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Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von
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degenerativen Erkrankungen der Gelenkknorpel und Verfahren zu ihrer
Verwendung Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung
von degenerativen Erkrankungen der Gelenkknorpel, insbesondere der Osteoarthritis
und der Chondromalaziefsowie auch von degenerativen Prozessen der Gelenkknorpel,
die durch andere Krankbeiten hervorgerufen sind, beispielsweise durch Gelenkrheumatismus.
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Die degenerativen Erkrankungen des Knorpels, insbesondere im Bereich
der Gelenke, bilden einen pathologischen Zustand, für den es gegenwärtig keine spezifische
Behandlung gibt.
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Die Behandlung der Osteoarthritis besteht im wesentlichen in der Verabreichung
von schmerzstillenden und eventuell von entzündungshemmenden Mitteln, die mehr auf
die Symptome der Erkrankung wirken. Ebenso kann die Degeneration der Knorpel bei
GelenkI.heumatismus nicht unmittelbar behandelt werden, und die gegenwärtig verabreichten
Mittel (steroide oder nichtsteroide entzündungshemmende Mittel, Goldsalze, Penicillamine
oder Levamisole) haben schwerwiegende Nebenwirkungen, welche die Zeitdauer ihrer
Anwendung begrenzen.
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Der Erfindung liegt im wesentlichen die Aufgabe zugrunde, eine neue
pharmazeutische Zubereitung zu schaffen, die eine spezifische Behandlung der obengenannten
Erkrankungen gestattet und außerdem die Nebenwirkungen der bisher bekannten Behandlungen
vermeidet.
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Diese Aufgabe wird nach der Erfindung durch eine pharmazeutische Zubereitung
gelöst, die als aktiven Bestandteil eine wirksame Menge an (+)-Catechin oder eines
von dessen Salzen enthält.
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Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein besonderes Verfahren zur
Verwendung dieser pharmazeutischen Zubereitung, das dadurch gekennzeichnet ist,
daß man den aktiven Bestandteil in Tagesdosen von 1 bis 4 g auf oralem Wege oder
in Tagesdosen von 5 bis 50 mg durch Injektion in die Gelenke verabreicht.
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Weitere Einzelheiten und Ausgestaltungen der Erfindung ergeben sich
aus der folgenden Beschreibung einiger als Beispiele ausgewählter Formen spezieller
pharmazeutischer Zubereitungen nach der Erfindung und von deren Verwenddung.
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Das (+)-Catechin ist ein zur Klasse der Flavonoide gehörendes Naturprodukt
der folgenden Formel:
Das (+)-Catechin Etrans-2- (3 4-Dihydroxyphenyl)-3,3-dihydro-2H-1-bezopyran 3,5,7-triol)
wird prinzipell durch Extraktion verschiedener Pflanzen, insbesondere der Uncaria
Gambir (Rubiaceae), gewonnen.
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Es ist seit langer Zeit bekannt. Bereit im Jahre 1902 erschienen erste
Veröffentlichungen über dessen Extraktion. Seine chemische Struktur wurde im Jahre
1925 und seine Stereochemie im Jahre 1955 festgestellt. Diese Substanz wird gegenwärtig
wegen ihrer Wirkung auf die Enzyme der Atmungskette sowie der stimulierenden Wirkung
auf die Biosynthese von ATP als Leber-Schutzmittel verwendet.
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Die erfindungsgemäße Verwendung von (+)-Catechin zur Behandlung von
degenerativen Erkrankungen der Gelenkknorpel (Osteoarthritis, Chondromalazie usw.)
und der degenerativen Prozesse der Gelenkknorpel, die durch andere Krankheiten verursacht
sind, wie beispielsweide durch Gelenkrheumatismus, stellt eine therapeutische Anwendung
dar, die auf neuen biochemischen und pharmakologischen Beobachtungen beruht.
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Erfindungsgemäß haben biochemische Beobachtungen (in vitro) den Nachweis
gestattet, daß durch die Zugabe von (+)-Catechin zu einer Lösung von Kollagen, das
aus Rattenhaut extrahiert worden war, eine Beschleunigung der Bildung von Kollagenfasern
zur Folge hat: Bei 3,9 x 10 4M erhöht das (+)-Catechin die Faserbildung um 50 Vo.
