UA51706C2 - Method for treating inflammatory diseases by administering 3-phenyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl)-2-(5h)-furanone - Google Patents
Method for treating inflammatory diseases by administering 3-phenyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl)-2-(5h)-furanone Download PDFInfo
- Publication number
- UA51706C2 UA51706C2 UA98126685A UA98126685A UA51706C2 UA 51706 C2 UA51706 C2 UA 51706C2 UA 98126685 A UA98126685 A UA 98126685A UA 98126685 A UA98126685 A UA 98126685A UA 51706 C2 UA51706 C2 UA 51706C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- phenyl
- treatment
- furanone
- methylsulfonyl
- fact
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 title 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims abstract 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 6
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 claims description 3
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 claims 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 50
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 32
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 29
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 29
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 23
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 12
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 12
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 12
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 12
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 12
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 11
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 8
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 7
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 6
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 6
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 5
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 5
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 3
- FMNQRUKVXAQEAZ-JNRFBPFXSA-N (5z,8s,9r,10e,12s)-9,12-dihydroxy-8-[(1s)-1-hydroxy-3-oxopropyl]heptadeca-5,10-dienoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H](O)[C@H]([C@@H](O)CC=O)C\C=C/CCCC(O)=O FMNQRUKVXAQEAZ-JNRFBPFXSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XNRNNGPBEPRNAR-UHFFFAOYSA-N Thromboxane B2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1OC(O)CC(O)C1CC=CCCCC(O)=O XNRNNGPBEPRNAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 2
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JECUZQLBQKNEMW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfanylphenyl)ethanone Chemical compound CSC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 JECUZQLBQKNEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAVZYDHKJNABPC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfonylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 KAVZYDHKJNABPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEUYZNNBXLMFCW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=C(Br)C=C1 YEUYZNNBXLMFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAKCEEBYXDHHLB-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylsulfanylphenyl)-2h-furan-5-one Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1=CC(=O)OC1 VAKCEEBYXDHHLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBIRXAWJQJAWPI-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-3-(4-methylsulfanylphenyl)-2h-furan-5-one Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1=C(I)C(=O)OC1 SBIRXAWJQJAWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000033131 Congenital factor II deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229940122204 Cyclooxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 208000007646 Hypoprothrombinemias Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- VIHAEDVKXSOUAT-UHFFFAOYSA-N but-2-en-4-olide Chemical compound O=C1OCC=C1 VIHAEDVKXSOUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000019994 cava Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- -1 corrigents Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000007784 diverticulitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 150000002241 furanones Chemical class 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000007183 prothrombin deficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 229940124279 traditional non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- PXNWAKXRIXUEKZ-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[4-(4-methylsulfanylphenyl)oxolan-2-yl]oxysilane Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1CC(O[Si](C)(C)C)OC1 PXNWAKXRIXUEKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Изобретение относится к фармацевтическим композициям для лечения заболеваний, опосредованньх 2 Циклооксигеназой-2 и к использованию таких соєдинений для получения лекарственного средства.The invention relates to pharmaceutical compositions for the treatment of diseases mediated by 2 Cyclooxygenase-2 and to the use of such compounds to obtain a medicinal product.
В частности, изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний, опосредованньїх циклооксигеназой-2, при зтом указанная композиция пригодна для одноразового суточного введения, такая композиция предназначена для ингибирования циклооксигеназь-2 и отличаєется тем, что обладает вьісокой способностью ингибирования циклооксигеназь!-2, длительньім полупериодом существования 70 й вьсоким уровнем избирательности ингибирования циклооксигеназь-2, а не циклооксигеназь-1. Такоє соединение представлено З-фенил-4-(4-метилсульфонил)фенил)-2-(5Н)-фураноном,In particular, the invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment of diseases mediated by cyclooxygenase-2, while the specified composition is suitable for a single daily administration, such a composition is intended for cyclooxygenase-2 inhibition and is distinguished by the fact that it has a high ability to inhibit cyclooxygenase-2, long-term with a half-life of 70 and a high level of selectivity of inhibition of cyclooxygenase-2, not cyclooxygenase-1. Such a compound is represented by 3-phenyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanone,
Фу Осн» 0 щоFu Osn" 0 what
Нестероиднье противовоспалительнье средства обьічно вводят 2 - 4 раза в сутки. Сравнительно короткий полупериод существования большинства нестероидньїх противовоспалительньх средств означаєт, что одноразовое суточное введение является непрактичньм, и даже введение два раза в сутки обьчно не практикуется. Относительно большие дозьі, необходимье для достижения зффекта при введений обьічньх нестероидньїх противовоспалительньїх средств один раз в сутки, кроме того, вьізьівают побочнье зффекть, позтому существует мнение, что одноразовое суточное введение вряд ли является возможньм. сNon-steroidal anti-inflammatory drugs are administered casually 2-4 times a day. The relatively short half-life of most nonsteroidal anti-inflammatory drugs means that once-daily administration is impractical, and even twice-daily administration is not generally practiced. Relatively large doses, necessary to achieve the effect when common non-steroidal anti-inflammatory drugs are administered once a day, in addition, have side effects, so there is an opinion that one-time daily administration is unlikely to be possible. with
К удивлению бьло найдено соединение, которое можно применять один раз в сутки и которое не дает при таком режиме введения неприемлемьй уровень побочньїх зффектов, в частности, не оказьівает неприемлемо і9) сильное побочное действие на желудок.To my surprise, a compound was found that can be used once a day and that does not give an unacceptable level of side effects with this mode of administration, in particular, does not have an unacceptable i9) strong side effect on the stomach.
В патенте США Мо 5 474 995, вьіданном 12 декабря 1995г., и международньїх публикациях МО 95/00501, опубликованной 5 января 1995г., и МО 95/18799, опубликованной 13 июля 1995г., описань! 3,4-дизамещеннье Ге) 3о фураноньй и их производнье в качестве сильньїх селективньїх ингибиторов циклооксигеназь-2. Авторь настоящего изобретения обнаружили, что З-фенил-4-(4-метилсульфонил)фенил)-2--5Н)-фуранон обладаєет о удивительной комбинацией свойств, позволяющих получать и использовать композиции на его основе ї- необьічньім способом. Помимо того, что соединение является сильньі!м, безопасньім и зффективньм средством при небольших пероральньх дозах 5 - 125мг в сутки, зто активноеє вещество обладаєт достаточно длительньім (7 полупериодом существования в организме человека, так что одноразовая суточная доза 5 - 125мг средства ю обеспечивает зффективное безопасное противовоспалительное действие в течение 24 часов. Такие активнье вещества являются особенно полезньіми для лечения хронических показаний, включающих артрит, боль, болезнь Альцгеймера и т.п.In US patent No. 5,474,995, published on December 12, 1995, and international publications MO 95/00501, published on January 5, 1995, and MO 95/18799, published on July 13, 1995, descriptions! 3,4-Disubstitution of He) 3o furanones and their derivatives as strong selective inhibitors of cyclooxygenase-2. The author of the present invention discovered that 3-phenyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl)-2--5H)-furanone possesses an amazing combination of properties that allow to obtain and use compositions based on it in an unusual way. In addition to the fact that the compound is a strong, safe and effective agent at small oral doses of 5 - 125 mg per day, the active substance has a sufficiently long (7) half-life in the human body, so that a single daily dose of 5 - 125 mg of the agent provides effective safe anti-inflammatory effect for 24 hours.
