная композиция, включающая ингибитор ко циклооксигеназь-2, отличаєтся вьсокой способностью ингибирования циклооксигеназь-2, долгим полупериодом существования и вьісокой степенью специфичности ингибирования, циклооксигеназь-2, а не бо циклооксигеназь-1.
В одном виде зтого варианта осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний, опосредованньїх циклооксигеназой-2, при зтом указанная композиция является приемлемой для перорального введения один раз в сутки, указанная композиция, включающая ингибирующее циклооксигеназу-2 соединение, отличается: 65 (а) вьісокой способностью ингибирования циклооксигеназь-2, измеренной как способность разовой терапевтической дозьі указанного соединения обеспечивать облегчение послеоперационной боли, вьізванной удалением двух или трех коренньїх зубов, при зтом указанное облегчение является примерно таким же или более сильньіїм, нежели полученное при введений разовой дозь! ибупрофена равной 40Омг; (Б) полупериодом существования, равньїм 9 часам или более, предпочтительно 15 часов или более, и более предпочтительно 18 часов или более; и (с) вьсокой степенью специфичности иингибирования, предпочтительно циклооксигеназь-2, а не циклооксигеназь-1, измеренной при помощи статистической недостаточности терапевтической дозь! указанного соединения ингибировать образование тромбоксана В2 в сьіворотке.
Одним таким соединением является З-фенил-4-(4-метилсульфонил) фенил)-2-(5Н)-фуранон 70 Ф Обосн» ! ». во
Как будет понятно специалистам в данной области, настоящее изобретение направлено только на соединения, действующие как ингибиторь! циклооксигеназь!-2. Так, можно считать, что соединение отвечает вьшеуказанньм характеристикам лишь в том случае, если оно действует как ингибитор циклооксигеназь!-2. Например, средство, воздействующее на центральную нервную систему, может облегчать боль с зффективностью равной или большей, чем ибупрофен, но не отвечаєт вьішеуказанньім требованиям, так как не оказьівает действия на циклооксигеназу-2. См. ІпПйатт. Кевз. 45: 68 - 74 (1996), которьій включен сюда в качестве ссьілки и раскрьівает липополисахаридньій (І РБ)-тест для клинического определения и оценки ингибирования циклооксигеназь-2 и содержания в крови тромбоксана В2. Можно также использовать и другие с аналогичнье испьтания. В терапевтических дозах соединения по настоящему изобретению не являются гепатотоксичньіми. Кроме того, соединения по изобретению показьвают ЕЮО зо в анализе отека лапьї крьсь і)
О,4мг/кг или менее, измеренньм как описано в МУО 95/00501, и селективность ингибирования СОХ-2 относительно СОХ-1 составляющую 50 : 1 или более, измеренную как описано в УУО 95/00501.
В одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения Ге) заболеваний, опосредованньїх циклооксигеназой-2, при зтом указанная композиция является приемлемой для перорального введения один раз ов сутки и включает от 5 до 125мг З-фенил-4- о (4-метилсульфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранона и его фармацевтически приемлемьй носитель. рч-
З-фенил-4-(4-метилсульфонил)фенил-2-(5Н)-фуранон, его использование и способь! получения описань! в патенте США Мо 5 474 995, вьіданном 12 декабря 1995г., МО 95/00501, опубликованной 5 января 1995г. и МО -- 95/18799, опубликованной 13 июля 1995г., которье включень в данное описание в качестве ссьлки. ю
Как описано в патенте США Мо 5 474 995, соединения, включающие З-фенил-4-(4-метилсульфонил) фенил)-2-(5Н)-фуранон, используются для облегчения боли, жара и воспаления, связанньїх с различньїми состояниями, включающими ревматическую атаку, симптомьі, связаннье с гриппом и другими вирусньїми « инфекциями, простуду, боль в области поясничного и шейного отдела позвоночника, дисменоррею, головную боль, зубную боль, растяжения и нагрузки, миозит, невралгию, синовит, артрит, включая ревматоидньй артрит, що) с дегенеративнье заболевания суставов (остеоартрит), подагру и анкилозирующий спондилит, бурсит, ожоги, й раньї после хирургического и стоматологического лечения. Кроме того, такое соединение может ингибировать "» опухолевое перерождение клеток и метастатический рост опухоли и, следовательно, его можно использовать для лечения рака. Оно также полезно для лечения деменции, включая предстарческую и старческую деменцию, 5 М, в частности, деменцию, связанную с болезнью Альідгеймера (т.