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Die Technik besteht in einer Messung der Polymerisation des Kollagen
bei 370 C als Funktion der Zeit durch Feststellen der optischen Dichte bei 540 nm
eines Inkubationsmediums, das 0,75 mg/ml des in einem Phosphatpuffer (pH = 7,6)
gelösten Kollagens enthält.
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Andererseits wird der Abbau der Kollagenfasern durch Kollagenase zu
50 * durch 5,8 x 10 3M (+)-Catechin gehindert. Die Technik besteht darin, unlösliche
Kollagenfasern der Achillessehne von Rindern in einem Puffer von tris-HCl (pH -
7,2) 24 Stunden lang bakterieller Kollagenase aussusetzen. Die dabei freigesetzten
Aminosäuren werden durch eine Solorimetrische Reaktion mit Ninhydrin gemessen.
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Man hat weiterhin festgestellt, daß (+)-Catechin in einer Konzentration
von 10 4M den spontanen Abbau der Knorpel-Proteoglycane verhindert, die aus Kanichenohren
isoliert worden sind.
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Untersuchungen an Kulturen von Fibroblasten der Haut von Rattenembryos
erlaubten die Reproduktion einer lathyrogenen Wirkung durch die Zugabe von f3-Aminopropionitril.
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Die behandelten Fibroblasten erzeugten Kollagen, das verhältnismäßig
eine größere Menge von Ketten ausOC-Monomeren als Ketten aus p-Dimeren enthielt.
(+)-Catechin in einer Konzentration von 5 x 10 4M im Milieu der Kultur und in
Gegenwart
von p-Aminopropionitril erhöht den Anteil des unlöslichen Kollagen und stellt das
normale Verhältnis zwischen den α- und Ketten her. Die Schutzwirkung des (+)-Catechin
auf das Kollagen wird mit einer Erhöhung der Anzahl der Verknüpfungen erklärt.
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Bei der End-Konzentration von 5 x 10 4M beeinflußt das (+)-Catechin
die Synthese der Proteine oder des Kollagen in Vergleichskulturen, die nicht den
Lathyrogenen ausgesetzt waren, nicht quantitativ.
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Andererseits ist festzustellen1 daß das (+)-Catechin die Synthese
von Prostaglandin PAGE, hemmt. Beispielsweise hemmt das (+)-Catechin in einer Dosis
von 7,4 x 10-5M die Synthese von PGE2 zu 50 . Das Indomethacin has die gleiche Wirkung
bei einer Konzentration von 7 x 10 und das Phenylbutazon bei einer Konzentration
von 4 x 10 4M.
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Diese Aktivität kann als beträchtliche entzündungshemmende Wirkung
des (+)-Catechin betrachtet werden Diese biochemischen Beobachtungen wurden durch
ein tierisches Modell der degenerativen Pathologie des Gelenkknorpels bestatigt.
Bei Ratten, die nach der Adjuvans-Methode arthritisch gemacht worden sind, hat das
(+)-Catechin, das oral in einer Dosis von 200 mg/kg/?ag verabreicht wurde, die Entwicklung
der Osteoporose im Bereich der angegriffenen Gelenke vermindert und einen Abbau
des
Bindegewebes verhindert. Diese Wirkungen haben sich in der
Unterdrückung einer Erhöhung der Ausscheidung von Hydroxyprolin im Urin gezeigt.
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Die Resultate sind in den beigefügten Tabellen I und II dargestellt.
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Die mittels der Ratten erhaltenen Resultate bestätigen, daß die Schutzwirkung
des (+)-Catechins auf die Proteoglycane und die Kollagenfasern, die in vitro nachgewiesen
wurde, zu einer therapeutischen WirkUng auf die radiologische und biochemische Entwicklung
von Gelenkschäden führt.
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Dies erlaubt eine originale Verwendung des (+)-Catechin zur grundlegenden
Behandlung von degenerativen Erkrankung der Gelenkknorpel.
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Aus dem Vorstehenden ist zu schließen, daß das (+)-Catechin eine grundlegende
Schutzwirkung auf Knorpel gegen spontane degenerative Erscheinungen und gegen Erscheinungen
besitzt, die durch chronische Entzündungsprozesse bedingt sind.
