RU2118161C1

RU2118161C1 - Antiinflammatory agent

Info

Publication number: RU2118161C1
Application number: RU94042021A
Authority: RU
Inventors: А.С. Саратиков; В.А. Хазанов; М.Н. Кондрашова; Ю.М. Гольдберг
Original assignee: Акционерное общество закрытого типа Промышленно-финансовая компания "Внедрение"
Priority date: 1994-11-22
Filing date: 1994-11-22
Publication date: 1998-08-27

Abstract

FIELD: pharmacy. SUBSTANCE: new antiinflammatory agent has, wt.-%: acetylsalicylic acid, 70-80; ammonium succinate, 20-30. Agent provides increase of specific antiinflammatory effect and decrease of toxicity of acetylsalicylic acid. EFFECT: enhanced effectiveness of an agent, decreased toxicity. 6 tbl

Description

Изобретение относится к медицине, конкретно, к фармакологии и касается противовоспалительных средств. The invention relates to medicine, specifically to pharmacology, and relates to anti-inflammatory drugs.

Известно противовоспалительное средство, ацетилсалициловая кислота [1], широко применяемая в медицинской практике. Однако ацетилсалициловая кислота может вызвать ряд токсических эффектов, в частности диспептические расстройства, желудочные кровотечения, изъязвления слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки (ульцерогенное действие). Known anti-inflammatory drug, acetylsalicylic acid [1], widely used in medical practice. However, acetylsalicylic acid can cause a number of toxic effects, in particular dyspeptic disorders, gastric bleeding, ulceration of the mucous membrane of the stomach and duodenum (ulcerogenic effect).

Известен также янтарнокислый аммоний, который оптимизирует энергетический обмен у старых животных, повышает работоспособность крыс, увеличивая продолжительность бега в третбане [2]. По нашим данным ,препарат обладает противогипоксическим и антиацидотическим действием. Представлен в ФК МЗ РФ в качестве противоишемического и антиацидотического средства при ишемической болезни мозга; подана заявка на патент "Лекарственное средство для лечения ишемии мозга". Ammonium succinic acid is also known, which optimizes energy metabolism in old animals, increases the efficiency of rats, increasing the duration of running in a treadmill [2]. According to our data, the drug has antihypoxic and antacidotic effects. Presented in the FC of the Ministry of Health of the Russian Federation as an anti-ischemic and anti-acidotic agent for ischemic brain disease; patent application filed for "Medicinal product for the treatment of cerebral ischemia".

Целью предлагаемого изобретения является повышение специфического противовоспалительного действия и снижение токсических эффектов ацетилсалициловой кислоты. The aim of the invention is to increase the specific anti-inflammatory effects and reduce the toxic effects of acetylsalicylic acid.

Поставленная цель достигается использованием лекарственной композиции, содержащей ацетилсалициловую кислоту и янтарнокислый аммоний при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Ацетилсалициловая кислота - 70-80
Янтарнокислый аммоний - 20-30
Отличие предлагаемого изобретения от известных решений заключается в том, что лекарственная композиция содержит ацетилсалициловую кислоту и янтарнокислый аммоний при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Ацетилсалициловая кислота - 70-80
Янтарнокислый аммоний - 20-30
Впервые обнаружено, что предлагаемая лекарственная композиция обладает более высоким противовоспалительным действием, меньшей общей токсичностью и ульцерогенностью по сравнению с соответствующими дозами ацетилсалициловой кислоты. Это позволяет получить неизвестный ранее положительный эффект.This goal is achieved by using a medicinal composition containing acetylsalicylic acid and ammonium succinic acid in the following ratio of components, wt.%:
Acetylsalicylic acid - 70-80
Ammonium succinic acid - 20-30
The difference of the invention from known solutions is that the drug composition contains acetylsalicylic acid and ammonium succinic acid in the following ratio, wt.%:
Acetylsalicylic acid - 70-80
Ammonium succinic acid - 20-30
It was first discovered that the proposed medicinal composition has a higher anti-inflammatory effect, lower overall toxicity and ulcerogenicity compared with the corresponding doses of acetylsalicylic acid. This allows you to get a previously unknown positive effect.

Заявляемые свойства предлагаемой композиции были доказаны в опытах на животных. The claimed properties of the proposed composition were proven in experiments on animals.

1. Усилие янтарнокислым аммонием (ЯА) противовоспалительного действия ацетилсалициловой кислоты (АСК). Опыты проведены на беспородных белых мышах-самцах массой 22-24 г. АСК и ЯА вводили животным через зонд в желудок однократно в форме взвеси на 1%-ный крахмальной слизи или водного раствора. Через 1 ч после введения АСК и ЯА мышам инъецировали 0,05 мл 1%-ного раствора каррагенина в изотоническом растворе натрия хлорида под апоневроз правой задней лапы. Через 3,5 ч на пике воспаления животных забивали путем дислокации шейного отдела позвоночника. Сравнивали массу отечной и здоровой лап и определяли степень подавления отека в опытных группах по сравнению с контролем по формуле

.1. The strength of ammonium succinic acid (AA) anti-inflammatory action of acetylsalicylic acid (ASA). The experiments were performed on outbred white male mice weighing 22-24 g. ASA and YA were administered to animals through a probe into the stomach once in the form of a suspension of 1% starch mucus or aqueous solution. 1 h after administration of ASA and YA, mice were injected with 0.05 ml of a 1% solution of carrageenin in isotonic sodium chloride solution under the aponeurosis of the right hind paw. After 3.5 hours, at the peak of inflammation, the animals were killed by dislocation of the cervical spine. The mass of edematous and healthy paws was compared and the degree of suppression of edema in the experimental groups was determined compared with the control according to the formula

.