е. деменцию Альцгеймера). с Указанное соединение также ингибирует простаноид-индуцированное сокращение гладкой мьішцьі путем предотвращения синтеза простаноидов, оказьівающих сокращающее действие, и, следовательно его можно - использовать для лечения дисменоррейи, преждевременньмх родов и астмь!. -І Благодаря его вьсокой активности ингибирования циклооксигеназь-2 (СОХ-2) и/или селективности мнгибирования СОХ-2 по отношению к циклооксигеназе-ї (СОХ-1) соединение по изобретению можно также о использовать в качестве альтернативьі традиционньім нестероидньм противовоспалительньмм средствам
ФО (МАЮ 5), в частности, когда имеются противопоказания применения таких МЗАЇЮЗ5, такие как у пациентов с пептической язвой, гастритом, болезнью Крона, неспецифическим язвенньм колитом, дивертикулитом или с рецидивирующими поражениями желудочно-кишечного тракта; кровотечениями в области желудочно-кишечного тракта, расстройствами, связанньми со свертьванием крови, включающими анемию, такую как гипопротромбинемия, гемофилию и другие кровотечения (в том числе связаннье с пониженной или
Ф, ослабленной функцией тромбоцитов)/ болезнью почек (например, сниженной почечной функцией) ; перед ко хирургическим вмешательством или при приеме антикоагулянтов; или предрасположенньх к астме, индуцируемой МАЮ. во Для лечения любого из зтих опосредованньїх циклооксигеназой заболеваний соединение можно вводить перорально или путем внутривенного вливания.
Как указано вьіше, фармацевтические композиции для лечения СОХ-2 опосредованньїх заболеваний (как определень вьіше) могут необязательно включать один или более вьішеперечисленньїх ингредиентов.
Фармацевтические композиции, содержащие активньій ингредиент, могут бьіть в форме, пригодной для 65 перорального введения, например, в форме таблеток, драже, лепешек, водньїх или масляньїх суспензий, диспергируемьх порошков или гранул, змульсий, твердьїх или мягких капсул, или сиропов или зликсиров.
Композиции предназначеньй для перорального использования и их можно получить любьм известньм из области техники получения фармацевтических композиций способом, и такие композиции могут содержать одно или более веществ, вьібранньх из группьі, включающей подсластители, корригенть, красители и консерванть, с тем, чтобьї обеспечить лекарственнье средства с фармацевтически приемлемьм видом и вкусом. Таблетки содержат активньй ингредиент в смеси с нетоксичньми фармацевтически приемлемьми наполнителями, подходящими для изготовления таблеток. Такие наполнители могут бьть, например, инертньіми разбавителями, такими как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующими или дизинтегрирующими агентами, например, такими, как кукурузньій крахмал или альгиновая 7/0 Кислота, связующими агентами, например, такими, как крахмал, желатин или акация, и смазьивающими веществами, такими как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк.
Другие подходящие композиции описаньі в патенте США Мо 5 474 995. Однако, в виду того, что З-фенил-4- (4-метилсульфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон обладаєет уникальньм набором свойств, включающим длительньй полупериод существования, низкую растворимость, вьісокую активность, минимум желудочно-кишечньх 7/5 побочньїх зффектов, бьіло обнаружено, что особую ценность представляют следующие композиции для перорального введения:
Карідізст - обладая вьішеуказанньіми свойствами, З-фенил-4--4-метилсульфонил)-2-(5Н)-фуранон является особенно подходящим для бьістрорастворимой композиции для подьязьічного введения. Например, благодаря отсутствию желудочно-кишечньїх побочньїх зффектов, зто средство необязательно принимать с большим Количеством водьі. Подходящие композиции Каріаівсов и способь! их получения описань! в патентах США МомМо 4 305 502, 4 371 516, 4 470 202,4 758 598, 4 754 597, 5 046 618 и 5 188 882 - все зти публикации включень в данное описание в качестве ссьІлки.
