JPS5973524A - 血栓性疾患処置剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、公知化合物グアノシンモノホスフェート（Ｇ
ＮＰ）もしくはその塩類を有効成分とする血栓性疾患処
置剤に関し、とくに下記式（１）％式％ 但し式中、Ｘ％Ｙ及びＺの１つはＨ，ＰＯ３基を示し、
他の２つは水素原子を示す、で表わσれるグアノシンモ
ノホスフェート（ＧＮＰ）もしくはその医薬的に許容し
得る塩類を有効成分として含有することをｔｒｆｅとす
る血栓性疾患処置剤に関する。

例えば、外傷、動脈硬化、その他の原因で血管内膜に傷
害を牛すると、血管壁内皮細胞がはくりして内皮下のコ
ラーゲンが蕗出し、ここに血小板が粘着し、この粘着し
た血小板はその内蔵するアデノシン５′−ジホスフェー
ト（以下ｓ’−ＡＩ）Ｐ）、１１［ｌ小板第３因子など
の棹々の物ｐを放出し、血流中の血小板ををらに粘Ｎぜ
しめ且つ血小板相互を付着さぞで、１■小ＩＦｉ凝集塊
（白色血栓）を形成する１、更に、放出された血小板７
ｊ％　３内子が関与して内因住血ｇ凝同系の活肚を促進
し、形成された血小板凝集塊上に、強固なフィブリン網
が形成され、その中に赤血球が捕捉きれて完全なｆｆ１
１栓（赤色血栓）が形成される。

このようにして形成された血栓は、必ずしもセの形成場
所に留１らず、血流中を循環することもあり、このよう
な状態の血栓は塞栓と呼ばれ、最終的には四肢、心臓、
脳などの繊細な毛細管内に宿ることがある。もし、これ
らが心臓や脳の血流ｋ　ｌＳｌ：を屯すれば心筋梗塞や
脳梗塞の原因となりうる。

上述のように、血栓の形成には抑液中の血小板が重要な
因子となっていることはよく知られており、この点に着
目して、血小板の凝集機能を抑制する薬剤を血栓性疾患
の予防および治療などの処置剤として用いる試みが数多
く提案されている。

従来、血小板凝集抑制剤としては、例えばアスピリン、
インドメサシン等の非ステロイド系抗炎症剤、スルフィ
ンピラゾンのようなピラゾール誘導棒、ヅビリダールな
どのピリミドピリミジン誘導体、などが知られているが
薬理効果および安全性の面から、より優れた薬剤の開発
が望１れている。

父、血栓性疾患の予防および治療薬として、例エバヘパ
リン、ソクマロールなどの上記内因住血れているが、こ
れらは１．１１４刺投与時に、出匍傾向を来たすため、
投薬中は短期的に血性凝固時間を側Ｗし、過剰投与に傾
かぬよう監視しなければならない。従って、実際の使用
には多くの制約を受ける不利益がある。

一方、上記血小板凝集塊の形成を阻害する血小板凝集抑
制剤のも合には、過剰投与しても上記抗凝固薬における
ような不都合な現象は現われないので、血栓性疾患の処
置剤として抗凝固薬より優れたオＩ」点を肩する。

父、ヌクレオシドホスフェート細巾には、このような血
小叛嵯集に影響を及ぼすものの存在することか知られて
いる。９１」え１７丁、アデノシン５′−シボスフエー
ト（５’−ＡＤＰ）は血小板凝集促進作用ヲ示すが、一
方、アデノシン５′−モノホスフェート（５’−ＡＭＰ
）は弱い血小板凝集塊　５− 制作用を有することが知られている（Ｍ、Ｈ。

Ｍａｇｒｂｉｒｅ　　ｅｔ　　ａｌ　、　　Ｅｘｐｔｔ
ｒｉｅｎｔｉａ、　　３０（８１９２２−４（１９７４
υ。従来、このような作用に着目して、アデノシンの各
棟の誘導体を合成し、そのいくつかについて血小板凝集
抑制作用を示すことも報告されている。