Краткое описание изобретения «Brief description of the invention «
Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний, опосредованньх - с циклооксигеназой-2, при зтом указанная композиция пригодна для перорального введения раз в сутки и й включает соединение, ингибирующее циклооксигеназу-2, композиция отличаєтся вьісокой способностью "» ингибирования циклооксигеназь-2, длительньм полупериодом существования и вьісокой степенью избирательности ингибирования циклооксигеназь-2, а не циклооксигеназь-1. Такое соединение представляет З-фенил-4-(4-метилсульфонил) фенил-2- (5Н) -фуранон. сл В одном аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний, опосредованньїх циклооксигеназой-2, при зтом указанная композиция является приемлемой для перорального - введения один раз в сутки и включает 5 - 125мг вьішеуказанного соединения. -І Изобретение таюже относится Кк способу лечения заболеваний, опосредованньїх циклооксигеназой-2,The invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment of diseases mediated by cyclooxygenase-2, in addition, the specified composition is suitable for oral administration once a day and includes a compound that inhibits cyclooxygenase-2, the composition is characterized by a high ability to inhibit cyclooxygenase-2, a long half-life the existence and high degree of selectivity of inhibition of cyclooxygenase-2, and not cyclooxygenase-1. Such a compound is 3-phenyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanone. sl In one aspect, the invention relates to a pharmaceutical composition for treatment of diseases mediated by cyclooxygenase-2, while the specified composition is acceptable for oral administration once a day and includes 5-125 mg of the above-mentioned compound.
Ввключающему пероральное одноразовое суточное введение от 5 до 125мг вьішеуказанного соединения. о Изобретение также относится к применению вьішеуказанного соединения для получения лекарственногоIncluding a single daily oral administration of 5 to 125 mg of the above-mentioned compound. o The invention also relates to the use of the above-mentioned compound for the preparation of a medicinal product
Ф средства, содержащего 5 - 125мг указанного соединения, предназначенного для одноразового суточного введения для лечения заболеваний, опосредованньїх циклооксигеназой-2.F means containing 5 - 125 mg of the specified compound, intended for single daily administration for the treatment of diseases mediated by cyclooxygenase-2.
Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention
В одном варианте осуществления данное изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний, опосредованньїх циклооксигеназой-2, при зтом указанная композиция являетсяIn one embodiment, the present invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment of diseases mediated by cyclooxygenase-2, while the specified composition is
Ф, приемлемой для одноразового суточного введения, указанная композиция, включающая ингибитор ко циклооксигеназь-2, отличаєтся вьсокой способностью ингибирования циклооксигеназь-2, долгим полупериодом существования и вьісокой степенью специфичности ингибирования, циклооксигеназь-2, а не бо циклооксигеназь-1.F, acceptable for one-time daily administration, the indicated composition, which includes an inhibitor of cyclooxygenase-2, is characterized by a high ability to inhibit cyclooxygenase-2, a long half-life and a high degree of specificity of inhibition, cyclooxygenase-2, but not cyclooxygenase-1.
В одном виде зтого варианта осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний, опосредованньїх циклооксигеназой-2, при зтом указанная композиция является приемлемой для перорального введения один раз в сутки, указанная композиция, включающая ингибирующее циклооксигеназу-2 соединение, отличается: 65 (а) вьісокой способностью ингибирования циклооксигеназь-2, измеренной как способность разовой терапевтической дозьі указанного соединения обеспечивать облегчение послеоперационной боли, вьізванной удалением двух или трех коренньїх зубов, при зтом указанное облегчение является примерно таким же или более сильньіїм, нежели полученное при введений разовой дозь! ибупрофена равной 40Омг; (Б) полупериодом существования, равньїм 9 часам или более, предпочтительно 15 часов или более, и более предпочтительно 18 часов или более; и (с) вьсокой степенью специфичности иингибирования, предпочтительно циклооксигеназь-2, а не циклооксигеназь-1, измеренной при помощи статистической недостаточности терапевтической дозь! указанного соединения ингибировать образование тромбоксана В2 в сьіворотке.In one form of this embodiment, the invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment of diseases mediated by cyclooxygenase-2, while the specified composition is acceptable for oral administration once a day, the specified composition, which includes a cyclooxygenase-2 inhibitory compound, differs: 65 (a) with a high ability to inhibit cyclooxygenase-2, measured as the ability of a single therapeutic dose of the indicated compound to provide relief of postoperative pain caused by the removal of two or three molar teeth, while the indicated relief is approximately the same or stronger than that obtained with a single dose! ibuprofen equal to 40Omg; (B) half-life of 9 hours or more, preferably 15 hours or more, and more preferably 18 hours or more; and (c) a high degree of specificity of inhibition, preferably cyclooxygenase-2, and not cyclooxygenase-1, measured with the help of statistical insufficiency of therapeutic doses! the specified compound inhibits the formation of thromboxane B2 in serum.
Одним таким соединением является З-фенил-4-(4-метилсульфонил) фенил)-2-(5Н)-фуранон 70 Ф Обосн» ! ». воOne such compound is 3-phenyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanone 70 F Obosn» ! ". in
Как будет понятно специалистам в данной области, настоящее изобретение направлено только на соединения, действующие как ингибиторь! циклооксигеназь!-2. Так, можно считать, что соединение отвечает вьшеуказанньм характеристикам лишь в том случае, если оно действует как ингибитор циклооксигеназь!-2. Например, средство, воздействующее на центральную нервную систему, может облегчать боль с зффективностью равной или большей, чем ибупрофен, но не отвечаєт вьішеуказанньім требованиям, так как не оказьівает действия на циклооксигеназу-2. См. ІпПйатт. Кевз. 45: 68 - 74 (1996), которьій включен сюда в качестве ссьілки и раскрьівает липополисахаридньій (І РБ)-тест для клинического определения и оценки ингибирования циклооксигеназь-2 и содержания в крови тромбоксана В2. Можно также использовать и другие с аналогичнье испьтания. В терапевтических дозах соединения по настоящему изобретению не являются гепатотоксичньіми. Кроме того, соединения по изобретению показьвают ЕЮО зо в анализе отека лапьї крьсь і)As will be understood by specialists in this field, the present invention is directed only to compounds acting as an inhibitor! cyclooxygenase!-2. So, it can be considered that the compound meets the above-mentioned characteristics only if it acts as an inhibitor of cyclooxygenase!-2. For example, a drug that acts on the central nervous system can relieve pain with effectiveness equal to or greater than ibuprofen, but does not meet the above requirements, as it does not have an effect on cyclooxygenase-2. See IpPiatt. Caves. 45: 68 - 74 (1996), which is included here as a reference and discloses the lipopolysaccharide (I RB) test for the clinical determination and evaluation of inhibition of cyclooxygenase-2 and the content of thromboxane B2 in the blood. You can also use other similar tests. In therapeutic doses, the compounds of the present invention are not hepatotoxic. In addition, the compounds according to the invention show ЕХО зо in the analysis of paw edema of dogs and)
О,4мг/кг или менее, измеренньм как описано в МУО 95/00501, и селективность ингибирования СОХ-2 относительно СОХ-1 составляющую 50 : 1 или более, измеренную как описано в УУО 95/00501.O.4 mg/kg or less, measured as described in MUO 95/00501, and selectivity of COX-2 inhibition relative to COX-1 of 50:1 or more, measured as described in UUO 95/00501.
В одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения Ге) заболеваний, опосредованньїх циклооксигеназой-2, при зтом указанная композиция является приемлемой для перорального введения один раз ов сутки и включает от 5 до 125мг З-фенил-4- о (4-метилсульфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранона и его фармацевтически приемлемьй носитель. рч-In one embodiment, the invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment of He) diseases mediated by cyclooxygenase-2, while the specified composition is acceptable for oral administration once a day and includes from 5 to 125 mg of 3-phenyl-4-o (4-methylsulfonyl )phenyl)-2-(5H)-furanone and its pharmaceutically acceptable carrier. rch-
З-фенил-4-(4-метилсульфонил)фенил-2-(5Н)-фуранон, его использование и способь! получения описань! в патенте США Мо 5 474 995, вьіданном 12 декабря 1995г., МО 95/00501, опубликованной 5 января 1995г. и МО -- 95/18799, опубликованной 13 июля 1995г., которье включень в данное описание в качестве ссьлки. юZ-phenyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanone, its use and method! getting descriptions! in US Patent No. 5,474,995, issued December 12, 1995, MO 95/00501, published January 5, 1995. and MO -- 95/18799, published on July 13, 1995, which is included in this description as a reference. yu
Как описано в патенте США Мо 5 474 995, соединения, включающие З-фенил-4-(4-метилсульфонил) фенил)-2-(5Н)-фуранон, используются для облегчения боли, жара и воспаления, связанньїх с различньїми состояниями, включающими ревматическую атаку, симптомьі, связаннье с гриппом и другими вирусньїми « инфекциями, простуду, боль в области поясничного и шейного отдела позвоночника, дисменоррею, головную боль, зубную боль, растяжения и нагрузки, миозит, невралгию, синовит, артрит, включая ревматоидньй артрит, що) с дегенеративнье заболевания суставов (остеоартрит), подагру и анкилозирующий спондилит, бурсит, ожоги, й раньї после хирургического и стоматологического лечения. Кроме того, такое соединение может ингибировать "» опухолевое перерождение клеток и метастатический рост опухоли и, следовательно, его можно использовать для лечения рака. Оно также полезно для лечения деменции, включая предстарческую и старческую деменцию, 5 М, в частности, деменцию, связанную с болезнью Альідгеймера (т.е. деменцию Альцгеймера). с Указанное соединение также ингибирует простаноид-индуцированное сокращение гладкой мьішцьі путем предотвращения синтеза простаноидов, оказьівающих сокращающее действие, и, следовательно его можно - использовать для лечения дисменоррейи, преждевременньмх родов и астмь!. -І Благодаря его вьсокой активности ингибирования циклооксигеназь-2 (СОХ-2) и/или селективности мнгибирования СОХ-2 по отношению к циклооксигеназе-ї (СОХ-1) соединение по изобретению можно также о использовать в качестве альтернативьі традиционньім нестероидньм противовоспалительньмм средствамAs described in US Pat. No. 5,474,995, compounds including 3-phenyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanone are used to relieve pain, fever, and inflammation associated with various conditions including rheumatic attack, symptoms, associated with influenza and other viral "infections, colds, pain in the lumbar and cervical region of the spine, dysmenorrhea, headache, toothache, sprains and strains, myositis, neuralgia, synovitis, arthritis, including rheumatoid arthritis, which ) with degenerative joint disease (osteoarthritis), gout and ankylosing spondylitis, bursitis, burns, and wounds after surgical and dental treatment. In addition, such a compound can inhibit tumor cell regeneration and metastatic tumor growth and, therefore, it can be used to treat cancer. It is also useful for the treatment of dementia, including presenile and senile dementia, 5 M, in particular, dementia associated with Alzheimer's disease (ie, Alzheimer's dementia). This compound also inhibits prostanoid-induced smooth muscle contraction by preventing the synthesis of prostanoids, which have a reducing effect, and therefore it can be used to treat dysmenorrhea, premature births, and asthma! Due to its high cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibition activity and/or COX-2 inhibition selectivity in relation to cyclooxygenase (COX-1), the compound according to the invention can also be used as an alternative to traditional nonsteroidal anti-inflammatory drugs
ФО (МАЮ 5), в частности, когда имеются противопоказания применения таких МЗАЇЮЗ5, такие как у пациентов с пептической язвой, гастритом, болезнью Крона, неспецифическим язвенньм колитом, дивертикулитом или с рецидивирующими поражениями желудочно-кишечного тракта; кровотечениями в области желудочно-кишечного тракта, расстройствами, связанньми со свертьванием крови, включающими анемию, такую как гипопротромбинемия, гемофилию и другие кровотечения (в том числе связаннье с пониженной илиFO (MAYU 5), in particular, when there are contraindications to the use of such MZAIIUZ5, such as in patients with peptic ulcer, gastritis, Crohn's disease, nonspecific ulcerative colitis, diverticulitis or with recurrent lesions of the gastrointestinal tract; bleeding in the gastrointestinal tract, disorders associated with blood coagulation, including anemia, such as hypoprothrombinemia, hemophilia and other bleeding (including associated with low or
Ф, ослабленной функцией тромбоцитов)/ болезнью почек (например, сниженной почечной функцией) ; перед ко хирургическим вмешательством или при приеме антикоагулянтов; или предрасположенньх к астме, индуцируемой МАЮ. во Для лечения любого из зтих опосредованньїх циклооксигеназой заболеваний соединение можно вводить перорально или путем внутривенного вливания.F, weakened platelet function)/ kidney disease (for example, reduced kidney function); before surgery or when taking anticoagulants; or predisposition to asthma induced by MAY. In order to treat any of these cyclooxygenase-mediated diseases, the compound can be administered orally or by intravenous infusion.
Как указано вьіше, фармацевтические композиции для лечения СОХ-2 опосредованньїх заболеваний (как определень вьіше) могут необязательно включать один или более вьішеперечисленньїх ингредиентов.As indicated above, pharmaceutical compositions for the treatment of COX-2 mediated diseases (as defined above) may optionally include one or more of the listed ingredients.
Фармацевтические композиции, содержащие активньій ингредиент, могут бьіть в форме, пригодной для 65 перорального введения, например, в форме таблеток, драже, лепешек, водньїх или масляньїх суспензий, диспергируемьх порошков или гранул, змульсий, твердьїх или мягких капсул, или сиропов или зликсиров.Pharmaceutical compositions containing the active ingredient can be in a form suitable for oral administration, for example, in the form of tablets, dragees, lozenges, aqueous or oily suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, hard or soft capsules, or syrups or elixirs.
Композиции предназначеньй для перорального использования и их можно получить любьм известньм из области техники получения фармацевтических композиций способом, и такие композиции могут содержать одно или более веществ, вьібранньх из группьі, включающей подсластители, корригенть, красители и консерванть, с тем, чтобьї обеспечить лекарственнье средства с фармацевтически приемлемьм видом и вкусом. Таблетки содержат активньй ингредиент в смеси с нетоксичньми фармацевтически приемлемьми наполнителями, подходящими для изготовления таблеток. Такие наполнители могут бьть, например, инертньіми разбавителями, такими как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующими или дизинтегрирующими агентами, например, такими, как кукурузньій крахмал или альгиновая 7/0 Кислота, связующими агентами, например, такими, как крахмал, желатин или акация, и смазьивающими веществами, такими как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк.The compositions are intended for oral use and can be obtained by any method known from the field of pharmaceutical composition techniques, and such compositions can contain one or more substances selected from the group including sweeteners, corrigents, dyes and preservatives, in order to provide medicines with pharmaceutically acceptable appearance and taste. Tablets contain the active ingredient in a mixture with non-toxic pharmaceutically acceptable excipients suitable for the manufacture of tablets. Such fillers can be, for example, inert diluents, such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate or sodium phosphate; granulating or disintegrating agents, for example, such as corn starch or alginic 7/0 acid, binding agents, for example, such as starch, gelatin, or acacia, and lubricating agents, such as magnesium stearate, stearic acid, or talc.