Результаты эксперимента свидетельствуют, что оптимальная эффективная доза АСК составляет 300 мг/кг; в этой дозе АСК подавляет развитие отека на 49,5% (табл. 1). Повышение дозы до 400-500 мг существенно не влияет на активность препарата. The experimental results indicate that the optimal effective dose of ASA is 300 mg / kg; in this dose, ASA inhibits the development of edema by 49.5% (Table 1). Increasing the dose to 400-500 mg does not significantly affect the activity of the drug.

Для выявления потенцирующего эффекта и выбора оптимальной дозы ЯА последний вводили в дозах 50-150 мг/кг в сочетании с 200 или 300 мг/кг АСК. Как видно из табл. 2, ЯА, не обладая существенным антиэкссудативным действием, повышает противовоспалительный эффект АСК, лучшие результаты получены от дозы 100 мг/кг ЯА. To identify the potentiating effect and select the optimal dose of YA, the latter was administered at doses of 50-150 mg / kg in combination with 200 or 300 mg / kg of ASA. As can be seen from the table. 2, YA, without a significant antiexudative effect, increases the anti-inflammatory effect of ASA, the best results were obtained from a dose of 100 mg / kg YA.

2. Антитоксическое действие ЯА в отношении АСК. Опыты проведены на беспородных белых мышах-самцах массой 22-26 г. Влияние ЯА на острую токсичность АСК оценивали по величине ЛД₅₀ композиции, содержащей АСК + ЯА в соотношении 4 : 1 в сравнении с ЛД₅₀ АСК. Препараты вводили однократно внутрижелудочно в форме взвеси на 1%-нoй крахмальной слизи в дозах 350-3000 мг/кг группам по 6 мышей. Наблюдения вели в течение 14 дней. Результаты эксперимента обработаны по методу Личфильда-Вилкоксона. ЛД₅₀ композиции рассчитана на АСК (табл. 3).2. Antitoxic effect of AA with respect to ASA. The experiments were performed on outbred white male mice weighing 22-26 g. The effect of YA on acute toxicity of ASA was evaluated by the LD ₅₀ value of the composition containing ASA + YA in a ratio of 4: 1 in comparison with LD ₅₀ ASA. The drugs were administered once intragastrically in the form of a suspension of 1% starch mucus in doses of 350-3000 mg / kg in groups of 6 mice. Observations were carried out for 14 days. The experimental results were processed according to the Lichfield-Wilcoxon method. LD _{50 of the} composition is designed for ASA (table. 3).

Судя по полученным данным, ЯА в 1,4 раза снижает острую токсичность АСК в условиях внутрижелудочного введения композиции, содержащей АСК + ЯА в соотношении 4 : 1. Judging by the data obtained, YA reduces the acute toxicity of ASA by 1.4 times under conditions of intragastric administration of a composition containing ASA + YA in a ratio of 4: 1.

3. Торможение ЯА ульцерогенного действия АСК. Опыты проведены на беспородных крысах-самках с исходной массой 210-240 г. Животным вводили АСК в дозе 150 мг/кг в форме взвеси на 1% крахмальной слизи через зонд в желудок дважды с интервалом 4 ч. В лечебном варианте через 1 ч после последнего введения АСК крысы получали ЯА в дозе 100 мг/кг, контрольной группе вводили воду. ЯА вводили в течение 3-х суток. Через 24 ч после последнего введения крыс забивали. Для оценки профилактического эффекта ЯА последний вводили крысам ежедневно в течение 7 дней в дозе 100 мг/кг. Контрольные животные получали воду по аналогичной схеме. На 7-е сутки эксперимента через час после последнего введения ЯА крысам вводили АСК в дозе 150 мг/кг, через 4 ч АСК вводили повторно в той же дозе; забой животных проводили через 18 ч после последнего введения АСК. 3. Inhibition of AA of the ulcerogenic action of ASA. The experiments were carried out on outbred female rats with an initial weight of 210-240 g. Animals were administered ASA at a dose of 150 mg / kg in the form of a suspension of 1% starch mucus through a probe into the stomach twice with an interval of 4 hours. In the treatment option, 1 hour after the last administration of rat ASA received YA at a dose of 100 mg / kg, water was administered to the control group. AA was administered for 3 days. 24 hours after the last administration, the rats were sacrificed. To assess the prophylactic effect of AA, the latter was administered to rats daily for 7 days at a dose of 100 mg / kg. Control animals received water according to a similar pattern. On the 7th day of the experiment, one hour after the last administration of YA, the rats were administered ASA at a dose of 150 mg / kg, after 4 hours, ASA was re-administered at the same dose; animals were slaughtered 18 hours after the last administration of ASA.