しかしながら、グアノシンモノホスフェート（ＧＮＰ）
が血小板凝集抑制作用を有することについては、本発明
者等の知る限り、従来全く知られていない、。

従来、ダアノシン５′−シボスフエート（５′−ＧＪ）
Ｐ）については、画濃度に於ては５’−ＡＤＰ誘発血小
板凝集に対して抑制作用があるという報告が知られてい
る（　Ａｍｅｒｉｃａｎ　　Ｊｏｑｂｒｎａ　ｌｏｆ　
　ｐ／Ｌｙｓｉｏｌｏｇｙ、　１ｒｏｔ、２２７、Ｎｎ
５．１１４３〜１１４８頁、１９７４年）。しかしなカ
ラ、この報告に於ては、グアノシンモノホスフ＝　６− エート（ＧＭ　ｐ　）の作用に関しては全く言及されて
いない。更に、本発明者らの試験によれば、５′−ＧＤ
Ｐはトロンビン誘発面小板勧、集に対して全く抑制作用
を示さない。そして、前述したように、アデノシンホス
フェートの場合にハ、＊５／−ＡＩ）Ｐと５’−ＡＭＰ
は面小板凝集作用に対して、全く異なった逆の作用を冴
くすことが知られている。

本発明者青は、グアノシンモノホスフェートＣＧＭＰ）
の＋＋ｎ小板凝集作川に用える影響について研究を打つ
できた。

その結果、前記式（＋）で表わされるグアノシンモノホ
スフェートが強力な面小板凝集仰制作用を示し、更に欅
めて低毒性であって、−艮期間ｐト用可能で且つ確実な
効果を示す面小板凝集抑制作用吟質であって、血栓性疾
患処置剤として市川であることを発見した。

本発明者等の研究によれば、式（１）化合物はして強力
な阻害作用を示し、経口及び静脈投与による動物（ウサ
ギ）実験でも、トロンビン誘発血小板凝集作用に対して
強力な阻害作用を示すことがわかった。

従って、本発明の目的は、公知式（１３ＧＭＰもしくは
その医薬的に許容し得る塩類を有効成分として含有する
血栓性疾患処置剤を提供するにある。

本発明の上記目的及び更に多くの他の目的ならびに利点
は、以下の記載から一層明らかとなるであろう。

前記式（１）で示されるＧＭｐは生体内公知物□質であ
り、例えば膵臓、肝臓、膵臓などに含有され、またグア
ノシンは膵臓中に分布しており、これらはホルモン作用
を果しているとも云われているが、その作用の詳細は不
明である。

式（，１１化合物は種々の方法で製造することができ、
その製法も公知である（例えば、ｔｄ　ｅ　ｔ　ｈ、　
ｏ　ｄ　ｓｉｎ　Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　　Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ　　■、ｐ４５１−４５６　　Ａｃａｄｅ
ｍｉｃ　　ｐｒｅｓｓ　（１９７２）；　Ｙ、Ｆｕｊｉ
ｍｏｔｏ　　ａｎｄ　Ｍ、Ｔｅｒａｎｉｓんｔ。

５ｅｌｅｃｔｉｖｅ　　Ｐｈ、ｏｔｔｐｈｏｒｙｌａｔ
ｉｏ７１．　　ｏｆｌイ１ｂｏｎｕｃｌｐｏｓｉｄｅｓ
　　）　　。

その製造の一態様について、以下に説明する。

式（１）化合物の製造に用いる原料化合物グアノシン（
式（■）に於て、Ｘ、Ｙ及びＺが共に水素原子である化
合物ノ）は、例えば下記のようにして合成できる。

１７　ｙ−スの水酸基を、適当な保護基たとえばアセチ
ル基もしくはベンゾイル基で、それ自体公知の方法で保
釉する。反応は、例えば、ビリヅンのような有機塩基を
溶媒として、無水げト酸％＋Ｌ、（は塩化ベンゾイルの
ような酸無水物や酸塩化物を作　９− 用させて行うことができる。たとえば、上述のようにし
て得られるリポースのテトラ−０−アセテート（もしく
はベンゾエート）を適当な溶媒中だとえはエーテル中で
臭化水素と接触させることにより一方の反応成分である
トリー〇−アセチル（もしくはベンゾイル）、−１７−
リポンラノシルグロ々イドを形成する。この反応は、例
えは、テトラ−０−アセチル−β−Ｄ−リポフラノース
を０℃で臭化水素ガス′ｆｃ飽和さゼ゛たエーテルに浴
がし、　　　。

