JPS60500866A - 抗「すい」臓炎症作用を有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗膵臓炎症作用を有する医薬組成物 技術分野 本発明は抗膵臓炎症作用を有する、相乗作用を有する医薬組成物、この製法並び に膵臓炎症治療方法に関する。

特に、本発明は抗炎症及゛び血管作用を有する一種又はそれ以上の有効成分を含 んで成る医薬組成物、この製法並びに該組成物を用いた膵臓炎症治療方法を企図 するものである。

背景技術 過去２０年にわたって、膵臓の慢性炎症疾患は臨床上め問題を増加させる原因と なっている様に思われる。この現象は一方では患者の増加数を伴ない他方では診 断方法の増加数を伴なっている。これらの事実は以下の文献に言及されている： マークス、Ｊ。

Ｎ、、パンク、Ｓ、、ｏつ、　１．Ｈ，：　Ｌｅｂｅｒ、　Ｍａｇｅｎ　。

Ｄａｒｍ、６２５７．１９７６　。

膵臓炎症は特定の特色を示す（Ｐａｐｐ、　Ｍ、　：コンブレス　オブ　ハンガ リアン　ガストロエンド、ソサイエティ、ケスゼトレイ、ハンガリー、１９８’ ｌ）。

炎症は管又は実質の特徴のいずれかであり、実質の劣化、組織分解、線維形成過 程及び痩痕化が直ちに起こる。自己永久性を確保する遊離消化酵素の一定存在が 、炎症機序、浮腫過程及び高程度の栄養障害により誘起される。炎症化した浮腫 に加え、被膜下のリムファティックス（Ｉｉｍｐｈａｔｉｃｓ）の圧迫は又、微 少循環を減少する。Ｇ、カイゼル及びＧ、−・メルの観察はまた非常に重要であ る。彼らの報告によれば、劣化の下で膵臓体の血液供給に対する要求の減少は。

小血管内で適応した内膜線維形成を誘起する。この過程は更に腺に流れる血液量 を減少させ更眞アトロピーの基礎と成り得る（カイゼル＋Ｇ’＋’・メル、Ｇ、 ：モホメトリソシェースタティステイッシェ　アナリーゼデルノやンクレアザル テリエンバイ　コロニノシェル７クンクレアティス、’　Ｖｉｒｃｈｏｗｓ　Ａ ｒｃｈ　（Ｐａｔｈｏｌ。

Ａｎａｔ、）３６５　１０３　（１９７５））。

上記の理論的考察にも係わらず、膵臓炎症の治療に対し今日まで満足できる有効 性を有する、入手できる医薬組成物は存在しない。慢性炎症の不快な作用を有す る患者を楽にする為、医療的処置が、食事と同時の代用として酵素を投与するこ とに限界が定められている。この様な酵素製剤として、たとえばディパンクライ ン、コタジムフォルテ又はパンシフ　９がある。

発明の開示 本出願人の研究目的は、膵臓炎症を患っている患者の有効治療に対し更に膵臓の 治療に対し適当な医３ 薬組成物を創製することにあった。本出願人が一群の抗炎症剤を調査した結果、 ステロイドはむしろレジーｙイハ（ｒｅｃｉｄｉｖａ）を誘起し、一方プロスタ グランジン拮抗物質は効力がない。

驚ろくべきことに本発明者らは有効成分として３−ツメチルアミン−７−メチル −１，２−（ｎ−プロピルマロニル）　−１，２−ジヒドロ−１，２，４−ベン ゾトリアジン及び少なくとも一種のビタミンＰ因子及び／又は（＋）　−２−（ ３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−クロマントリオールを含有する 医薬組成物が膵臓炎症に対し有効であることを見い出した。

ビタミンＰの因子として、水溶性ルチン誘導体、好ま°しくは３’、４’、７− トリス（β−ヒドロキシエチル）−ルトノドが使用できる。

３−ツメチルアミノ−７−メチル−Ｌ２−　（旦−）０ロピルマロニル）　−１ ，２−ジヒドロ−１，２，４−ベンゾトリアノン及びビタミンＰ因子の重量割合 は、本発明の組成において２．１〜１：１の範囲にある。

