KR20000016656A - 포르피린 유도체의 의도적인 광조사 없이, 아테롬성 동맥경화증을 치료하는 의약 제조용의 그린포르피린 용도 - Google Patents

포르피린 유도체의 의도적인 광조사 없이, 아테롬성 동맥경화증을 치료하는 의약 제조용의 그린포르피린 용도 Download PDF

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카어프만-쇼 제니퍼
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Abstract

a. 상기 전개를 억제하거나 예방하는 데 유효한 그린 포르피린의 양을 1 회 또는 수회에 걸쳐 환자에게 투여하고,
b. 상기 억제 작용이 상기 그린 포르피린에 의해 흡수되는 빛에 의한 의도적인 조사가 없는 하에서 일어나도록 하는 단계로 이루어진, 동맥 플라크 전개의 억제 또는 예방 방법 및,
a. 그린 포르피린에 의해 흡수되는 빛에 의한 의도적인 광조사 없이도, 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여되는 경우에 상기 전개를 억제하거나 예방하는 데 유효한 그린 포르피린 화합물의 단위 투여량; 및
b. 약리학적으로 허용되는 부형제를 함유하는, 동맥 플라크 전개의 억제용 또는 예방용 의약 조성물을 제공한다.

Description

포르피린 유도체의 의도적인 광조사 없이, 아테롬성 동맥경화증을 치료하는 의약 제조용의 그린 포르피린 용도
아테롬성 동맥경화증은 지방 물질(지질)이 동맥 내막(intima) 또는 내부 중막(inner media), 동맥의 관강(lumen)을 감싸는 가장 깊은 부분의 막에 축적되는 동맥 질환이다. 결과적인 손상은 아테롬성 동맥경화증 플라크와 관련된 것이다. 임상 증상은 최종적으로, 아테롬성 동맥경화증 플라크의 점점 커지는 덩어리가 발병 동맥을 통한 혈류를 서서히 감소시켜, 그로부터 멀리 떨어진 조직이나 기관의 기능을 조절하기 때문에 발생한다. 아테롬성 동맥경화증 및 그의 합병증, 예컨대 심근 경색증, 발작 및 말초 혈관 질환들은 서구 사회에서 주요 발병 요인이며 사망 요인이다. 관상동맥 심장 질환 단독으로도 미국에서 연간 50 만 정도의 사망률이 보고되고 있다.
아테롬성 동맥경화증의 기본적인 손상은 아테롬성(atheromatous) 또는 섬유지방성(fibrofatty) 플라크인데, 이는 동맥을 좁게 만들고, 혈전증에 걸리기 쉬우며, 석회화되고, 근육을 약화시키고, 동맥류 팽창(aneurysmal dilation)을 야기시킨다. 아테롬성 동맥경화증 플라크는 대개 둥글고, 손상들을 증가시키며, 대개 표면적으로는 황백색에서 백색 정도의 색상을 띠고, 아마도 직경이 1 센티미터 정도이다. 좀더 큰 플라크의 중심에서는 황색의 응혈성 유체가 스며나오기도 한다. 전형적인 세포 플라크를 다음 도 3에 나타내었는데, 이는 다음과 같이 구성된다:
1. 엘라스틴, 콜라겐 원섬유, 프로테오글리칸(proteoglycans) 및 기저막으로 이루어진, 백혈구 및 비교적 밀도가 큰 결합조직의 평활근 세포로 대개 구성된 섬유질 캡(fibrous cap),
2. 매크로파지, 평활근 세포 및 T 임파구의 혼합물로 이루어진 그 아래에서 캡의 면까지의 세포 영역, 및
3. 세포 잔해, 세포외 지질 소적체(droplets) 및 콜레스테롤 결절들로 이루어진 좀더 깊은 부분의 "회저성 코어(necrotic core)". Munro 등의 "Biologyof Disease; The Pathogenesis of Atherosclerosis Atherogenesis and Inflammation",Laboratory Investigation 58:3, 249-50(1998)을 참조할 수 있다.