密封して０℃に１時間放置して行うことができる。

−万、それ自体公知の方法で、グアニンの２−位をベン
ゾイル化し、９−位を塩化第二水銀で活性化して、他方
の反応成分である２−ベンゾイル−９−タロロマーキュ
リーグアニンを形成スる。

この反応は、例えば、緩和なアルカリ溶液に昇コウ（Ｅ
（Ｉｔ’ｌ、）のエタノール溶液を添加して行うことが
できる。

−１０− 上述のようにして得ることのできる両反応成分を、適当
な溶媒たとえば乾燥キシレン中で反応させ、アルカリで
脱保護丞反応を何って、原料化合物グアノシンを製造す
ることができる。この反応は、例えば、トリー〇−アセ
チルーＤ−リボフラノシルブロマイドを乾燥キシレンに
箔かし、２−ベンゾイル−９−クロロマーキュリ−グア
ニンを加え、湿気をたって２時間還流攪拌しＴ竹うこと
かできる。。

例えば、上述のようにして得ることのできるグアノシン
を用いて、式ｔｌｌ中、Ｘ及びＹが水素原子でＺが１１
ｔＰ　Ｏｓ［Ｐ（０）　（ＯＨ１２］である化合物グア
ノシン５′モノホスフエート（５′−ＧＮＰ）は、例え
ば以下のようにして製造することができる。。

たとえば、上記グアノシンをアセトン中塩化亜鉛と反応
させて、グアノシンの２′−及び３′一位の水酸基をイ
ングロビリデン化し、更にノシクローキシルカルポヅイ
ミド（ｎｃｃ）の存在下に、ピリジン溶媒中で２−シア
ノエチルリン酸と反応させて５′−位をシアンエチルリ
ン酸化した化合物を得る。このようにして得られた化合
物を、水る。この反応は、例えば、次の様にして行うこ
と５０％ピリジン水に溶かし、減圧下３０℃で溶媒を留
去し、残さをピリジンに溶かし、ヅシクロへキシルカル
ボソイミド（ｎｃｃ）を加えて、室温で１８時間放置す
る。少量の水を加えて１時間放置した後減圧＃縮し、ａ
、４Ｎ＊酸化リチウム溶液を／Ｉ１１えて、１時間煮沸
還流する。

又、ＹがＢ、７）０．、でＸ及びＺが水素原子の化合物
即ちグアノシン３′　モノホスフェート（３′−ＧＮＰ
）、ＸがＩ：Ｉ２ＰＯ３でＺ及びＹが水素沖。

子の化合物即ち、グアノシン２′−モノオスフエ−）（
２’−Ｇ）ＶＩＰ）ｔｄ、Ｂｒｏ？ｎｎとＩ″ｏｄｄ　
（Ｄ方法（Ｄ、Ｍ、Ｂｒｏｗｎ、Ａ、Ｒ，Ｔｏｄｄ／、
　Ｃ’ｈｅｍ、　　Ｓａｃ、、　　４４　（１９５２Ｊ
　）に従って次のようにして得ることができる。すなわ
ち、グアノシンとトリナルクロリドを無水ピリジン中６
０℃で３日間反応させ、５′−位に選択的にトリチル化
された５′−トリチルグアノシンケ得る。

５′−トリナルグアノシンをピリジンに溶かし、−２０
℃に冷却しながらソフェニルリン酸りロリ・トラ加え、
グアノシンの２′及び３′−モノホスフェートのトリチ
ルＭ導本の混合物を得る。得られる混合物を８０％酢酸
に浴解し、加熱還流して脱トリチル化し２′−ＧＭＰ及
び３’−ＧＭＰの混合物を得る。この混合物％ｌ）ｏｗ
ｅｘ　　１■（ギー　１３　− 酸型）のカラムにかけて、０．１Ａ’ギ酸でグアノシン
２′−モノホスフェートを溶出させ、ＩＮギ酸でグアノ
シン３′−モノホスフェートを溶出させる。いずれも＃
縮し、凍結乾燥し、さらに水から再結晶することにより
、目的の２’−ＧＮＰ及び３’−ＧＮＰを分離して得る
ことができる。