Другие подходящие композиции описаньі в патенте США Мо 5 474 995. Однако, в виду того, что З-фенил-4- (4-метилсульфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон обладаєет уникальньм набором свойств, включающим длительньй полупериод существования, низкую растворимость, вьісокую активность, минимум желудочно-кишечньх 7/5 побочньїх зффектов, бьіло обнаружено, что особую ценность представляют следующие композиции для перорального введения:Other suitable compositions are described in US patent No. 5,474,995. low solubility, high activity, a minimum of 7/5 gastrointestinal side effects, it was found that the following compositions for oral administration are of particular value:
Карідізст - обладая вьішеуказанньіми свойствами, З-фенил-4--4-метилсульфонил)-2-(5Н)-фуранон является особенно подходящим для бьістрорастворимой композиции для подьязьічного введения. Например, благодаря отсутствию желудочно-кишечньїх побочньїх зффектов, зто средство необязательно принимать с большим Количеством водьі. Подходящие композиции Каріаівсов и способь! их получения описань! в патентах США МомМо 4 305 502, 4 371 516, 4 470 202,4 758 598, 4 754 597, 5 046 618 и 5 188 882 - все зти публикации включень в данное описание в качестве ссьІлки.Karidisst - possessing the above-mentioned properties, 3-phenyl-4-4-methylsulfonyl)-2-(5H)-furanone is especially suitable for a fast-dissolving composition for sublingual administration. For example, due to the absence of gastrointestinal side effects, it is not necessary to take the drug with a large amount of water. Suitable compositions of Kariaivsov and the way! their receipt of descriptions! in US Patent Nos. 4,305,502, 4,371,516, 4,470,202, 4,758,598, 4,754,597, 5,046,618, and 5,188,882, all of which are incorporated herein by reference.
Как бьіло отмечено в разделе "Предпосьілки изобретения", авторьї настоящего изобретения обнаружили, чтоAs noted in the "Prerequisites of the invention" section, the authors of the present invention discovered that
З-фенил-4-(4-метилсульфонил)фенил)-2--5Н)-фуранон обладаєт удивительной комбинацией свойств. Такие сч г активнье вещества не только являются сильнодействующими, безопасньми и зффективньми средствами при небольших пероральньїх дозах 5 125мг лекарственного средства в сутки, но к тому же обладают полупериодом і) существования в организме человека достаточно длительньм для того, чтобь! разовая доза 5 - 125мг активного вещества в сутки обеспечивала зффективное, безопасное противовоспалительное действие в течение 24 часов. Такие средства являются особенно полезньми для лечения хронических показаний, таких как «о зо ревматоидньй и остеоартрит, а таюке болезнь Альцгеймера.Z-phenyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl)-2--5H)-furanone has an amazing combination of properties. Such active substances are not only potent, safe and effective agents at small oral doses of 5,125 mg of the drug per day, but also have a half-life i) of existence in the human body long enough for that! a single dose of 5 - 125 mg of the active substance per day provided effective, safe anti-inflammatory action within 24 hours. Such means are especially useful for the treatment of chronic indications, such as rheumatoid arthritis and osteoarthritis, as well as Alzheimer's disease.
Уровень дозирования средства З-фенил-4-(4-метилсульфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранона составляет от 5 до о 125мг на пациента в сутки. МThe dosage level of Z-phenyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanone is from 5 to 125 mg per patient per day. M
Количество активного вещества, которое можно обьединить с материалом носителя для получения единиць лекарственной формь зависит от субьекта подлежащего лечению и конкретного способа введения -- з5 лекарственного средства. Например, композиция, предназначенная для перорального введения человеку, ю может содержать от 5 до 125мг активного вещества, в соединений с подходящим и удобньім количеством материала носителя, которое может составлять от около 5 до около 95 процентов от общего количества композиции. Единица лекарственной формь! типично содержит 5; 10; 12,5; 20; 25; 50; 75; 100 или 125мМг активного вещества. «The amount of the active substance that can be combined with the carrier material to obtain units of dosage forms depends on the subject to be treated and the specific method of administration of the drug. For example, a composition intended for oral administration to a person may contain from 5 to 125 mg of the active substance in compounds with a suitable and convenient amount of carrier material, which can be from about 5 to about 95 percent of the total amount of the composition. Unit of medicinal forms! typically contains 5; 10; 12.5; 20; 25; 50; 75; 100 or 125 mg of the active substance. "
Однако, должно бьїть понятно, что конкретная доза для каждого конкретного пациента зависит от множества -птш) с различньїх факторов, включающих возраст, вес, общее состояние здоровья, пол, режим питания, времяHowever, it should be clear that the specific dose for each specific patient depends on a number of different factors, including age, weight, general health, gender, diet, time
Й введения, скорость вьіведения из организма, комбинацию с другими лекарственньіми средствами, а также вид и а тяжесть конкретного заболевания, подлежащего лечению. Для многих пациентов предпочтительная суточная доза составляєт от 5 до 50 или от 12,5 до 25 или от 25 до 74мг.And the introduction, the speed of elimination from the body, the combination with other drugs, as well as the type and severity of the specific disease to be treated. For many patients, the preferred daily dose is from 5 to 50 or from 12.5 to 25 or from 25 to 74 mg.
Для долговременного терапевтического лечения, например, лечения хронических заболеваний, включающий с ревматоидньй артрит, остеоартрит, болезнь Альцгеймера, предпочтительная доза составляет от 5 до 50 или от 12,5 до 25мг в сутки. В частности, для лечения остеоартрита предпочтительной является доза 5; 10; 12,5; 25 - или 5Омг в сутки, тогда как для лечения ревматоидного артрита предпочтительно 10; 12,5; 25 или 5Омг в сутки. -І Для лечения нехронических показаний, таких как головная боль или постоперационньй отек или боль 10; 12,5; бор 25 или 5Омг в сутки являются предпочтительньми. о Следовательно, в одном аспекте изобретение относится к стандартной единице дозирования лекарственнойFor long-term therapeutic treatment, for example, treatment of chronic diseases, including rheumatoid arthritis, osteoarthritis, Alzheimer's disease, the preferred dose is from 5 to 50 or from 12.5 to 25 mg per day. In particular, a dose of 5 is preferable for the treatment of osteoarthritis; 10; 12.5; 25 - or 5Omg per day, while 10 is preferable for the treatment of rheumatoid arthritis; 12.5; 25 or 5Omg per day. -I For the treatment of non-chronic indications, such as headache or postoperative edema or pain 10; 12.5; boron 25 or 5Omg per day are preferred. Therefore, in one aspect, the invention relates to a standard medicinal dosage unit
Ф формь! для перорального введения, которая включаєт от 5 до 50 или от 5 до 22,5мг ингибитора циклооксигеназьї, например 12,5 или 20мг или от 12,5 до 25мг.F forms! for oral administration, which includes from 5 to 50 or from 5 to 22.5 mg cyclooxygenase inhibitor, for example 12.5 or 20 mg or from 12.5 to 25 mg.
