JP2009514604A - Ｐ２ｙ１２受容体アンタゴニスト化合物でコートされた薬剤溶出ステント - Google Patents

Abstract

本発明は、１つ又は複数のＰ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくは水和物でコートされた、Ｐ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物溶出ステントを提供する。ステントが狭窄又は損傷した動脈血管内に留置されたとき、治療的有効量の該Ｐ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物が、ステントからステントの局所環境に連続的に溶出される。該Ｐ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物溶出ステントは、血栓症及び再狭窄の予防に有用であり、血栓形成の抑制、血管平滑筋細胞の収縮抑制、細胞増殖の抑制、及び炎症の軽減に有効である。

Description

本発明は、モノ−及びジヌクレオシドリン酸化合物及び、ヒト及び他の哺乳類における血栓症を含む血小板凝集に関連する疾患又は状態の予防又は治療に上記の化合物を使用する方法に関する。本発明は、ステントが狭窄又は損傷した動脈血管中に置かれたときに、治療的有効量のＰ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物がステントからステントの局所環境へ連続的に溶出する、薬剤溶出ステントにも関する。

止血作用は、損傷した血管からの出血を止める自発過程である。前毛細血管は切られると直ちに収縮して、数秒以内に栓球即ち血小板が、血小板付着と呼ばれる過程により損傷した血管の露出した細胞間質に結合する。血小板は、血小板凝集として知られる現象で相互にも粘着して血小板栓を形成し、出血を速やかに止める。

血管内の血栓は、止血作用の病理学的障害の結果として生ずる。血小板付着及び凝集は、血管内血栓症において重大な意味を持つ事象である。病変血管中の乱流の血流状態で活性化されて又は他の循環細胞及び血管内層の損傷した内皮細胞からの媒介物質の放出により、血小板は血管損傷部に集積し、さらに血小板を集めて血栓に発達する。血栓は、動脈血管を閉鎖するのに十分なサイズに成長し得る。血栓は、静脈中のうっ血又は低速血流区域においても、形成され得る。静脈血栓は、容易に塞栓と呼ばれるそれら自身の一部を剥離し得て、それが循環系を通して移動し、肺動脈などの他の血管の閉塞をもたらし得る。したがって、動脈血栓は、局所的閉塞により深刻な疾患の原因となり、それに対して静脈血栓は、主として遠隔閉塞又は塞栓により同じことの原因となる。これらの状態には、静脈血栓、血栓静脈炎、動脈塞栓、冠動脈及び脳動脈血栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、脳卒中、脳塞栓、腎塞栓及び肺塞栓が含まれる。

多くの収束経路が血小板凝集に至る。初期の刺激が何であろうとも、最終的に共通の事象は、フィブリノーゲンの、膜の結合部位、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ）への結合による血小板の架橋である。ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体複合体に対するアンタゴニストである化合物は、血小板凝集を抑制することが示されている（米国特許第６，０３７，３４３号及び第６，０４０，３１７号）。ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａに対する抗体も、高い抗血小板効率を有することが示されている（ＥＰＩＣ研究者ら、Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．、（１９９４年）、第３３０巻、９５６〜９６１頁）。しかしながら、この種の抗血小板剤は出血の問題を惹起することがある。

トロンビンは他の経路と独立に血小板凝集を大いに生じさせ得るが、トロンビンの実質的な量は、他の機構による先行する活性化がなければ、存在しないようである。ヒルジンなどのトロンビン阻害剤は高度に有効な抗血栓剤である。しかしながら、抗血栓剤及び抗凝血剤の両者として機能して、トロンビン阻害剤は一方では過剰な出血を生じさせ得る。（ＴＩＭＩ９ａ研究者ら、ＧＵＳＴＯ Ｉｉａ研究者ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、第９０巻、１６２４〜１６３０頁（１９９４年）；Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、第９０巻、１６３１〜１６３７頁（１９９４年）；Ｎｅｕｈａｕｓ Ｋ.Ｌ.ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、第９０巻、１６３８〜１６４２頁（１９９４年））。

種々の抗血小板剤が、血栓形成抑制剤のための潜在的な標的として多年にわたり研究されて来た。アスピリン及びジピリダモルなどの幾つかの薬剤が、予防的抗血栓薬として使用されるようになり、その他のものが臨床研究の対象になっている。今日までに、ディスインテグリン類並びにチエノピリジン類のチクロピジン及びクロピドグレルなどの強力な薬剤は実質的な副作用を有することが示されており、一方アスピリンなどの薬剤は有用であるが、限られた有効性を有する（Ｈａｓｓら、Ｎ.Ｅｎｇｌ.Ｊ.Ｍｅｄ.、第３２１巻、５０１〜５０７頁（１９８９年）；Ｗｅｂｅｒら、Ａｍ.Ｊ.Ｃａｒｄｉｏｌ.、第６６巻、１４６１〜１４６８頁（１９９０年）；Ｌｅｋｓｔｒｏｍ及びＢｅｌｌ、Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第７０巻、１６１〜１７７頁（１９９１年））。特に、抗血小板療法におけるチエノピリジンの使用は、潜在的に生命を脅かす血栓性血小板減少性紫斑病の発生率を増大させることが示されている（Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｃ．Ｌ．ら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、（２０００年）、第３４２巻、１７７１〜１７７７頁）。血小板凝集に有益な効果を有するアスピリン（Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．、（１９９４年）、第３０８巻、８１〜１０６頁；１５９〜１６８頁）は、プロスタグランジン合成の遮断を誘発することにより作用する。アスピリンはＡＤＰ誘発血小板凝集に効果を有せず、したがって血小板凝集に対する効果は限られる。さらに、十分な報告があるアスピリンの胃への副作用の高い発生率は、多くの患者におけるその有用性を限定する。レオプロ（７Ｅ３）などの幾つかの新しい薬剤の臨床的有効性は、印象的であるが、最近の試験により、これらのアプローチは重度の出血の危険性を伴い、時には輸血が必要になることが見出された（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、（１９９４年）、第３３０巻、９５６〜９６１頁）。したがって、理想的な「利益／リスク比」は得られていないと思われる。

最近の研究は、一般的なアゴニストであるアデノシン５’−二リン酸（ＡＤＰ）が動脈血栓形成の開始及び進行に重要な役割を演じていることを示唆した（Ｂｅｒｎａｔら、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔａｓ．（１９９３年）、第７０巻、８１２〜８２６頁）；Ｍａｆｆｒａｎｄら、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔａｓ．、（１９８８年）、第５９巻、２２５〜２３０頁；Ｈｅｒｂｅｒｔら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌ．Ｔｈｒｏｍｂ．、（１９９３年）、第１３巻、１１７１〜１１７９頁）。ＡＤＰは、血小板の凝集、変形、Ｃａ⁺²の分泌、流入及び細胞間動員並びにアデニリルシクラーゼの阻害を誘発する。ＡＤＰの血小板受容体への結合は、ＡＤＰ誘発の血小板応答の誘発に必要である。ヒト血小板には少なくとも３種のＰ２受容体、即ち、カチオンチャンネル受容体Ｐ２Ｘ₁、Ｇタンパク質結合受容体Ｐ２Ｙ₁、及びＧタンパク質結合受容体Ｐ２Ｙ₁₂（Ｐ２Ｙ_ac及びＰ２_Tとも称される）が発現されている。Ｐ２Ｘ₁受容体は、急速なカルシウム流入に関与しており、ＡＴＰにより活性化される。血小板凝集過程におけるＰ２Ｘ₁受容体の役割は、十分には理解されていない。しかしながら、Ｐ２Ｘ₁受容体は、血小板変形に（Ｒｏｌｆら、Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ．、第８５巻、３０３〜３０８頁、２００１年）、及び高せん断力下の血小板血栓形成（Ｈｅｃｈｌｅｒら、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．、第１９８巻、６６１〜６６７頁、２００３年)に関与することが示唆されている。Ｐ２Ｙ₁受容体は、カルシウム動員、変形及び凝集開始に関与している。Ｐ２Ｘ₁₂受容体は、アデニリルシクラーゼ阻害に関与しており、完全な凝集に必要である（Ｈｏｕｒａｎｉら、Ｔｈｅ Ｐｌａｔｅｌｅｔ ＡＤＰ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ Ｍｅｅｔｉｎｇ、イタリアＬａ Ｔｈｕｉｌｅ、２０００年３月２９〜３１日）。

Ｉｎｇａｌｌら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第４２巻、２１３〜２２０頁（１９９９年）は、弱く非選択的であるが競争的なＰ２Ｙ₁受容体アンタゴニストであるアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）類似体による、ＡＤＰ誘発血小板凝集の投与量依存性抑制について記載している。Ｚａｍｅｃｎｉｋ（米国特許第５，０４９，５５０号）は、Ａｐｐ（ＣＨ₂）ｐｐＡ又はその類似体のジアデノシン四リン酸化合物を哺乳類に投与することにより、哺乳類における血小板凝集を抑制する方法を開示している。Ｋｉｍら（米国特許第５，６８１，８２３号）は、抗血栓剤としてＰ¹，Ｐ⁴−ジチオ−Ｐ²，Ｐ³−モノクロロメチレン５’、５’”ジアデノシンＰ¹，Ｐ⁴−四リン酸を開示している。チエノピリジン類のチクロピジン及びクロピドグレルは代謝されて、血小板Ｐ２Ｙ₁₂受容体のアンタゴニストになり、ｉｎ ｖｉｖｏで血小板機能を抑制することが示されている（Ｑｕｉｎｎ及びＦｉｔｚｇｅｒａｌｄ、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、第１００巻、１６６７〜１６７２頁（１９９９年）；Ｇｅｉｇｅｒら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．、第１９巻、２００７〜２０１１頁 （１９９９年））。しかしながら、これらのチエノピリジン類は、多くの治療上の不利益を有する。即ち、
作用の開始が遅い（Ｇｕｒｂｅｌら、Ａｍ Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、第９０巻、３１２〜３１５頁、２００２年）。
これらの阻害剤のＰ２Ｙ₁₂受容体に対する不可逆的性質により、チエノピリジンで治療された対象者は、外科的処置が必要ならば、出血の危険性が高い。待機手術のためには少なくとも５から１０日間の投薬中断が必要である。それは、止血作用を回復するために新しい血小板の産生が必要で、この期間対象者を血栓事象の高い危険に曝すからである（Ｋａｐｅｔａｎａｋｉｓら、Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ．、第２６巻、５７６〜５８３頁、２００５年）。
これらの化合物の標準的投与計画で治療された対象者は、薬剤の薬効において大なる個体間変動を示し、虚血性事象の発生からの保護が不十分な患者の比率が高い（Ｇｕｒｂｅｌら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、第１０７巻、２９０８〜２９１３頁、２００３年；Ａｌｅｉｌら、Ｊ Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ．、第３巻、８５〜９２頁、２００５年）。

ステントは、典型的には溝孔を付けた金属チューブで、血管形成術を施された動脈中でバルーンにより拡張させることができ、動脈壁に堅固な構造支持体を提供する。急性冠動脈症候群患者の治療のための冠動脈ステントの使用は数年来著しく増加している。世界中で２百万を超える人々に冠動脈ステントが埋め込まれてきたが、一部の医師達及び研究者達は現在、ステントを入れた一部の患者に認められるステントの内側の凝血という長期的問題に、懸念を示している。

ステント内再狭窄は、主として血管壁の内膜層中の平滑筋細胞の過形成（いわゆる新生内膜過形成）により惹起され、壁性血栓症によるものはそれよりずっと少ない。分子及び細胞レベルで、冠動脈内のバルーンの膨張及びステント自体の金属という両者により惹き起こされた初期の血管損傷は、内膜の露出と中膜及び外膜の伸長とを来たし、それに加えてマクロファージ及び多形核好中球の両者が損傷部位に移動して、そこでケモカインを放出する。これらのケモカインは、細胞間質メタロプロテイナーゼの量を増大させる役割を果たし、それが細胞外の細胞間質の再構成をもたらし、また平滑筋細胞の移動を促す。その創傷治癒反応が血小板、増殖因子及び平滑筋細胞活性化を刺激して、それに損傷部位への平滑筋細胞及び線維芽細胞の移動及び増殖が続く。平滑筋細胞も刺激されて細胞分裂に関与する遺伝子発現を増大させる。新生内膜過形成及びステント内再狭窄を引き起こすのは、これらの過程の相互作用及び程度の両方であり、該新生内膜過形成及びステント内再狭窄は、ステントにより生じた、組織学的検査により示されているような顕著な増殖反応により特徴づけられる。ステント留置も、Ｃ反応性タンパク質及びインターロイキン−６などの炎症マーカーの全身的レベルを上昇させる。

近年では、ステントは、過大な新生内膜増殖を減少又は予防し、それにより再狭窄を減少又は予防する薬剤でコートされている。例えば、パクリタキセル溶出ステントは平滑筋細胞増殖を抑制し、シロリムス溶出ステントは動脈壁の炎症反応を抑制する。これらのステントの１つの問題は、狭窄した動脈の拡張中に損傷された内皮の再生も薬剤が抑制し、血栓の潜在的危険性を作り出すことである。したがって、これらのステントの留置には、抗血栓薬の全身投与による処置がしばしば必要になる。

心臓血管及び脳血管治療の分野においては、改良されたステントに対する要求がある。

発明の概要
本発明は、血小板凝集及び／又は血小板活性化と関連する疾患又は状態を予防又は治療する方法を目的とする。そのような疾患には、静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈及び脳動脈血栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、脳卒中、脳塞栓症、腎塞栓症及び肺塞栓症が含まれる。本発明の方法は、手術中又は手術後に血栓症、血栓事象又は塞栓事象が起こるような事象と関連する血栓症、血栓事象、塞栓事象又は病状の発生を予防、治療又は軽減する方法をも目的とする。

本発明の方法は、血小板上のＰ２Ｙ₁₂受容体に結合してＡＤＰ誘発血小板凝集を抑制するのに効果的な治療的有効量のＰ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物を含む医薬組成物を、対象者に投与することを含む。

本発明にとって有用なＰ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物は、一般式Ｉの化合物又はその塩を含む：

｛式中、
Ｘ₁、Ｘ₂、及びＸ₃は、独立に、酸素、メチレン、モノクロロメチレン、ジクロロメチレン、モノフルオロメチレン、ジフルオロメチレン、又はイミドであり；
Ｔ₁、Ｔ₂、Ｗ、及びＶは、独立に酸素又はイオウであり；
ｍ＝０、１又は２；
ｎ＝０又は１；
ｐ＝０、１、又は２；
ただし、ｍ＋ｎ＋ｐの和は０から５であり（一リン酸から六リン酸）；
Ｍ＝Ｈ、又は薬学的に許容される無機又は有機の対イオン；
Ｄ₁＝Ｏ又はＣＨ₂；
Ｂ’は、一般式ＩＶ及びＶのプリン又はピリミジン残基で、フラノ―ス又は炭素環の１’−位に、塩基の９−又は１−位を通してそれぞれ結合しており；
Ｙ’＝Ｈ、ＯＨ、又はＯＲ₁;
Ｚ’＝Ｈ、ＯＨ、又はＯＲ₂；
ただし、Ａ＝Ｍであるとき、Ｙ’及びＺ’の少なくとも１つはそれぞれＯＲ₁又はＯＲ₂と等しく；
Ａ＝Ｍ、又は
Ａは

で定義されるヌクレオシド残基であり；
これはフラノ―ス又は炭素環の５’−位を通じてリン酸鎖に結合しており；
（式中、
Ｄ₂＝Ｏ又はＣＨ₂；
Ｚ＝Ｈ、ＯＨ、又はＯＲ₃；
Ｙ＝Ｈ、ＯＨ、又はＯＲ₄；
ただし、Ｙ’、Ｚ’、Ｙ及びＺの少なくとも１つはＯＲ₁、ＯＲ₂、ＯＲ₃又はＯＲ₄にそれぞれ等しく；
Ｂは一般式ＩＶ及びＶのプリン又はピリミジン残基であり、フラノ―ス又は炭素環の１’−位に塩基の９−又は１−位を通してそれぞれ結合しており；
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及び／若しくはＲ₄は、フラノ―ス又は炭素環それぞれの２’−及び／又は３’−ヒドロキシルに式ＩＩの炭素原子を通じて直接、又はフラノ―ス又は炭素環それぞれの（２’−及び３’−）の２つのヒドロキシルに式ＩＩＩの共通の炭素原子を通じて直接結合している残基であり、式ＩＩの定義内に入るＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄の１から４個の独立残基が存在し、又はＲ₁＋Ｒ₂及び／若しくはＲ₃＋Ｒ₄で作られる１から２個の独立残基が存在する）｝。

本発明は、１つ又は複数の一般式ＩのＰ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくは水和物でコートされている薬剤溶出ステントも提供する。ステントが血管中に留置されると、治療的有効量のＰ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物が、ステントの局所環境に溶出する。Ｐ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物溶出ステントは、血栓症、及び再狭窄を予防することに有用であり、血栓形成の抑制、血管平滑筋細胞収縮の抑制、細胞増殖の抑制、及び炎症の軽減に有効である。

発明の詳細な説明
定義
記載があるとき、特に断らない限り、次の用語は、限定はされないが、一般に次のように定義する。

アルキル基は、１から１２個の炭素を含み、直鎖状又は分岐状のいずれかで、不飽和を含むか又は含まず、且つヘテロ原子を含むか又は含まず、より好ましくは、２から８個の炭素を含み、最も好ましくは２から６個の炭素を含む。

シクロアルキル基は、３から１２個の炭素を含み、より好ましくは、３から１０個の炭素を含み、最も好ましくは３から６個の炭素を含み、不飽和を含むか又は含まず、またヘテロ原子を含むか又は含まない。

アラルキル基は、アルキル部分に１から８個の炭素を含み、より好ましくはアルキル部分に１から６個の炭素を含み、最も好ましくアルキル部分には１から４個の炭素を含む。アラルキル基のアルキル部分は、上記のアルキルの定義に含まれるように、鎖が２つ以上の炭素原子を含むとき、鎖中に二重結合又は三重結合などの不飽和部分を１つ又は複数含むことができる。アラルキル基のアルキル部分は、１つ若しくは複数のヘテロ原子及び／又は置換基を含むこともできる。アラルキル基のアリール部分は、アリール部分中の環当り３から８個の炭素を含む、より好ましくは環当り４から６個の炭素を含む、最も好ましくは環当り５から６個の炭素を含む、単環又は多環部分であってよい。アラルキル基のアリール部分は、１つ若しくは複数の置換基及び／又はヘテロ原子を含むこともできる。

アリール基は、単環式又は多環式のいずれかであり、環当り３から８個の炭素を含み、より好ましくは環当り４から６個の炭素を含み、最も好ましくは環当り５から６個の炭素を含む。アリール基は置換基及び／又はヘテロ原子を含むこともできる。

ヘテロアラルキル基は、アルキル部分に１から８個の炭素を含み、より好ましくはアルキル部分に１から６個の炭素を含み、最も好ましくアルキル部分には１から４個の炭素を含む。ヘテロアラルキル基のアルキル部分は、上記のアルキルの定義に含まれるように、鎖が２つ以上の炭素原子を含むとき、鎖中に二重結合又は三重結合などの不飽和部分を１つ又は複数含むことができる。ヘテロアラルキル基のアルキル部分は、１つ若しくは複数のヘテロ原子及び／又は置換基を含むこともできる。ヘテロアラルキル基のヘテロアリール部分は、ヘテロアリール部分中の環当り３から８個の炭素を含み且つ環当り１から４個のヘテロ原子を含む、より好ましくは環当り４から６個の炭素を含む、最も好ましくは環当り５から６個の炭素を含む、単環又は多環部分であってよい。ヘテロアラルキル基のヘテロアリール部分は、１つ若しくは複数の置換基及び／又はヘテロ原子を含むこともできる。

ヘテロアリール基は、単環式又は多環式のいずれかであり、環当り１から４個のヘテロ原子を含み、環当り３から８個の原子を含み、より好ましくは環当り４から６個の原子を含み、最も好ましくは環当り５から６個の原子を含む。ヘテロアリール基は置換基及び／又はヘテロ原子を含むこともできる。

前記の基への置換基は、ヒドロキシ、ニトロ、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、チオアルキル、アルコキシ、カルボキシル、カルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、スルホンアミド、シアノ、アミノ、置換アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、シクロプロピル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルであってよいが、これらに限定はされない。また、好ましいヘテロ原子は酸素、窒素、及びイオウである。

ジアステレオマーは、互いに鏡像関係を有しない立体異性体である（同一の構成であるが、異なる３次元構造の異性体）。

薬学的に許容される塩は、親化合物の望ましい生物活性を保持して望ましくない毒性効果を与えない塩である。薬学的に許容される塩の形態は、種々の多形並びに酸又は塩基付加により誘導された異なる塩の非晶質形態を含む。酸付加塩は無機又は有機酸で形成させることができる。そのような酸の例証となるが限定はしない例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ナフト酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、アジピン酸、乳酸、酒石酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸及びエタンスルホン酸が挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、金属又は有機対イオンで形成させることができ、ナトリウム又はカリウムなどのアルカリ金属塩；マグネシウム又はカルシウムなどのアルカリ土類金属塩；並びにアンモニウム又はテトラアルキルアンモニウム塩、即ちＮＸ₄ ⁺(ここでＸは炭素数１〜４)を含むが、これらに限定はされない。本発明のヌクレオシドの一−又は二−リン酸の場合、塩型は、通常ナトリウム、カリウム、リチウムなどのアルカリ土類金属又はアンモニウムなどの塩基性塩である。

溶媒和物は、化合物がある固定された比率で薬学的に許容される共溶媒と組み合わされた付加錯体である。共溶媒には、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、キシレン類、エチレングリコール、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、ピリジン、ジオキサン、及びジエチルエーテルが含まれるが、これらに限定はされない。水和物は、共溶媒が水である溶媒和物である。本発明の化合物の定義は、記載された活性を有する、任意の比率の可能な水和物及び溶媒和物全てを包含することが理解されるべきである。

Ｐ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物
血小板凝集及び／又は血小板活性化と関連する疾患又は状態を予防又は治療するために有用なＰ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物は、一般式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくは水和物を含む：

｛式中、
Ｘ₁、Ｘ₂、及びＸ₃は、独立に、酸素、メチレン、モノクロロメチレン、ジクロロメチレン、モノフルオロメチレン、ジフルオロメチレン、又はイミドであり；
Ｔ₁、Ｔ₂、Ｗ、及びＶは、独立に酸素又はイオウであり；
ｍ＝０、１又は２；
ｎ＝０又は１；
ｐ＝０、１、又は２；
ただし、ｍ＋ｎ＋ｐの和は０から５であり（一リン酸から六リン酸）；
Ｍ＝Ｈ、又は薬学的に許容される無機又は有機の対イオンであり；
Ｄ₁＝Ｏ又はＣＨ₂；
Ｂ’は、一般式ＩＶ及びＶのプリン又はピリミジン残基で、フラノ―ス又は炭素環の１’−に、塩基の９−又は１−位を通してそれぞれ結合しており；
Ｙ’＝Ｈ、ＯＨ、又はＯＲ₁;
Ｚ’＝Ｈ、ＯＨ、又はＯＲ₂、ただし、Ａ＝Ｍであるとき、Ｙ’及びＺ’の少なくとも１つはＯＲ₁又はＯＲ₂であり；
Ａ＝Ｍ、又は
Ａは