の形であることができる。このような塩類は、式（１）
の遊離形のＧＭｐ水溶液を、酸性塩の場合は、無機酸あ
るいは有機酸でｐＨを酸性側に調節し、溶媒を減圧下留
去することにより、塩基性塩の場合は、例えば水酸化ア
ルカリやアンモニア水でｐ　Ｈ７，０付近に中和し、エ
タノールに注入することにより、各々の塩の形で目的物
を得ることができる。

このようにして得ることのできる式（＋　）ＧＭ−１４
− Ｐの医−外的に計容し得る塩類の例としては、例えば、
蛸、酸塩、塩１１β埼１、−（化水素酸塩などの如き鉱
ｃ！／塩類；ナトリウム酸、カリウム塩などの如きアル
カリ金属塩；アンモニウム垣；安息香＃塩、フマル酸塩
、コハク酸塩、ン西石ｅ塩、クエン酸塩などの如き有機
酸塩を例示することができる。

次に、式（１）化合物の代表例として、グアノシン５′
−モノホスフェート（５’−ＧＮＰ）を用いた血小板凝
集抑制効果についてのｉｎ　　ｖｉｔｒ。

及びｉｎ　ｖｉｖｏ　　テスト及びその結果を示す。

ｆｌｌ　　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　での神々］ｌ］１小板凝
集誘発物質による血小叛絣集に対するＧＭｐ（１：）抑
制効果ニーｇ−ン（Ｂｏｒｎ）の方法（ｇ、　ｐｈｙｓ
ｉｏｌ　。

１６８巻、１７８貞、１９６３年）により測定した。

すなわち、健康正常人の前腕正中静脈よりうつ血を避け
て棟部し、血液９作に対して、ｌ容の３８％クエン酸ナ
トリウム液を加え、室温で、１１０００ｒｐ、１０分間
遠心分離して多血小板血漿（ＰＲＰ）を得た。Ｐ　ＲＰ
　０．７　ｔｄに後掲表−１に示した各種濃度の５’−
Ｃ；ＨＰ溶液０．１−を加えたのち、後掲表−１に示し
た種々の血小板凝集誘発剤を加え、吸光度の変化をアグ
リゴメ・−ター（Ｅｖαｎ８社により測定し、血小板凝
集阻害率を次式により求めた。

（、’　−ｓ 血小板凝集阻害率（％）　＝　−Ｘ　１００Ｇ゛ ここでＺ′Ｃは、生理食塩水を添加したときの最大凝集
率を示す透光度変化を表わし、Ｓは被験物質添加時の最
大凝集率を示す透光度変化を表わす、。

テストの結果を下掲表−１に示した。

表−１ １）　　ＡＤＰ：アデノシン５′−ソホスフエート １７− この表から明らかなように、５’−ＧＮＰはいずれの凝
集妨発剤″に対しても抑制効果を示すが、殊にトロンビ
ン？！ｉ果に対して著効を示した。

（２）　ｉｎ　　ｖｉｔｒｏでのトロンビン凝集に対す
る一般式（１）で示さ１れる化合物の血小板凝集抑制効
果ニー 血小板凝集誘発剤として０．２５μ／ＩＩＩ／のトロン
ビンを用いた他は（１）と同様にして実験した。

その結果を表−２に示す。

表−２ −１８− この成力・ら、いずれの化合物もトロンビン誘発−血小
板凝集に対して強い抑制効果を示すことがわかる。

（３１、ｉｎ　　ｖｉｖｏ　における血小板凝集抑制効
果ニー１）　凝集抑制効果の持続性 ウサギに５’　　ＧＭＰを静脈内投与で５０ｍｇ／嗜、
経口投与で１．９／ｋｌ？を投与し、一定時間後（静注
で３０秒〜４分、離日で１時間〜５時聞ン採血し、血液
９容に対して、１容の３．８％クエン酸ナトリウム液を
加え、室湛で１１００Ｏｒｐ。

１０分間遠心して多血小板血漿（ｐ　Ｒｐ　）を得た。

ＰＲＰＯ，’１ｍｌに０．７５単位／階ｌのトロンビン
溶液０１ｍ１ケ加えたのちの吸光度変化をアダリボメー
タ（Ｅｖａｎｓ社１にて測定した。結果を表−３および
４に示す。