В другом своем аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний, опосредованньїх циклооксигеназой-2, при зтом указанная композиция приемлема для перорального введения один раз в сутки, композиция включаєт от 5 до 5О0 или от 25 до 75мМгIn its second aspect, the invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment of diseases mediated by cyclooxygenase-2, while the specified composition is acceptable for oral administration once a day, the composition includes from 5 to 5O0 or from 25 to 75mMg
Ф) З-фенил-4-(4-метилсульфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранона и фармацевтический носитель. ка в рамках зтого аспекта первьій тип композиций включает от 5 до 5ОмгF) 3-phenyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanone and pharmaceutical carrier. and within the framework of this aspect, the first type of compositions includes 5 to 5Omg
З-фенил-4--4-метилсульфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранона. во в рамках зтого аспекта второй тип композиций включает от 10 до 5Омг3-phenyl-4-4-methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanone. in the framework of this aspect, the second type of compositions includes from 10 to 5Omg
З-фенил-4--4-метилсульфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранона.3-phenyl-4-4-methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanone.
В рамках зтого типа существуєт класс композиций, включающих от 5 до 22,5мМгWithin that type, there is a class of compositions that include 5 to 22.5 mg
З-фенил-4--«4-метилсульфонил). фенил)-2-(5Н)-фуранона.3-phenyl-4-(4-methylsulfonyl). phenyl)-2-(5H)-furanone.
В рамках зтого типа существует класс композиций, включающих от 12,5 до 25мМг 65 З-фенил-4--4-метилсульфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранона.Within that type, there is a class of compositions that include 12.5 to 25 mg of 65 3-phenyl-4-4-methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanone.
В рамках зтого типа существуєет класс композиций, включающих 5; 10; 12,55 25 или 5БО0мгWithin this type, there is a class of compositions, including 5; 10; 12.55 25 or 5BO0mg
З-фенил-4--4-метилсульфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранона.3-phenyl-4-4-methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanone.
Пример 1Example 1
Композиция таблеток, полученньїх способом мокрой грануляцииThe composition of tablets obtained by the method of wet granulation
Количество на таблетку Ингредиент 25Мг ингибитор СОХ-2 79,7мг микрокристаллическая целлюлоза 79,7мМг моногидрат лактозь 76 бмг гидроксипропилцеллюлоза мг натрий кроскармелозаQuantity per tablet Ingredient 25 mg COX-2 inhibitor 79.7 mg microcrystalline cellulose 79.7 mg lactose monohydrate 76 mg hydroxypropyl cellulose mg croscarmellose sodium
О,бмг окись железа мг стеарат магнияOh, bmg iron oxide mg magnesium stearate
Содержание активного вещества в таблетке от 5 до 125мМг получают путем изменения общей массьї таблетки и соотношения первьіх трех ингредиентов. Обьічно предпочтительньїм является, чтобьії соотношение микрокристаллическая целлюлоза: моногидрат лактозьі поддерживалось на уровне 1: 1.The content of the active substance in the tablet from 5 to 125 mg is obtained by changing the total mass of the tablet and the ratio of the first three ingredients. It is generally preferable that the ratio of microcrystalline cellulose: lactose monohydrate is maintained at the level of 1: 1.
Пример таExample and
Композиция таблеток, полученньх способом мокрой грануляцииThe composition of tablets obtained by the method of wet granulation
Количество на таблетку Ингредиент 12,Бмг ингибитор СОХ-2 8бмг микрокристаллическая целлюлоза 8бмг моногидрат лактозь бмг гидроксипропилцеллюлоза сч мг натрий кроскармелоза Го) 0,6 мг окись железа мг стеарат магнияQuantity per tablet Ingredient 12, Bmg COX-2 inhibitor 8bmg microcrystalline cellulose 8bmg lactose monohydrate bmg hydroxypropyl cellulose sch mg sodium croscarmellose (HO) 0.6 mg iron oxide mg magnesium stearate
Пример 1Б5 шоExample 1B5 sho
Композиция таблеток, полученньїх способом мокрой грануляции авThe composition of tablets obtained by the method of wet granulation av
Количество на таблетку Ингредиент в. 1омг ингибитор СОХ-2 ч 87,2мг микрокристаллическая целлюлоза 3о 87, 2мг моногидрат лактозь о бмг гидроксипропилцеллюлоза мг натрий кроскармелозаQuantity per tablet Ingredient in. 1 mg COX-2 inhibitor h 87.2 mg microcrystalline cellulose 3 o 87.2 mg lactose monohydrate o bmg hydroxypropyl cellulose mg croscarmellose sodium
О,бмг окись железа « 20 мг стеарат магния з с Пример 1с з Композиция таблеток, полученньх способом мокрой грануляцииO,bmg of iron oxide « 20 mg of magnesium stearate from c Example 1c from Composition of tablets obtained by the method of wet granulation
Количество на таблетку ИнгредиентQuantity per tablet Ingredient
Б МГ ингибитор СОХ-2 о 89,7мг микрокристаллическая целлюлоза - 89,7мМг моногидрат лактозь бмг гидроксипропилцеллюлоза - мг натрий кроскармелоза ав! 20 О,бмг окись железа мг стеарат магния 4)B mg COX-2 inhibitor 89.7 mg microcrystalline cellulose - 89.7 mg lactose monohydrate bmg hydroxypropyl cellulose - mg croscarmellose sodium av! 20 O.bmg iron oxide mg magnesium stearate 4)
Пример 2Example 2
Композиция таблеток, полученньїх прямьім прессованиемComposition of tablets obtained by direct pressing
Количество на таблетку Ингредиент о 25Мг ингибитор СОХ-2 ко 106,9мг микрокристаллическая целлюлоза 106,9мг безводная лактоза бо 7,Бмг натрий кроскармелозаQuantity per tablet Ingredient o 25mg COX-2 inhibitor 106.9mg microcrystalline cellulose 106.9mg anhydrous lactose 7.Bmg croscarmellose sodium
З,7мМг стеарат магния3.7 mg of magnesium stearate
Содержание активного вещества в таблетке от 5 до 125мМг получают путем изменения общей массьї таблетки и соотношения между первьіми тремя ингредиентами. Обьічно является предпочтительньїм, когда соотношение 65 микрокристаллическая целлюлоза: моногидрат лактозьі поддерживают на уровне 1: 1.The content of the active substance in the tablet from 5 to 125 mg is obtained by changing the total mass of the tablet and the ratio between the first three ingredients. Generally, it is preferable when the ratio 65 microcrystalline cellulose: lactose monohydrate is maintained at the level of 1: 1.