Как бьіло отмечено в разделе "Предпосьілки изобретения", авторьї настоящего изобретения обнаружили, что
З-фенил-4-(4-метилсульфонил)фенил)-2--5Н)-фуранон обладаєт удивительной комбинацией свойств. Такие сч г активнье вещества не только являются сильнодействующими, безопасньми и зффективньми средствами при небольших пероральньїх дозах 5 125мг лекарственного средства в сутки, но к тому же обладают полупериодом і) существования в организме человека достаточно длительньм для того, чтобь! разовая доза 5 - 125мг активного вещества в сутки обеспечивала зффективное, безопасное противовоспалительное действие в течение 24 часов. Такие средства являются особенно полезньми для лечения хронических показаний, таких как «о зо ревматоидньй и остеоартрит, а таюке болезнь Альцгеймера.
Уровень дозирования средства З-фенил-4-(4-метилсульфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранона составляет от 5 до о 125мг на пациента в сутки. М
Количество активного вещества, которое можно обьединить с материалом носителя для получения единиць лекарственной формь зависит от субьекта подлежащего лечению и конкретного способа введения -- з5 лекарственного средства. Например, композиция, предназначенная для перорального введения человеку, ю может содержать от 5 до 125мг активного вещества, в соединений с подходящим и удобньім количеством материала носителя, которое может составлять от около 5 до около 95 процентов от общего количества композиции. Единица лекарственной формь! типично содержит 5; 10; 12,5; 20; 25; 50; 75; 100 или 125мМг активного вещества. «
Однако, должно бьїть понятно, что конкретная доза для каждого конкретного пациента зависит от множества -птш) с различньїх факторов, включающих возраст, вес, общее состояние здоровья, пол, режим питания, время
Й введения, скорость вьіведения из организма, комбинацию с другими лекарственньіми средствами, а также вид и а тяжесть конкретного заболевания, подлежащего лечению. Для многих пациентов предпочтительная суточная доза составляєт от 5 до 50 или от 12,5 до 25 или от 25 до 74мг.
Для долговременного терапевтического лечения, например, лечения хронических заболеваний, включающий с ревматоидньй артрит, остеоартрит, болезнь Альцгеймера, предпочтительная доза составляет от 5 до 50 или от 12,5 до 25мг в сутки. В частности, для лечения остеоартрита предпочтительной является доза 5; 10; 12,5; 25 - или 5Омг в сутки, тогда как для лечения ревматоидного артрита предпочтительно 10; 12,5; 25 или 5Омг в сутки. -І Для лечения нехронических показаний, таких как головная боль или постоперационньй отек или боль 10; 12,5; бор 25 или 5Омг в сутки являются предпочтительньми. о Следовательно, в одном аспекте изобретение относится к стандартной единице дозирования лекарственной
Ф формь! для перорального введения, которая включаєт от 5 до 50 или от 5 до 22,5мг ингибитора циклооксигеназьї, например 12,5 или 20мг или от 12,5 до 25мг.
В другом своем аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний, опосредованньїх циклооксигеназой-2, при зтом указанная композиция приемлема для перорального введения один раз в сутки, композиция включаєт от 5 до 5О0 или от 25 до 75мМг
Ф) З-фенил-4-(4-метилсульфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранона и фармацевтический носитель. ка в рамках зтого аспекта первьій тип композиций включает от 5 до 5Омг
З-фенил-4--4-метилсульфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранона. во в рамках зтого аспекта второй тип композиций включает от 10 до 5Омг
З-фенил-4--4-метилсульфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранона.
В рамках зтого типа существуєт класс композиций, включающих от 5 до 22,5мМг
З-фенил-4--«4-метилсульфонил). фенил)-2-(5Н)-фуранона.
В рамках зтого типа существует класс композиций, включающих от 12,5 до 25мМг 65 З-фенил-4--4-метилсульфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранона.
В рамках зтого типа существуєет класс композиций, включающих 5; 10; 12,55 25 или 5БО0мг
З-фенил-4--4-метилсульфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранона.
Пример 1
Композиция таблеток, полученньїх способом мокрой грануляции
Количество на таблетку Ингредиент 25Мг ингибитор СОХ-2 79,7мг микрокристаллическая целлюлоза 79,7мМг моногидрат лактозь 76 бмг гидроксипропилцеллюлоза мг натрий кроскармелоза
О,бмг окись железа мг стеарат магния
Содержание активного вещества в таблетке от 5 до 125мМг получают путем изменения общей массьї таблетки и соотношения первьіх трех ингредиентов. Обьічно предпочтительньїм является, чтобьії соотношение микрокристаллическая целлюлоза: моногидрат лактозьі поддерживалось на уровне 1: 1.