（Ｄｊ、τ、投与 表−３ （ｉｉ）Ｐ、０．投与 表−４ 表から明らかなように、 経口投与でも著しい血小板凝集阻害を示し、５時間後で
もその効果は持続した。

１１）ＧＮＰ用量と凝集抑制効果の関係ウサギを用イテ
、ｉｎ　　ｖｉｖｏで、５’−ＧＭＰの血小板凝集抑制
作用のＤｏｓｅ　　Ｒｅ５ｐｏｎｓｅ　を調べた。５’
−ＧＮＰは経口投与し、投与１時間後に採血し、１）項
と同様にして、ＰＲＰを得て、アブリボメータにより血
小板凝集抑制の程度を測定した。その結果を衣−５１／
ｉ−ホした。

表づ ＋４１　　ＧＭＰの急性前件ニ一 本発明化合物の急性毒性を調べた。

ｄｄｙ系マウス（体重２０ｇ〜２５ｙ）を用い、被験化
合物（グアノシン５′−モノホスフェート）を生理＊塩
水に溶解し、この溶液を静脈内投与あるいは経口投与し
た。投与後３日間観察を行い、−２１− ＬＩＤ、ｏ値はりツチフイールビーウイルコクソン法に
より算出した。

その結果を下表−６に示す。表中の括弧内は９５％信頼
限界を示す。

衣−６ 以上の楽理効界データー及び毒性テストの結果に示され
るように、本発明有効成分は、優れた血小板凝集抑制効
果を示し且つ低置性であって、血栓性疾患処置剤として
有用である。本発明有効成分は、既存の血小板凝集抑制
剤では認められないトロピン蒋尋血小板凝集に対してと
くに強い抑制作用を示すという特徴が認められ、従来の
抑制剤　２２− には期待できない効果の達成が期待される。

斯くして、本発明の血栓性快患処′ｌｆ、剤は脳血管の
皿・−ｖ−畿栓による脳梗塞、あるいは−過性虚部発作
（ＴＩＡ）などの脳血管障害、虚ロバ性心疾患、四肢動
脈血冷症、深部静脈血栓症、血栓性血小板減少性紫斑病
を初へ、）とする血栓性疾患の予防および治僚に有ハ」
する、、さらに汀、面″ｅ、透析時における動静脈シャ
ントあるいは動脈カテーテル部に形成される血栓の予防
、人工弁へのＩｆＴ［栓形成の防止などにも′）ｆ１１
月１できる。

本発明の面枠性疾患処置剤は、式（１）ダアノシンモノ
ホスフエートもしくは七の医薬的にπＦ容し得る塩類の
単独でまたは２ａ！以上の混合物の形で七の１ま用いて
もよいが、通常は医学的に許容しうる希釈剤と配合して
、例えば、散剤、顆粒剤、カプセル沖１、峡却１、シロ
ラフ沖ｊ１　水声」、その他の経口剤、注射剤などの非
続口剤などの剤型にして使用することができる。

上記、希釈剤としては、各種液状もしくは固体状の希釈
剤をあげることができる。これら希釈剤としては、例え
ば、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ブドウ糖、乳
糖、ショ糖、デキストリン、クヨ糖エステル、デンプン
、ソルビット、マンニット、結晶セルロース、メルク、
カオリン、合成ケイ酸アルミニウム・・）カルボキシメ
チルセルロース、メチルセルロース費セルロースアセテ
ートフタレート、アルギン酸ナトリウム　、１′！リビ
ニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アラビアゴム
、トラガントゴム、ゼラチン、寒天末、シェラツクなど
の固体希釈剤；例えば、水、生理食塩水、エタノール、
プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリ
セリン、リンケ゛ル液などの液体希釈剤を例示できる。

式（１）の化合物の弔−効投与前は、症状、投与経路等
により異なるが、例えば静脈内投与の場合、成人につい
て１日当り約５０〜０．０１■／ｋｌ？、好ましくは約
２０〜０．１１ｎｇ／ｍ、触口投与の場合約５００〜１
■／曙、好ましくは約２００〜５Ｔ４／ゆである。

以上、本発明について述べたが、以下に実施例により、
本発明の数態様について、更に詳しく例示する。これら
は、単に例示にすぎず、本発明は以上述べたところに従
って、種々変更できることは云うまでもない。