で定義されるヌクレオシド残基であり；
これはフラノ―ス又は炭素環の５’−位を通じてリン酸鎖に結合しており；
（式中、
Ｄ₂＝Ｏ又はＣＨ₂；
Ｚ＝Ｈ、ＯＨ、又はＯＲ₃；
Ｙ＝Ｈ、ＯＨ、又はＯＲ₄；
ただし、Ｙ’、Ｚ’、Ｙ及びＺの少なくとも１つはＯＲ₁、ＯＲ₂、ＯＲ₄又はＯＲ₃にそれぞれ等しい；
Ｂは一般式ＩＶ及びＶのプリン又はピリミジン残基であり、フラノ―ス又は炭素環の１’−位に塩基の９−又は１−位を通してそれぞれ結合しており；
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及び／若しくはＲ₄は、フラノ―ス又は炭素環それぞれの２’−及び／又は３’−ヒドロキシルに式ＩＩの炭素原子を通じて直接、又はフラノ―ス又は炭素環それぞれの（２’−及び３’−）の２つのヒドロキシルに式ＩＩＩの共通の炭素原子を通じて直接結合している残基であり、式ＩＩの定義内に入るＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄の１から４個の独立残基が存在し、又はＲ₁＋Ｒ₂及び／若しくはＲ₃＋Ｒ₄で作られる１から２個の独立残基が存在する）、

（式中、
Ｏはフラノース又は炭素環それぞれの対応する２’−及び／又は３’−酸素であり；
Ｃは炭素原子であり；
Ｒ₅、Ｒ₆、及びＲ₇は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換アラルキル、又は置換アリールであり、式ＩＩにより定義される部分はエーテルであり；又は、
Ｒ₅及びＲ₆は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換アラルキル、又は置換アリールであり、Ｒ₇は、アルコキシ、シクロアルコキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、置換アラルキルオキシ、若しくは置換アリールオキシであり、式ＩＩにより定義される部分は非環状アセタール若しくはケタールであり；又は
Ｒ₅及びＲ₆はＣに二重結合した酸素若しくはイオウとして一緒になっており、Ｒ₇は、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換アラルキル、又は置換アリールであり、式ＩＩにより定義される部分がエステル若しくはチオエステルであり；又は
Ｒ₅及びＲ₆はＣに二重結合した酸素若しくはイオウとして一緒になっており、Ｒ₇は、アミノ若しくは一−若しくは二置換アミノ（ただし置換基はアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換アラルキル、若しくは置換アリールである）であり、式ＩＩにより定義される部分はカルバメート若しくはチオカルバメートであり；又は
Ｒ₅及びＲ₆はＣに二重結合した酸素若しくはイオウとして一緒になっており、Ｒ₇は、アルコキシ、シクロアルコキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、置換アラルキルオキシ、若しくは置換アリールオキシであり、式ＩＩにより定義される部分は、炭酸塩若しくはチオ炭酸塩であり；又は
Ｒ₇は存在せず、Ｒ₅及びＲ₆はＣに二重結合した酸素若しくはイオウとして一緒になっており、フラノース又は炭素環それぞれの対応する２’−及び／又は３’−酸素の両方はＣに直接結合して、環状炭酸塩若しくはチオ炭酸塩を形成している）；

（式中、
Ｏ原子はフラノース又は炭素環の２’−及び／又は３’−酸素であり；フラノース又は炭素環の２’−及び／又は３’−酸素は共通の炭素原子（Ｃ）により結合されて、環状アセタール、環状ケタール、若しくは環状オルトエステルを形成しており；
環状アセタール及び環状ケタールに関して、Ｒ₈及びＲ₉は、独立に水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換アラルキル、置換アリールであり、又は一緒になって３から８個の原子、好ましくは３から６個の原子からなる単素環式若しくは複素環式環を形成することができ；および
環状オルトエステルに関して、Ｒ₈は水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換アラルキル、若しくは置換アリールであり、Ｒ₉はアルコキシ、シクロアルコキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、置換アラルキルオキシ、若しくは置換アリールオキシである）｝。

式Ｉの化合物について、Ｂ及びＢ’は独立に、式ＩＶのように９−位を通して結合されたプリン残基、又は式Ｖのように１−位を通して結合されたピリミジン残基であってもよい。式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉａ−１、及びＩｂ−１中のリボシル部分は、示されているようにＤ−配置であるが、Ｌ−、又はＤ−及びＬ−であることもできる。リボシル部分に対してはＤ−配置が好ましい。

（式中、
Ｒ₁₀及びＲ₁₄は独立に、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、メルカプト、アルキルチオ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アラルキルアミノ、アリールアミノ、ジアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、又はジアルキルアミノであり、ここで、任意に複数のアルキル基が結合して複素環を形成し；又は
Ｒ₁₀及びＲ₁₄は、それらがプリンのＣ−６位又はピリミジン残基のＣ−４位からのアミノ残基を組み込むならば、独立にアシルアミノであり；又は
プリン中のＲ₁₀又はピリミジン中のＲ₁₄が、その最初の原子として窒素を有するとき、Ｒ₁₀とＲ₁₁と又はＲ₁₄とＲ₁₅とは、一緒になって５員縮合イミダゾール環を形成し、エテノ化合物を生じることができ、任意に、Ｒ₅〜Ｒ₉について上で述べたように、エテノ環上で１つ又は複数のアルキル、シクロアルキル、アラルキル、若しくはアリール部分により置換され；
Ｊは、炭素又は窒素であり、ただし、Ｊ＝窒素の場合にＲ₁₂は存在しない；
Ｒ₁₁は水素、Ｏ（アデニン１−オキシド誘導体）であり、又は存在せず（アデニン誘導体）；
Ｒ₁₅は水素又はアシル（例えば、アセチル、ベンゾイル、フェニルアシル、置換基有り又は無し）であり；
Ｒ₁₂は、水素、アルキル、ブロモ、アジド、アルキルアミノ、アリールアミノ若しくはアラルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ若しくはアラルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ若しくはアラルキルチオ、又はω−Ａ（Ｃ_1-6アルキル）Ｂ−であり、この場合、Ａ及びＢは独立に、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ又はカルボキシルであり；
Ｒ₁₃は、水素、塩素、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルチオ、アリールチオ、若しくはアラルキルチオであり、この場合、イオウ上の置換基は最大で２０個までの炭素原子を含み、その鎖中に不飽和を含み又は含まず、置換基を有し又は有せず；
Ｒ₁₆は、水素、メチル、アルキル、ハロゲン、アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、又は置換アルキニルである）。

Ｒ₁₀及びＲ₁₄がアシルアミノである式ＩＶ及びＶの化合物は、式ＶＩの範囲内に入る：

（式中、
ＮＨはプリン中のＣ−６位におけるアミノ残基若しくはピリミジン中のＣ−４位におけるアミノ残基であり；
Ｃは炭素原子であり；
Ｗ₁は酸素若しくはイオウであり；
Ｒ₁₇は、アミノ若しくは一−若しくは二置換アミノであり、アミノ置換基はアルキル、シクロアルキル、アラルキル、若しくはアリールであり、さらなる置換基、不飽和、若しくはヘテロ原子を含むか若しくは含まず、式ＶＩの部分は尿素若しくはチオ尿素であり；又は、
Ｒ₁₇は、アルコキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、置換アラルキルオキシ、若しくは置換アリールオキシであり、式ＶＩの部分はカルバメート若しくはチオカルバメートであり；又は、
Ｒ₁₇は、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、若しくはアリールであり、置換基若しくはヘテロ原子を有するか若しくは有せず、式ＶＩの部分はアミドであり、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、若しくはアリール基の定義は、Ｒ₅からＲ₉における同等の基に対して前に定義された通りである）。

Ｒ₅、Ｒ₆及びＲ₇が同じでないとき、又はＲ₈及びＲ₉が同じでないとき、式Ｉの化合物はいくつかのジアステレオマー形態で存在し得る。式Ｉの一般的構造は、特に断らない限り、そのような物質の全てのジアステレオマー形態を含む。式Ｉは、鏡像異性体、ジアステレオマー及び／又は他の異性体の任意の比率の混合物を含めた式Ｉの化合物の混合物も含む。

本発明の１態様は、Ａ＝Ｍであり、ＭはＨ又は薬学的に許容される無機又は有機対イオンである。そのような態様において、化合物は、フラノ―ス又は炭素環の２’−及び／又は３’−位の一方又は両方が修飾されたヌクレオシド一リン酸、ヌクレオシド二リン酸、ヌクレオシド三リン酸、ヌクレオシド四リン酸、ヌクレオシド五リン酸、又はヌクレオシド六リン酸であってよい。最も好ましいのは、ヌクレオシド一リン酸、ヌクレオシド二リン酸、ヌクレオシド三リン酸、及びヌクレオシド四リン酸である。Ｔ₂、Ｗ、Ｖ、又はＴ₁はイオウであり、この原子にとって好ましい位置は、ポリリン酸鎖の末端リン上である（即ちヌクレオシド残基から最も遠く離れたリン）。

ｍ、ｎ、及びｐが全てゼロに等しい一リン酸に対して、好ましくは、Ｒ₈は水素であり、Ｒ₉はアリール又はアラルキルであり、アラルキル基のアルキル部分には１、２、３、若しくは４個の炭素が含まれ、アラルキル基のアリール部分又はアリール基には６個の炭素が含まれる。アラルキル基のアルキル部分の炭素数が２であるとき、炭素原子は二重又は三重結合のいずれかにより結合されていることが最も好ましい。

本発明の他の態様において、Ａは

と定義されるヌクレオシド残基であり、フラノ―ス又は炭素環の５’−位を通してリン酸鎖に結合されている（フラノ―ス又は炭素環部分の２’−、３’−、２”−及び３”−位の少なくとも１つが修飾されてそれぞれＯＲ₁、ＯＲ₂、ＯＲ₄又はＯＲ₃になっているジヌクレオシドポリリン酸を生ずる）。

Ｔ₂、Ｗ、Ｖ、及び／又はＴ₁はイオウであり、（イオウにとって）好ましい位置はＴ₁及びＴ₂である。

さらなる条件は、Ｄ₁又はＤ₂のいずれかが酸素であるとき、対応するフラノ―スは好ましくはβ−配置であり、対応するフラノ―スは好ましくはβ−Ｄ−配置であることである。

１態様において、一般式Ｉの化合物は、その構造が式Ｉａ又は式Ｉｂの定義内に入る分子である：

（式中、
Ｄ₁＝Ｏ又はＣＨ₂;
Ｄ₂＝Ｏ又はＣＨ₂;
Ｂ及びＢ’は独立に、一般式ＩＶ又はＶのプリン又はピリミジン残基であり；
ｍ及びｐ＝０、１又は２；ｎ＝０又は１；ｍ＋ｎ＋ｐの和は０から５、好ましくは０から４、最も好ましくは０から３であり；
Ｘ₁、Ｘ₂、及びＸ₃は、独立にＯ、ＮＨ、ＣＨ₂、ＣＨＦ、ＣＨＣｌ、ＣＦ₂、ＣＣｌ₂であり；
Ｔ₁、Ｔ₂、Ｖ、及びＷは独立にＯ又はＳであり；
Ｍ＝Ｈ⁺、ＮＨ₄ ⁺、Ｎａ⁺又は他の薬学的に許容される無機又は有機対イオンであり；
Ｙ’＝Ｈ、ＯＨ、又はＯＲ₁；
Ｚ’＝ＯＨ又ＯＲ₂；
Ｚ＝ＯＨ又ＯＲ₃；
Ｙ＝Ｈ、ＯＨ、又はＯＲ₄であり、ここで、Ｙ’、Ｚ’、Ｚ及びＹの少なくとも１つがＯＲ₁、ＯＲ₂、ＯＲ₃又はＯＲ₄であれば、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は一般式ＩＩ又はＩＩＩの定義内に入る）。

式Ｉａの好ましい化合物は、
Ｄ₁＝Ｏ又はＣＨ₂;
Ｄ₂＝Ｏ又はＣＨ₂;
Ｘ₁、Ｘ₂、及びＸ₃＝Ｏ；
Ｔ₁、Ｔ₂、Ｖ、及びＷ＝Ｏ；あるいは
Ｄ₁＝Ｏ又はＣＨ₂;
Ｄ₂＝Ｏ又はＣＨ₂;
Ｘ₁及びＸ₃＝Ｏ；
Ｘ₂＝メチレン、モノクロロメチレン、ジクロロメチレン、モノフルオロメチレン、ジフルオロメチレン、若しくはイミド；
Ｔ、Ｔ₁、Ｔ₂、Ｖ、及びＷ＝Ｏ；あるいは
Ｄ₁＝Ｏ又はＣＨ₂;
Ｄ₂＝Ｏ又はＣＨ₂;
ｍ、ｎ、及びｐ＝１；又は
Ｘ₁及びＸ₃＝Ｏ；
Ｘ₂＝メチレン、モノクロロメチレン、ジクロロメチレン、モノフルオロメチレン、ジフルオロメチレン、若しくはイミド；
Ｔ₁及びＴ₂＝Ｓ；
Ｖ及びＷ＝Ｏ
を含む。

Ｄ₁＝Ｏ又はＣＨ₂;
ｎ及びｐ＝０、１、又は２であり、ｎ＋ｐの和は０から３；
Ａ＝Ｍ；ここで、Ｍ＝Ｈ⁺、ＮＨ₄ ⁺、Ｎａ⁺又は他の薬学的に許容される無機又は有機対イオン；
Ｂ’は一般式ＩＶ又はＶのプリン又はピリミジン残基であり；
Ｘ₁及びＸ₂は、独立にＯ、ＮＨ、ＣＨ₂、ＣＨＦ、ＣＨＣｌ、ＣＦ₂、ＣＣｌ₂であり；
Ｔ₁、Ｖ、及びＷは独立にＯ又はＳ；
Ｙ’＝Ｈ、ＯＨ、又はＯＲ₁；
Ｚ’＝Ｈ、ＯＨ又はＯＲ₂、ここで、Ｙ’及びＺ’の少なくとも１つがそれぞれＯＲ₁又はＯＲ₂であれば、Ｒ₁及びＲ₂は一般式ＩＩ又はＩＩＩの定義内に入る）。

式Ｉｂの好ましい化合物は、
Ｄ₁＝Ｏ又はＣＨ₂;
ｎ及びｐ＝０、１、又は２であり、ｎ＋ｐの和は０から３、好ましくは１から２であり；
Ｘ₁及びＸ₂＝Ｏ；
Ｔ₁、Ｖ、及びＷ＝Ｏ；あるいは
Ｄ₁＝Ｏ又はＣＨ₂;
Ｘ₁及びＸ₂＝Ｏ；
Ｔ₁及びＶ＝Ｏ；
Ｗ＝Ｓ；あるいは
Ｄ₁＝Ｏ；
ｎ及びｐ＝０であり、ｎ＋ｐの和は０であり；
Ｖ＝Ｏ
Ｂ’は一般式ＩＶのプリン残基であり；
Ｙ’及びＺ’は一般式ＩＩＩの定義内に入る；あるいは
Ｄ₁＝Ｏ又はＣＨ₂；
ｐ＝０、１、又は２、ｎ＝１であり、ｎ＋ｐの和は０から３であり；
Ｘ₁＝Ｏ；
Ｘ₂＝メチレン、モノクロロメチレン、ジクロロメチレン、モノフルオロメチレン、ジフルオロメチレン、又はイミド；
Ｔ₁、Ｖ、及びＷ＝Ｏ；
Ｙ’＝Ｈ、ＯＨ、又はＯＲ₁；
Ｚ’＝Ｈ、ＯＨ又はＯＲ₂（Ｙ’及びＺ’の少なくとも１つがそれぞれＯＲ₁又はＯＲ₂であれば、Ｒ₁及びＲ₂は一般式ＩＩ又はＩＩＩの定義内に入る）
を含む。

いくつかの好ましい化合物が式Ｉａ−１及びＩｂ−１により表わされる：

新規化合物

本発明の新規化合物は、Ｂ及びＢ’が独立にピリミジン（ピリミジン／ピリミジンジヌクレオチド）である式Ｉａの化合物を含み、ただし、ｍ＋ｎ＋ｐ＝１、Ｒ₁₆＝ＣＨ₃、且つＲ₅とＲ₆とがＣに二重結合した酸素として一緒になっているとき、Ｒ₇はＣＨ₃に等しくなく（Ｚ’が酢酸エステルに等しくならない）；およびｍ＋ｎ＋ｐ＝３、Ｂ及びＢ’＝ウリジンで、且つＲ₅とＲ₆とがＣに二重結合した酸素として一緒になっているとき、Ｙ’＝ＯＲ₁及び／又はＹ＝ＯＲ₄に対してＲ₇はフェニルに等しくなく（Ｙ及びＹ’はベンゾイルに等しくならない）；さらにｍ＋ｎ＋ｐ＝１であると、Ｒ₈及びＲ₉の両方がＣＨ₃であることはない（Ｚ’及びＹ’が一緒になってイソプロピリディン（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｉｎｅ）に等しくならない）。

本発明の新規化合物は、Ｂがプリン又は一般式ＩＶの残基であり、且つＢ’が一般式Ｖのピリミジン残基である式Ｉａの化合物（プリン／ピリミジンジヌクレオチド）も含み、ただし、Ｚ’、Ｙ、又はＹ’＝Ｈ又はＯＨであるとき、Ｙ’はＯＣＨ₃に等しくなく；さらにＲ₉＝Ｈであるとき、Ｒ₈はＯＣＨ₂ＣＨ₃に等しくない（Ｚ’とＹ’と又はＺとＹとは一緒になってオルトエチルエステルに等しくならない）。

本発明の新規化合物は、Ｂ及びＢ’が独立に一般式ＩＶのプリン残基である式Ｉａの化合物（ピリミジン／プリンジヌクレオチド）も含み、ただし、（ａ）Ｒ₁₀=ＮＨ₂又はＯであるとき、Ｙ又はＹ’はＯＣＨ₃に等しくなく；（ｂ）Ｒ₉＝Ｈであるとき、Ｒ₈はＯＣＨ₃又はＯＣＨ₂ＣＨ₃に等しくなく；（ｃ）Ｒ₈及びＲ₉の両者がＣＨ₃に等しいことはなく；（ｄ）ｍ＋ｎ＋ｐ＝１であるとき、Ｒ₈及びＲ₉はＯＣＨ₂ＣＨ₃に等しくなく；（ｅ）Ｒ₁₀＝ＮＨ₂であり且つＲ₅とＲ₆とがＣに二重結合した酸素として一緒になっているとき、Ｒ₇はオルト−メチルアミノフェニルに等しくなく；（ｆ）ｍ＋ｎ＋ｐ＝１であり且つＲ₅とＲ₆とがＣに二重結合した酸素として一緒になっているとき、Ｒ₇はＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＳＣＨ₃）ＮＨＳ（ｏ−ＮＯ₂−Ｐｈ）又はＣＨ（ＣＨ₂Ｐｈ）ＮＨＳ（ｏ−ＮＯ₂−Ｐｈ）に等しくない。

本発明の新規化合物は、式Ｉｂの化合物（モノヌクレオチド）を含み、ただし、ｎ＝１であるとき、Ｘ₁及びＸ₂の両者がＯであることはなく；ｎ＝０であるとき、Ｘ₁はＯではなく；Ｙ’＝Ｈであるとき、Ｘ₂は独立にＯ、ＣＨ₂、ＣＨＦ、ＣＨＣｌ、ＣＦ₂、ＣＣｌ₂であり；およびＲ₁₀＝ＮＨ₂又はＯであり且つＲ₅とＲ₆とがＣに二重結合した酸素として一緒になっているとき、Ｒ₇はオルト−メチルアミノフェニルに等しくなく；さらにｎ＝ｐ＝１、Ｘ₂＝ＣＨ₂且つＢ’=アデノシンであるとき、Ｒ₁及びＲ₂はナフチレニルメチル、ナフチレニルメチレン、又はフェニルメチレンに等しくない。

新規なジヌクレオシド５’−二リン酸化合物は、式Ｉａ−１の化合物を含む：

｛式中、
Ｖ＝Ｏ；
Ｍ＝Ｈ又は薬学的に許容される無機又は有機対イオン；
Ｄ₁及びＤ₂＝Ｏ；
Ｙ’＝Ｈ、ＯＨ、又はＯＲ₁；
Ｚ’＝Ｈ、ＯＨ、又はＯＲ₂；
Ｚ＝Ｈ、ＯＨ、又はＯＲ₃；
Ｙ＝Ｈ、ＯＨ、又はＯＲ₄であり、ここで、Ｙ’、Ｚ’、Ｚ及びＹの少なくとも１つがＯＲ₁、ＯＲ₂、ＯＲ₃又はＯＲ₄であれば、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は一般式ＩＩ又はＩＩＩの定義内に入り；
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、及びＲ₄は、フラノ―スの２’及び／又は３’ヒドロキシルに式ＩＩの炭素原子を通じて直接結合された残基であり、又は好ましくは、フラノ―ス又は炭素環の２’及び／又は３’ヒドロキシルに式ＩＩＩの共通の炭素原子を通じて結合された部分を含み；

（式中、
Ｏ原子はフラノ―スの２’−及び３’−酸素であり；
フラノ―スの２’−及び３’−酸素は、共通の炭素原子に結合されて環状アセタールを形成し；
Ｒ₈は水素であり；
Ｒ₉はアラルキル、アリール、置換アラルキル、及び置換アリールからなる群から選択され、
その際、アラルキル基は、アルキル部分において、１から５個の炭素の直鎖であり、不飽和を含むか又は含まず且つヘテロ原子を含まず、およびアリール部分において５から６個の炭素の単環部分であり；アリール基はヘテロ原子を含むか又は含まない４から６個の炭素の単環部分である）
Ｂ’は一般式ＩＶのプリン残基であり；
その際Ｒ₁₀は式ＶＩのアシルアミノであり；
Ｒ₁₇はアミノ若しくは一−若しくは二置換アミノであり、式ＶＩの部分は尿素であり；
Ｊ＝炭素；
Ｒ₁₁は存在せず；
Ｒ₁₂は水素であり；且つ
Ｒ₁₃は水素である｝。