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Für die bevorzugten Verabreichungsarten empfohlene Dosen betragen
1 bis 4 g und vorzugsweise 2 bis 3 g pro Tag bei oraler oder rektaler Verabreichung
sowie 5 bis 50 mg pro Tag bei einer Injektion in das Gelenk oder in die Vene.
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Wenn das (+)-Catechin äußerlich angewendet wird, liegen die empfohlenen
Dosen bei etwa 100 mg bis 2 g für jede Anwendung.
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Das (+)-Catechin kann in Verbindung mit verschiedenen pharmazeutischen
Trägerstoffen auf oralem, parenteralem, rektale, topischem oder intra-artikularem
Weg verabreicht werden Pür eine orale Verabreichung werden Dragees, Granulate, Pastillen,
Kapseln, Tabletten, lösungen, Sirups, Emulsionen oder umhüllte Tabletten mit geeigneten
Zusätzen oder Trägerstoffen verwendet. Die galenischen Rezepturen können die darin
enthaltenen Wirkstoffe in normaler Weise oder nach und nach als Funktion der Zeit
freigeben. Zur parenteralen oder intra-artiku).aren Verabreichung können Salze von
(+)-Catechin in einer geeigneten wässrigen Lösung gelöst werden. Zur rektalen Verabreichung
werden Zäpfchen oder Rektalkapseln verwendet.
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Zur äußerlichen Anwendung werden Cremes, Salben, Gele oder Pomaden
2ubereitet.
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Der wirksame Bestandteil kann allein oder in Verbindung mit anderen
aktiven Produkten verabreicht werden, die eine gleichartige oder verschiedene Wirkung
haben. Das (+)-Catechin kann in verschiedenen Formen verabreicht werden.
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Nachstehend werden einige Beispiele für galenische Rezeptoren, die
(+)-Catechin enthalten, angegeben, ohne daß diese Beispiele einen beschränkenden
Charakter hätten.
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flit einer Umhüllung versehene Tabletten (+)-Catechinhydrat 575 mg
Lösliche Stärke 57 mg Magnesiumstearat 3 mg * Methocel , 60 HG 50 cps 5,8 mg Glycerin
1,1 mg Opaspray , weiß 3,0 mg Opaspray, orange K-1-3497 1,8 mg 646,7 mg * : Warenzeichen
Diese Tabletten können durch direktes Pressen hergestellt werden Injektionslösung
(i.m. und i.v.) (+)-Catechin 55 mg Äthanol 275 mg Natriumsulfit 1 mg Benzylalkohol
75 mg Lysin bis pH 7,0 Sauerstoff freies aq.deet. ad 5 ml
Inj ektions-Iö
sung (intra-articular und i.v.) (+)-Catechin 75 mg Lysin 37,5 mg Salzsäure bis pH
7,0 Benzylalkohol 100 mg Sauerstoff freies aq. dest. ad 5 ml Creme (+)-Catechin
10 g Glycerin 2 g Perhydro squalen 8 g flüssiges Paraffin 8 g festes Paraffin 6
g Cetostearylalkohol 4,5 g Natriumceto stearylsulfat 0,5 g Emulgine B-3 2 g Aluminiumstearat
0,3 g Zitronensäure 0,1 g Nipasept 0,2 g Aq. dest. ad 100 ml * : Warenzeichen Nachstehend
wird die Bedeutung gewisser Bezeichnungen erläutert, die in den vorstehenden galenischen
Rezepturen verwendet wurden:
Opaspray, weiß: Lack zur Umhüllung,
enthaltend Titanoxid und Hydroxypropylmethylcellulose.
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Opaspray, orange: fiack zur Umhüllung, enthaltend Eisenoxyde und Hydroxypropylmethylcellulose.
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Emulgine B-3: Cetostearylalkohol mit einem Gehalt an Äthylenoxid.
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Nipasept: Mischung von Methy Äthyl- und Propylestern der p-Hydroxybenzoesäure.
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Das folgende Beispiel, das ausschließlich der Erläuterung dient, veranschaulicht
ein Verfahren zur Extraktion des (+)-Catechin, das im Rahmen der Erfindung Verwendung
findet.
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23,9 kg Block Gambir und 190 1 Äthylacetat wurden in einem Reaktor
eine Stunde lang auf 65 bis 700 C erhitzt.