実施例　１　制剤 ５’−ＧＭＰ　　　　　　　　　　　　ｓｏ、！ｉ＋乳
１＠　　　　　　　　　　　　　　９０＆トウモロコシ
デングン　　　　　３５＆ヒドロキシグロピルセルロー
ス　　５ｙステアリン酸カルシウム　　　　　２ｇ８２
Ｍ ２５− 打錠機で錠剤とする。

実施例　２　カプセル剤 ２′−ＧＭＰ　　　　　　　　　　　５０ｇ乳糖　　　
　　　　　　　　　　６０９バレイシヨデンゾン　　　
　　　　５０ｇ結晶セルロース　　　　　　　　　１０
ＩＩステアリン酸カルシウム　　　　　１ｇ７１ｇ カプセルに充填して、１力プセル中有効成分を１００ｑ
を含有するカプセル剤とスル。

実施例　３　注射剤 ３’−ＧＮＰ　　　　　　　　　　　　２５９Ｄ−フル
ピトール　　　　　　　２０ｇ注射用蒸貿水　　　　　
　　　５０〇−この溶液を０．２２μｍのメンブレンフ
ィルターで濾過し、２−アンプルに分注し溶封した鏝、
常法通り加熱滅菌して注射剤とする。

−２６− 手続補正書 昭和５７年１２月２０日 特許庁艮頁　若杉　４０　　大　　殿 １、事件の表示 特・も□１１イＴｉ５７−１８３６７６号２、発明の名
称 血栓件扶思ＩＩノシ＋代剤 ３補正をする渚 事件との関係　　特許出願人 住Ｆ？ｉ　　闇知県名古屋市西区笹塚町２丁目４１計地
名称　　名１病・端梁イ未式矢社 （氏　名） ４、代　理　人〒１０７ 明尉抑ｌのＩ兄明の詳１，４０な；Ｉ？’内１のｆ＋ｄ
＋１７、補正の内容 別紙のとおり （１）明細書第７頁８行及び１１〜１２行に、夫々、「
グアノシン」とある會、 「グアノシン」 と訂正する。

（２）　　明細１１：第１０頁６〜７行に、「リボフラ
ノシルブロマイド」とあるを− 「りざフラノシルブロマイド」 と訂正する。

＋３１　　明細書第１３頁６行に、「４４」とあるを、
「４４」 と訂正する。

（４）　　明細書第１５頁下から５行に、［ｇ、ｐｈｙ
ｓｉｏｌ、Ｊとりるを、 ｆ　Ｊ、　　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　Ｊ と訂正する。

（５）　　明細書第１６頁７行に、「（Ｅｖａｎｓ社［
ｊす」とあるを、 　２− ｒ（Ｅυαｎ８社）　Ｖｃより」 と訂正する。

（６）　明能書第１７員の表−１中、血小板凝集誘発剤
のＩ蘭の１４に目、２′−４目、３１丘目及び４番目の
欄に、夫々、［９７ｍ１Ｊとある紮、 ｒｒ／１ｎｔＪ と訂正する。

（７）　　明細書第１７頁の表−１中、血小板凝集誘発
剤の欄の５番目の（閑に、「μ／−」とあるゲ、ｒ　ｕ
／ｓｄＪ と訂正する。

（８）明紬書第１８頁７行に、「０．２　ｓμ／−」と
ある金、 ｒｏ、２５ｕ／ｍｇＪ と訂正する。

（９１明細書第２１頁の表−５中、「ＧＭＰの用量」と
ある會、 ３− ｒＧＭＰの用意 （ｆ／Ｋｒ）　　　Ｊ と訂正する。

αα　明細書第２１頁の辰−５中、ＧＭＰの用量の１（
−の右端に、［ダ／　ｍｅ　Ｊとある全削除する。

［１１＋　　明細−Ｉｌｔ第２３頁７行に、「有用する
。」とある金、 「有用である。」 と訂正する。

　４−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 下＾己式　（夏　） ｙｏ　　　　　　ｏｘ 但し式中、Ｘ、Ｙ及びＺの１つはＩｆ、ＰＯ８基を示し
   、他の２つは水素原子を示す、で表わされるグアノシン
   モノホスフェート（ＧＭＰ）もしくはその医薬的に許容
   し得る塩類を有効成分として含有することを％徴とする
   血栓性疾患処置剤。