新規なモノヌクレオシド５’−一リン酸化合物は式Ｉｂ−１の化合物を含む：

｛式中、
Ｖ＝Ｏ；
Ｍ＝Ｈ又は薬学的に許容される無機又は有機対イオン；
Ｄ₁＝Ｏ；
Ｙ’＝Ｈ、ＯＨ、又はＯＲ₁；
Ｚ’＝Ｈ、ＯＨ、又はＯＲ₂；ただし、Ｙ’及びＺ’の少なくとも１つはＯＲ₁又はＯＲ₂であり；
Ｒ₁及びＲ₂は、フラノ―スの２’及び／又は３’ヒドロキシルに式ＩＩの炭素原子を通じて直接結合された残基であり、又はＲ₁及びＲ₂の両者は、フラノ―スの２’及び／又は３’ヒドロキシルに式ＩＩＩの共通の炭素原子を通じて結合されており；

（式中、
Ｏ原子はフラノ―スの２’−及び３’−酸素であり；
フラノ―スの２’−及び３’−酸素は、共通の炭素原子に結合されて環状アセタールを形成し；
Ｒ₈は水素であり；
Ｒ₉はアラルキル、アリール、置換アラルキル、及び置換アリール、からなる群から選択され、
その際、アラルキル基は、アルキル部分において、１から５個の炭素の直鎖であり、不飽和を含むか又は含まず且つヘテロ原子を含まず、およびアリール部分において５から６個の炭素の単環部分であり；アリール基はヘテロ原子を含むか又は含まない４から６個の炭素の単環部分である）
Ｂ’は一般式ＩＶのプリン残基であり；
その際Ｒ₁₀は式ＶＩのアシルアミノであり；
Ｒ₁₇はアミノ若しくは一−若しくは二置換アミノであり、式ＶＩの部分は尿素であり；
Ｊ＝炭素；
Ｒ₁₁は存在せず；
Ｒ₁₂は水素であり；
Ｒ₁₃は水素である｝。

本発明の化合物は、一般式Ｉの定義内に入り、式Ｉはさらに一般式Ｉａ（ジヌクレオチド）、Ｉｂ（モノヌクレオチド）、Ｉａ−１（ジヌクレオシド二リン酸）及びＩｂ−１（モノヌクレオシド一リン酸）に細分される。これらの細区分のいずれの中にも強力且つ選択的なＰ２Ｙ₁₂アンタゴニストが見出されるが、合成の容易さ及びコストの面で、モノヌクレオチドはジヌクレオチドに対する優位性を有する。一般に、一般式Ｉｂに該当するモノヌクレオシド二リン酸及びモノヌクレオシド三リン酸は、式Ｉｂ−１の対応するモノヌクレオシド一リン酸よりも強力なＰ２Ｙ₁₂に対するアンタゴニストである。しかしながら、ヌクレオシド５’−一リン酸及びそれらの類似体は、モノヌクレオシド二リン酸及びモノヌクレオシド三リン酸に比較して調製が容易であり、且つより大なる化学的及び生物学的安定性を有する。したがって、合成上の理由から、適当な薬剤様性質を有するヌクレオシド５’−一リン酸は、２つ以上のリン酸を結合している他のモノヌクレオチド又は関連するジヌクレオチドよりも有利であることがある。一般式Ｉａに該当するジヌクレオチドとしては、式Ｉａ−１により表わされる２つだけリン酸を有するものが、式Ｉｂ−１に該当する対応するモノヌクレオシド５’−一リン酸から単純な反応条件下において良い収率で調製することができるので、最も望ましい。血流中で酵素により攻撃されたとき、ヌクレオシド５’−一リン酸はリン酸エステルの喪失によるただ１つの副生物を生ずるだけである。ジヌクレオシド二リン酸は最も作製し易いジヌクレオチドであり、より長いリン酸鎖長を有するジヌクレオチドに比較してそれらは安定であって、かつ生ずる分解生成物の数は限られる。血小板凝集抑制のために、ヌクレオシド５’−一リン酸及びジヌクレオシド二リン酸は好ましい化合物である。

一般式Ｉａ−１及びＩｂ−１の化合物を、血小板Ｐ２Ｙ₁₂受容体の強力なアンタゴニストにするために、２つの修飾をすることができる。一般に、ヌクレオシド５’−一リン酸の好ましい出発原料はアデノシン５’−一リン酸（ＡＭＰ）又はＡＭＰ誘導体であり、その理由はそれが所望の修飾にとって適当な官能基を含み、他の通常入手し得るヌクレオチド一リン酸の類似の修飾に比較してより強力で選択的なアンタゴニストを生じさせるからである。第１の修飾は、先に記載したように、リボースの２’−及び３’−ヒドロキシルを架橋するアリール又はアラルキルアセタールを導入し、アリール又はアラルキル基の性質を持たせることである。これらの記載された基の中で、最も好ましいのは、フェニル、ベンジル、及びスチリルであり、それらはリボースの２’−及び３’−ヒドロキシル基とベンズアルデヒド、フェニルアセトアルデヒド、及びシンナムアルデヒドとのそれぞれの反応から生ずるアセタールである。これらの部分は、多くの類似の修飾に勝る幾つかの利点を提供する。第一に、それらは入手容易で安価なアルデヒド又はアルデヒド等価体（例えば、アルデヒドジアルキルアセタール）から誘導される。第二に、これらの部分は、いくつかの合成戦略により、キラルなリボース残基にアセタールを付加させて生ずる２つの可能なジアステレオマーのいずれかの合成を可能にする。最後に、これらのアセタール部分を含む分子は、本発明の強力な類似体を提供する。

第２の修飾はアデニン塩基の６−アミノ位にアミノカルボニル又は置換アミノカルボニル基を付加することで、その結果その位置に尿素部分が生ずる。尿素部分上の置換基は、Ｒ₁₇のアミノ置換基の定義内に入り、即ち置換基、不飽和又はヘテロ原子を含むか又は含まないアルキル、シクロアルキル、アラルキル又はアリールである。これらの尿素置換基は、事実上、芳香族又は脂肪族のいずれかとして、広義に分類することができる。アリール基から選択される好ましい置換基はフェニルである。尿素基が脂肪族尿素であるとき、窒素上の好ましい置換基は、不飽和を含むか又は含まない直鎖状、分岐状、又は環状の、炭素数１〜６のアルキルである。好ましい尿素部分は、２から６個の炭素を含む直鎖状アルキル尿素又は環中に３から６個の炭素を有する環状アルキル尿素である。より好ましい尿素部分は、鎖中に２から４個の炭素を含む直鎖状アルキル尿素又は環中に３から５個の炭素を有する環状アルキル尿素である。

上記修飾を有する新規化合物は、式Ｉａ−２及びＩｂ−２として一般的に示すことができる。

（式中、
Ｒ₁₈及びＲ_18’は独立に、フェニル、ベンジル、又はスチリルであり；および
Ｒ₁₉及びＲ_19’は独立に、炭素数２〜６のアルキル；炭素数３〜６のシクロアルキル；アルキル部分に１から２個の炭素原子及びシクロアルキル部分に３から６個の炭素原子を有するアルキルシクロアルキル；フェニルであり、置換され又は置換されていない）。

例えば、Ｒ₁₉及びＲ_19’は独立に、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、又はフェニルである。

Ｒ₁₈及びＲ_18’並びにＲ₁₉及びＲ_19’は、独立に所定の基であってよいが、それらは実際の合成上の理由で好ましくは同一である。

（式中、
Ｒ₁₈はフェニル（ベンズアルデヒドアセタール）、ベンジル（フェニルアセトアルデヒドアセタール）、又はスチリル（シンナミルアセタール）であり；
Ｒ₁₉は、炭素数２〜６のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル；アルキル部分に１から２個の炭素原子及びシクロアルキル部分に３から６個の炭素原子を有するアルキルシクロアルキル；フェニルであり、置換され又は置換されていない）。

例えば、Ｒ₁₉は、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、又はフェニルである。

本発明の１態様は、式Ｉの任意の化合物に、ＡＤＰ誘発血小板凝集の拮抗作用があるが、高度に強力で選択的なＰ２Ｙ₁₂アンタゴニスト化合物を与えるのは、同一分子内の２’／３’及び６−Ｎ両方の修飾の組合せであるということである。

本発明の他の態様は、化合物の構造から生ずる、全血中の効力に対する洗浄血小板中の効力である。一般に、任意の化合物の効力は、洗浄血小板に対して全血中で低く、これは明らかに、全血中における高レベルの血中タンパク質への化合物の増大した結合の結果である。この性質は、特にヌクレオシド５’−一リン酸にとって、対応する二−及び三リン酸に比較して重大で、それは全血中のタンパク質結合を恐らく増加させる親油性アセタール及び尿素基を相殺する有効態のイオン性基が前者中に少ししかないからである。予想外のこととして、本発明者らは、脂肪族尿素を有する化合物が、全血及び洗浄血小板アッセイで試験したときに同程度の結果を与えることを見出した。さらに本発明者らは、脂肪族尿素を有する化合物は、洗浄血小板中で芳香族の相当物よりも強い効力があることを見出した。

本発明の新規化合物は、２’−又は３’−フェニルカルバメートＵＴＰ、２’，３’−ジ−フェニルカルバメートＵＴＰ、２’，３’−フェニルアセトアルデヒドアセタールＡＤＰ、ジ［３’（フェニルカルバメート）ｄＵｐ２ｄＵ］、２’，３’−フェニルアセトアルデヒドアセタールＵｐ３Ｕ、ジ２’，３’−フェニルアセトアルデヒドアセタールＵｐ３Ｕ、２’，３’−フェニルアセトアルデヒドアセタールＵｐ４Ａ、２’，３’−フェニルアセトアルデヒドアセタールＡｐ４Ｕ、ジ２’，３’−フェニルアセトアルデヒドアセタールＡｐ４Ｕ、２’，３’−フェニルアセトアルデヒドアセタールＩｐ４Ｕ、２’，３’−フェニルアセトアルデヒドアセタールＵｐ４Ｕ、２’，３’−フェニルアセトアルデヒドアセタールＩｐ４Ｕ、２’，３’−フェニルアセトアルデヒドアセタールＵｐ４ｄＣ、テトラフェニルカルバメートＵｐ４Ｕ、ジ２’，３’−ベンズアルデヒドアセタールＩｐ４Ｕ、ジ２’，３’−ベンズアルデヒドアセタールＵｐ４Ｕ、２’,３’−ベンズアルデヒドアセタールＵｐ４Ｕ、ジ２’，３’−フェニルアセトアルデヒドアセタールＣｐ４Ｕ、２’，３’−フェニルアセトアルデヒドアセタールＣｐ４Ｕ、２’，３’−フェニルアセトアルデヒドアセタールＵｐ４Ｃ、２’，３’−フェニルアセトアルデヒドアセタールＵｐ４Ｔ、ジ２’，３’−ベンズアルデヒドアセタールＣｐ４Ｕ、２’，３’−ベンズアルデヒドアセタールＩｐ４Ｕ、２’，３’−ベンズアルデヒドアセタールＵｐ４Ｕ、２’，３’−ベンズアルデヒドアセタールＵｐ４ｄＣ、２’，３’−ベンズアルデヒドアセタールＣｐ４Ｕ、２’，３’−ベンズアルデヒドアセタールＵｐ４Ｃ、２’，３’−フェニルプロピオンアルデヒドアセタールＵｐ４Ｕ、ジ２’，３’−フェニルプロピオンアルデヒドアセタールＵｐ４Ｕ、２’，３’−ベンズアルデヒドアセタールＣｐ４Ｃ、ビスＭＡＮＴ Ｕｐ４Ｕ、Ｍａｎｔ Ｕｐ４Ｕ、ジ２’，３’−ベンジルアセタールＵｐ４Ｕ、モノ２’，３’−ベンジルアセタールＵｐ４Ｕ、トリフェニルカルバメートＵｐ４Ｕ、２’，３’−フェニルカルバメートＵｐ４Ｕ、及びモノフェニルカルバメートＵｐ４Ｕを含む。

新規ジヌクレオシド５’−二リン酸化合物は、Ｐ¹,Ｐ²−ジ−（２’，３’−シンナミルアセタール−６−Ｎ−エチル尿素アデノシン５’−）二リン酸（化合物４４）、Ｐ¹，Ｐ²−ジ−（２’，３’−フェニルプロパルギルアセタール−６−Ｎ−エチル尿素アデノシン５’−）二リン酸（化合物４５）、Ｐ¹，Ｐ²−ジ−（２’，３’−フェニルアセトアルデヒドアセタール−６−Ｎ−エチル尿素アデノシン５’−）二リン酸（化合物４６）、及びＰ¹，Ｐ²−ジ−（２’，３’−フェニルアセタール−６−Ｎ−エチル尿素アデノシン５’−）二リン酸（化合物４７）を含む。ジアステレオマーとして純粋なジヌクレオシド二リン酸は、Ｐ¹，Ｐ⁴−ジ−トランス−（２’，３’−シンナミルアセタール−６−Ｎ−エチル尿素アデノシン５’−）二リン酸（化合物４８）、Ｐ¹，Ｐ⁴−ジ−トランス−（２’，３’−フェニルアセタール−６−Ｎ−エチル尿素アデノシン５’−）二リン酸（化合物４９）及びＰ¹，Ｐ⁴−ジ−トランス−（２’，３’−フェニルプロパルギルアセタール−６−Ｎ−エチル尿素アデノシン５’−）二リン酸（化合物５０）を含む。

新規モノヌクレオシド５’−一リン酸化合物は、２’，３’−フェニルアセトアルデヒドアセタール−６−Ｎ−フェニル尿素ＡＭＰ（化合物２２）、２’，３’−フェニルアセトアルデヒドアセタール−６−Ｎ−ｎ−ヘキシル尿素ＡＭＰ（化合物２３）、２’，３’−フェニルアセトアルデヒドアセタール−６−Ｎ−エチル尿素ＡＭＰ（化合物２４）、２’，３’−フェニルアセトアルデヒドアセタール−６−Ｎ−シクロペンチル尿素ＡＭＰ（化合物２５）、２’，３’−シンナミルアセタール−６−Ｎ−ｎ−ヘキシル尿素ＡＭＰ（化合物２６）、２’，３’−シンナミルアセタール−６−Ｎ−エチル尿素ＡＭＰ（化合物２７）、２’，３’−シンナミルアセタール−６−Ｎ−フェニル尿素ＡＭＰ（化合物２８）、２’，３’−シンナミルアセタール−６−Ｎ−ｎ−プロピル尿素ＡＭＰ（化合物２９）、２’，３’−シンナミルアセタール−６−Ｎ−ｎ−ブチル尿素ＡＭＰ（化合物３０）、２’，３’−フェニルプロパルギルアセタール−６−Ｎ−フェニル尿素ＡＭＰ（化合物３１）、２’，３’−フェニルプロパルギルアセタール−６−Ｎ−ｎ−ヘキシル尿素ＡＭＰ（化合物３２）、２’，３’−フェニルプロパルギルアセタール−６−Ｎ−ｎ−ブチル尿素ＡＭＰ（化合物３３）、２’，３’−フェニルプロパルギルアセタール−６−Ｎ−ｎ−プロピル尿素ＡＭＰ（化合物３４）、２’，３’−フェニルプロパルギルアセタール−６−Ｎ−エチル尿素ＡＭＰ（化合物３５）、２’，３’−ベンズアルデヒドアセタール−６−Ｎ−エチル尿素ＡＭＰ（化合物３６）、２’，３’−ベンズアルデヒドアセタール−６−Ｎ−ｎ−プロピル尿素ＡＭＰ（化合物３７）、２’，３’−ベンズアルデヒドアセタール−６−Ｎ−ｎ−ブチル尿素ＡＭＰ（化合物３８）、２’，３’−ベンズアルデヒドアセタール−６−Ｎ−ｎ−ヘキシル尿素ＡＭＰ（化合物３９）、２’，３’−ベンズアルデヒドアセタール−６−Ｎ−シクロペンチル尿素ＡＭＰ（化合物４０）、２’，３’−（トランス）シンナミルアセタール−６−Ｎ−エチル尿素ＡＭＰ（化合物４１）、２’,３’−（トランス）フェニルアセタール−６−Ｎ−エチル尿素ＡＭＰ（化合物４２）、及び２’，３’−（シス）フェニルアセタール−６−Ｎ−エチル尿素ＡＭＰ（化合物４３）を含む。化合物４１〜４３で、シス又はトランスは、ジオキソール環上の水素原子の相対的位置を表わす。

本発明のより好ましいモノヌクレオシド一リン酸は、２’，３’−シンナミルアセタール−６−Ｎ−ｎ−ヘキシル尿素ＡＭＰ（化合物２６）、２’，３’−シンナミルアセタール−６−Ｎ−エチル尿素ＡＭＰ（化合物２７）、２’，３’−ベンズアルデヒドアセタール−６−Ｎ−エチル尿素ＡＭＰ（化合物３６）、２’，３’−（トランス）シンナミルアセタール−６−Ｎ−エチル尿素ＡＭＰ（化合物４１）、２’，３’−（トランス）フェニルアセタール−６−Ｎ−エチル尿素ＡＭＰ（化合物４２）、及び２’，３’−（シス）フェニルアセタール−６−Ｎ−エチル尿素ＡＭＰ（化合物４３）を含む。より好ましいジヌクレオシド二リン酸は、Ｐ¹，Ｐ⁴−ジ−トランス−（２’，３’−シンナミルアセタール−６−Ｎ−エチル尿素アデノシン５’−）二リン酸（化合物４８）、Ｐ¹，Ｐ⁴−ジ−トランス−（２’，３’−フェニルアセタール−６−Ｎ−エチル尿素アデノシン５’−）二リン酸（化合物４９）、及びＰ¹，Ｐ⁴−ジ−トランス−（２’，３’−フェニルプロパルギルアセタール−６−Ｎ−エチル尿素アデノシン５’−）二リン酸（化合物５０）を含む。

新規化合物１〜５０の構造を次に示す。次の構造において、存在すると理解される水素は便宜上省略されている。描かれた互変異性体は全ての可能な互変異性体を表す。ジアステレオマーはアセタール基の導入で生ずるので、明確に定義された立体化学のないこの部分を含む構造（化合物１〜２０及び２３〜２６）は、可能なジアステレオマーのいずれかのみ、又は任意の比率のジアステレオマー混合物を意味するものとする。

化合物１

化合物２

化合物３
２−（３−トリフルオロメチルプロピル）チオ−６−（２−メチルチオ）エチルアミノ−２’，３’−（ベンジル）メチレンジオキシプリンリボシド５’−α，β−ジフルオロメチレン二リン酸

医薬製剤
本発明は式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉａ−１、Ｉｂ−１、Ｉａ−２、若しくはＩｂ−２、又は薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物、若しくは水和物、及び薬学的に許容される担体を含む新規な医薬製剤を、さらに提供する。薬学的に許容される担体は、従来の基準を使用して当業者により選択され得る。薬学的に許容される担体は、食塩水溶液、電解質水溶液、張度改良剤、ポリエチレングリコールなどの水ポリエーテル、ポリビニルアルコール及びポビドンなどのポリビニル、メチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体、カルボキシポリメチレンゲルなどのアクリル酸ポリマー、デキストランなどの多糖類、及びヒアルロン酸ナトリウムなどのグルコサミノグルカン、並びに塩化ナトリウム及び塩化カリウムなどの塩類を含むが、これらに限定はされない。

本発明の医薬製剤は、水、適当なイオン性又は非イオン性の張度改良剤、適当な緩衝剤、キレート剤、ｐＨ調節剤、及び０．００５から３％ｗ／ｖで式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉａ−１、Ｉｂ−１、Ｉａ−２、又はＩｂ−２の化合物を含み、２００〜４００ｍＯｓｍ／ｋＧの張度及び４〜９のｐＨを有する水溶液を提供する。好ましい態様において、医薬製剤は、０．０２５〜３、０．０５から２．５％又は０．０１から１．５％ｗ／ｖの式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉａ−１、Ｉｂ−１、Ｉａ−２、又はＩｂ−２の化合物を含む。他の態様において、医薬製剤は、２２０〜３６０又は２５０〜３５０ｍＯｓｍ／ｋＧの張度を有する。他の好ましい態様において、医薬製剤は、４．５〜８．５又は５．５〜７．５のｐＨを有する。さらに他の好ましい態様において、キレート剤の量は０．００５〜０．０１％ｗ／ｖ、好ましくは０．００８〜０．０１％ｗ／ｖである。

医薬製剤は、好ましくは公称孔径０．２２ミクロンの滅菌規格のフィルターを通して製剤を濾過することにより滅菌することができる。医薬製剤は、高圧蒸気滅菌工程などの加熱工程若しくは放射線滅菌工程を含むが、これらに限定はされない１つ若しくは複数の滅菌技法を使用する、又はパルス光を使用する最終滅菌により滅菌し、無菌製剤を製造することもできる。１態様において、医薬製剤は、有効成分の濃縮溶液であり、静脈内投与に先立って適当な許容される滅菌希釈剤を使用して、製剤を段階希釈することができる。

１態様において、張度改良剤は、例えば、０．５〜０．９％ｗ／ｖ、好ましくは０．６〜０．９％ｗ／ｖの量のＮａＣｌなどイオン性である。

他の態様において、張度改良剤はマンニトール、デキストロースなどの非イオン性で、量は少なくとも２％、又は少なくとも２．５％、又は少なくとも３％、且つ７．５％以下であり、例えば、３〜５％、好ましくは３．５〜５％、及びより好ましくは４．２〜５％ｗ／ｖの範囲である。マンニトール及びデキストロースは、プロピレングリコール及び関連グリコール、種々の分子量範囲のポリエチレングリコール、ソルビトール、ポリビニルアルコール、ＰＶＰなどのポリマー、ソルビトール、スクロース、及びトレハロースなどの他の可能な非イオン性張度改良剤よりも好ましく、それはこれらの非イオン性張度改良剤の大部分は静脈内経路による長期投与に適当でないからである。例えば、スクロース及びトレハロースは、静脈内経路により与えられたとき代謝されず、変化せずに排泄され、したがって、それらは静脈内投与形態のための候補ではない。それに加えて、マンニトールを含む製剤は、フリーズ・ドライ即ち凍結乾燥に適合可能である利点を有する。

１態様において、医薬製剤は、塩化ナトリウムなどのイオン性張度改良剤を０．５〜０．９％含み；製剤は、場合により追加の緩衝剤（リン酸ナトリウム及び／又はクエン酸ナトリウムなど）を０．０１〜０．２％ｗ／ｖの範囲で、キレート剤を０．００５〜０．０１％ｗ／ｖの範囲で、及びｐＨ調節剤を含む。そのような水性組成物は、２５０〜３５０ｍＯｓｍ／ｋＧの張度を有し、生理学的に許容されるｐＨで製剤化される。しかしながら、化合物のタイプ及び濃度に依存して、このＮａＣｌ製剤はある化合物の高めの濃度（＞０．１％ｗ／ｖ）で沈殿を生ずる傾向がある。