Пример 2аExample 2a
Композиция таблеток, полученньїх прямьім прессованиемComposition of tablets obtained by direct pressing
Количество на таблетку Ингредиент 12,Бмг ингибитор СОХ-2 113,2мг микрокристаллическая целлюлоза 113,2мг безводная лактоза 7,Бмг натрий кроскармелозаQuantity per tablet Ingredient 12.Bmg COX-2 inhibitor 113.2mg microcrystalline cellulose 113.2mg anhydrous lactose 7.Bmg croscarmellose sodium
З,7мМг стеарат магния то Пример 253.7 mg of magnesium stearate is Example 25
Композиция таблеток, полученньїх прямьім прессованиемComposition of tablets obtained by direct pressing
Количество на таблетку Ингредиент 1омг ингибитор СОХ-2 15 42,5 мг микрокристаллическая целлюлозаQuantity per tablet Ingredient 1 mg COX-2 inhibitor 15 42.5 mg microcrystalline cellulose
А2,Бмг безводная лактозаA2, Bmg anhydrous lactose
АмМг натрий кроскармелоза мг стеарат магния 20 Пример 2сAmMg sodium croscarmellose mg magnesium stearate 20 Example 2c
Композиция таблеток, полученньїх прямьім прессованиемComposition of tablets obtained by direct pressing
Количество на таблетку ИнгредиентQuantity per tablet Ingredient
Бмг ингибитор СОХ-2 с 25 45Бмг микрокристаллическая целлюлоза Ге)Bmg COX-2 inhibitor with 25 45 Bmg microcrystalline cellulose He)
АБмг безводная лактозаABmg anhydrous lactose
АмМг натрий кроскармелоза мг стеарат магния (Се) 30 Пример З оAmMg sodium croscarmellose mg magnesium stearate (Ce) 30 Example With o
Композиция твердьіїх желатиновьіїх капсул чеComposition of hard gelatin capsules
Количество на капсулу Ингредиент 25Мг ингибитор СОХ-2 - 35 З37мг микрокристаллическая целлюлоза ІС в)Quantity per capsule Ingredient 25 mg COX-2 inhibitor - 35 Z37 mg microcrystalline cellulose IC c)
З7мМг безводная лактоза мг стеарат магния 1 капсула твердая желатиновая капсула « 40 Содержание активного вещества в капсуле от 1 до Б5Омг получают путем изменения общей массь - с наполнителя капсульї, а также соотношения первьіх трех ингредиентов. Обьічно являєтся предпочтительнь!м, ч когда соотношение микрокристаллическая целлюлоза:моногидрат лактозьі поддерживают на уровне 1:1. ,» Пример 437mg anhydrous lactose mg magnesium stearate 1 capsule hard gelatin capsule « 40 The content of the active substance in the capsule from 1 to 5Omg is obtained by changing the total mass of the capsule filler, as well as the ratio of the first three ingredients. In general, it is preferable when the ratio of microcrystalline cellulose: lactose monohydrate is maintained at the level of 1:1. ,” Example 4
Раствор для перорального введения 45 1 Количество на дозу 5мл ИнгредиентSolution for oral administration 45 1 Amount per dose 5ml Ingredient
Бомг ингибитор СОХ-2 - до бмл с полизтиленоксидом 400 -і 50 Содержание активного вещества от 1 до БОмг/бмМл получают путем изменения соотношения двух указанньмх о ингредиентов.Bomg COX-2 inhibitor - up to bml with polystylene oxide 400 and 50. The content of the active substance is from 1 up to BOmg/bml by changing the ratio of the two ingredients.
Ф Пример 5Ф Example 5
Суспензия для перорального введенияSuspension for oral administration
Количество на дозу 5мл Ингредиент 55 101мг ингибитор СОХ-2Amount per dose 5ml Ingredient 55 101mg COX-2 inhibitor
ГФ) 15Омг поливинилпирролидон ко 2,5мг полиоксизтиленсорбитан-монолаурат мг бензойная кислота во до Бмл с раствором сорбита (7095)GF) 15mg polyvinylpyrrolidone to 2.5mg polyoxyethylene sorbitan monolaurate mg benzoic acid in to Bml with sorbitol solution (7095)
Содержание активного вещества в суспензии от 1 до БОмг/бмМл получают меняя соотношение первьіх трех ингредиентов.The content of the active substance in the suspension from 1 to BOmg/bmL is obtained by changing the ratio of the first three ingredients.
Пример 6Example 6
Раствор для внутривенного вливания б5Solution for intravenous infusion b5
Количество на дозу 200мл Ингредиент 1мл ингибитор СОХ-2Quantity per dose 200ml Ingredient 1ml COX-2 inhibitor
О,2мл полизтиленоксид 400 1,вмг хлорид натрия до 200мл очищенная водь!Oh, 2 ml of polyethylene oxide 400, 1 mg of sodium chloride to 200 ml of purified water!
Исходнье материаль!The source material!
Препаративний пример 1 70 З-(фенил)-4-(4--"метилсульфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранонPreparative example 1 70 3-(phenyl)-4-(4--"methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanone
Стадия 1: 2-бром-1-(4--метилсульфонил)фенил)зтанонStage 1: 2-bromo-1-(4-methylsulfonyl)phenyl)ztanone
К раствору 197г 4-(метилтио)ацетофенона (геї: ).Ат.Спет.5ос., 1952, 74, р. 5475) в 7ббмл Меон и З500млTo a solution of 197 g of 4-(methylthio)acetophenone (hey:
СНоСІ» добавляют в течение 30 минут 881г ММРР. После З часов вьідерживания при комнатной температуре реакционную смесь фильтруют, и фильтрат промьшвают 2л насьщенного водного раствора МансСо»з и їл /5 насьщенного солевого раствора. Водную фазу затем зкстрагируют 2л СНьСі». Обьединеннье зкстракть! сушат над Ма»ЗО), концентрируют и получают 240г 4-(метилсульфонил)ацетофенона в виде белого твердого вещества.881 g of MMRR are added to "СНоСИ" within 30 minutes. After holding for 3 hours at room temperature, the reaction mixture is filtered, and the filtrate is washed with 2 liters of a saturated aqueous solution of MnSO3 and 1/5 of a saturated saline solution. The aqueous phase is then extracted with 2 liters of CHCl. Unification of extracts! dried over Na»SO), concentrated and obtained 240 g of 4-(methylsulfonyl)acetophenone in the form of a white solid.
К охлажденному (-57С) раствору 174г 4-(метилсульфонил)-айетофенона в 2,5л СНСІЇз добавляют 20Омг АїСІіз с последующим добавлением раствора Вго (40мл) в ЗОО0мл СНСІз. Затем реакционную смесь обрабатьвают 1,5/лTo a cooled (-57C) solution of 174 g of 4-(methylsulfonyl)-ayetophenone in 2.5 l of SNCl, add 20 mg of AlCl with subsequent addition of a solution of Bho (40 ml) in 300 ml of SNCl. Then the reaction mixture is treated with 1.5/l
НьО и отделяют СНСЇІз. Водньйй слой зкстрагируют 1л ЕАс. Обьединеннье органические зкстракть! сушат надThey are separated from SNSIIIz. The aqueous layer is extracted with 1 L EAs. Association of organic extracts! dry over
Ма»5О); и концентрируют. Неочищенньій продукт лерекристаллизовьівают из смеси 50/50 ЕАс/гексан с получением 210г титульного соединения в виде белого твердого вещества.Ma»5O); and concentrate. The crude product was recrystallized from a 50/50 EAs/hexane mixture to give 210 g of the title compound as a white solid.