３−ジメチルアミノ−７−メチル−１，２−（ニーゾロビルマロニル）　−１， ２−ジヒドロ−１，２，４−ベンゾトリアジン及び（−１−）　−２−（３，４ −ジヒドロキシフェニル）　−３，５，７〜クロマントリオールの重量割合は、 本発明の組成において２：１〜１１の範囲内で変化する。

４　特表昭）；（ト５００８６Ｇ（３）本発明に係る組成物は投与量単位に対し ３−ジメチルアミノ−７−メチル−１，２−（ｎ−プロピルマロニル）　−１， ２−ジヒドロ−１，２，４−ベンゾトリアジン６０〜３００ｍ９並びにビタミン Ｐ因子及び／又は（→−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）　−３，５゜７ −クロマントリオール６０〜３００　ｍ９−緒に含有するのが好ましい。

本発明に係る医薬組成物は、所望により一種又はそれ以上の公知の抗生物質及び ／又は微量元素及び／又はビタミンを、医薬組成物の製造において通常用いられ る一種又は複数の担体、賦形剤及び希釈剤と共に含有する。

抗生物質として、ペニシリン■又はトブラマイシンが好ましい。

本発明の組成物は、所望によりビタミンとして、たとえばアスコルビン酸マグネ シウム、アスコルビン酸又は他の通常用いられるビタミンを含有する。

これらの通常用いられる担体もしくは希釈剤として、たとえばタルク、炭酸カル シウム、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、デキストリン、水、生理食塩水又は ポリエチレングリコールを使用することができる。

本発明に係る組成物は賦形剤として、通常の賦形剤、たとえば乳化剤、崩壊剤又 は甘味剤を含有する。

本発明の好ましい剤形は、錠剤、丸剤、カプセル剤、糖剤、顆粒剤のごとき固体 、又は液剤、懸濁剤、乳化剤、シロップ剤、注射剤、注入剤のごとき液体である 。

これらの組成物は経口、静脈内もしくは皮下注入又は注入法により投与できる。

３−ジメチルアミノ−７−メチル−１，２−（ｎ　−プロピルマロニル）　−１ ，２−ジヒドロ−１，，２，４−ベンゾトリアジン（アザノロ・ぐゾナム）の投 与によって得られる臨床結果 薬理学及び薬力学的実験から周知の様に、アザプロパゾナムは十二指腸から良効 に吸収でき更に良好た細胞外領域に拡散する。炎症化された組織において、それ は浮腫液体に対し計算された３〜８倍量に増加する。

該アザフ０ロパゾナムは生体内で分解されず、肝臓内で代謝されず更に尿と共に 排出される。該化合物の潰瘍形成作用は無視することができ、肝臓及び髄質損傷 作用は観察されず、更に該化合物は催奇性及び発癌性は治しない。該化合物は器 官の機能に顕著に作用せず体重増加、尿及び血液の組成に影響を与えない。該化 合物は細胞の同化機能に対しわずかに影響するが、細胞生産又はそれらの特異的 合成のいずれにも変化を与えず、従ってムコ多糖類生産を妨害せず従って修復プ ロセスに影響しない。しかし、該化合物は炎症メディエータ−に関し、その作用 により異化、同化プロセスを保持する。該化合物はリゾソーム酵素の脱遊離又は 機能のレベルで、炎症プロセスの過程を遮断する。

有効成分としてアザゾロ・ぐゾナムを用いた治療結果を第１表に示す。

７ コＩ 、十〇 ０８　１　←　１１ α−〇　。

一一一。

山ｃＩｅ６　。

仁　Ｉ−１Ｏ ｃ３　Ａ−ｗ　寸　−囚　の　１ −　〇　に 論　。

：　骸 ｅ子図　−−−１１ ２目 懺○ １　東 硯　−＝　ｊ ｈ　坤 Ｑ＾ −ピ日　郭 ヒドロキシルトシデア又はカテキンのみ並びに本発明に係る併用物を投与するこ とにより得られた臨床結果 抗炎症作用を増加せしめるため、血管作用を有する化合物を同時に試験した。