ヌクレオシド化合物は、一−、二−、及び三−リン酸を含め、一般に水溶液に可溶性である。しかしながら、置換基並びに塩型の程度及び性質に依存して、相対的水溶性は変化し得る。

静脈内投与のための水溶液剤を調製するために、その溶液は透明で（即ち沈澱がない）、等張性で、及び生理学的に許容されるｐＨであることが好ましい。本発明の化合物の水溶解度は、置換及び塩型両方の関数として変化し、後者は水溶解度に対してより大なる影響を有する。ある化合物の塩型は、低い濃度でさえ（＜０．０５％ｗ／ｖなど）、静脈内投与の典型的媒体である通常の食塩水溶液（０．９％ＮａＣｌ）中で、沈殿を形成するか又は限られた溶解度を有する傾向がある。

本発明の化合物を使用して、非イオン性、等浸透圧性を基本とする溶媒中で調製された医薬製剤は、生理的ｐＨで透明、等張の製剤を提供することを本出願人らは見出した。医薬製剤中のマンニトール又はデキストロースなどの非等張性の張度改良剤の濃度は、上記化合物の所望の目標濃度の関数として変化した（それは、化合物自体が張度に影響し、製剤の張度全体に寄与したからである）。非イオン性溶媒中で作製される医薬製剤は、親化合物の溶解度を落とさずに広い範囲にわたって目標ｐＨに調節することができる。

１態様において、本発明は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉａ−１、Ｉｂ−１、Ｉａ−２、若しくはＩｂ−２の化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくは水和物を０．００５〜３％ｗ／ｖの量で、及び緩衝剤、キレート剤（ＥＤＴＡなど）、非イオン性張度改良剤を含み、２５０〜３５０ｍＯｓｍ／ｋＧの張度及び４〜９のｐＨを有する医薬製剤を提供する。好ましい非イオン性張度改良剤はデキストロース又はマンニトールで、量は少なくとも２％、又は少なくとも２．５％、又は少なくとも３％、及び７．５％以下、例えば、３〜５、好ましくは３．５〜５、及びより好ましくは４．２〜５％ｗ／ｖの範囲である。そのような医薬製剤はＮａＣｌなどの任意のイオン性張度改良剤を含むことができ、又はできない。例えば、医薬製剤は、２’，３’−シンナミルアセタール−６−Ｎ−ヘキシル尿素ＡＭＰ（化合物２６）、２’，３’−シンナミルアセタール−６−Ｎ−エチル尿素ＡＭＰ（化合物２７）、２’，３’−ベンズアルデヒドアセタール−６−Ｎ−エチル尿素ＡＭＰ（化合物３６）、トランス−２’，３’−シンナミルアセタール−６−Ｎ−エチル尿素ＡＭＰ（化合物４１）、トランス−２’，３’−ベンズアルアルデヒドアセタール−６−Ｎ−エチル尿素ＡＭＰ（化合物４２）、シス−２’，３’−ベンズアルデヒドアセタール−６−Ｎ−エチル尿素ＡＭＰ（化合物４３）、Ｐ¹，Ｐ⁴−ジ−トランス−（２’，３’−シンナミルアセタール−６−Ｎ−エチル尿素アデノシン５’−）二リン酸（化合物４８）、Ｐ¹，Ｐ⁴−ジ−トランス−（２’，３’−フェニルアセタール−６−Ｎ−エチル尿素アデノシン５’−）二リン酸（化合物４９）、又はＰ¹，Ｐ⁴−ジ−トランス−（２’，３’−フェニルプロパルギルアセタール−６−Ｎ−エチル尿素アデノシン５’−）二リン酸（化合物５０）の化合物を含む。

化合物の調製
本発明の化合物は、周知の化学的手順を使用して当業者により容易に合成され得る。モノヌクレオシド一−、二−及び三−リン酸は、商業的供給源から得ることができ、又は化学文献中に見出すことができる種々のリン酸化反応を使用してヌクレオシドから合成することができる。対称的又は非対照的ジヌクレオチドポリリン酸は、ジシクロヘキシルカルボジイミイド又は１，１’−カルボニルジイミダゾールなどの、ただしこれらに限定はされないカップリング剤でヌクレオシド一−、二−又は三−リン酸を活性化し、続いて、活性化部分が同じか又は異なる他のヌクレオシド一−、二−又は三−リン酸と縮合することにより調製することができる。ジシクロヘキシルカルボジイミイドによるヌクレオシド三リン酸の活性化は、活性種として環状トリメタリン酸エステルを生じ、それは種々の求核剤と都合よく反応して三リン酸の末端リン酸に特有の置換基を導入する。

本発明の化合物は、ヌクレオシドの段階で誘導体化又は置換し、続いて前述のように、リン酸化及び縮合することにより、調製することができ、あるいは、反応は、予め形成させたモノ−又はジヌクレオチドに直接実行することができる。一般式Ｉａ及びＩｂにおいて、Ｙ’、Ｚ’、Ｙ、及びＺの置換基は、式ＩＩにより一般的に表わされるエステル、カルバメート、又は炭酸塩であってよい。エステルは、ヌクレオシド又はヌクレオチド中のフラノ―スのヒドロキシル基と酸ハロゲン化物又は酸無水物などの適当な有機酸の活性型とを有機又は無機塩基の存在下で反応させることにより容易に調製することができる。あるいは、有機酸を活性化するジシクロヘキシルカルボジイミイド、１，１’−カルボニルジイミダゾールなどの適当なカップリング剤を、同じ結果を得るために使用することができる。

カルバメート又はチオカルバメートは、ヌクレオシド又はヌクレオチド中のフラノ―スのヒドロキシル基と多数の市販の任意のイソシアネート又はチオイソシアネートとの不活性溶媒中における反応により最も容易に、それぞれ調製することができる。あるいは、所望のイソシアネート又はチオイソシアネートが商業的供給源から得られないとき、それは、対応するアミンからホスゲン若しくはチオホスゲン又はそれらの化学的等価体を使用して調製することができる。カルバメート又はチオカルバメートは、ヌクレオシド又はヌクレオチド中のフラノ―スのヒドロキシル基と適当なハロギ酸エステルとを有機又は無機塩基の存在下で反応させることにより合成することができる。

一般式Ｉａ、Ｉｂ及びＩｂ−１において、Ｙ’及びＺ’、並びにＹ及びＺの置換基は、それらが一緒になった場合、式ＩＩＩで表わされるアセタール、ケタール又はオルトエステルを意味すると見なすことができる。

アセタール及びケタールは、適当なヌクレオシド又はヌクレオチド中のフラノ―スの隣接する２’−及び３’−ヒドロキシル基と、それぞれアルデヒド若しくはケトン、又はそれらの化学的等価体との酸触媒の存在下における反応により容易に調製することができる。特に、分子の残余部の完全性に影響せずに変換を達成することができる有機酸の使用が有利である。あるいは、トリクロロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの強酸は、不活性溶媒と組み合わせて触媒量で使用することができる。最も好ましいのはギ酸であり、それは減圧留去することができ、これらの反応の溶媒及び触媒の両者として役立つことに理想的に適している。あるいは、反応が低温で実施されてアセタールを調製するために使用されるアルデヒド又はアルデヒド等価体が強酸性条件で安定であるならば、反応におけるギ酸をトリフルオロ酢酸で置き換えることができる。

キラルなリボース残基へのアセタール付加により生じ得る２つジアステレオマーのいずれも、種々の方法により合成することができる。２’３’−フェニルアセタール−６−Ｎ−エチル尿素ＡＭＰを調製する１例において、フェニルで置換されたアセタールのジアステレオマーの１つ（シス異性体、化合物４３）は、ベンズアルデヒドとリボースの２’−及び３’−ヒドロキシル基との間の−１０から０℃などの低温における反応により調製される。他方のトランス異性体（化合物の４２）は、先ず室温で同じアセタール形成反応を行ってシス及びトランスジアステレオマー両者の平衡混合物を生成させ、次に水性酸性条件下におけるシス異性体の選択的分解により調製することができる。２’，３’−シンナミルアセタール−６−Ｎ−エチル尿素ＡＭＰ（化合物２７）を調製する他の例において、スチリルで置換されたアセタールのシス及びトランス異性体の混合物は、シンナムアルデヒドとリボースの２’−及び３’−ヒドロキシル基との間の２０℃などの温度での反応により調製される。トランス異性体（化合物４１）は、水性酸性条件下におけるシス異性体の選択的分解により混合物から調製される。

環状オルトエステルは、フラノ―スの隣接する２’−及び３’−ヒドロキシル基と非環状オルトエステルとの、酸の存在下における反応により調製することができる。誘導体化されるヌクレオシド又はヌクレオチドが６−アミノ官能基を含むプリン、又は４−アミノ官能基を含むピリミジンジであるとき、それは、イソシアネート又はチオイソシアネートで処理することにより、フラノ―スの２’−及び３’−ヒドロキシル基のカルバメート又はチオカルバメートについて前に述べたように、それぞれ尿素又はチオ尿素に変換することができる。そのようなアミノ基とイソシアネート又はチオイソシアネートとの反応は、フラノ―ス上の１つ又は複数のヒドロキシル基の存在下、反応の適当な化学量論的な調節により実施することができることが見出された。

本明細書中に記載する全ての誘導体化反応は、予め形成されたジヌクレオチドポリリン酸に実施することが可能で、その結果、反応の化学量論、及び複数の反応性基が存在するかどうかに依存して複数の生成物が生ずる。複数の生成物が得られたとき、これらは、分取逆相高速クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して支障なく分離することができる。特に有利なのは、酢酸アンモニウム緩衝液で開始しメタノールで終了する勾配と組み合わせた、Ｃ１８又はフェニル逆相カラムの使用である。緩衝液の使用は、ヌクレオチドの安定性及び溶出する生成物のより良好なピーク形状を提供し、メタノールの使用は、カラムからのこれらの親油性化合物の効率的脱着を可能にする。特に有利なのは、メタノールと組み合わせた酢酸アンモニウム緩衝液の使用で、それはこれらの溶媒が全ての比率で混合可能であり、クロマトグラフにより得られた生成物から、これらの溶媒を蒸発に続く凍結乾燥により容易に除去することができるからである。

複数の生成物の分離はＨＰＬＣにより行うことができるが、他の方策は、単一の反応性官能基のみを含むヌクレオシド又はヌクレオチドを使用することである。この方策は分子内に唯一つしかそれが存在しないことによるか、又は分子内の他の位置での副反応をブロックする保護基を使用することによる。これは予め形成されたジヌクレオチドポリリン酸の段階で実施することができるが、あるいは、ヌクレオシド一−、二−、又は三−リン酸で実施することが可能であり、それ自身新規生成物になり、又は既に記載した方法により他のヌクレオシド一−、二−、又は三−リン酸に結合させることができる。

上の反応及び精製技法は、ヌクレオシド、ヌクレオチドのカルバ−リボース類似体（例えばＤ₁＝ＣＨ₂）及びそれらの誘導体に適用することも可能で、「モノヌクレオチド」及び「ジヌクレオチド」などの用語は、式Ｉ〜ＩＶにより定義されるカルバ−リボース類似体及び他の誘導体にも適用する。

当業者は、これらの化合物の無毒性で薬学的に許容される塩及びアシル化されたプロドラッグを調製するために利用され得る種々の合成方法を理解するであろう。

Ｐ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物の使用
本発明は血小板凝集及び／又は血小板活性化と関連する疾患又は状態を予防又は治療する方法を提供する。その方法は血栓症を治療する方法も提供する。その方法は、対象者に、血小板上のＰ２Ｙ₁₂受容体に結合してＡＤＰ誘発血小板凝集を抑制する治療的有効量のＰ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。

一般式Ｉの化合物は、ＡＤＰの、その血小板膜受容体即ちＰ２Ｙ₁₂受容体に対する効果のアンタゴニストである。一般式Ｉの化合物は、治療法において、特に血小板凝集の予防又は治療において有用である。この化合物は、ＡＤＰをその血小板受容体部位に作用することから遮断してその結果血小板凝集を防止する能力により、抗血栓薬としての有効性を提供する。この化合物は、アスピリンよりも強い抗血栓効果を提供するが、しかし出血に対する影響の深刻さはフィブリノーゲン受容体のアンタゴニストよりも小さい。

本発明のＰ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニストは、現在利用可能な市販の製品クロピドグレル（ＰＬＡＶＩＸ（登録商標））及びチクロピジン（ＴＩＣＬＩＤ（登録商標））と対照的に、可逆的な様式でＰ２Ｙ₁₂受容体に結合し、したがって本発明に記載した化合物による治療効果は治療の単なる中断により元に戻り、必要に応じて血小板の止血性機能を回復させる。血小板は、新しいタンパク質を合成する能力を欠く非核細胞粒子であるから、不可逆的Ｐ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニストによる対象者の治療は、血小板寿命（約８から１０日）の間持続する血小板機能の障害を生ずる結果となる。クロピドグレルなどの不可逆的Ｐ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニストの使用は、血液損失、輸血の必要及び心臓手術後の再手術率の増加を伴ってきた（Ｋａｐｅｔａｎａｋｉｓら、Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ．第２６巻、５７６〜８３頁、２００５年）。これらの合併症を回避するために、待機手術を受ける対象者は、手術に先立つ少なくとも５日間は不可逆的アンタゴニストでの治療を中断することを求められ、それはこの期間中の血栓事象の危険性を増大させる。したがって、本発明で記載した化合物は現在市販されている化合物に勝る優位性を提示する。

ＡＤＰ誘発血小板凝集は、Ｐ２Ｙ₁₂およびＰ２Ｙ₁両受容体の同時活性化により媒介され、したがって、式Ｉの化合物と血小板Ｐ２Ｙ₁受容体アンタゴニストとの併用投与は、他の系における各受容体サブタイプをブロックする有効濃度より低い各アンタゴニスト濃度で、より有効な抗血栓効果を提供することができて、副作用発現の可能性を減少させる結果となる。それに加えて、これらの化合物は、前記薬剤の起こりうる副作用を減少させるために、異なる機構で作用する他の血小板凝集抑制剤のより少ない投与量と組み合わせて使用することができる。

本発明の新規化合物は、抗血栓薬として有用であり、したがって、不安定狭心症、冠動脈再建術（ＰＴＣＡ）及び心筋梗塞の治療又は予防に有用である。

本発明の化合物は、血栓溶解のない、血栓性脳卒中、末梢血管疾患、及び心筋梗塞などのアテローム性動脈硬化の原発性動脈血栓性合併症の治療又は予防に有用である。

本発明の新規化合物は、アテローム性動脈硬化疾患における血管形成術、動脈内膜切除、ステント留置、冠動脈及び他の血管移植手術などの処置に起因する動脈血栓性合併症の治療又は予防に有用である。

本発明の新規化合物は、外科手術又は事故による外傷、皮膚弁、及び乳房縮小などの「縮小」手術を含む再建外科手術の後の組織サルベージ（ｔｉｓｓｕｅ ｓａｌｖａｇｅ）など外科的又は機械的損傷の血栓性合併症の治療又は予防に有用である。

本発明の化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏで、一時的血小板機能不全を生ずる、例えば、心肺バイパスにより惹起された機械的誘発血小板活性化の防止に有用である（微小血栓塞栓の防止）。本発明の化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで機械的に誘発された血小板活性化の防止に有用である。例えば、本発明の化合物は血液製剤例えば濃縮血小板の保存、腎透析及びプラズマフェレーシスなどのシャント閉塞、静脈炎、動脈炎などの血管損傷／炎症、糸球体腎炎及び臓器移植拒絶に続発する血栓症の予防に有用である。

本発明の化合物は、播種性血管内凝固症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症症候群、へパリン誘発血小板減少症及び子癇前症／子癇などの散在性血栓性／血小板消費成分（ｐｌａｔｅｌｅｔ ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）を有する疾患に有用である。

本発明の化合物は、深部静脈血栓症、静脈閉塞疾患などの静脈血栓症、血小板血症及び赤血球増加症などの血液状態、及び片頭痛の治療又は予防に有用である。

本発明の化合物は、哺乳類を治療して、アテローム性動脈硬化及び動脈硬化、急性心筋梗塞、慢性安定狭心症、不安定狭心症、一過性脳虚血発作及び卒中、末梢血管疾患、動脈血栓症、子癇前症、塞栓症、血管形成術、頸動脈内膜切除術及び血管移植の後の再狭窄又は突発閉塞の病理学的効果を軽減することに有用である。

本発明の化合物は、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、敗血症、外科手術又は感染性ショック、手術後及び分娩後外傷、心肺バイパス手術、不適合輸血、常位胎盤早期剥離、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、ヘビ毒、及び免疫疾患などの慢性又は急性過凝集性（ｈｙｐｅｒ−ａｇｇｒｅｇａｂｉｌｉｔｙ）を治療することに有用であり、そのような治療に応答性と思われる。

本発明の化合物は、血液と人工的装置との接触により生ずる血小板活性化及び／又は凝集に関連する疾患又は状態の治療に有用である。１態様において、人工的装置は、パラコーポリアル（ｐａｒａｃｏｒｐｏｒｅａｌ）人工肺及び体外膜酸素化装置である。他の態様において、人工的装置は、体内埋め込み人工心臓である。他の態様において、人工的装置は、血液の特定の成分を取り出し又は分離して残った血液成分を提供者に戻すために使用されるアフェレーシス装置である。さらに他の態様において、人工的装置は、血液透析装置である。

本発明の化合物は、例えば貯蔵のため、又は診断若しくは研究用途などでのｅｘ ｖｉｖｏの操作のために、血液又は血液製剤中の血小板凝集をｉｎ ｖｉｔｒｏで抑制することに有用である。そのような用途で、化合物は血液又は血液製剤に投与される。

それに加えて、本発明の化合物が十分な結合親和性を有し且つ蛍光性部分を担持していれば、Ｐ２Ｙ₁₂受容体の生化学的プローブとして有用である。

好ましい態様において、化合物は、不安定狭心症、冠動脈再建術及び心筋梗塞の治療に使用される。

他の態様において、化合物は、不安定狭心症の管理中の冠動脈血栓症、冠動脈再建術および急性心筋梗塞などの血栓性疾患の予防又は治療における補助療法として、例えば血栓溶解療法の補助剤として有用である。化合物は、へパリン、アスピリン、ＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、又はトロンビン阻害剤など他の抗血栓及び／又は抗凝血剤と組み合わせても投与される。

本発明は、哺乳類、特にヒトにおける血小板凝集及び血塊形成を抑制する方法を提供し、その方法は、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容される担体を対象者に投与することを含む。

本発明は、さらに、フィブリン溶解療法後の動脈又は静脈の再閉塞及び新凝血塊形成を抑制する方法を提供し、その方法は式（Ｉ）の化合物及びフィブリン溶解剤を対象者に投与することを含む。本発明に関係して使用されるとき、フィブリン溶解剤という用語は、フィブリン塊を直接又は間接に溶解させる天然又は合成製品の任意の化合物を意味することを意図している。プラスミノーゲンアクチベーターは、フィブリン溶解剤のよく知られた群である。有用なプラスミノーゲンアクチベーターには、例えば、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ（ＵＫ）、プロウロキナーゼ（ｐＵＫ）、ストレプトキナーゼ（ＳＫ）、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）；及び化学的に修飾された、又は１つ若しくは複数のアミノ酸が付加され、欠失し若しくは置換された、又は１つ若しくは複数の機能性ドメインが付加され、欠失し若しくは１つのプラスミノーゲンアクチベーターの活性部位若しくは他のプラスミノーゲンアクチベーターのフィブリン結合ドメイン若しくはフィブリン結合分子を組み合わせることなどにより改変したバリアントなどの、プラスミノーゲンアクチベーター活性を保持しているそれらの変異体又はバリアントが含まれる。本発明中で記載した化合物とフィブリン溶解剤との組合せの向上した臨床的有効性は、フィブリン溶解剤のより低濃度の使用を可能にして、その結果出血事象の危険性を減少させる。その結果、心臓発作又は脳卒中後の長期にわたるフィブリン溶解療法剤の投与が可能になる。

体外循環は、血液を酸素化する目的で、心臓血管外科のために日常的に使用されている。血小板は体外回路の表面に付着する。人工表面から遊離した血小板は低下した止血機能を示す。本発明の化合物は、付着を防止するために投与することができる。

これらの化合物の他の用途には、血栓溶解療法中及び療法後の血小板血栓症、血栓塞栓及び再閉塞の予防及び冠動脈及び他の動脈の血管形成術後及び冠動脈バイパス処置後の血小板血栓症、血栓塞栓及び再閉塞の予防が含まれる。

活性化合物は、Ｐ２Ｙ₁₂アゴニストの細胞外濃度が上昇してＡＤＰのＰ２Ｙ₁₂への結合をブロックし、その結果血小板凝集を抑制するように、必要のある対象者中の目標部位に向けて全身投与することができる。本明細書で使用する全身的という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、硝子体内注射、点滴、吸入、経皮投与、経口投与、直腸内投与及び手術中滴下注入を含む。

注射及び点滴などの全身投与のために、医薬製剤は、滅菌媒質中で調製される。有効成分は、使用される媒体及び濃度に依存して、媒体中に懸濁又は溶解のいずれかが可能である。局所麻酔薬、防腐剤及び緩衝剤などの補助剤も、媒体中に溶解することができる。滅菌注射用製剤は、無毒性の許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液剤又は懸濁液剤であってよい。使用され得る許容される媒体及び溶媒の中には、滅菌水、食塩水溶液、又はリンゲル溶液がある。

活性化合物の全身投与の他の方法は、活性化合物を含む医薬組成物が錠剤、口内錠、水性又は油性懸濁液剤、粘性ゲル剤、チューインガム剤、分散性散剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬質若しくは軟質カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤の形態である経口投与を包含する。

経口使用のために、水性懸濁液剤は、分散性の粉末及び顆粒に、分散剤若しくは湿潤剤、懸濁剤、１種若しくは複数の防腐剤及び他の賦形剤とともに水を加えることにより調製される。懸濁剤には、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース及びアルギン酸ナトリウムが含まれる。分散剤又は湿潤剤には、天然に生ずるリン脂質、アリレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールからの部分エステルとの縮合生成物、並びにエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシチオール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物が含まれる。防腐剤には、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル及びｎ−プロピルが含まれる。他の賦形剤には、甘味剤（例えば、スクロース、サッカリン）、着香剤及び着色剤が含まれる。当業者は、多くの具体的な賦形剤及び湿潤剤が、上の一般的記述により包含されていることを理解するであろう。