Стадия 2: З-(фенил)-4--4--метилсульфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранонStage 2: 3-(phenyl)-4--4-methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanone
К раствору фенилуксусной кислоть! (27,4г, 201ммоль) и 2-бром-1-(4--метилсульфонил)фенил)зтанона сч (Стадия 1) (б0г, 21бммоль, 1,075 зкв.) в ацетонитриле (6ЗОмл) при 257"С медленно добавляют ЕїзМ (30,вмл, 1,1 зкв.)ОСмесь перемешивают в течение 20 минут при комнатной температуре и затем охлаждают на ледяной (о) бане. Медленно добавляют ЮОВИ (60,Тмл, З зкв.). После перемешивания на ледяной бане в течение 20 минут реакция завершаєтся и смесь подкисляют їн НСІ (происходит изменение цвета от темно-коричневого до желтого). Затем добавляют 2,4л льда и Н 20, смесь перемешивают в течение нескольких минут/ осадок со зо отфильтровьшают и промьшвают НьО, получая б4г неочищенного мокрого продукта. Твердое вещество растворяют в 750мл СН Сі», сушат над М95О), фильтруют и к фильтрату добавляют ЗООг силикагеля. оTo the solution of phenylacetic acid! (27.4g, 201mmol) and 2-bromo-1-(4-methylsulfonyl)phenyl)ztanone (Stage 1) (b0g, 21bmmol, 1.075 sq.) in acetonitrile (600ml) at 257"C slowly add EizM ( 30, ml, 1.1 sq.) The mixture is stirred for 20 minutes at room temperature and then cooled in an ice (o) bath. Slowly add UOVY (60, Tml, 3 sq.). After stirring in an ice bath for 20 minutes, the reaction is complete and the mixture is acidified with HCl (a color change from dark brown to yellow occurs). Then 2.4 L of ice and H 20 are added, the mixture is stirred for several minutes/ the precipitate is filtered off and washed with H2O, obtaining 4 g of crude wet product The solid substance is dissolved in 750 ml of CHCl, dried over M95O), filtered, and ZOOg of silica gel is added to the filtrate.
Растворитель вьіпаривают почти до сухости (силикагель слегка липкий), остаток наносят сверху на пробку из чн силикагеля в стеклянной воронке и злюируют 10956 ЕЮАсС/СН Сі», получая после вьіпаривания растворителя и промьівки в ЕЮАс указанное в заголовке соединение (36,бг, 58905). «-The solvent is evaporated almost to dryness (silica gel is slightly sticky), the residue is placed on top of a stopper made of silica gel in a glass funnel and diluted with 10956 EUAsC/CHCl, obtaining after evaporating the solvent and washing in EUAs the title compound (36, bg, 58905) . "-
Злементньй анализ: юElemental analysis: y
Вьічислено для С47Н44045 : С 64,95; Н 4,49; 5 10,20Counted for С47Н44045: С64.95; H 4.49; 5 10,20
Найдено: С 64,63; Н 4,65; 5 10,44Found: C 64.63; H 4.65; 5 10.44
Препаративний пример 2Preparation example 2
З-(фенил-4-(4--метилсульфонил)фенил). -2-(5Н)-фуранон « 20 В стеклянную ампулу емкостью 20мл в атмосфере азота добавляют 1г 2- (4- (метилсульфонил) фенил) з с фенилацетилена (у). Ат. Спет. Зос., 1971, 93, р. 2979), 20мг Кп/(СО).42, 1,5г ЕБМ, 1Омл ТГФ и їмл НО, и ампулу помещают в 100-миллиметровьій автоклав из нержавеющей стали. Реакционную систему три раза :з» промьівают струей СО, затем загружают при комнатной температуре и доводят до исходного давления СО 100 атм. Реакцию проводят при 100"С в течение 5 часов. Затем раствор разбавляют 50 мл бензола и промьівают насьщенньм солевьм раствором и 1Тн НОЇ. Бензольньій раствор вьісушивают над Ма».5О); и концентрируют. сл Неочищеннье продуктьі разделяют при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, с злюированием смесью 2 : 1 Е(ОАс/гексан и получают указанное в заголовке соединение и его изомер. - Препаративний пример З -І З-(фенил)-4-(4--"метилсульфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранонC-(phenyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl). -2-(5H)-furanone 1 g of 2-(4-(methylsulfonyl)phenyl) with c phenylacetylene (y) is added to a 20 ml glass ampoule with a capacity of 20 ml in a nitrogen atmosphere. At. Spent Zos., 1971, 93, p. 2979), 20 mg of Kp/(СО).42, 1.5 g of EBM, 1 Oml of THF and a little HO, and the ampoule is placed in a 100 mm stainless steel autoclave. The reaction system is washed three times with a stream of CO, then loaded at room temperature and brought to the initial CO pressure of 100 atm. The reaction is carried out at 100"C for 5 hours. Then the solution is diluted with 50 ml of benzene and washed with a saturated salt solution and 1T of NO. The benzene solution is dried over Ma".5O); and concentrated. sl The crude product is separated using column chromatography on silica gel, with dilution with a mixture of 2:1 E(OAc/hexane) and the title compound and its isomer are obtained. -furanone
Стадия 1: 2-триметилсилилокси-4-(4-(метилтио) фенил)-3, 4-дигидрофуран о К охлажденному до -78"С раствору 4-бромтиоанизола (3,86г, 19ммоль) в УОмл ЕБО по каплям добавляютStage 1: 2-trimethylsilyloxy-4-(4-(methylthio)phenyl)-3, 4-dihydrofuran is added dropwise to a solution of 4-bromothioanisole (3.86g, 19mmol) cooled to -78°C in UOml EBO
Ф 1,7М раствор ЕВиїі в пентане (Звммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при -78"7С, добавляют З3,8г Си и реакционной смеси дают нагреться до -40"С в течение 30 минут. Добавляют раствор 2(5Н)-фуранона (1,7г) в 1Омл ТГФ. После перемешивания в течение 1 часа по каплям добавляют свежеперегнанньй раствор ТМ5СІ (2мл). Затем реакционную смесь обрабатьвают 2мл ЕБМ и 5БОмл насьщенного МаНнСОз и зкстрагируют 100мл ЕО. Слой ЕБО сушат над Ма»5О) и концентрируют, получая (Ф) неочищенное указанное в заголовке соединение, которое )используют на следующей стадии безФ 1.7M solution of EVii in pentane (Zvmmol). The reaction mixture was stirred for 15 minutes at -78°C, 3.8 g of Si was added, and the reaction mixture was allowed to warm to -40°C for 30 minutes. Add a solution of 2(5H)-furanone (1.7 g) in 1 Oml of THF. After stirring for 1 hour, freshly distilled TM5SI solution (2 ml) is added dropwise. Then the reaction mixture is treated with 2 ml of EBM and 5 ml of saturated NaHnSO3 and extracted with 100 ml of EO. The EBO layer is dried over Ma»5O) and concentrated to obtain (F) the crude title compound, which is used in the next step without
ГІ дополнительной очистки.GI of additional cleaning.
Стадия 2: 4-(4-(метилтио)фенил)-2-(5Н)-фуранон во К раствору РЯ(ОАс)» (4г) в 100мл ацетонитрила при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют по каплям неочищенньй продукт со стадии 1 (5г). После 10 часов при комнатной температуре смесь концентрируют при пониженном давлений и остаток очищают флзш-хроматографией на силикагеле с злюированием смесью 2 : 1 гексан/Е(Ас, получая указанное в заголовке соединение.Stage 2: 4-(4-(methylthio)phenyl)-2-(5H)-furanone in K solution of РА(ОАс)" (4 g) in 100 ml of acetonitrile at room temperature in a nitrogen atmosphere add dropwise the crude product from stage 1 ( 5g). After 10 hours at room temperature, the mixture is concentrated under reduced pressure and the residue is purified by flash chromatography on silica gel eluting with a mixture of 2:1 hexane/E(Ac) to obtain the title compound.