Пример та
Композиция таблеток, полученньх способом мокрой грануляции
Количество на таблетку Ингредиент 12,Бмг ингибитор СОХ-2 8бмг микрокристаллическая целлюлоза 8бмг моногидрат лактозь бмг гидроксипропилцеллюлоза сч мг натрий кроскармелоза Го) 0,6 мг окись железа мг стеарат магния
Пример 1Б5 шо
Композиция таблеток, полученньїх способом мокрой грануляции ав
Количество на таблетку Ингредиент в. 1омг ингибитор СОХ-2 ч 87,2мг микрокристаллическая целлюлоза 3о 87, 2мг моногидрат лактозь о бмг гидроксипропилцеллюлоза мг натрий кроскармелоза
О,бмг окись железа « 20 мг стеарат магния з с Пример 1с з Композиция таблеток, полученньх способом мокрой грануляции
Количество на таблетку Ингредиент
Б МГ ингибитор СОХ-2 о 89,7мг микрокристаллическая целлюлоза - 89,7мМг моногидрат лактозь бмг гидроксипропилцеллюлоза - мг натрий кроскармелоза ав! 20 О,бмг окись железа мг стеарат магния 4)
Пример 2
Композиция таблеток, полученньїх прямьім прессованием
Количество на таблетку Ингредиент о 25Мг ингибитор СОХ-2 ко 106,9мг микрокристаллическая целлюлоза 106,9мг безводная лактоза бо 7,Бмг натрий кроскармелоза
З,7мМг стеарат магния
Содержание активного вещества в таблетке от 5 до 125мМг получают путем изменения общей массьї таблетки и соотношения между первьіми тремя ингредиентами. Обьічно является предпочтительньїм, когда соотношение 65 микрокристаллическая целлюлоза: моногидрат лактозьі поддерживают на уровне 1: 1.
Пример 2а
Композиция таблеток, полученньїх прямьім прессованием
Количество на таблетку Ингредиент 12,Бмг ингибитор СОХ-2 113,2мг микрокристаллическая целлюлоза 113,2мг безводная лактоза 7,Бмг натрий кроскармелоза
З,7мМг стеарат магния то Пример 25
Композиция таблеток, полученньїх прямьім прессованием
Количество на таблетку Ингредиент 1омг ингибитор СОХ-2 15 42,5 мг микрокристаллическая целлюлоза
А2,Бмг безводная лактоза
АмМг натрий кроскармелоза мг стеарат магния 20 Пример 2с
Композиция таблеток, полученньїх прямьім прессованием
Количество на таблетку Ингредиент
Бмг ингибитор СОХ-2 с 25 45Бмг микрокристаллическая целлюлоза Ге)
АБмг безводная лактоза
АмМг натрий кроскармелоза мг стеарат магния (Се) 30 Пример З о
Композиция твердьіїх желатиновьіїх капсул че
Количество на капсулу Ингредиент 25Мг ингибитор СОХ-2 - 35 З37мг микрокристаллическая целлюлоза ІС в)
З7мМг безводная лактоза мг стеарат магния 1 капсула твердая желатиновая капсула « 40 Содержание активного вещества в капсуле от 1 до Б5Омг получают путем изменения общей массь - с наполнителя капсульї, а также соотношения первьіх трех ингредиентов. Обьічно являєтся предпочтительнь!м, ч когда соотношение микрокристаллическая целлюлоза:моногидрат лактозьі поддерживают на уровне 1:1. ,» Пример 4
Раствор для перорального введения 45 1 Количество на дозу 5мл Ингредиент
Бомг ингибитор СОХ-2 - до бмл с полизтиленоксидом 400 -і 50 Содержание активного вещества от 1 до БОмг/бмМл получают путем изменения соотношения двух указанньмх о ингредиентов.