経口用途のために、錠剤が、活性化合物と錠剤製造に適した無毒性で薬学的に許容される賦形剤とを混合することにより調製される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ、又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアカシア；及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってよい。錠剤は、コートなしでもよく、又は、胃腸管内での崩壊及び吸収を遅らせて、それにより、長時間にわたる持続した作用を提供するために、知られている技法によりコートすることもできる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を利用することができる。経口用製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンなどと混合されている硬質ゼラチンカプセル、又は有効成分が水若しくは油性媒質例えば、ピーナツ油、液体パラフィン若しくはオリーブ油などと混合されている軟質ゼラチンカプセルとして与えることもできる。経口用製剤は、有効成分が咀嚼でゆっくりと放出されるように、ガム中に有効成分を包埋することにより、チューインガム剤として与えることもできる。

対象者の標的血小板に活性化合物を全身投与するさらなる手段は、治療的有効量の化合物が標的部位に全身的吸収及び循環により到達するような、活性化合物の座薬形態を含むであろう。

直腸内投与のために、座薬形態中の組成物は、有効成分と、常温では固体であるが直腸内温度では液体であり、したがって、直腸中で融解して化合物を放出する適当な非刺激性賦形剤とを混合することにより調製することができる。そのような賦形剤はココアバター及びポリエチレングリコールを含む。

活性化合物は、経皮パッチ又はパッドを使用して皮膚による吸収を通して血小板凝集部位に全身投与することもできる。活性化合物は、皮膚を通して血流中に吸収される。活性化合物の血漿中濃度は、活性化合物の異なる濃度を含むパッチを使用して制御することができる。

１つの全身投与法は、対象者が吸入する、活性化合物を含む呼吸可能な粒子のエアロゾル懸濁物を含む。活性化合物は、肺を通して血流中に吸収され、その後薬学的有効量で標的血小板に接触するであろう。呼吸可能な粒子は、液体又は固体であってよく、サイズは吸入時に口及び喉頭を通過するのに十分な小ささである。通常、サイズが約１から１０ミクロン、より好ましくは１〜５ミクロンの範囲の粒子が、呼吸可能と考えられている。

対象者の血小板凝集部位への活性化合物の全身投与の他の方法は、液体製剤の点眼薬若しくは洗眼液若しくは点鼻薬、又は対象者が吸入する呼吸可能粒子の鼻スプレーの形態にある液／液懸濁物を投与することを含む。鼻スプレー又は点鼻若しくは点眼薬を製造するための活性化合物の液体医薬組成物は、活性化合物と滅菌され発熱物質を含まない水又は滅菌食塩水等の適した媒体とを、当業者に知られた技法により組み合わせることにより調製することができる。

硝子体内送達は、単回又は複数回硝子体内注射を含むことができ、又は持続的なキャパシティーでＰ２Ｙ₁₂アンタゴニストを放出する埋め込み可能な硝子体内デバイスによることができる。硝子体内送達は、外科的操作中に眼内灌注溶液に対する補助剤とすること又は外科的処置中に硝子体に直接適用することのいずれの送達も含むこともできる。

全身投与では、送達される活性化合物の血漿中濃度は、化合物により変化し得るが、通常１×１０^-10〜１×１０^-4モル／リットル、好ましくは１×１０^-8〜１×１０^-5モル／リットルである。

本発明のＰ２Ｙ₁₂アンタゴニスト化合物の薬学的有用性は、ＡＤＰ誘発血小板凝集の抑制により示される。この広く使用されているアッセイは、Ｓ．Ｍ．Ｏ．Ｈｏｕｒａｎｉら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第１０５巻、４５３〜４５７頁（１９９２年）に記載されているように、ＡＤＰなどの凝集剤を添加したときの血小板懸濁液の凝集の測定によるものである。

Ｐ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物溶出ステント
薬剤を含むコーティングステントは、目標区域へずっと低い投与量の薬物を正確に送達して、その結果高い組織での濃度を得ながら、一方全身的毒性の危険性を最小化する能力により、全身投与に勝る固有の利点を有する。

本発明は、Ｐ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物溶出ステントをも目的としており、それは式Ｉ、Ｉａ−１、Ｉａ−２、Ｉｂ−１、若しくはＩｂ−２の１つ又は複数のＰ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくは水和物でコートされたステントである。そのステントが狭窄又は損傷した動脈血管中に留置されたとき、治療的有効量の化合物がステントからステントの局所環境へ連続的に溶出される。血管系への局所的送達は、その部位における高い薬剤濃度到達を容易にし、組織の薬剤に対する連続的露出を達成し、さらにより低い全身投与量により潜在的な副作用及び全身的毒性を減少させる。薬剤は、必要とされる部位を直接標的とすることができる。Ｐ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物の治療的有効量は、せん断力を減少させ、血管平滑筋を弛緩させて血管腔再狭窄の狭まりを減少させることにより、血栓症を予防し、且つステント処置された血管の血流速度を維持することに有効な量である。

１つ又は複数のＰ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物でコーティングすることは、ステントがＰ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物自身で（担体なしで）コートされるか、又はステントが担体中の化合物でコートされる（即ち化合物は混合物又はマトリックスの成分の形態にある）ことを意味する。１態様において、ステントは、少なくとも１つのＰ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物を含む担体でコートされる。担体は通常生体適合性で無毒性のポリマーである。ポリマーは好ましくは生分解性ポリマー又は生体安定性ポリマーである。本発明に適した生分解性ポリマーは、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸（Ｄ／Ｌ又は Ｌ）、ポリ（乳酸−コグリコール酸）、ポリ（ヒドロキシ酪酸）、ポリ（ヒドロキシ酪酸−コバレレート）、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリアンハイドライド、ポリ（グリコール酸）、ポリ（グリコール酸−コトリメチレンカーボネート）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、シアノアクリレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、及び脂肪族ポリカーボネートから選択することができるが、これらに限定はされない。あるいは、セルロース、デンプン、デキストラン、ヒアルロン酸、及びコラーゲンなどの天然生体分子も使用することができる。生体安定性ポリマーは、ポリウレタン、ポリエステル、ポリアミド、ポリオレフィン、ポリカプロラクタム、ポリ塩化ビニル、ポリビニルアルコール、ポリ（エチレン−ビニルアルコール）、ポリエーテル、シリコーン、アクリル酸エステルポリマー及びコポリマー、ポリビニルメチルエーテル、ポリイミド、並びにポリアクリロニトリルから選択することができるが、これらに限定はされない。

ステント中のＰ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物の濃度は、通常、０．００１〜２０、好ましくは０．０１〜１０、より好ましくは０．１〜５μｇ／ｍｍ²の範囲にある。あるいは、ステント中のＰ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物の濃度は、１〜５００、好ましくは１０〜１００μｇ／ｍｍである。Ｍｕｎｉら、（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ｊｏｕｒｎａｌ、第１４９巻、４１５〜４３３頁（２００５年））はステント薬剤担体、薬剤濃度、ステントのサイズ、及び病変のタイプを報告しており、その論文はその全体として参照により本明細書に組み込む。

１態様において、Ｐ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物の溶出は徐放性であり、長期作用性である。即ち化合物は定常的に溶出し、少なくともステント留置により損傷した上皮が治癒するまで、局所に治療的有効量を提供する。Ｐ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物の、ステント周囲の組織への局所的溶出は、好ましくは３から６ヶ月、好ましくは６ヶ月の期間にわたる。ステントが生分解性ポリマーでコートされているとき、ステントからの化合物の溶出は、ポリマーの分解速度に直接関係する。

本発明において有用なＰ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニストは、薬理学的に活性になるために、肝、腎又は如何なる他の代謝変換も必要としない化合物である。プロドラッグの活性種への変換が放出部位で局所的に行われるならば、化合物はプロドラッグであってもよい。例えば、エステルプロドラッグは、内皮エステラーゼなどの組織エステラーゼにより活性薬剤に変換され得る。Ｐ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニストの全てのエステル型は、本出願に含まれる。

最近、Ｗｉｈｌｂｏｒｇらは、血管平滑筋中にＰ２Ｙ₁₂受容体の存在することを述べている（Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓc．Ｂｉｏｌ．２００４年、第２４巻、１８１０〜１８１５頁）。内因的に放出されたＡＤＰによるこれらのＰ２Ｙ₁₂受容体の活性化は、結果として血管収縮を生ずる。この効果は、循環しているＡＤＰ；付着した血小板、内皮細胞及び治癒過程の一部として傷害部位に誘引された白血球により放出されたＡＤＰ；又は内皮細胞、平滑筋細胞若しくは血液細胞から放出されたＡＴＰの加水分解により局所的に産生されたＡＤＰによる、平滑筋細胞の緊張性収縮の一因となる。Ｐ２Ｙ₁₂受容体活性化は、細胞増殖の増加及び炎症の開始と関連しており、これらの効果は両方とも、現在市販されているステントで治療された患者の約１０％に認められるステント留置再狭窄の一因となっている。

本出願人らは、Ｐ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト溶出ステントの治療による利益を見出した。ステント留置した局所組織へのＰ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニストの溶出は、動脈平滑筋を弛緩させることにより、ステント留置された動脈の再狭窄を予防することができ、その結果ステント留置された動脈の血流速度は上昇し、血栓症を促進し得るせん断力は減少する。それに加えて、ステント留置された動脈の血管平滑筋収縮の抑制は、虚血及び血栓症の危険性を減少させることができる。したがって、Ｐ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト溶出ステントの使用は、平滑筋細胞の活動を弛緩させることに起因して、血栓症及び再狭窄の発生率を減少させ、またステント留置された動脈の灌流の流速を改善することにより、現行のステントの治療上の利益を改善する。

Ｐ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物溶出ステントは、数ヶ月間のＰ２Ｙ₁₂アンタゴニストの恒常的な送達により、ステント血栓症の危険性を減少させるｉｎ ｓｉｔｕ抗血栓剤として使用することができる。この処置は、ステントの配置及び狭窄した血管を開く間に損傷内皮により促進されるステント留置された動脈中の血小板凝集を抑制することにより、血栓症の危険性を減少させるであろう。Ｐ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物は、冠動脈ステント、脳動脈ステント（脳底動脈又は脊椎動脈）、他の動脈ステント（大動脈、頸動脈、腎動脈、末梢動脈その他）、及び静脈ステント（門脈、腎静脈、静脈移植導管を含む）を含む全てのタイプのステントをコートすることに有用である。末梢動脈は、上部及び下部四肢に血液を運ぶ動脈と定義される。Ｐ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物溶出ステントは、先だって冠動脈に移植され、再狭窄又は血栓症により開存性の減少している伏在静脈移植片に有用である。本発明にとって好ましいステントは、冠動脈ステントである。

ＰＬＡＶＩＸ（登録商標）及びＴＩＣＬＩＤ（登録商標）などの市販Ｐ２Ｙ₁₂アンタゴニストは、活性な代謝物を生ずるためにはＰＬＡＶＩＸ（登録商標）及びＴＩＣＬＩＤ（登録商標）が肝臓で代謝される必要があるので、ステントをコーティングするために適しない。本発明のＰ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニストは、活性化のための代謝を必要とせず、したがって、それらはｉｎ ｓｉｔｕで抗血栓性及び平滑筋弛緩活性を発揮することができる。

Ｐ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物溶出ステントは、血栓形成を抑制し、平滑筋細胞の収縮を抑制し、細胞増殖を抑制し、且つ炎症を減少させる利点を提供する。Ｐ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物溶出ステントは、裸の金属の及び他の薬剤溶出ステントを留置後患者で観察される血栓症及び再狭窄を予防することに有用である。

現在、ステントを受け入れる患者は、血栓症の危険性を減少させるために、少なくとも３ヶ月間抗血栓薬での予防的治療を必要とする。抗血栓性、血管平滑筋弛緩性、及び抗細胞増殖性で抗炎症効果を有し得る（血小板活性化及び炎症誘発性物質放出の抑制に起因する）薬剤、即ち本発明のＰ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニストの局所送達は、現行のステント療法に比較して、さらなる利益を提供する。

本発明は、動脈及び静脈などの閉塞された又は狭窄された血管を治療する方法を提供する。本方法は、患者の狭窄された又は閉塞された血管中に本発明のＰ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物溶出ステントを留置するステップを含み、それにより治療的有効量の化合物がステント留置された部位に溶出し、それにより血流はステントにより再開され、再狭窄及び血栓症はＰ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物により予防される。例えば、動脈は、粥腫又は粥腫破裂によりそれぞれ狭窄又は閉塞された冠動脈、脳動脈、又は末梢動脈であってよい。挿入されたステントは、ステント留置された部位に局所的にＰ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物を送達し、血栓症及び再狭窄の発生率を減少させる。本方法は、ステント留置された動脈の開存性を保証するために、場合により患者をモニターするステップを含む。例えば、ステントが冠動脈に挿入されたとき、心筋中の血流が回復しているかどうかを決定するために、心機能の臨床症状例えば心電図（ＥＫＧ）により、患者をモニターすることができる。ステントが頸動脈に挿入されたときは、狭窄された動脈が回復されたかどうかを決定するために、超音波により、並びに頭痛、顔面下垂、協調性喪失、眩暈及び精神的鬱状態など臨床症状の評価により、患者をモニターすることができる。ステントが脳動脈に挿入されたときは、頭痛、顔面下垂、協調性喪失、眩暈及び精神的鬱状態など臨床症状を含む神経学的検査により、患者をモニターすることができる。

Ｐ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物溶出ステントの調製
ステントは、しばしばステンレス鋼で作製される。ステントは、鋼、コバルト、チタン、タンタル、クロム、ジルコニウム、ニオブ、タングステン、白金、パラジウム、バナジウム、銀、金、モリブデン、ニッケル、又はマグネシウム、及びそれらの任意の組合せの合金を含むが、これらに限定はされない任意の生体適合性金属で作製することができる。あるいは、ステントは、生体吸収性又は生体安定性ポリマーなどの非金属の生体適合性材料で構築することができる。

薬剤溶出ステントの調製は、Ｋａｖａｎａｇｈら、（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第１０２巻、１〜１５頁、２００４年）、Ｄｏｏｒｔｙら、（Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、第１２巻、１０５〜１１０頁、２００３年）、Ｈｏｓｓａｉｎｙ（米国特許第６，９０８，６２４号）に記載されている。両論文ともにそれらの全体を参照により本明細書に組み込む。

通常、本発明のＰ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物は、修飾されていないステントの表面に直接結合（共有結合又は非共有結合）させないことが好ましい。本発明の化合物を作用部位に送達するために、ステントは、送達されるべき化合物を保持してそれを所望の速度で放出できる、好ましくは有機又は無機ポリマー（又は複数のポリマー）又は何か他の物質（無機コーティングなど）でコートされる。この保持の性質は、共有結合でも非共有結合でもよいが、後者が好ましい。

１態様において、ステントは、化合物をステント表面に結合することができる無機物質又は有機若しくは無機ポリマーでコーティングすることにより先ず修飾される。例えば、Ｐ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物がリン酸又は他の酸性部分を有していれば、ステントは、塩基性部分を有する物質又はポリマーで先ずコートされ、化合物は修飾されたステントにイオン性相互作用により結合される。Ｐ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物が塩基性部分を有していれば、ステントは、酸性部分を有する物質又はポリマーで先ずコートされ、化合物は修飾されたステントにイオン性相互作用により結合される。

他の態様においては、Ｐ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物は、適合性ポリマーマトリックスに先ず組み込まれ、それからそれがステントをコートするために使用される。この方法の利点は、Ｐ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物のステントからの溶出がポリマーの性質に依存し、したがって、Ｐ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物の作用部位への制御された持続性放出を提供する適当なポリマーを選択することができることである。ポリマーは親水性、疎水性、生分解性、又は生体安定性であってよく、したがって、所望の治療効果を最適化するポリマーをさらに選択することができる。

本発明は、少なくとも１つの生分解性ポリマー及び少なくとも１つの一般式ＩのＰ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物を含む組成物を提供し、前記生分解性ポリマーは、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コグリコール酸）、ポリ（ヒドロキシ酪酸）、ポリ（ヒドロキシ酪酸−コバレレート）、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリアンハイドライド、ポリ（グリコール酸）、ポリ（グリコール酸−コトリメチレンカーボネート）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、シアノアクリレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、脂肪族ポリカーボネート、セルロース、デンプン、デキストラン、ヒアルロン酸、及びコラーゲンからなる群から選択される。

本発明は、少なくとも１つの生体安定性ポリマー及び少なくとも１つの一般式ＩのＰ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物を含む組成物を提供し、前記生体安定性ポリマーは、ポリウレタン、ポリエステル、ポリアミド、ポリオレフィン、ポリカプロラクタム、ポリ塩化ビニル、ポリビニルアルコール、ポリ（エチレン−ビニルアルコール）、ポリエーテル、シリコーン、アクリル酸エステルポリマー及びコポリマー、ポリビニルメチルエーテル、ポリイミド、並びにポリアクリロニトリルからなる群から選択される。

生分解性ポリマーが使用されたとき、Ｐ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物はポリマーマトリックスに組み込まれて、ポリマーマトリックスのゆっくりした分解により制御された様式で放出される。この分解は加水分解、代謝、全体的浸食、又はポリマー表面の浸食を含む種々の過程により起こり得る。生体安定性ポリマーが使用されたとき、Ｐ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物は、ポリマー中に一様に分布しているか又はポリマー内にカプセル化されており、そこから化合物は拡散過程により、又はポリマー構造の孔を通って溶出される。

Ｐ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物は、当業者に知られた方法によりポリマー中に組み込むことができる。これらの方法は、ステントへのポリマー適用に先立ってポリマー合成中にポリマーマトリックス内に化合物をカプセル化する方法、適当な溶媒にポリマー及び化合物の両方を溶解し、その後溶媒を蒸発させてステントを乾燥させる方法、又はポリマーでステントを予備コーティングしてその後治療薬剤を適当な溶媒中の溶液として適用する方法を含むが、これらに限定はされない。適用方法は、噴霧、浸漬、又はスピンコーティング法を含み得るが、これらに限定はされない。

本発明を次の実施例によりさらに例示するが、それらは本発明の範囲を実施例に記載した特定の方法に限定すると解釈されるべきではない。

実施例１
２’（３’）−Ｏ−（（フェニルアミノカルボニル）−ウリジン５’−）三リン酸
ウリジン５’−三リン酸，二トリブチルアンモニウム塩（１００ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ；三ナトリウム塩から、水中でダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）５０Ｗｘ４Ｈ⁺により処理し、続いてプロトン化した種と過剰のトリブチルアミンとを混合し、ストリッピング及び凍結乾燥により調製した）を乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、フェニルイソシアネート（１９μＬ、０．１７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃で１５分間加熱し、その時点でフェニルイソシアネートの追加分（１９μＬ、０．１７６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を４５℃で一晩加熱し、ＤＭＦをロータリーエバポレーターで除去した。残留油状物を水（２ｍＬ）及び酢酸エチル（２ｍＬ）の間に分配させ、層を分離した。水層を酢酸エチルでさらに２回抽出し（各２ｍＬ）、水をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を水（１．５ｍＬ）に溶解し、生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ａｌｌｔｅｃｈ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ／Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ Ｃ１８、７μｍ、１０×２５０ｍｍ、３０分で０．１Ｍ酢酸アンモニウムからメタノールへの勾配、５ ｍＬ/ｍｉｎ、２６０ｎｍでモニター）に繰り返し注入することにより単離した。カルバメートの収量は２６ｍｇ（２２％、四アンモニウム塩として計算した）であった。１Ｈ ＮＭＲは生成物が２’−及び３’−カルバメートの混合物であることを示した。このようにして得られた生成物は、それ自体で本発明の目的に使用するか、又は適当なカップリング剤（例えば、カルボジイミド）で活性化して種々のヌクレオチドと反応させて新規なジヌクレオシドポリリン酸を生成させることができる。

１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）：δ４．１０−４．４７（ｍ，４Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｄｄ，１Ｈ），５．９６（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），７.２５（ｍ，４Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ）．３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．４７ ＭＨｚ）：δ−９．５４（ｍ，１Ｐ），−１０．２０（ｍ，１Ｐ），−２１．８７（ｍ，１Ｐ）。

実施例２
２’（３’）−Ｏ−（フェニルアミノカルボニル）−Ｐ¹，Ｐ⁴−ジ（ウリジン５’−）四リン酸［“モノフェニルカルバメートＵｐ４Ｕ”］、ジ−２’（３’）−Ｏ−（フェニルアミノカルボニル））−Ｐ¹，Ｐ⁴−ジ（ウリジン５’−）四リン酸［“ジフェニルカルバメートＵｐ４Ｕ”］及びトリ−２’（３’）−Ｏ−（フェニルアミノカルボニル）−Ｐ¹，Ｐ⁴−ジ（ウリジン５’−）４リン酸［“トリフェニルカルバメートＵｐ４Ｕ”］
Ｐ¹，Ｐ⁴−ジ（ウリジン５’−）四リン酸，二トリブチルアンモニウム塩（２１１ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ；四ナトリウム塩から、水中でダウエックス５０Ｗｘ４Ｈ⁺により処理し、続いてプロトン化種と過剰のトリブチルアミンとを混合し、ストリッピング及び凍結乾燥により調製した）を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、フェニルイソシアネート（４０μＬ、３．６４ｍｍｏｌ）を１度に加えた。均一な反応混合物を４５℃で一晩加熱し、そこでＴＬＣ（シリカゲル、５０％イソプロパノール／５０％水酸化アンモニウム）は２つの生成物への実質的変換を示した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去して、残渣を水（７ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）の間に分配させた。層を分離して、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出した（各１０ｍＬ）。水性抽出液から水を除去し、残留油状物を一晩凍結乾燥した。得られた固体を水（３ｍＬ）で復元して、セミ分取ＨＰＬＣ（Ａｌｌｔｅｃｈ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ／Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ Ｃ１８、７μｍ、１０×２５０ｍｍ、３０分で０．１Ｍ酢酸アンモニウムからメタノールへの勾配、５ ｍＬ/ｍｉｎ、２６０ｎｍでモニター）に繰り返し注入することにより、２つの生成物を分離した。ストリッピング及び凍結乾燥により、モノ−フェニルカルバメート（４８ｍｇ、収率２７％）、ジ−フェニルカルバメート（１６ｍｇ、収率８％）及び痕跡量のトリフェニルカルバメートが四アンモニウム塩として得られた。３種の生成物は全て対応する２’／３’位置異性体の混合物であった。