二種の化合物を選んだ：　３’　＋　４′＋　’ｉ　−ト＋）ス（β−ヒドロキ シエチル）ルトサイド（ヒドロキシル（・シデアと言及される）及び（１）−２ （３，４−ジヒドロキシフェニル）　−３，５，７−クロマンｌ−リオール（カ テキンと称される）。

アザプロパゾナムの急性毒性はヒドロキシルトシデア又はカテキンの存在下では 、増加しないことがこれらの実験の第１段階で、ヒドロキシルトシデア又はカテ キンを患者のみに投与した。結果を第２表及び第３表に示す。

０ 削記表より明らかな様に、ヒドロキシルトシデア又はカテキン単独の投与の結果 非有効性が判明した。

驚ろくべきことに、アザゾロ・やゾナム及びヒドロギシルトシデア、又はアザゾ ロｉＲゾナム及びカテキンを同時に投与した場合、予期せぬ効果が得られた。

アザプロ・ぐゾナムの抗膵臓炎症作用が実験に用いられた血管作用を有する化合 物により高程度に相乗化された。結果を第４表に示す。

３ アザゾロパゾナムを１日３　Ｘ　３００　ｍ９及びヒト・キフルトシデアを３　 Ｘ　３００　ｍ９、又はカテキンをロ　アザプロパゾナム　３００　ｍｇ ヒドロキシルトシデア　１５０ｍ９ １５ トブラマイシン　４０〜 担体　糖剤に対し適当量 例６ カプセル剤の組成： アザゾロノぐゾ゛プーム　１５０ｍｇ ヒドロキシルトシデア　１５０ｍｇ 担体　カプセル剤に対し適当量 例７ カプセル剤の組成： アザゾロパゾナム　１５０ｍ９ カテキン　１５０ｍ９ アスコルビン酸ナトリウム　３０ｍ？ 担体　カプセル剤に対し適当量 例８ 飲料可能な液剤（点滴剤）の組成。

アザゾロパゾナム　３００　ｍ９ ヒドロキシルトシデア　３００　ｍ？ ビタミン　０　３ｍ９ 希釈剤　適量　１００ｍ１ 例９ 注入液の組成； 生理食塩溶液に溶解、滅菌濾過　適量　１０１００Ｏ＋した後０．５又は］、Ｏ ｌの容量の 注入ガラスに充填。

例１０ 注射可能な製剤の組成： 生理食塩溶液に溶解、滅菌濾過　適量　１０１００Ｏ後、２０〜５．０ｍｌアン プルに充 填。

国際調査報告 Ｉｍｗｍｓｏｍｈｏ−−ａｎｍ、ＰＣＴ／ＨＵ　ａ４７’ｏｏ○１６ｌ・嗜・− 一轄内内膳−ムａＩｌ＋−廿ロ−ｓ、、ＰＣＴ／ＨＵ８４１０００１６第１頁の 続き ■Ｉｎｔ、ＣＩ、４　識別記号　庁内整理番号０発　明　者　モルバイ、マルギ ット　ハンガリー国。