Ф Пример 5
Суспензия для перорального введения
Количество на дозу 5мл Ингредиент 55 101мг ингибитор СОХ-2
ГФ) 15Омг поливинилпирролидон ко 2,5мг полиоксизтиленсорбитан-монолаурат мг бензойная кислота во до Бмл с раствором сорбита (7095)
Содержание активного вещества в суспензии от 1 до БОмг/бмМл получают меняя соотношение первьіх трех ингредиентов.
Пример 6
Раствор для внутривенного вливания б5
Количество на дозу 200мл Ингредиент 1мл ингибитор СОХ-2
О,2мл полизтиленоксид 400 1,вмг хлорид натрия до 200мл очищенная водь!
Исходнье материаль!
Препаративний пример 1 70 З-(фенил)-4-(4--"метилсульфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон
Стадия 1: 2-бром-1-(4--метилсульфонил)фенил)зтанон
К раствору 197г 4-(метилтио)ацетофенона (геї: ).Ат.Спет.5ос., 1952, 74, р. 5475) в 7ббмл Меон и З500мл
СНоСІ» добавляют в течение 30 минут 881г ММРР. После З часов вьідерживания при комнатной температуре реакционную смесь фильтруют, и фильтрат промьшвают 2л насьщенного водного раствора МансСо»з и їл /5 насьщенного солевого раствора. Водную фазу затем зкстрагируют 2л СНьСі». Обьединеннье зкстракть! сушат над Ма»ЗО), концентрируют и получают 240г 4-(метилсульфонил)ацетофенона в виде белого твердого вещества.
К охлажденному (-57С) раствору 174г 4-(метилсульфонил)-айетофенона в 2,5л СНСІЇз добавляют 20Омг АїСІіз с последующим добавлением раствора Вго (40мл) в ЗОО0мл СНСІз. Затем реакционную смесь обрабатьвают 1,5/л
НьО и отделяют СНСЇІз. Водньйй слой зкстрагируют 1л ЕАс. Обьединеннье органические зкстракть! сушат над
Ма»5О); и концентрируют. Неочищенньій продукт лерекристаллизовьівают из смеси 50/50 ЕАс/гексан с получением 210г титульного соединения в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: З-(фенил)-4--4--метилсульфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон
К раствору фенилуксусной кислоть! (27,4г, 201ммоль) и 2-бром-1-(4--метилсульфонил)фенил)зтанона сч (Стадия 1) (б0г, 21бммоль, 1,075 зкв.) в ацетонитриле (6ЗОмл) при 257"С медленно добавляют ЕїзМ (30,вмл, 1,1 зкв.)ОСмесь перемешивают в течение 20 минут при комнатной температуре и затем охлаждают на ледяной (о) бане. Медленно добавляют ЮОВИ (60,Тмл, З зкв.). После перемешивания на ледяной бане в течение 20 минут реакция завершаєтся и смесь подкисляют їн НСІ (происходит изменение цвета от темно-коричневого до желтого). Затем добавляют 2,4л льда и Н 20, смесь перемешивают в течение нескольких минут/ осадок со зо отфильтровьшают и промьшвают НьО, получая б4г неочищенного мокрого продукта. Твердое вещество растворяют в 750мл СН Сі», сушат над М95О), фильтруют и к фильтрату добавляют ЗООг силикагеля. о
Растворитель вьіпаривают почти до сухости (силикагель слегка липкий), остаток наносят сверху на пробку из чн силикагеля в стеклянной воронке и злюируют 10956 ЕЮАсС/СН Сі», получая после вьіпаривания растворителя и промьівки в ЕЮАс указанное в заголовке соединение (36,бг, 58905). «-
Злементньй анализ: ю
Вьічислено для С47Н44045 : С 64,95; Н 4,49; 5 10,20
Найдено: С 64,63; Н 4,65; 5 10,44
Препаративний пример 2
З-(фенил-4-(4--метилсульфонил)фенил). -2-(5Н)-фуранон « 20 В стеклянную ампулу емкостью 20мл в атмосфере азота добавляют 1г 2- (4- (метилсульфонил) фенил) з с фенилацетилена (у). Ат. Спет. Зос., 1971, 93, р. 2979), 20мг Кп/(СО).42, 1,5г ЕБМ, 1Омл ТГФ и їмл НО, и ампулу помещают в 100-миллиметровьій автоклав из нержавеющей стали. Реакционную систему три раза :з» промьівают струей СО, затем загружают при комнатной температуре и доводят до исходного давления СО 100 атм. Реакцию проводят при 100"С в течение 5 часов. Затем раствор разбавляют 50 мл бензола и промьівают насьщенньм солевьм раствором и 1Тн НОЇ. Бензольньій раствор вьісушивают над Ма».5О); и концентрируют. сл Неочищеннье продуктьі разделяют при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, с злюированием смесью 2 : 1 Е(ОАс/гексан и получают указанное в заголовке соединение и его изомер. - Препаративний пример З -І З-(фенил)-4-(4--"метилсульфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон
Стадия 1: 2-триметилсилилокси-4-(4-(метилтио) фенил)-3, 4-дигидрофуран о К охлажденному до -78"С раствору 4-бромтиоанизола (3,86г, 19ммоль) в УОмл ЕБО по каплям добавляют
Ф 1,7М раствор ЕВиїі в пентане (Звммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при -78"7С, добавляют З3,8г Си и реакционной смеси дают нагреться до -40"С в течение 30 минут. Добавляют раствор 2(5Н)-фуранона (1,7г) в 1Омл ТГФ. После перемешивания в течение 1 часа по каплям добавляют свежеперегнанньй раствор ТМ5СІ (2мл). Затем реакционную смесь обрабатьвают 2мл ЕБМ и 5БОмл насьщенного МаНнСОз и зкстрагируют 100мл ЕО. Слой ЕБО сушат над Ма»5О) и концентрируют, получая (Ф) неочищенное указанное в заголовке соединение, которое )используют на следующей стадии без
ГІ дополнительной очистки.
Стадия 2: 4-(4-(метилтио)фенил)-2-(5Н)-фуранон во К раствору РЯ(ОАс)» (4г) в 100мл ацетонитрила при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют по каплям неочищенньй продукт со стадии 1 (5г). После 10 часов при комнатной температуре смесь концентрируют при пониженном давлений и остаток очищают флзш-хроматографией на силикагеле с злюированием смесью 2 : 1 гексан/Е(Ас, получая указанное в заголовке соединение.
Стадия 3: З-иод-4-(4-(метилтио)фенил)-2-(5Н)-фуранон 65 К раствору продукта стадии 2 (Зг) в ЗОмл пиридина добавляют 1» (8,7г). Смесь перемешивают в течение 24 часов и затем разбавляют 200мл ЕБО, промьівают 5н НСІ (100мл) и 5н Ма»з»Оз (5Омл). Слой ЕБО сушат над
Ма»5ЗО, и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение.
Стадия 4: З-(фенил)-4-(4--метилтио)фенил)-2-(5Н)-фуранон
Смесь продукта стадии З (4г), РАИВ(ОН)» (3,7г), РізАз (0,4г), РаСІг(РИСМ)» (0,4г) в 100мл бензола и 15мл 2н
Масон нагревают с обратньім холодильником в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температурь к реакционной смеси добавляют ЕСГ2О (200мл) и смесь промьівают 100мл насьщенного МансСоО»з. Органический слой сушат над М950О, и концентрируют. Остаток очищают при помощи флзш-хроматографии на силикагеле с злюированием смесью 4 : 1 гексан/Е(дАс с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия 5: 3- (фенил)-4-(4--метилсульфонил) фенил)-2-(5Н) -фуранон 70 К раствору продукта стадии 4 (Зг) в 8ВОмл смеси 10 : 1 СНЬСІ./Меон добавляют 5,5г ММРР. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре и затем разбавляют 100мл 1 : 1 смеси гексан/ж«ОАс. После фильтрования и концентрирования остаток очищают методом флзш-хроматографии с злюированием 2 : 1 смесью Е(ОАс/гексан, получая указанное в заголовке соединение.
Использованнье сокращения рви - 1,8-диазабициклої|5.4.0)ундец-7-ен
ЕБМ - тризтиламин
ММРР - монопероксифталат магния
ТГФ - тетрагидрофуран
ТМЗСЇ - триметилсилилхлорид
Claims (8)
1. Способ лечения заболевания, восприимчивого к лечению нестероидньм противовоспалительньм сч ов средством, включающий пероральное введение пациенту, нуждающемуся в таком лечениий один раз в сутки 12,5 мг или 25 мг, или 50 мг З-фенил-4-(4-метилсульфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранона. о
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что его используют для лечения нехронической головной боли, боли или отека.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что его используют для лечения остеоартрита. «со зо
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что его используют для лечения ревматоидного артрита.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что его используют для лечения боли. (ав)
6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что его используют для лечения лихорадочного состояния. їч-
7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что его используют для лечения дисменореи.