モノフェニルカルバメート：¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ４．０８−４．６５（ｍ，９Ｈ），５．１４（ｄ，１Ｈ），５．７５−５．９４（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），７．２２（ｍ，４Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ）．³¹Ｐ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，１２１．４７ＭＨｚ）：δ−１０．１７（ｍ，２Ｐ），−２１．８１（ｍ，２Ｐ）．
ジフェニルカルバメート：¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ４．１３−４．４３（ｍ，８Ｈ），５．１２（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ），７.２１（ｍ，８Ｈ），７．７５（ｄｄ，２Ｈ）．³¹Ｐ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，１２１．４７ＭＨｚ）：δ−１０．１９（ｍ、２Ｐ）、−２１．６５（ｍ、２Ｐ）。

トリフェニルカルバメート：¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ４．２９（ｍ，７Ｈ），４．５．１０（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｍ，１５Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ）．³¹Ｐ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，１２１．４７ＭＨｚ）：δ−１０．３０（ｍ，２Ｐ），−２１．７３（ｍ，２Ｐ）。

実施例３
Ｐ¹，Ｐ⁴−テトラ−（２’（３’）−Ｏ−（フェニルアミノカルボニル）ジ(ウリジン５’−)四リン酸［テトラフェニルカルバメートＵｐ４Ｕ”］
この誘導体は、実施例２の方法に従って調製した。Ｐ¹，Ｐ⁴−ジ（ウリジン５’−）四リン酸，二トリブチルアンモニウム塩（２００ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中で１６当量のフェニルイソシアネート（３００μＬ、２．７６ｍｍｏｌ）により処理して、３５℃で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて、生成物の水溶液を酢酸エチルで抽出することにより、過剰の試薬を除去した。前に述べたようにして、分取ＨＰＬＣの後、９３ｍｇのテトラフェニルカルバメートが得られた（収率３０％）。
テトラフェニルカルバメート：¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ７．７５（ｄ，２Ｈ），７．１１（ｍ，１６Ｈ），６．９４（ｍ，４Ｈ），５．９５（ｄ，２Ｈ），５．８０（ｄ，２Ｈ），５．３２（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ）．³¹Ｐ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，１２１．４７ＭＨｚ）：δ−１０．３０（ｍ，２Ｐ），−２２．３２（ｍ，２Ｐ）。

実施例４
２’，３’−（ベンジル)メチレンジオキシＰ¹，Ｐ⁴−ジ（ウリジン５’−）四リン酸［“モノ２’／３’−ベンジルアセタールＵｐ４Ｕ”］及びＰ¹，Ｐ⁴−ジ−（２’，３’−（（ベンジル)メチレンジオキシ）ジ（ウリジン５’−）四リン酸［“ジ２’／３’−ベンジルアセタールＵｐ４Ｕ”］
Ｐ¹，Ｐ⁴−ジ（ウリジン５’−）四リン酸，四ナトリウム塩（２９０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を９８％ギ酸に溶解し、フェニルアセトアルデヒドジメチルアセタール（１１０μＬ、０．６６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液は周囲温度で３日間攪拌し、その時点でＴＬＣ（シリカゲル、５０％イソプロパノール／５０％水酸化アンモニウム）及びＨＰＬＣ（Ｃ１８）は、２つの極性のより小さい生成物への良好な変換を示した。ギ酸をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を０．７Ｍ重炭酸アンモニウム（１５ｍＬ）及び酢酸ブチル（１５ｍＬ）の間に分配させた。層を分離して水層を酢酸ブチル（１０ｍＬ）の追加分で洗浄した。水層をストリップして残渣を一晩凍結乾燥した。粗生成物を水（５ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｎｏｖａｐａｋ Ｃ１８、６μｍ、２５×１００ｍｍ、３０分で０．１Ｍ酢酸アンモニウムからメタノールへの勾配、３０ｍＬ/ｍｉｎ、２６０ｎｍでモニター）により、成分を分離した。モノアセタールの収率は、８８ｍｇ（２８％）及びジアセタールは６０ｍｇ（１７％）で、両方とも四アンモニウム塩としてである。

モノアセタール：¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ２．９９（ｄ，２Ｈ），４．０１−４．３２（ｍ，８Ｈ），４．７７（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｄ，１Ｈ），５．８１（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，５Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ）．³¹Ｐ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，１２１．４７ＭＨｚ）：δ−１０．１８（ｍ，１Ｐ），−１０．７８（ｍ，１Ｐ），−２２．００（ｍ，２Ｐ）。

ジアセタール：¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ２．９８（ｄ，４Ｈ），３．９９（ｍ，４Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｍ，２Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｍ，１０Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）．³¹Ｐ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，１２１．４７ ＭＨｚ）：δ−１０．５７（ｍ，２Ｐ），−２１．８１（ｍ，２Ｐ）。

実施例５
２’，３’−（（ベンジル）メチレンジオキシ）Ｐ¹，Ｐ³−ウリジン５’−）三リン酸［“２’，３’フェニルアセトアルデヒドアセタールＵｐ３Ｕ”］及びＰ¹，Ｐ³−ジ−（２’，３’−（（ベンジル）メチレンジオキシ）ウリジン５’−）三リン酸［“ジ２’，３’フェニルアセトアルデヒドアセタールＵｐ３Ｕ”］
Ｐ¹，Ｐ³−ジ（ウリジン５’−）三リン酸，三ナトリウム塩（１００ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を９８％ギ酸に溶解して、フェニルアセトアルデヒドジメチルアセタール（６４μＬ、０．３８６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、ギ酸を除去し、残渣を１Ｍ重炭酸ナトリウムと酢酸エチルとの間に分配させた。有機層の除去に続いて、生成物を先に述べたようにして分取ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥後、モノアセタール４０ｍｇ（３６％）及びジアセタール２４ｍｇ（１９％）が得られた。

モノアセタール：¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ７．７ｓ（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．１６（ｓ，５Ｈ），５．７０（ｍ，３Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，８Ｈ），２．９３（ｄ，２Ｈ），³¹Ｐ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，１２１．４７ＭＨｚ）：δ−１０．３０（ｍ，１Ｐ），１０．８１（ｍ，１Ｐ），−２１．９９（ｍ，１Ｐ）。

ジアセタール：¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ７．５１（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｍ，１０Ｈ），５．６５（ｄ，２Ｈ），５．３１（ｄ，２Ｈ），５．２０（ｔ，２Ｈ），４．６３（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｄ，４Ｈ）．³¹Ｐ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，１２１．４７ＭＨｚ）： δ−１０．７５（ｍ，２Ｐ），−２１．９７（ｍ，１Ｐ）。

実施例６
Ｐ¹−２’，３’−（（ベンジル）メチレンジオキシ）（ウリジン５’−）Ｐ⁴−（デオキシシチジン５’−)四リン酸［“２’３’フェニルアセトアルデヒドアセタールＵｐ４ｄＣ”］
Ｐ¹−（ウリジン５’−）Ｐ⁴−（デオキシシチジン５’−)四リン酸，四ナトリウム塩（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を９８％ギ酸（１ｍＬ）に溶解して、フェニルアセトアルデヒドジメチルアセタール（５７μＬ、０．３８４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、ギ酸を除去し、残渣を１Ｍ重炭酸ナトリウムと酢酸エチルとの間に分配させた。層を分離した後、生成物を先に述べたようにして分取ＨＰＬＣで精製した。収量４０ｍｇ（３６％）。この生成物は、実施例９〜１３に記載した方法によりその後デオキシシチジン塩基の修飾に適用できて、本発明の範囲に入る親油性の二官能性分子を生ずる。

モノアセタール：¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ７．９８（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｍ，５Ｈ），６．１１（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｄ，１Ｈ），５．３９（ｄ，１Ｈ），５．３１（ｔ，１Ｈ），４．７７（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，５Ｈ），２．９９（ｄ，２Ｈ），２．２９及び２．２１（Ｍ、２Ｈ）．³¹Ｐ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，１２１．４７ＭＨｚ）：δ−１０．１５（ｍ，１Ｐ），−１０．６８（ｍ，１Ｐ），−２１．９８（ｍ，２Ｐ）。

実施例７
３’−Ｏ−（フェニルアミノカルボニル）−２’−デオキシ（ウリジン５’−）一リン酸
デオキシウリジン５’−一リン酸，テトラブチルアンモニウム塩（１３５ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ；二ナトリウム塩をダウエックス５０Ｗｘ４Ｈ⁺により処理し、続いて生じた中性種と過剰のトリブチルアミンとを攪拌し、ストリッピング及び凍結乾燥により調製した）を乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。フェニルイソシアネート（６０μＬ、０．５４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５℃で一晩加熱し、その時点でＴＬＣ（シリカゲル、５０％イソプロパノール／５０％水酸化アンモニウム）及びＨＰＬＣ（Ｃ１８）は、極性のより小さい生成物への実質的変換を示した。ＤＭＦをロータリーエバポレーターでストリップして、油状残渣を水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）との間に分配させた。層を分離して、水層を酢酸エチルで再洗浄した（２×１０ｍＬ）。水を除去し、残渣を水（２ｍＬ）に溶解した。セミ分取ＨＰＬＣ（Ａｌｌｔｅｃｈ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ／Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ Ｃ１８、７μｍ、１０×２５０ｍｍ、３０分で０．１Ｍ酢酸アンモニウムからメタノールへの勾配、５ｍＬ/ｍｉｎ、２６０ｎｍでモニター）に繰り返し注入することにより、生成物を分離した。収量は二アンモニウム塩として６７ｍｇであった（５３％）。

¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ２．２１（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｄ，１Ｈ），５．６３（ｄ，１Ｈ），６．０６（ｔ，１Ｈ），６．８９（ｂｒ．ｔ，１Ｈ），７．１０（ｍ，４Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ）。
³¹Ｐ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，１２１．４７ＭＨｚ）：δ−２．３１（ｓ）。

実施例８
Ｐ¹−（３’−Ｏ−（フェニルアミノカルボニル）−２’−デオキシウリジン５’−）Ｐ⁴−（ウリジン５’−）四リン酸
ウリジン５’−三リン酸，二トリブチルアンモニウム塩（三ナトリウム塩をダウエックス５０Ｗｘ４Ｈ⁺により処理し、続いて生じた中性種と過剰のトリブチルアミンとを攪拌し、ストリッピング及び凍結乾燥により調製した）をＤＭＦ中で１．５当量のジシクロヘキシルカルボジイミドにより室温で２時間処理する。ジシクロヘキシル尿素を濾別して、生じたウリジン５’−環状三リン酸を、一トリブチルアンモニウム塩型である３’−Ｏ−（フェニルアミノカルボニル）−２’−デオキシ（ウリジン５’）−一リン酸（実施例７の化合物）で処理する。反応混合物は４５℃で数日間攪拌し、溶媒を除去する。生成物は、先に述べたようにして、分取ＨＰＬＣにより分離する。

実施例９
２’（３’）−（２−メチルアミノ)ベンゾイル−Ｐ¹，Ｐ⁴−ジ（ウリジン５’−）四リン酸（“ＭＡＮＴ Ｕｐ４Ｕ”）及びＰ¹，Ｐ⁴−ジ−（２’（３’）−（２−メチルアミノ)ベンゾイルウリジン５’−）四リン酸（“ビスＭＡＮＴ Ｕｐ４Ｕ”）
Ｐ¹，Ｐ⁴−ジ（ウリジン５’−）四リン酸，四ナトリウム塩（８００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶解し、固体重炭酸ナトリウムの添加によりｐＨを７．６に調節した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、５ｍＬ）を、続いてＮ−メチルイサト酸無水物（２３１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）加えて、懸濁液を５０℃で２．５時間加熱した。ＴＬＣ（シリカゲル、５０％イソプロパノール／５０％水酸化アンモニウム）は、その時までに反応が進行していないことを示したので、追加分のＮ−メチルイサト酸無水物（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物をさらに１時間加熱した。ＤＭＦをロータリーエバポレーターで除去し、残渣を最少量の水に溶解し、ＤＥＡＥセファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）Ａ−２５カラム（３×６０ｃｍ）にかけた。カラムを水から１Ｍ重炭酸アンモニウムへの段階的勾配で溶出させ、溶出液は２５４ｎｍに設定したＵＶ検出器でモニターした。溶出した２つの生成物は別々に捕集し、各々から溶媒を除去し、残渣を一晩凍結乾燥した。¹Ｈ ＮＭＲは、最初に溶出生成物がモノアシル化化合物であり、後者はジアセチル化誘導体であり、両方とも２’−又は３’−ヒドロキシルのいずれかでアシル化されているが、同じ糖に２つのカルバメートはない混合物であるということを示した。モノアミノベンゾイル化された生成物の収量は１５０ｍｇ（１６％）であり、ジアミノベンゾイル化された化合物の収量は９１ｍｇ（８．７％）であった。

モノアミノベンゾイル化誘導体：¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ２．７０（ｓ，３Ｈ），４．０９−４．５５（ｍ，９Ｈ），５．３４（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｍ，２Ｈ），５.８３（ｄｄ，１Ｈ），６．０１（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．８１（ｍ，２Ｈ）．³¹Ｐ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，１２１．４７ＭＨｚ）：δ−１０．２０（ｍ，２Ｐ），−２１.８３（ｍ，２Ｐ）。

ジアミノベンゾイル化誘導体：¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ２．６９（ｓ，６Ｈ）４．１５−４．５１（ｍ，８Ｈ），５．２７（ｍ，２Ｈ），５．８６（ｍ，４Ｈ），６．６０（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｍ，４Ｈ）．³¹Ｐ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，１２１．４７ＭＨｚ）：δ−１０．１６（ｍ，２Ｐ），−２１．７６（ｍ，２Ｐ）。

実施例１０
Ｐ¹−（４−Ｎ−（４−メトキシフェニル)アミノカルボニルシチジン５’−）−Ｐ⁴−（ウリジン５’−) 四リン酸
Ｐ¹−（シチジン５’−）−Ｐ⁴−（ウリジン５’−）四リン酸，二トリブチルアンモニウム塩（５０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ；四アンモニウム塩から、水中でダウエックス５０Ｗｘ４Ｈ⁺により処理し、続いて生じたプロトン化種と過剰のトリブチルアミンとをメタノール中で混合し、ストリッピング及び凍結乾燥により調製した）を乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、トリブチルアミン（１０μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）及びｐ−メトキシフェニルイソシアネート（８．４μＬ、０．６４８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。均一な反応混合物を３５℃で一晩加熱し、そこでＴＬＣ（シリカゲル、５０％イソプロパノール／５０％水酸化アンモニウム）及びＨＰＬＣ（Ｃ１８）は、単一の生成物への実質的変換を示した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を水（１ｍＬ）に溶解した。セミ分取ＨＰＬＣ（Ａｌｌｔｅｃｈ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ／Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ Ｃ１８、７μｍ、１０×２５０ｍｍ、３０分で０．１Ｍ酢酸アンモニウムからメタノールへの勾配、５ｍＬ/ｍｉｎ、２６０ｎｍでモニター）に繰り返し注入することにより、生成物を分離した。ストリッピング及び凍結乾燥により、四アンモニウム塩としてｐ−メトキシフェニル尿素を得た（２４ｍｇ、収率５５％）。

そのようにして得られた生成物は前述の方法（例えば実施例２〜６）に従って２’−及び／又は３’−ヒドロキシル基上で誘導体化することができる。

¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ３．５９（ｓ，３Ｈ），４．０１−４．２０（ｍ，１０Ｈ），５．６８（ｍ，３Ｈ），６．１９（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ）．³¹Ｐ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，１２１．４７ＭＨｚ）：δ−１０．１３（ｍ，２Ｐ），−２１．７６（ｍ，２Ｐ）。

実施例１１
Ｐ¹−（（４−ブロモフェニル)エテノシチジン５’−）−Ｐ⁴−（ウリジン５’−）四リン酸
Ｐ¹−（シチジン５’−）−Ｐ⁴−（ウリジン５’−）四リン酸，四ナトリウム塩（５００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶解し、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２，４’−ジブロモアセトフェノン（７９２ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）溶液を加えた。混合物を４０℃で一晩加熱し、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のジブロモケトンの追加分（４００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに５時間加熱し、溶媒を蒸発により除去した。残渣を水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２５ｍＬ）との間に分配させ、層を分離した。水層を酢酸エチルでさらに洗浄し（２×１５ｍＬ）、水層を蒸発乾固させた。残渣を水（５ｍＬ）に溶解し、セミ分取ＨＰＬＣカラム（条件については実施例６を参照されたい）に繰り返し注入することにより、生成物を分離した。純粋エテノ化合物の収量は８０ｍｇ（１３．５％）であった。

¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ４．０６（ｍ，８Ｈ），４．３６（ｍ，２Ｈ），５．６４（ｄｄ，２Ｈ），６．０７（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ）．³¹Ｐ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，１２１．４７ＭＨｚ）：δ−１０．０９（ｍ，２Ｐ），−２１．５９（ｍ，２Ｐ）。

実施例１２
Ｐ¹−（（４−ブロモフェニル）エテノ−２’−デオキシシチジン５’）−Ｐ⁴−（ウリジン５’−）四リン酸
実施例１１の生成物を、１００ｍｇのＰ¹−（２’−デオキシシチジン５’−）−Ｐ⁴−（ウリジン５’−）四リン酸，四ナトリウム塩及び２，４’−ジブロモアセトフェノンから、実施例１０の一般的方法に従って調製した。収量＝３５ｍｇ（３０％）。

¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ２．３１（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｍ，８Ｈ），５．６０（ｄｄ，２Ｈ），６．４１（ｔ，１Ｈ），６．７３，（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｍ，５Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ）．³¹Ｐ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，１２１．４７ＭＨｚ）：δ−１０．１１（ｍ，２Ｐ），−２１．５８（ｍ，２Ｐ）。

実施例１３
Ｐ¹，Ｐ⁴−ジ（（４−ブロモフェニル）エテノシチジン５’−）−四リン酸
実施例１２の生成物を、５０ｍｇのＰ¹，Ｐ⁴−ジ（シチジン５’−）四リン酸，四ナトリウム塩及び２，４’−ジブロモアセトフェノンから、実施例１０の一般的方法に従って調製した。収量＝２０ｍｇ（２９％）。

¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ４．２４（ｍ，１０Ｈ），５．９８（ｄ，２Ｈ），６．３９（ｄ，２Ｈ），７．１４（ｍ，８Ｈ），７．４５（ｍ，４Ｈ）．³¹Ｐ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，１２１．４７ＭＨｚ）：δ−１０．１３（ｍ，２Ｐ），−２１．６８（ｍ，２Ｐ）。

実施例１４
Ｐ¹−（（４−フェニルフェニル）エテノシチジン５’−）−Ｐ⁴−（シチジン５’−）四リン酸
実施例１４の生成物を、５０ｍｇのＰ¹，Ｐ⁴−ジ（シチジン５’−）四リン酸，四ナトリウム塩及び２−ブロモ−４’−フェニルアセトフェノンから、実施例１０の一般的方法に従って調製した。収量＝１５ｍｇ（１３％）。

¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ４．１０（ｍ，１０Ｈ），５．４８（ｄ，１Ｈ），５．８７（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｍ，６Ｈ），７．６８（ｍ，３Ｈ）．³¹Ｐ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，１２１．４７ＭＨｚ）：δ−１０．０８（ｍ，２Ｐ），−２１．７８（ｍ，２Ｐ）。

実施例１２〜１４の生成物は、実施例１〜８の方法に従ってさらに誘導体化されて、本発明の範囲内に入る二官能性分子を生ずる。

実施例１５
２’，３’−フェニルアセトアルデヒドアセタールアデノシン５’−一リン酸
アデノシン５’−一リン酸，遊離酸（１０．０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）に溶解し、フェニルアセトアルデヒドジメチルアセタール（１８．５０ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で３時間攪拌し、その後トリフルオロ酢酸を蒸発させ、残渣を１Ｍ重炭酸ナトリウム（８０ｍＬ）と酢酸エチル（４０ｍＬ）との間に分配させた。層を分離し、生成物をＣ₁₈分取ＨＰＬＣにより水層から単離した。収量＝７．５０ｇ（５９％）。このようにして得られたアンモニウム塩は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド水溶液中のやや過剰のトリブチルアミンでの処理とそれに続く蒸発及び乾燥により、一トリブチルアンモニウム塩に変換された。

¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ３．０６（ｄ，２Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｔ，１Ｈ），５．６３（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｍ，５Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ）．³¹Ｐ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，１２１．４７ＭＨｚ）：δ２．１７（ｓ）。

実施例１６
２’，３’−シンナミルアセタールアデノシン５’−一リン酸
アデノシン５’−一リン酸，遊離酸（１．０ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を９８％ギ酸（５ｍＬ）に溶解し、シンナムアルデヒド（１．１４ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で３時間攪拌し、その後ギ酸を蒸発させ、残渣を１Ｍ重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）との間に分配させた。層を分離し、生成物を分取ＨＰＬＣにより水層から単離した。収量＝０．２０２ｇ（１５％）。

¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ３．９７（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｄ，０．４Ｈ），５．８６（ｄ，０．６Ｈ），６.２４（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，１Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ）．³¹Ｐ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，１２１．４７ＭＨｚ）：δ１．４２（ｄ）。

実施例１７
２’，３’−フェニルアセトアルデヒドアセタール−６−Ｎ−フェニル尿素アデノシン５’−一リン酸（化合物２２）
２’，３’−フェニルアセトアルデヒドアセタールアデノシン５’−一リン酸，トリブチルアンモニウム塩（実施例１４に従って調製した。１．０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、フェニルイソシアネート（１．１７ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３５℃で４時間加熱し、その後溶媒を蒸発させ、残渣を１Ｍ重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）と酢酸エチル（２５ｍＬ）との間に分配させた。層を分離し、生成物を分取ＨＰＬＣにより水層から単離した。収量＝０．８５ｇ（６８％）。

¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ２．９７（ｄ，２Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｔ，１Ｈ），５．６３（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｍ，５），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ）．³¹Ｐ ＮＭＲ（Ｄ₂０，１２１．４７ＭＨｚ）：δ１．１９（ｓ）。

実施例１８
２’，３’−シンナミルアセタール−６−Ｎ−エチル尿素アデノシン５’−一リン酸（化合物２７）
化合物２７は、２’，３’−シンナミルアセタールアデノシン５’−一リン酸（実施例１６）から出発し、フェニルイソシアネートをエチルイソシアネートで置き換えて、実施例１６に従って調製した。収率＝６５％。

¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ１．０７（ｔ，３Ｈ），３．２１（ｑ，２Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｍ，１Ｈ），５．５４，（ｄ，０．３Ｈ），５．７０（ｄ，０．７Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｍ，５Ｈ），８．２９（ｍ，２Ｈ）．³¹Ｐ ＮＭＲ（Ｄ₂０，１２１．４７ＭＨｚ）：δ１．９３（ｄ）。