マリア　２０ ＠発明者ホルバス　ニー　フエヘル、エ　ハンカリー国。

バ　３３ ■発　明　者　ジャンチョウサンドル　ハンガリー国。

＠発明者　タマシ、ピロスカ　ハンガリー国。

０発　明　者　コバチ、イストバン　ハンガリー国。

０発　明　者　キス　ニー　ルース、イロナ　ハンガリー国。

マリア ０発　明　者　バチャ、ジョルジイ　ハンガリー国。

０発　明　者　クバラ　ニー　パップ、マリア　ハンガリー国。

０発　明　者　ベネ　ニー　ホルバス　マグド　ハンガリー国。

ルナ 、エイチー１０３７　ブタペスト、マティアシエジイ　ウ、エイチー１０１６　 ブタペスト、ネフェジイ　ウマリア、デブレセン、カルトス　ウマリア　２８、 デブレセン、ベム　チル　２４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．有効成分として３−ジメチルアミノ−７−メチル−１，２−（ｎ−プロピル マロニル）−１，２−ジヒドロ−１，２，４−ベンゾトリアジン及び少なくとも 一種のビタミンＰ因子及び／又は（＋）　−２−（３，４−ジヒドロキシフェニ ル）−３，５，７−クロマントリオールを含んで成る医薬組成物。 ２４　一種又はそれ以上の抗生物質及び／又は微量元素及び／又はビタミン及び 医薬組成物の製造において通常使用される一種又はそれ以上の担体、一種又はそ れ以上の希釈剤、一種又はそれ以上の賦形剤を含んで成る、請求の範囲第１項記 載の医薬組成物。 ３、　ビタミンＰ因子として、水溶性ルチン誘導体、好ましくは３’、　４’、 　７−トリス（β−ヒドロキシエチル）ルトシドを含んで成る、請求の範囲第１ 項又は第２項記載の医薬組成物。 ４　単位用量当シロ０〜３００■の３−ジメチルアミノ−７−メチル−１，２− （ｎ−７’ロニルマロニル）−１，２−ジヒドロ−１，２，４−ベンゾトリアジ ンを含んで成る、請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載の医薬組成物。 ５　単位用量あたシロ０〜３００ηのビタミンＰ因子及び／又は（＋）−２−（ ３，，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−クロマントリオールヲ含んで 成る、請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに記載の医薬組成物。 ６．３−ジメチルアミノ−７−メチル−１，２−（ｎ−プロピルマロニル）−１ ，２−ジヒドロ−１゜２．４−ベンゾトリアジン及びビタミンＰ因子を重量比２ ：１〜１：１で含んで成る請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに記載の医薬組 成物。 ７．３−ジメチルアミノ−７−メチル−１，２−（ｎ−プロピルマロニル）−１ ，２−ジヒドロ−１゜２．４−ベンゾトリアジン及び（＋）　−２−（３、４− ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−クロマントリオールを重量比で２：１〜 １：１で含んで成る、請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに記載の医薬組成物 。 ８、医薬組成物の製造方法であって、３−ジメチルアミノ−７−メチル−１，２ −（ｎ−プロピルマロニル）−１，２−ジヒドロ−１，２，４−ベンゾトリアジ ン及び少なくとも一種のビタミンＰ因子及び／又は（＋）　−２−（３、４−ジ ヒドロキシフェニル）−３，５，７−クロマントリオール及び所望により一種又 はそれ以上の抗生物質及び／又は微量元素及び／又はビタミンを、医薬組成物の 製造において通常使用される一種又はそれ以上の賦形剤、一種又はそれ以上の担 体、一種又はそれ以上の希釈剤と混合し次いで得られル混合物を公知の方法にょ 少医薬組成物に変換する仁とを含んで成る、前記方法。 ９、　ビタミンＰ因子として、水溶性ルチン誘導体、好ｔしくは３”、　４’、 　７’−）リス（β−ヒドロキシエチル）ルトシドを適用することを含んで成る 、請求の範囲第８項記載の方法。 １０　単位用量あたシロ０〜３００１Ｖの３−ジメチルアミノ−７−ソチルー１ 　ｒ　２−　（ｎ−プロピルマロニル）−１，２−ジヒドロ−１，２，４−ベン ゾトリアジンを適用することを含んで成る、請求の範囲第８項又は第９項記載の 方法。 １１、単位用量あたシロ０〜３ｏｏダのビタミンＰ因子及び／又は（＋）　−２ −（３、４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−クロマンドリオールヲ適用 することを含んで成る、請求の範囲第８項〜第１Ｏ項のいずれかに記載の方法。 １２３−ジメチルアミノ−７−メチル−１，２−（ｎ−ｆロビルマロニル）−１ ，２−ジヒドロ−１゜２．４−ベンゾトリアジン及びビタミンＰ因子を重量比２ ：１〜１：１で適用することを含んで成る、請求の範囲第８項〜第１１項のいず れかに記載の方法０ １３．３−・クメチルアミノー７−メチル−１，２−２，４−ベンゾトリアジン を２＝１〜１：１の重量比で適用することを含んで成る、請求の範囲第８項〜第 １２項のいずれかに記載の方法。 １４、膵臓炎症の治療方法であって、請求の範囲第１項〜第７項のいずれかに記 載の医薬組成物を有効量投与することを含んで成る、前記方法。