8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что его используют для лечения болезни Альцгеймера. -- Зо тріїгя я " : " " : : пов о Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 12, 15.12.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. « -
с . и? 1 - -І г ШИ 4) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1787896P | 1996-05-17 | 1996-05-17 | |
| GBGB9612063.9A GB9612063D0 (en) | 1996-06-10 | 1996-06-10 | Compositions for a once a day treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases |
| PCT/US1997/008041 WO1997044028A1 (en) | 1996-05-17 | 1997-05-13 | Compositions for a once a day treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA51706C2 true UA51706C2 (uk) | 2002-12-16 |
Family
ID=10795017
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA98126685A UA51706C2 (uk) | 1996-05-17 | 1997-05-13 | Спосіб лікування запального захворювання за допомогою 3-феніл-4-(4-метилсульфоніл)феніл)-2-(5н)-фуранону |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| GB (1) | GB9612063D0 (uk) |
| UA (1) | UA51706C2 (uk) |
| YU (1) | YU51698A (uk) |
-
1996
- 1996-06-10 GB GBGB9612063.9A patent/GB9612063D0/en active Pending
-
1997
- 1997-05-13 UA UA98126685A patent/UA51706C2/uk unknown
- 1997-05-13 YU YU51698A patent/YU51698A/sh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU51698A (sh) | 2002-09-19 |
| GB9612063D0 (en) | 1996-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100373622B1 (ko) | 사이클로옥시게나제-2로매개된질환의1일1회치료용조성물 | |
| US6245797B1 (en) | Combination therapy for reducing the risks associated with cardio-and-cerebrovascular disease | |
| FI114913B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten furanonijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käyttökelpoinen lähtöaine | |
| UA88523C2 (uk) | Фармацевтичний препарат рофлуміласту для місцевого застосування | |
| AU649729B2 (en) | Synergistic agents | |
| AU753657B2 (en) | Combination therapy for reducing the risks associated with cardio-and cerebrovascular disease | |
| JPS59485B2 (ja) | エチニルベンゼン化合物の製造方法 | |
| IL122960A (en) | Non-toxic NSAIDs for use in slowing down or preventing or turning colon adenomas into colon adenocarcinoma | |
| JP2005505606A (ja) | Ｃｏｘ−２インヒビターおよびアスピリンを含んでなる組合せ剤 | |
| UA51706C2 (uk) | Спосіб лікування запального захворювання за допомогою 3-феніл-4-(4-метилсульфоніл)феніл)-2-(5н)-фуранону | |
| JPH0140009B2 (uk) | ||
| EP1505985A1 (en) | Combination therapy for treating cyclooxygenase-2 mediated diseases in patients at risk of thrombotic cardiovascular events | |
| EP0785778A1 (en) | Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases | |
| TW536404B (en) | Compositions for a once a day treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases | |
| JPS604172A (ja) | カルノシン水酸化亜鉛塩およびその製造法 | |
| CA1124648A (en) | Anti-inflammatory combination having reduced ulcerogenicity | |
| WO1997044027A1 (en) | Compositions for a once a day treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases | |
| EP0259047A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing non-steroidal anti-inflammatory drugs | |
| RU2101014C1 (ru) | Анальгезирующее, противовоспалительное, жаропонижающее лекарственное средство и способ его получения | |
| AU775030B2 (en) | Compositions for a once a day treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases | |
| EP1090915B1 (en) | Polymorphic B form of 3-(cyclopropylmethoxy)-4-¬-4-(methylsulfonyl)phenyl - 5,5-dimethyl-5H-furan-2-one | |
| US5939417A (en) | 1,3,6-trihydro-6-aza-3-oxapentalen-2-one derivatives for the treatment of neoplasia | |
| RU2101011C1 (ru) | Средство, обладающее анальгетическим действием | |
| RU2118161C1 (ru) | Противовоспалительное средство | |
| Hochberg | NSAIDs: Patterns of usage and side effects |