実施例１９
トランス−２’，３’−シンナミルアセタール−６−Ｎ−エチル尿素アデノシン５’−一リン酸（化合物４１）
化合物４１（トランス−２’，３’−シンナミルアセタール−６−Ｎ−エチル尿素アデノシン５’−一リン酸）は、ＨＰＬＣにより、化合物２７（実施例１８）の中に含まれた２つのジアステレオマーの分離により得た。化合物４１は、溶液からの単離を高め且つ得られた乾燥粉末の安定性を増大させるために、通常二ナトリウム塩型に変換される。

ＨＰＬＣの方法：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｐｏｌａｒ ＲＰ、４□ｍ、８０オングストローム、１５０×３．０ｍｍ；移動相：０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液、ｐＨ＝５：アセトニトリル（７０：３０）；検出：ＵＶ、２５４ｎｍ；カラム温度：ＲＴ;流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ；化合物４１の保持時間＝６．４ｍｉｎ。

実施例２０
トランス−２’，３’−シンナミルアセタール−６−Ｎ−エチル尿素アデノシン５’−一リン酸（化合物４１）のＮＭＲデータ

化学名：リン酸モノ−｛６−［６−（３−エチル−ウレイド）−プリン−９−イル］−２−スチリル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［ｌ，３］ジオキソール−４−イルメチル｝エステル二ナトリウム塩
分子式：Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｎ₆Ｎａ₂Ｏ₈Ｐ
分子量：５７６．４１

¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ１．１１（ｔ，３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝３．２７Ｈｚ），３．９０（ｄ，２Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），５．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.６及び１６．０Ｈｚ），６．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），７．１４−７．２３（ｍ，５Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ）．¹³Ｃ ＮＭＲ（Ｄ₂０，１２１ＭＨｚ）：１４．２，６３．９，８０．２４，８３．５４，８３．９，８７．８３，１１９．２３，１４２．１１，１４９．２７，１４９．３４，１５０．８７ ³¹Ｐ ＮＭＲ（Ｄ₂０，７５ ＭＨｚ）：δ５．１６８（ｓ）。
旋光度＝−０．２０１°（水中、濃度５ｍｇ／ｍＬ；比旋光度＝−５０．４°）。

実施例２１
化合物３１〜４７
２’，３’−フェニルアセタールアデノシン５’−一リン酸は、アデノシン５’−一リン酸，遊離酸とベンズアルデヒドとをトリフルオロ酢酸中で実施例１５に従って調製した。収率は８２％であった。

２’，３’−フェニルアセタールアデノシン５’−一リン酸を、さらに化合物３６〜４０に合成した。化合物３６は、アデノシンの６位を、実施例１６の一般的方法に従って、エチルイソシアネートでアシル化することにより調製した。化合物３７〜４０は、２’，３’−フェニルアセタールアデノシン５’−一リン酸と適当なイソシアネート（それぞれ、プロピル、ブチル、ヘキシル、及びシクロペンチル）との間の反応により得られる。

同様に、化合物３１、３２、３３、および３５は、アデノシン５’−一リン酸，遊離酸とフェニルプロパルギルアルデヒドとをギ酸中でまず反応させ（収率３５％）、次にアデノシンの６位を適当なイソシアネート（それぞれフェニル、ヘキシル、ブチル、又はエチル）でアシル化することにより調製した。化合物３４は、２’，３’−フェニルプロパルギルアセタールアデノシン５’−一リン酸とプロピルイソシアネートとから調製する。化合物４２及び４３は、化合物４１について前に述べたようにして、化合物３６の混合物中に含まれる２つのジアステレオマーの分離により得られた。ジヌクレオシド二リン酸４５、４６、及び４７は、実施例２１の方法に従って、それらの対応ヌクレオシド一リン酸（それぞれ２７、３５、２４、及び３６）の自己縮合により調製した。同様に、化合物４４は、同じ方法に従って、化合物２７の自己縮合により調製する。あるいは、ジヌクレオシド二リン酸４４〜４７のジアステレオマーとして純粋なものは、化合物４１〜４３などのジアステレオマーとして純粋なモノヌクレオシド一リン酸の自己縮合により調製される。

実施例２２
Ｐ¹，Ｐ⁴−ジ−（２’，３’−フェニルアセタール−６−Ｎ−エチル尿素アデノシン５’−）二リン酸（化合物４７）
２’，３’−フェニルアセタール−６−Ｎ−エチル尿素アデノシン５’−一リン酸（化合物３６、アンモニウム塩として２４．０ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（１００ｍＬ）中に溶解した。溶液を、水を除去するために、減圧下で蒸留して容積を半分に減少させ、さらに５０ｍＬのピリジンを加えた。クロロギ酸メチル（６．０ｍＬ、７７．７ｍｍｏｌ）を５等分して（各１．２ｍＬ）２０分かけて加え、反応混合物を５０℃で３時間、次に３５℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、残渣を水（２５０ｍＬ）及び１Ｍ重炭酸ナトリウム（６０ｍＬ）に溶解した。混合物を５５℃で１０分間加熱し、その後ジエチルエーテルを加えた。層を分離し、水層中の生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｎｏｖａｐａｋ Ｃ₁₈、４０×２００ｍｍカラム、０．０５Ｍ ＮＨ₄ＯＡｃ（ｐＨ６）からメタノールへの勾配）に繰り返し注入することにより精製した。表題化合物の収量は１４．４ｇ（６１％）であった。
³¹Ｐ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，１２１．４７ＭＨｚ）：δ−１０．１（ｍ）．

実施例２３
Ｐ２Ｙ₁₂アンタゴニスト化合物を組み込んだポリマーによるステントのコーティング
ステントは、米国特許第６，９０８，６２４号（Ｈｏｓｓａｉｎｙ）の実施例４に記載された方法を改良した方法でＰ２Ｙ₁₂アンタゴニスト化合物によりコートする。ステントを、イソプロパノール中に保持して超音波浴中で３０分間清浄化する。ステントを乾燥してプラズマチェンバー中で清浄化する。７部のジメチルスルホキシド中に１部のポリ（エチレン−ビニルアルコール）を、６０℃で２４時間攪拌及び振盪して溶解し、ポリ（エチレン−ビニルアルコール）溶液を作製する。Ｐ２Ｙ₁₂アンタゴニスト化合物（例えば化合物４１；通常全体の２〜１０重量％の範囲）を、ポリ（エチレン−ビニルアルコール）／ジメチルスルホキシド溶液に加え、その溶液を混合し、ボルテックスにかけてチューブに入れる。ステントはマンドレルワイヤに付けて溶液中に浸漬する。コートされたステントを６０℃のホットプレート上に短時間通してから、周囲温度で６時間保存し、その後真空オーブン中４０〜６０℃で２４時間乾燥させる。上の手順を２又は３回繰り返し、２又は３層を得る。最終乾燥の後、ステントを場合により、電子線照射により滅菌する。

実施例２４
血小板凝集アッセイ
健常な志願者から血液を集めて、洗浄血小板（ＷＰ）調製のために、最終血液容量の１／６の抗凝血剤ＡＣＤ（６５ｍＭクエン酸、８５ｍＭクエン酸ナトリウム、１１０ｍＭデキストロ−ス）を含む注射器に入れ、又は全血（ＷＢ）アッセイのために、最終濃度１０単位／ｍＬのヘパリン若しくは３００□Ｍ ＰＰＡＣＫを含む注射器に入れる。全血アッセイのために集めた血液は、室温に保ち、下記のようにして直ぐに試験した。ＷＰのために集めた血液は、１８０ｇで１５分間遠心分離し、上清（血小板濃縮血漿）を取り出した。血小板濃縮血漿を遠心分離して、血小板をペレット化し、ＮａＣｌ（１３７）、ＫＣｌ（２．７）、ＣａＣｌ₂（２）、ＭｇＣｌ₂（１）、ＮａＨ₂ＰＯ₄（３）、グルコース（５）、ＨＥＰＥＳ（１０）、（括弧内数字の単位はｍＭ）、ｐＨ７．４、０．２％ＢＳＡからなる緩衝液中に再懸濁させた。これらの遠心分離及び洗浄を２回繰り返し、０．２５Ｕ／ｍＬのアピラーゼを含む上記の媒質に再懸濁させた。血小板凝集はＣＨＲＯＮＯＬＯＧ（登録商標）凝集計（ペンシルバニア州Ｈａｖｅｒｔｏｗｎ所在）の光学モードを使用して測定した。１ｍｇ／ｍＬのフィブリノーゲンを含む５００μＬの血小板懸濁液を３７℃に加温して、１０００ｒｐｍで攪拌した。指示された濃度のＡＤＰを試料に加え、凝集を８分間モニターした。最大有効濃度のＡＤＰを添加する前に抑制剤を２〜５分間インキュベートする以外は同じプロトコルに従って、本発明に記載した化合物の効果を検討した。全血凝集のためには、血液を食塩水により１：１で希釈してから、凝集計のインピーダンスモードを使用して上記同様にして凝集させた。血小板凝集のアゴニスト及び抑制剤の効力は、各測定に対して得られた凝集速度及び最大凝集度の両方から、ＧＲＡＰＨＰＡＤ（登録商標）ソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｃｏｒｐ.社、カリフォルニア州Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ所在）を使用して４パラメーター論理式にデータを適用させることにより計算した。

Ｐ２Ｙ₁₂アンタゴニストの血小板凝集を抑制する能力は、この出願においては、最大有効濃度のＡＤＰにより誘発される凝集の抑制比率（％）として表される。広範囲の濃度のＰ２Ｙ₁₂アンタゴニストが試験されたとき（通常１ｎＭから１００□Ｍ）、ＩＣ₅₀値も得られた。ＩＣ₅₀値は、所定の濃度のＡＤＰにより誘発された凝集の５０％を抑制するのに必要なアンタゴニスト濃度を表す。

実施例２５
ＡＤＰ誘発凝集に対する種々の化合物の効果
実施例１９のプロトコルに従って、種々の化合物のＡＤＰ誘発凝集抑制及びそれらのＩＣ₅₀を試験した。結果を図１に示す。図中の棒グラフは濃度１００μＭの化合物のＡＤＰ誘発血小板凝集に対する効果を図示し、データはＡＤＰ応答の抑制率（％）として示されている。

図１は、各化合物の構造及び略記名とその活性とを示す。水素が存在すると理解される部位では、それらは便宜的に省略されている。例えば、図の最初の構造について、ピリミジン環の３−位に、リボースの３’−位の酸素上に、及びリボースの２’−位のカルバメートの窒素上に水素があることが暗に示されている。それに加えて、本発明の範囲内で開示されているように、リン原子に二重結合していない酸素は、対イオンとの塩としてイオン化型で存在するか、又は水素原子に結合されているかのいずれかであるということが暗に示されている。便宜上、図中の構造のあるものは塩型で描かれているが、これは、替わりに水素が存在し得る可能性を排除すると解釈されるべきではない。

フラノ―スのヒドロキシル基に修飾のない数種の親化合物、Ｕｐ４Ｕ、Ｉｐ４Ｕ、Ｕｐ３Ｕ、及びＣｐ４Ｕを、本発明の効用を例示するために、図の末尾に含めた。しかしながら、これらの修飾のない親化合物は、ＡＤＰ誘発凝集を抑制せず、本発明の範囲内ではない。

実施例２６
カルシウム動員アッセイ
カルシウム動員アッセイのために、Ｐ２Ｙ₁、Ｐ２Ｙ₂、及びＰ２Ｙ₆を発現する細胞を黒壁／透明底の細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ.社、ニューヨーク州Ｃｏｒｎｉｎｇ所在）に播種し、その後４８時間アッセイを実施した。アッセイ当日、増殖培地を吸引し、ＫＣｌ（１０．０）、ＮａＣｌ（１１８）、ＣａＣｌ₂（２．５）、ＭｇＣｌ₂（１．０）、ＨＥＰＥＳ（２０）、グルコース（１０）（括弧内数字の単位はｍＭ）からなる、ｐＨ７．４のアッセイ緩衝液中のＦｌｕｏ−３ＡＭ溶液（最終濃度２．５μＭ）で置き換えた。Ｆｌｕｏ−３ＡＭと共に２５℃で６０分インキュベート後、細胞を洗浄して染料を除去した。細胞を種々の濃度の試験化合物で処理して、１〜２分後に最大有効濃度の同族の受容体アゴニストを添加した。試験化合物及び受容体アゴニストによる細胞処理への応答における細胞内カルシウムレベルを、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ（登録商標）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐ.社、カリフォルニア州Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ所在）を使用して蛍光強度の変化を測定することにより、各ウェルで同時に連続的にモニターした。このアッセイの結果を表１に示す。

実施例２７
ＡＤＰ誘発凝集及びＰ２Ｙ受容体の活性化に対する種々の化合物の効果
種々の化合物を、ＡＤＰ誘発凝集の抑制へのそれらの効果について、実施例２４に記載したようにして、洗浄血小板調製物を使用して試験した。それに加えて、Ｐ２Ｙ_l、Ｐ２Ｙ₂、Ｐ２Ｙ₄、及びＰ２Ｙ₆受容体の活性化に対するこれらの化合物の効果を、実施例２３に記載したカルシウム動員により評価した。結果を表１に示す。試験した全ての化合物は、Ｐ２Ｙ_l、Ｐ２Ｙ₂、Ｐ２Ｙ₄、及びＰ２Ｙ₆受容体について無反応（ＮＲ）であった。示したデータは、少なくとも２つの別々の実験の平均によるものである。

実施例２８
Ｉｎ Ｖｉｖｏにおける血小板凝集に対する化合物の効果
これらの化合物のｉｎ ｖｉｖｏにおける血小板凝集を抑制する能力を評価するためには、Ｒ．Ｇ．Ｈｕｍｐｈｒｉｅｓら（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第１１５巻、１１１０〜１１１６頁、１９９５年）の方法と同様な実験プロトコルが実施されるであろう。

手術の準備及び器具取り付け：オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを麻酔する。体温は加熱ランプで３７±０．５℃に維持する。動物は自発呼吸し、開存した気道を確保するために気管切開を行う。へパリン化食塩水を含むカニューレを左大腿動脈中に導入し、血圧及び心拍数を記録するためにトランスデューサーに接続する。動脈血の引き出し及び化合物の静脈内投与のためにそれぞれ、非へパリン化食塩水を含むカニューレを左総頸動脈及び左頸静脈に導入する。

実験プロトコル：化合物又は媒体のいずれかを点滴として各動物に投与する。ｅｘ ｖｉｖｏで血小板凝集を測定するために、血液試料を、最初の注入に先立って直ちに、各注入の終了時に、及び最終注入の終了後２０分に採取する。試料採取後直ちに、０．５ｍＬの血液試料を食塩水で１：１に希釈し、３７℃で４分間インキュベートして、２回測定する。この時間の最後の１分の間に、キュベットを凝集計に移して、試料を９００ｒｐｍで攪拌する。ＡＤＰ（３μＭ）を２０μＬの容量で加えて、凝集反応を記録する。

実施例２９
麻酔ラットにおける血栓形成の抑制
これらの化合物のｉｎ ｖｉｖｏにおける血栓形成に対する効果を評価するために、次の実験プロトコルを実施する。

ラット（ＣＤ−１；オス；約３５０グラム；Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、ノース・カロライナ州Ｒａｌｅｉｇｈ所在）をペントバルビタールナトリウムで麻酔する（７０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）。腹部を剃毛して２２ゲージ静脈用カテーテルを外側尾静脈中に挿入する。正中線切開して腸を食塩水含浸ガーゼで包み、腹部大動脈にアクセスできるような位置に置く。下大静脈及び腹部大動脈を注意深く分離して、腹部大動脈（二分枝の近傍の腎動脈から遠位で）の一部（約１ｃｍ）を切開する。この部位における大動脈からの全ての分枝は４−０絹縫合糸で結紮する。ＴＲＡＮＳＯＮＩＣ（登録商標）に接続された直径２．５ｍｍの流量測定子を動脈に設置して、基準線（狭窄前）流量を記録する。血管直径を約８０％減少させる２つのクリップを動脈周囲に取り付ける。第２の基準線流量測定を行い（狭窄後）、充血性応答を試験する。次に動物を、尾部静脈カテーテルを介した化合物又は食塩水いずれかの静脈内注入により処理する。止血鉗子での血管の反復外部圧迫による処理後５分で血栓が誘発される。受傷２分後、血管圧迫を繰り返して、１０分間の流量モニタリングを開始する。動物は、受傷後最初の最低１０分間、連続的にモニターする。２０分後（受傷後）、流量測定を繰り返して、動物を安楽死させる。受傷部位を含む大動脈の切片を回収して、病理学的評価が可能なように、１０％ホルマリン中に入れる。

実施例３０
麻酔イヌにおける血栓形成の抑制
この化合物の、ｉｎ ｖｉｖｏにおける動的な血栓形成に対する効果を評価するために、Ｊ．Ｌ．Ｒｏｍｓｏｎら（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．第１７巻、８４１〜８５３頁、１９８０年）の方法に類似の次の実験プロトコルを実施する。

手術の準備及び機器取り付け：簡単に述べると、目的のために飼育したイヌを麻酔して挿管し、室内空気で人工呼吸させる。心臓は第５肋間腔で左側開胸により露出させ、ペリカーディアルクレードル（ｐｅｒｉｃａｒｄｉａｌ ｃｒａｄｌｅ）につるした。左回旋冠動脈（ＬＣＣＡ）の２〜３ｃｍの部位を鈍的剥離（ｂｌｕｎｔ ｄｉｓｓｅｃｔｉｏｎ）により分離した。動脈には、近傍から遠位へと流量測定子、刺激電極、及びゴールドブラット（Ｇｏｌｄｂｌａｔｔ）鉗子を装着した。流量測定子は平均及び位相性ＬＣＣＡ血流速度をモニターする。刺激電極及びそのＬＣＣＡ中への設置並びに閉塞性冠動脈血栓を誘発する方法は先に報告されている（Ｊ．Ｋ．Ｍｉｃｋｅｌｓｏｎら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ 第８１巻、６１７〜６２７頁、１９９０年；Ｒ．Ｊ．Ｓｈｅｂｕｓｋｉら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ 第８２巻、１６９〜１７７頁、１９９０年；Ｊ．Ｆ．Ｔｓｃｈｏｐｐら、Ｃｏｒｏｎ．Ａｒｔｅｒｙ Ｄｉｓ．第４巻、８０９〜８１７巻、１９９３年）。

実験プロトコル：イヌは４通りの処置プロトコル（処置群当りｎ＝６）の１つにランダムに割り振って、対照群は食塩水の静脈内注入を受け、３つの薬剤処理群は化合物を静脈内投与される。手術の処置から安定したところで、イヌ達は食塩又は化合物のいずれかを受ける。約３０分後、陽極電流をＬＣＣＡに１８０分間適用する。閉塞性血栓形成に先立つ周期的流量変動（ＣＦＶ）の数及び頻度を記録する。これらの周期的現象は血小板凝集の結果として狭窄した管腔内に形成される血小板血栓により惹起される（Ｊ．Ｄ．Ｆｏｌｔｓら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ 第５４巻、３６５〜３７０頁、１９７６年；Ｂｕｓｈら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ 第６９巻、１１６１〜１１７０頁、１９８４年）。最低３０分間のＬＣＣＡのゼロ流量は、抗血栓性有効性の欠如を示す（Ｌ．Ｇ．Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ 第９３巻、１２９〜１３４巻、１９９６年）。

実施例３１
マウスにおける血小板凝集の投与量依存性の抑制
本発明に記載した化合物のによるｉｎ ｖｉｖｏでの血小板凝集の抑制効果を評価するために、Ｌｅｏｎら（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ 第１０３巻、７１８〜７２３頁、２００１年）により記載されたものと同様な実験プロトコルを実施した。

麻酔されたマウスに食塩水又は種々の投与量のトランス−２’，３’−シンナミルアセタール−６−Ｎ−エチル尿素アデノシン５’−一リン酸二ナトリウム塩（化合物４１）を通常１μｇ／ｋｇと１００μｇ／ｋｇとの間で静脈内注射した。化合物投与５分後に、７００μＬの血液を各動物から得た。２匹の動物の血液を合わせ、直ちに処理して、１及び５μＭのＡＤＰにより刺激された血小板凝集の評価のための血小板濃縮血漿を得た。血小板凝集は、実施例２１に記載したようにして、光学凝集計を使用して測定した。本明細書に記載し、このｅｘ−ｖｉｖｏモデルで試験したＰ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニストは、血小板凝集の投与量に依存する抑制を生じた。

実施例３２
マウスにおけるＰ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニストによる血小板凝集の可逆的抑制
本発明に記載した化合物の最も重要な性質は、血小板凝集抑制の可逆的性質である。実施例２８に記載したモデル系は、選択した化合物による血小板凝集のｉｎ−ｖｉｖｏ抑制の動態を研究するためにも使用した。簡単に述べると、最大有効濃度の試験化合物を静脈内投与し、トランス−２’，３’−シンナミルアセタール−６−Ｎ−エチル尿素アデノシン５’−一リン酸二ナトリウム塩（化合物４１）の投与前と投与後の様々な時間（通常、０、１、５、１５及び３０分）とに血液試料を得た。血液試料は直ちに処理し、１μＭ及び５μＭのＡＤＰにより誘発される凝集を、実施例３１に記載したようにして評価した。ＡＤＰ誘発凝集の完全な抑制が、試験化合物投与後５分で観察され、且つ３０分後までにＡＤＰに対する凝集反応は、対照動物で観察される値と同様な値に戻り、マウスにおける試験化合物の効果は可逆的であることを示唆した（図２）。

実施例３３
Ｐ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニストでの処置によるマウスにおける血栓塞栓誘発死の予防
１０匹の麻酔されたマウスを溶媒（対照）及び試験化合物の単回大量瞬時静脈内投与（通常１０及び２５ｍｇ／ｋｇの間）により処置した。処置５分後に、動物に０．３ｍｇ／ｋｇのコラーゲンと６０μｇ／ｋｇのエピネフリンとの混合物を注射した。食塩水又は２５ｍｇ／ｋｇの試験化合物２’，３’−（トランス）シンナミルアセタール−６−Ｎ−エチル尿素ＡＭＰ（化合物４１）で予め処置した動物におけるコラーゲン及びエピネフリンを投与後の生存時間を、カプラン・マイヤー（Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ）のプロットを使用して図３に示す。溶媒で前処置した動物の９０％は、コラーゲン及びエピネフリンの静脈内注射後６分以内に死亡した。対照的に、全身的血管内血栓塞栓の結果の死亡率は、試験化合物で前処置した動物の２０％に観察されたに過ぎなかった（図３）。これらの結果は、本発明に記載した化合物のｉｎ ｖｉｖｏ投与の顕著な抗血栓効果を示す。

実施例３４
イヌにおけるＰ２Ｙ₁₂アンタゴニスト投与による血小板凝集の抑制
試験の２週間前に、ビーグル犬に頸静脈カテーテル及び血管アクセスポート（ａｃｃｅｓｓ ｐｏｒｔｓ）を埋め込んだ。４頭のイヌの群（雌雄各２頭）にジャケットを装着させて薬剤投与のための歩行可能注入ポンプに接続した。