Стадия 3: З-иод-4-(4-(метилтио)фенил)-2-(5Н)-фуранон 65 К раствору продукта стадии 2 (Зг) в ЗОмл пиридина добавляют 1» (8,7г). Смесь перемешивают в течение 24 часов и затем разбавляют 200мл ЕБО, промьівают 5н НСІ (100мл) и 5н Ма»з»Оз (5Омл). Слой ЕБО сушат надStage 3: 3-iodo-4-(4-(methylthio)phenyl)-2-(5H)-furanone 65 K of the solution of the product of stage 2 (3g) in 30 ml of pyridine is added 1" (8.7 g). The mixture is stirred for 24 hours and then diluted with 200 ml of EBO, washed with 5N HCl (100ml) and 5N Ma»z»Oz (5Oml). The EBO layer is dried over
Ма»5ЗО, и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение.Ma»5ZO, and concentrate to obtain the title compound.
Стадия 4: З-(фенил)-4-(4--метилтио)фенил)-2-(5Н)-фуранонStage 4: 3-(phenyl)-4-(4-methylthio)phenyl)-2-(5H)-furanone
Смесь продукта стадии З (4г), РАИВ(ОН)» (3,7г), РізАз (0,4г), РаСІг(РИСМ)» (0,4г) в 100мл бензола и 15мл 2нA mixture of the product of stage C (4g), RAIV(OH)" (3.7g), RizAz (0.4g), RaSig(RISM)" (0.4g) in 100ml of benzene and 15ml of 2N
Масон нагревают с обратньім холодильником в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температурь к реакционной смеси добавляют ЕСГ2О (200мл) и смесь промьівают 100мл насьщенного МансСоО»з. Органический слой сушат над М950О, и концентрируют. Остаток очищают при помощи флзш-хроматографии на силикагеле с злюированием смесью 4 : 1 гексан/Е(дАс с получением указанного в заголовке соединения.Mason is heated under reflux for 6 hours. After cooling to room temperature, ESH2O (200 ml) is added to the reaction mixture, and the mixture is washed with 100 ml of saturated MnSO2O3. The organic layer is dried over M950O and concentrated. The residue is purified by flash chromatography on silica gel eluting with a 4:1 hexane/E(dAc) mixture to obtain the title compound.
Стадия 5: 3- (фенил)-4-(4--метилсульфонил) фенил)-2-(5Н) -фуранон 70 К раствору продукта стадии 4 (Зг) в 8ВОмл смеси 10 : 1 СНЬСІ./Меон добавляют 5,5г ММРР. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре и затем разбавляют 100мл 1 : 1 смеси гексан/ж«ОАс. После фильтрования и концентрирования остаток очищают методом флзш-хроматографии с злюированием 2 : 1 смесью Е(ОАс/гексан, получая указанное в заголовке соединение.Stage 5: 3-(phenyl)-4-(4-methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanone 70 K of the solution of the product of stage 4 (3g) in 8 VOml of a mixture of 10:1 SNCI./Meon add 5.5 g MMRR. The reaction mixture is stirred for 2 hours at room temperature and then diluted with 100 ml of a 1 : 1 mixture of hexane/OAc. After filtration and concentration, the residue is purified by flash chromatography with a 2:1 mixture of E(OAc/hexane) to obtain the title compound.
Использованнье сокращения рви - 1,8-диазабициклої|5.4.0)ундец-7-енUse of the abbreviation rvy - 1,8-diazabicycloi|5.4.0)undec-7-ene
ЕБМ - тризтиламинEBM - tristilamine
ММРР - монопероксифталат магнияMMRR - magnesium monoperoxyphthalate
ТГФ - тетрагидрофуранTHF - tetrahydrofuran
ТМЗСЇ - триметилсилилхлоридTMZSII - trimethylsilyl chloride
Claims (8)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1787896P | 1996-05-17 | 1996-05-17 | |
| GBGB9612063.9A GB9612063D0 (en) | 1996-06-10 | 1996-06-10 | Compositions for a once a day treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases |
| PCT/US1997/008041 WO1997044028A1 (en) | 1996-05-17 | 1997-05-13 | Compositions for a once a day treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA51706C2 true UA51706C2 (en) | 2002-12-16 |
Family
ID=10795017
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA98126685A UA51706C2 (en) | 1996-05-17 | 1997-05-13 | Method for treating inflammatory diseases by administering 3-phenyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl)-2-(5h)-furanone |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| GB (1) | GB9612063D0 (en) |
| UA (1) | UA51706C2 (en) |
| YU (1) | YU51698A (en) |
-
1996
- 1996-06-10 GB GBGB9612063.9A patent/GB9612063D0/en active Pending
-
1997
- 1997-05-13 UA UA98126685A patent/UA51706C2/en unknown
- 1997-05-13 YU YU51698A patent/YU51698A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU51698A (en) | 2002-09-19 |
| GB9612063D0 (en) | 1996-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100373622B1 (en) | One-time therapeutic composition for diseases mediated with cyclooxygenase-2 | |
| US6245797B1 (en) | Combination therapy for reducing the risks associated with cardio-and-cerebrovascular disease | |
| CA2345641A1 (en) | A method for treating inflammatory diseases by administering a thrombin inhibitor | |
| UA88523C2 (en) | Dosage form of roflumilast for topical administration | |
| AU753657B2 (en) | Combination therapy for reducing the risks associated with cardio-and cerebrovascular disease | |
| JPS59485B2 (en) | Method for producing ethynylbenzene compound | |
| IL122960A (en) | Pharmaceutical compositions comprising non-toxic nsaid for use in retarding or preventing transformation of colonic adenomas to a colonic adenocarcinoma | |
| JP2005505606A (en) | Combination comprising COX-2 inhibitor and aspirin | |
| CN101429181A (en) | P-hydroxybenzene acrylic acid derivative and uses thereof | |
| UA51706C2 (en) | Method for treating inflammatory diseases by administering 3-phenyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl)-2-(5h)-furanone | |
| JPH0140009B2 (en) | ||
| EP1505985A1 (en) | Combination therapy for treating cyclooxygenase-2 mediated diseases in patients at risk of thrombotic cardiovascular events | |
| EP0785778A1 (en) | Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases | |
| TW536404B (en) | Compositions for a once a day treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases | |
| JPS604172A (en) | Zinc hydroxide salt of carnosine and its preparation | |
| CA1124648A (en) | Anti-inflammatory combination having reduced ulcerogenicity | |
| EP0259047A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing non-steroidal anti-inflammatory drugs | |
| PT86061B (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF ANALGESIC PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING A SYMBERGIC MIXTURE OF IBUPROFEN WITH TIZANIDINE | |
| CA2254121A1 (en) | Compositions for a once a day treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases | |
| RU2101014C1 (en) | Analgetic, antiinflammatory, antipyretic medicinal agent and a method of its preparing | |
| AU775030B2 (en) | Compositions for a once a day treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases | |
| EP1090915B1 (en) | Polymorphic B form of 3-(cyclopropylmethoxy)-4-¬-4-(methylsulfonyl)phenyl - 5,5-dimethyl-5H-furan-2-one | |
| US5939417A (en) | 1,3,6-trihydro-6-aza-3-oxapentalen-2-one derivatives for the treatment of neoplasia | |
| RU2101011C1 (en) | Agent showing analgetic effect | |
| RU2118161C1 (en) | Antiinflammatory agent |