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Danach wurde die Mischung mit 1,5 kg Tierkohle versetzt und eine Stunde
bei 65 bis 70°C gerührt. Die so erhaltene Lösung wurde mittels eines Trtchterfilters
über einem Celitebett (1 kg Celite), dat zweimal mit 20 1 Äthylacetat gewaschen
worden war, filtriert. Das Filtrat wurde durch Erhitzen bei Unterdruck konzentriert
(59 bis 630 C bei 70 mm Hg). Dann wurden 148 1 entsalztes Wasser hinzugefügt und
das Äthylacetat durch azeotrope Destillation unter Rückführung des Wassers in den
Reaktor entfernt. Die wässrige Lösung wurde erneut
mit 1,26 kg
Tierkohle versetzt, anschließend erhitzt, gerührt und heiß über einen Büchner-Filter
abfiltriert.
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Das Filtrat wurde unter Stickstoff und unter Rühren bis auf 50 C abgekühlt.
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Das in Form eines gelblichen Pulvers ausgefallene (+)-Catechin wurde
dann mit einem Trichterfilter abgefiltert und mit entsalztem Eiswasser gewaschen.
Der Rückstand wurde zentrifugiert und das Produkt im Vakuum bei etwa 350 C getrocknet.
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Das Gewicht des erhaltenen (+)-Catechins betrug 8,5 kg mit einer Feuchtigkeit
von etwa 15 % (Ausbeute in Bezug auf das eingesetzte Block Gambir: 35,55 5'). Das
(+)-Catechin wurde durch Infrarot-Spectrometrie identifiziert, und der Wassergehalt
nach dem Verfahren von Karl-Fischer bestimmt.
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Tabelle 1 Radiographische Bewertung der Osteoporose des äußeren Knöchels
des Schienbeins Gruppen I II III Wochen Nicht arthritisch arthritisch arthritisch
+ Catechin 1 2,00 # 0,00 2,00 # 0,00 2,00 # 0,00 2 2,00 # 0,00 2,00 # 0,00 2,05
# 0,05 3 2,05 # 0,04 2,15 # 0,11 2,37 # 0,24 4 2,03 # 0,003*** 2,29 # 0,40 2,39
# 0,16 5 2,03 # 0,03** 3,11 # 0,41 2,69 # 0,33 6 2,05 # 0,04*** 2,92 # 0,240 2,68
# 0,25 7 2,03 # 0,03* 2,50 # 0,27 2,00 # 0,00 Jedem Hinterbein wird als Funktion
der Knochendichte im Bereich des äußeren Knöchels des Schienbeins ein Wert von 1
(normal) bis 4 zugeordnet. Die Untersuchungen fanden nach einer Blindmethode anhand
codierter Röntgenaufnahmen statt. Die angegebenen Resultate sind die Mittelwerte
(# S.E.M.) der Summen der Werte pro Tier.
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Die mit einem *, **, *** markierten Mittelwerte sind von denen der
Vergleichstiere an der Schwelle α = 0,05 bzw. 0,01 bzw. 0,001 deutlich verschieden.
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Tabelle 2 Hydropropingehalt des Urins (µg/mg Kreatin, Mittelwerte
# S.D.) Wochen I II III Nicht arthritisch arthritisch arthritisch + Catechin (n=6)
(n=7) 200 mg/kgg (n=7 -1 46,7 # 7,0 47,6 # 6,6 47,5 # 4,3 1 39,0 # 2,1* 47,6 # 6,8
40,2 # 4,4 2 33,0 # 6,4** 55,0 # 10,0 49,2 # 15,5 3 33,1 # 3,5** 60,4 # 18,5 40,6
# 4,9* 4 27,6 # 5,0** 61,3 # 21,4 36,1 # 5,3* 5 30,9 # 5,5** 65,6 # 21,2 39,5 #
7,3* 6 30,7 # 4,2*** 65,5 # 17,8 37,7 # 9,7** 7 33,0 # 6,1** 65,5 # 24,0 38,4 #
6,3* 8 22,8 # 7,8*** 66,1 # 18,5 42,6 # 9,7* 9 25,2 # 6,4* 48,8 # 19,5 34,7 # 9,8
Die Mittelwerte, die deutlich von den Werten der arthritischen Vergleichstiere abweichen,
sind für α=0,05*, für α=0,01** und für α=0,001*** bezeichnet.