試験当日、イヌを、種々の濃度の試験化合物（通常０．１及び１．５ｍｇ／ｋｇ／ｈの間）の３ｍＬ／ｋｇ／ｈの速度による９０分間の連続的注入により処置した。注入開始の約３０分及び１５分前（投与前試料）、各注入時間中の異なる時間（通常１０、３０、６０、及び９０分）、及び注入終了後（通常５、１０、２０、３０、４０、６０、１２０、及び２４０分並びに１８、２０、２２、及び２４時間）に、ｅｘ−ｖｉｖｏ全血血小板凝集アッセイの評価のため及び／又は試験化合物の血漿レベルの生物学的分析測定のために、血液を橈側皮静脈カテーテルから引き出した。血小板凝集は、実施例２４に記載したようにして、ＣＨＲＯＮＯＬＯＧ（登録商標）のインピーダンスモードを使用して評価し、試験化合物の血漿レベルは、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ液体クロマトグラフと組み合わせたＡＰＩ４０００ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムで分析した。

図４に例示したように、２’，３’−（トランス）シンナミルアセタール−６−Ｎ−エチル尿素ＡＭＰ（化合物４１）の連続的静脈内投与は、血小板凝集の投与量依存性の抑制を生じた。最大抑制効果は０．３ｍｇ／ｋｇ／ｈの投与で観察された。

試験化合物により生じた血小板凝集抑制の動態及び可逆性も検討した。図５Ａに例示したように、試験化合物の薬力学的効果は３０分までに定常状態に達して、注入を停止すると、血小板凝集の抑制は急速に後退した。これらの結果は、試験化合物の、連続的静脈内注入開始の数分以内に血小板凝集を急速に抑制し、且つ注入停止後１時間以内に血小板凝集の殆んど完全な回復を可能にする能力を示している。

試験化合物投与の薬理学的効果は、化合物の血漿レベルと密接に関係していた。試験化合物の血漿中の濃度の合計は３０から６０分の間に定常状態に達して、化合物の投与中止後急速に減少した。注入終了後の試験化合物の血漿レベルの１−コンパートメントモデル分析は、図５Ｂに例示したように、化合物が約７分の推定半減期で血漿から除かれたことを示した。

結論として、２’，３’−（トランス）シンナミルアセタール−６−Ｎ−エチル尿素ＡＭＰ（化合物４１）の薬物動態学的及び薬力学的プロファイルは、血小板機能の急速且つ容易に可逆的な制御を生ずる、作用の急速な開始及び停止と一致する。

本発明を、現在好ましい態様を参照して説明したが、本発明の範囲を逸脱することなく種々の改変がなされ得ることは理解されるべきである。

種々の化合物によるＡＤＰ誘発凝集の抑制効果を示す図である。 種々の化合物によるＡＤＰ誘発凝集の抑制効果を示す図である。 種々の化合物によるＡＤＰ誘発凝集の抑制効果を示す図である。 種々の化合物によるＡＤＰ誘発凝集の抑制効果を示す図である。 種々の化合物によるＡＤＰ誘発凝集の抑制効果を示す図である。 種々の化合物によるＡＤＰ誘発凝集の抑制効果を示す図である。 種々の化合物によるＡＤＰ誘発凝集の抑制効果を示す図である。 種々の化合物によるＡＤＰ誘発凝集の抑制効果を示す図である。 種々の化合物によるＡＤＰ誘発凝集の抑制効果を示す図である。 種々の化合物によるＡＤＰ誘発凝集の抑制効果を示す図である。 種々の化合物によるＡＤＰ誘発凝集の抑制効果を示す図である。 マウスに２’，３’−（トランス）−シンナミルアセタール−６−Ｎ−エチル尿素ＡＭＰ（化合物４１，ＩＮ５０５８９）を静脈内投与後のＡＤＰ誘発凝集抑制の動態を示す図である。 ＩＮＳ５０５８９を使用する治療によるマウスにおける血栓塞栓誘発死の予防を示す図である。 イヌにおけるＩＮＳ５０５８９の連続ＩＶ注入による血小板凝集の投与量依存性抑制を示す図である。 イヌにおけるＩＮＳ５０５８９の０．３ｍｇ／ｋｇ／ｈの投与中及び投与後の示した時間における血小板凝集を示す図である。 ＩＮＳ５０５８９の注入中及び注入後の示した時間におけるＩＮＳ５０５８９の血漿レベルを示す図である。

Claims (22)

1. 一般式Ｉの１つ若しくは複数のＰ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくは水和物でコートされ、ステントが血管中に留置されたときに治療的有効量の当該化合物が局所環境に溶出する、Ｐ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物溶出ステント：
   

   

   ｛式中、
   Ｘ₁、Ｘ₂、及びＸ₃は、独立に、酸素、メチレン、モノクロロメチレン、ジクロロメチレン、モノフルオロメチレン、ジフルオロメチレン、又はイミドであり；
   Ｔ₁、Ｔ₂、Ｗ、及びＶは、独立に酸素又はイオウであり；
   ｍ＝０、１又は２；
   ｎ＝１又は２；
   ｐ＝０、１、又は２；
   ただし、ｍ＋ｎ＋ｐの和は０から５であり；
   Ｍ＝Ｈ、又は薬学的に許容される無機若しくは有機の対イオン；
   Ｄ₁＝Ｏ又はＣＨ₂；
   Ｙ’＝Ｈ、ＯＨ、又はＯＲ₁;
   Ｚ’＝Ｈ、ＯＨ、又はＯＲ₂、ただしＡ＝Ｍであるとき、Ｙ’及びＺ’の少なくとも１つはＯＲ₁又はＯＲ₂であり；
   Ａ＝Ｍ、又は
   Ａは
   

   

   で定義されるヌクレオシド残基であり；
   これはフラノ―ス又は炭素環の５’−位を通じてリン酸鎖に結合しており；
   （式中、
   Ｄ₂＝Ｏ又はＣＨ₂；
   Ｚ＝Ｈ、ＯＨ、又はＯＲ₃；
   Ｙ＝Ｈ、ＯＨ、又はＯＲ₄；
   ただし、Ｙ’、Ｚ’、Ｙ及びＺの少なくとも１つはそれぞれＯＲ₁、ＯＲ₂、ＯＲ₄又はＯＲ₃に等しい、
   Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及び／若しくはＲ₄は、フラノ―ス若しくは炭素環それぞれの２’−及び／若しくは３’−ヒドロキシルに式ＩＩの炭素原子を通じて直接、又はフラノ―ス若しくは炭素環それぞれの（２’−及び３’−）の２つのヒドロキシルに式ＩＩＩの共通の炭素原子を通じて直接結合している残基であり）、
   

   

   （式中、
   Ｏはフラノース又は炭素環それぞれの対応する２’−及び／又は３’−酸素であり；
   Ｃは炭素原子であり；
   Ｒ₅、Ｒ₆、及びＲ₇は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換アラルキル、又は置換アリールであり、式ＩＩにより定義される部分はエーテルであり；又は、
   Ｒ₅及びＲ₆は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換アラルキル、又は置換アリールであり、且つＲ₇は、アルコキシ、シクロアルコキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、置換アラルキルオキシ、若しくは置換アリールオキシであり、式ＩＩにより定義される部分は非環状アセタール若しくはケタールであり；又は
   Ｒ₅及びＲ₆はＣに二重結合した酸素若しくはイオウとして一緒になっており、Ｒ₇は、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換アラルキル、又は置換アリールであり、式ＩＩにより定義される部分がエステル若しくはチオエステルであり；又は、
   Ｒ₅及びＲ₆はＣに二重結合した酸素若しくはイオウとして一緒になっており、Ｒ₇は、アミノ若しくは一−若しくは二置換アミノ（ただし置換基はアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換アラルキル、若しくは置換アリールである）であり、式ＩＩの部分はカルバメート若しくはチオカルバメートであり；又は、
   Ｒ₅及びＲ₆はＣに二重結合した酸素若しくはイオウとして一緒になっており、Ｒ₇は、アルコキシ、シクロアルコキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、置換アラルキルオキシ、若しくは置換アリールオキシであり、式ＩＩの部分は、炭酸塩若しくはチオ炭酸塩であり；又は
   Ｒ₇は存在せず、Ｒ₅及びＲ₆はＣに二重結合した酸素若しくはイオウとして一緒になっており、フラノース又は炭素環それぞれの２’−及び３’−酸素の両方はＣに直接結合して、環状炭酸塩若しくはチオ炭酸塩を形成している）；
   

   

   （式中、
   Ｏ原子はフラノース又は炭素環の２’−及び３’−酸素であり、フラノース又は炭素環の２’−及び３’−酸素は共通の炭素原子（Ｃ）により結合されて、環状アセタール、環状ケタール、若しくは環状オルトエステルを形成しており；
   環状アセタール及び環状ケタールに関して、Ｒ₈及びＲ₉は、独立に水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換アラルキル、置換アリールであり、又は一緒になって３ないし８個の原子、好ましくは３ないし６個の原子からなる単素環式若しくは複素環式環を形成することができ；および
   環状オルトエステルに関して、Ｒ₈は水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換アラルキル、若しくは置換アリールであり、Ｒ₉はアルコキシ、シクロアルコキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、置換アラルキルオキシ、若しくは置換アリールオキシである）；
   Ｂ及びＢ’は独立に、９−位で結合した式ＩＶのプリン残基、又は１−位で結合した式Ｖのピリミジン残基である；
   

   

   

   （式中、
   Ｒ₁₀及びＲ₁₄は独立に、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、メルカプト、アルキルチオ、アルキロキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アラルキルアミノ、アリールアミノ、ジアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、又はジアルキルアミノであり、ここで、任意に該アルキル基が結合して複素環を形成し、又は
   Ｒ₁₀及びＲ₁₄は独立に、式ＶＩのアシルアミノであり、又は
   プリン中のＲ₁₀又はピリミジン中のＲ₁₄がその最初の原子として窒素を有するとき、Ｒ₁₀とＲ₁₁と又はＲ₁₄とＲ₁₅とは、一緒になって５員縮合イミダゾール環を形成し、エテノ化合物を生じることができ、任意にエテノ環上で１つ又は複数のアルキル、シクロアルキル、アラルキル、若しくはアリール部分により置換され；
   Ｊは、炭素、若しくは窒素であり、ただし、Ｊ＝窒素である場合、Ｒ₁₂は存在しない；
   Ｒ₁₁は水素、酸素であり、若しくは存在せず；
   Ｒ₁₅は水素若しくはアシルであり；
   Ｒ₁₂は、水素、アルキル、ブロモ、アジド、アルキルアミノ、アリールアミノ若しくはアラルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ若しくはアラルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ若しくはアラルキルチオ、若しくはω−Ａ（Ｃ_1-6アルキル）Ｂ−であり、この場合、Ａ及びＢは独立に、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ若しくはカルボキシルであり；
   Ｒ₁₃は、水素、塩素、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルチオ、アリールチオ、若しくはアラルキルチオであり；
   Ｒ₁₆は、水素、メチル、アルキル、ハロゲン、アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、若しくは置換アルキニルである）；
   

   

   （式中、
   ＮＨはプリン中のＣ−６位におけるアミノ残基若しくはピリミジン中のＣ−４位におけるアミノ残基であり；
   Ｃは炭素原子であり；
   Ｗ₁は酸素若しくはイオウであり；
   Ｒ₁₇は、アミノ若しくは一−若しくは二置換アミノであり、アミノ置換基はアルキル、シクロアルキル、アラルキル、若しくはアリールであり、式ＶＩの部分は尿素若しくはチオ尿素であり；又は、
   Ｒ₁₇は、アルコキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、置換アラルキルオキシ、若しくは置換アリールオキシであり、式ＶＩの部分はカルバメート若しくはチオカルバメートであり；又は、
   Ｒ₁₇は、置換基若しくはヘテロ原子を有するか若しくは有しない、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、若しくはアリールであり、式ＶＩの部分はアミドである）｝。
2. Ａ＝Ｍである請求項１に記載のＰ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物溶出ステント。
3. 化合物が式Ｉｂ−１の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくは水和物である、請求項２に記載のＰ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物溶出ステント：
   

   

   ｛式中、
   Ｖ＝Ｏ；
   Ｍ＝Ｈ又は薬学的に許容される無機若しくは有機対イオン；
   Ｄ₁＝Ｏ；
   Ｙ’＝ＯＲ₁；
   Ｚ’＝ＯＲ₂；
   Ｒ₁及びＲ₂の両者は、フラノ―スの２’及び３’ヒドロキシルに、式ＩＩＩの共通の炭素原子を通じて結合しており；
   

   

   （式中、
   Ｏ原子はフラノ―スの２’及び３’の酸素であり；および
   Ｒ₈は水素であり；および
   Ｒ₉は、アラルキル、アリール、置換アラルキル、及び置換アリールからなる群から選択され、ここで、アラルキル基は、アルキル部分において１から５個の炭素の、不飽和を有し若しくは有せず、ヘテロ原子を有しない直鎖であり、およびアリール部分において５から６個の炭素の単環部分であり、およびアリール基は４から６個の炭素の、ヘテロ原子を有する若しくは有しない単環部分である）；
   Ｂ’は一般式ＩＶのプリン残基であり；
   ここで、Ｒ₁₀は式ＶＩのアシルアミノであり；および
   Ｒ₁₇はアミノ、又は一−若しくは二置換アミノであり、式ＶＩの部分は尿素であり；
   Ｊ＝炭素；
   Ｒ₁₁は存在せず；
   Ｒ₁₂は水素であり；および
   Ｒ₁₃は水素である｝。
4. 化合物が式Ｉｂ−２の化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくは水和物である、請求項３に記載のＰ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物溶出ステント；
   

   

   （式中、
   Ｒ₁₈は、フェニル、ベンジル、若しくはスチリルであり；
   Ｒ₁₉は、炭素数２〜６のアルキル；炭素数３〜６のシクロアルキル；アルキル部分に１個若しくは２個の炭素原子、シクロアルキル部分に３から６個の炭素を有するアルキルシクロアルキル；フェニル；置換若しくは非置換である）。
5. Ｒ₁₉がエチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、又はフェニルである、請求項４に記載のＰ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物溶出ステント。
6. 化合物が、２’３’フェニルアセトアルデヒドアセタール−６−Ｎ−フェニル尿素ＡＭＰ；２’３’フェニルアセトアルデヒドアセタール−６−Ｎ−ｎ−ヘキシル尿素ＡＭＰ；２’３’フェニルアセトアルデヒドアセタール−６−Ｎ−エチル尿素ＡＭＰ；２’３’フェニルアセトアルデヒドアセタール−６−Ｎ−シクロペンチル尿素ＡＭＰ；２’３’シンナミルアセタール−６−Ｎ−ｎ−ヘキシル尿素ＡＭＰ；２’３’シンナミルアセタール−６−Ｎ−エチル尿素ＡＭＰ；２’３’シンナミルアセタール−６−Ｎ−フェニル尿素ＡＭＰ；２’３’シンナミルアセタール−６−Ｎ−ｎ−プロピル尿素ＡＭＰ；２’３’シンナミルアセタール−６−Ｎ−ｎ−ブチル尿素ＡＭＰ；２’３’フェニルプロパルギルアセタール−６−Ｎ−フェニル尿素ＡＭＰ；２’３’フェニルプロパルギルアセタール−６−Ｎ−ｎ−ヘキシル尿素ＡＭＰ；２’３’フェニルプロパルギルアセタール−６−Ｎ−ｎ−ブチル尿素ＡＭＰ；２’３’フェニルプロパルギルアセタール−６−Ｎ−ｎ−プロピル尿素ＡＭＰ；２’３’フェニルプロパルギルアセタール−６−Ｎ−エチル尿素ＡＭＰ；２’３’ベンズアルデヒドアセタール−６−Ｎ−エチル尿素ＡＭＰ；２’３’ベンズアルデヒドアセタール−６−Ｎ−ｎ−プロピル尿素ＡＭＰ；２’３’ベンズアルデヒドアセタール−６−Ｎ−ｎ−ブチル尿素ＡＭＰ；２’３’ベンズアルデヒドアセタール−６−Ｎ−ｎ−ヘキシル尿素ＡＭＰ；２’３’ベンズアルデヒドアセタール−６−Ｎ−シクロペンチル尿素ＡＭＰ；２’３’−（トランス）シンナミルアセタール−６−Ｎ−エチル尿素ＡＭＰ；２’３’−（トランス）フェニルアセタール−６−Ｎ−エチル尿素ＡＭＰ；又は２’３’−（シス）フェニルアセタール−６−Ｎ−エチル尿素ＡＭＰである、請求項４に記載のＰ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物溶出ステント。
7. 化合物が、２’３’−（トランス）シンナミルアセタール−６−Ｎ−エチル尿素ＡＭＰ；２’３’−（トランス）フェニルアセタール−６−Ｎ−エチル尿素ＡＭＰ；又は２’３’−（シス）フェニルアセタール−６−Ｎ−エチル尿素ＡＭＰである、請求項６に記載のＰ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物溶出ステント。
8. Ａがヌクレオシド残基である請求項１に記載のＰ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物溶出ステント。
9. 化合物が式Ｉａ−１の化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくは水和物である、請求項８に記載のＰ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物溶出ステント：
   

   

   ｛式中、
   Ｖ＝Ｏ；
   Ｍ＝Ｈ又は薬学的に許容される無機若しくは有機対イオン；
   Ｄ₁及びＤ₂＝Ｏ；
   Ｙ’＝ＯＲ₁；
   Ｚ’＝ＯＲ₂；
   Ｚ＝ＯＲ₃；
   Ｙ＝ＯＲ₄；
   Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、及びＲ₄は、フラノ―ス又は炭素環の２’及び３’ヒドロキシルに、式ＩＩＩの共通の炭素原子を通じて結合している部分を含む残基であり；
   

   

   （式中、
   Ｏ原子はフラノ―スの２’及び３’の酸素であり；且つ
   フラノ―スの２’−及び３’の酸素は共通の炭素原子により結合して環状アセタールを形成しており；且つ
   Ｒ₈は水素であり；且つ
   Ｒ₉は、アラルキル、アリール、置換アラルキル、及び置換アリールからなる群から選択され；
   ここで、アラルキル基は、アルキル部分において１から５個の炭素の、不飽和を有し若しくは有せず、ヘテロ原子を有しない直鎖であり、およびアリール部分において５から６個の炭素の単環部分であり、およびアリール基は４から６個の炭素の、ヘテロ原子を有する若しくは有しない単環部分である）；
   Ｂ’は一般式ＩＶのプリン残基であり；
   ここで、Ｒ₁₀は式ＶＩのアシルアミノであり；
   Ｒ₁₇は、アミノ若しくは一−若しくは二置換アミノであり、式ＶＩの部分は尿素であり；
   Ｊ＝炭素；
   Ｒ₁₁は存在せず；
   Ｒ₁₂は水素であり；且つ
   Ｒ₁₃は水素である｝。
10. 化合物が式Ｉａ−２の化合物である、請求項９に記載のＰ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物溶出ステント：
    

    

    （式中、
    Ｒ₁₈及びＲ_18’は独立に、フェニル、ベンジル、又はスチリルであり；且つ
    Ｒ₁₉及びＲ_19’は独立に、Ｃ₂からＣ₆のアルキル；Ｃ₃からＣ₆のシクロアルキル；アルキル部分に１から２個の炭素原子、シクロアルキル部分に３から６個の炭素を有するアルキルシクロアルキル；フェニル；置換又は非置換である）。
11. Ｒ₁₉及びＲ_19’が独立に、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、又はフェニルである、請求項１０に記載のＰ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物溶出ステント。
12. Ｒ₁₈＝Ｒ_18’及びＲ₁₉＝Ｒ_19’である、請求項１０に記載のＰ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物溶出ステント。
13. 化合物が、Ｐ¹，Ｐ²−ジ−（２’，３’−シンナミルアセタール−６−Ｎ−エチル尿素アデノシン５’−）二リン酸；Ｐ¹，Ｐ²−ジ−（２’，３’−フェニルプロパルギルアセタール−６−Ｎ−エチル尿素アデノシン５’−）二リン酸；Ｐ¹，Ｐ²−ジ−（２’，３’−フェニルアセトアルデヒドアセタール−６−Ｎ−エチル尿素アデノシン５’−）二リン酸；又はＰ¹，Ｐ²−ジ−（２’，３’−フェニルアセタール−６−Ｎ−エチル尿素アデノシン５’−）二リン酸である、請求項１０に記載のＰ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物溶出ステント。
14. ステントが、冠動脈ステント、脳動脈ステント、頸動脈ステント、大動脈ステント、腎動脈ステント、又は末梢動脈ステントである、請求項１に記載のＰ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物溶出ステント。
15. ステントが冠動脈ステントである、請求項１４に記載のＰ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物溶出ステント。
16. １つ又は複数のＰ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物及び１つ又は複数の生分解性ポリマーを含む組成物でコートされている、請求項１に記載のＰ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物溶出ステント。
17. 生分解性ポリマーが、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コグリコール酸）、ポリ（ヒドロキシ酪酸）、ポリ（ヒドロキシ酪酸−コバレレート）、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリアンハイドライド、ポリ（グリコール酸）、ポリ（グリコール酸−コトリメチレンカーボネート）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、シアノアクリレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、脂肪族ポリカーボネート、セルロース、デンプン、デキストラン、ヒアルロン酸、及びコラーゲンからなる群から選択される、請求項１６に記載のＰ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物溶出ステント。
18. １つ又は複数のＰ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物及び１つ又は複数の生体安定性ポリマーを含む組成物でコートされている、請求項１に記載のＰ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物溶出ステント。
19. 生体安定性ポリマーが、ポリウレタン、ポリエステル、ポリアミド、ポリオレフィン、ポリカプロラクタム、ポリ塩化ビニル、ポリビニルアルコール、ポリ（エチレン−ビニルアルコール）、ポリエーテル、シリコーン、アクリル酸エステルポリマー及びコポリマー、ポリビニルメチルエーテル、ポリイミド、並びにポリアクリロニトリルからなる群から選択される、請求項１８に記載のＰ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物溶出ステント。
20. 患者の狭窄又は閉塞された血管に請求項１に記載のＰ２Ｙ₁₂受容体アンタゴニスト化合物溶出ステントを留置するステップを含み、それにより治療的有効量の化合物がステントの留置された部位に溶出され、それにより血流が再開され、且つ再狭窄及び血栓症が予防される、閉塞又は狭窄された血管を治療する方法。
21. ステントの留置された血管の開存性を確実にするために、患者をモニターするステップをさらに含む、請求項２０に記載の方法。
22. 血管が動脈である請求項２０に記載の方法。

Images