Анализ полученных данных показал, что введение крысам в течение 7 дней ЯА способствовало снижению как числа животных с язвами, так и среднего числа язв на 1 животное в группе (табл. 4), противоязвенная активность препарата составила 34,2 единиц. Слизистая желудка в опытной группе была менее гиперемирована, чем в контроле. Кроме того, ЯА достоверно препятствовал снижению количества лейкоцитов в периферической крови по отношению к контролю. An analysis of the data showed that administration of YA to rats for 7 days helped to reduce both the number of animals with ulcers and the average number of ulcers per animal in the group (Table 4), the antiulcer activity of the drug was 34.2 units. The gastric mucosa in the experimental group was less hyperemic than in the control. In addition, AA significantly prevented a decrease in the number of leukocytes in peripheral blood relative to the control.

Лечебное воздействие ЯА проявилось в снижении числа животных с язвами со 100 в контроле до 40% в опытной группе (табл. 5). Кроме того, под влиянием ЯА наблюдали весьма существенное снижение числа точечных деструкций на слизистой желудка крыс, что и привело, в конечном итоге, к получению высокого защитного эффекта. Так, у крыс, получавших ЯА, противоязвенная активность этого средства достигала 33,3. The therapeutic effect of AA was manifested in a decrease in the number of animals with ulcers from 100 in the control to 40% in the experimental group (Table 5). In addition, under the influence of AA, a very significant decrease in the number of point destruction on the gastric mucosa of rats was observed, which ultimately led to a high protective effect. So, in rats treated with YA, the antiulcer activity of this agent reached 33.3.

Таким образом, антиульцерогенные свойства ЯА в отношении АСК четко выражены как при профилактическом назначении препарата (в течение 7 суток до введения АСК), так и непосредственно на модели язвенной болезни, вызванной АСК. Thus, the anti-ulcerogenic properties of AA with respect to ASA are clearly expressed both with the prophylactic prescription of the drug (within 7 days before administration of ASA), and directly on the model of peptic ulcer caused by ASA.

Обоснование состава композиции
Проведенные эксперименты (табл. 2) свидетельствуют, что ЯА усиливает противовоспалительное действие АСК, при этом наиболее эффективной дозой ЯА является 100 мг/кг. Ранее нами было показано, что эта доза является оптимальной и для проявления противоишемического эффекта препарата.Justification of the composition
The experiments performed (Table 2) indicate that YA enhances the anti-inflammatory effect of ASA, while the most effective dose of YA is 100 mg / kg. We have previously shown that this dose is optimal for the manifestation of the anti-ischemic effect of the drug.

Для обоснования состава предлагаемой противовоспалительной композиции АСК-ЯА исследована ее антиэкссудативная активность при различных соотношениях компонентов. Опыты проведены на беспородных белых мышах-самцах массой 22-24 г. Смесь АСК и ЯА вводили животным внутрижелудочно однократно в форме взвеси на 1%-ной крахмальной слизи. Через 1 ч мышам инъецировали 0,05 мл 1%-ного раствора каррагенина под апоневроз правой задней лапы. Через 3,5 ч на пике воспаления животных забивали. Сравнивали массу отечной и здоровой лап и определяли степень подавления отека в опытных группах по сравнению с контролем (см. выше). Результаты приведены в табл. 6. To justify the composition of the proposed anti-inflammatory composition ASA-YA, its antiexudative activity was studied at various ratios of components. The experiments were performed on outbred white male mice weighing 22-24 g. A mixture of ASA and YA was administered to animals intragastrically once in the form of a suspension of 1% starch mucus. After 1 h, mice were injected with 0.05 ml of a 1% solution of carrageenin under the aponeurosis of the right hind paw. After 3.5 hours at the peak of inflammation, the animals were killed. The mass of edematous and healthy paws was compared and the degree of suppression of edema in the experimental groups was determined compared with the control (see above). The results are shown in table. 6.

Как видно, более выраженным противовоспалительным действием обладают композиции, содержащие АСК и ЯА в соотношении от 30 : 70 до 20 : 80. Снижение содержания АСК до 50% сопровождается уменьшением активности композиции, повышение доли АСК в композиции более 80% не приводит к дальнейшему увеличению активности и обусловливает необходимость использования субтоксических доз АСК. As can be seen, compositions containing ASA and YA in a ratio of 30: 70 to 20: 80 have a more pronounced anti-inflammatory effect. A decrease in the content of ASA to 50% is accompanied by a decrease in the activity of the composition, an increase in the proportion of ASA in the composition of more than 80% does not lead to a further increase in activity and necessitates the use of subtoxic doses of ASA.

Claims

\\\ 1 Anti-inflammatory agent containing acetylsalicylic acid, characterized in that it additionally contains ammonium succinic in the following ratio of components, wt.%: \\\ 3 Acetylsalicylic acid \\\ 7 70 - 80 \\\ 3 Ammonium succinic \\ \ 7 20 - 30