확인될 필요가 있긴 하지만, 플라크의 형성은 동맥의 복잡한 질병과 심각한 임상 결과를 초래할 수 있다. 예를 들면, 복잡한 경우, 이 손상은 다양한 정도의 회저, 혈전증 및 궤양으로 이루어진 석회화된 섬유 플라크가 된다. 회저가 증가하고, 세포 파편이 축적됨으로써, 동맥 혈관벽은 점점 약화되고, 동맥 내막의 파열이 발생되어, 동맥류와 출혈이 야기될 수 있다. 플라크의 조각들이 관강으로 이동되는 경우 동맥 색전증이 생성될 수 있다. 협착증 및 기관 기능 장애가 두꺼워진 플라크 및 혈전(thrombi) 형태가 서서히 생성되는 것으로부터 야기될 수 있다.
아테롬성 동맥경화증의 치료는 아테롬성 동맥경화증 합병증에 걸린 환자들의 치료에 중점을 두는데, 전형적으로 다음과 같은 4 가지 기본 접근법 중의 한 가지를 따른다: (1) 질병에 걸린 혈관 부분들은, 심장 이식 수준까지의, 인공 또는 천연 이식편으로 대체하거나, (2) 항부정맥제(antiarrhymic agents), 항응고제 및 플라스마 지질 강하제와 같은 약물을 투여하여 환자가 이러한 증상을 유지하며 살 수 있도록 하거나, (3) 혈관형성술에서 벌룬 카테테르를 이용하여 플라크를 그 크기면에서 물리적으로 감소시키거나, (4) 감광제의 투여와 함께 광역학 요법이 사용되는데, 감광제를 투여한 후에 광조사하여 이 감광제를 빛에 노출시켜 세포 독성 효과를 생성시키도록 할 수도 있다. Spears의 미국 특허 제 4,512,762 호(1985년4월 23일 특허허여된) 및 미국 특허 제 4,566,636 호(1986년 3월 25일 특허 허여됨)를 참조할 수 있다.
광역학 요법에서, 사용되는 감광제는 자연적인 경향성에 의해서 또는, 특정 타입의 조직에 대해 의도적으로 표적화됨으로써, 또는 두 가지 모두에 의해 악성 세포에만 국한될 수 있다. 광조사가 되면, 이들은 발광되어 표적 세포를 검측하는 진단 방법에 유용하게 사용될 수 있다. 하지만, 좀더 중요하게, 이 감광제는 이 화합물이 흡수하는 파장의 빛을 조사할 때, 감광제가 위치한 부분에서 어떠한 세포나 기타 조직에 대해서도 세포 독성 효과를 야기시킬 수 있다는 것이다. 정확히 밝혀진 것은 아니지만, 이러한 세포 독성 효과는 빛을 광조사할 때 단일항(singlet) 산소가 형성되기 때문이라고 알려져 있다.
대부분의 광역학 요법 원칙에서는, 방법은 감광제가 위치해 있는 표적 세포에 다다를 수 있도록 빛을 조사해야한다고 알려져 있다. 하지만, 이 화합물을 활성화시키는 데 필요한 광조사 파장이 630 nm인 경우, 이 파장은 혈액내 천연 발색단(chromopores) 및 기타 주변 조직에 의해 서서히 흡수되기 때문에, 이는 실질적으로 매우 어려운 것이다. 한 가지 기법으로, 질병에 걸린 동맥 또는 기타 혈관에 삽입되는 광-발산 카테테르를 환자에 꽂아, 이 카테테르의 광-발산 부분이 아테롬성 플라크에 근접할 수 있도록 해야만 한다. 예를 들면, 광-발산 벌룬 카테테르는 광-불투명 혈액을 벌룬의 팽창에 의해 외부 벌룬 표면과 아테롬성 플라크 사이에 옮겨놓는 데 사용할 수도 있다. 또는, "액체-광(liquid light)" 형태를 혈관계에 주사하여, 혈액이나 혈액 대체품과 임의로 혼합된 "액체-광"을 이상이 있는 동맥에 살포할 수 있도록 할 수도 있다(Spears, 미국 특허 제 4,512,762호 참조).
또다른 방법에서, 빛에 대한 환자의 감광성을 감소시키고 투여량을 적게 유지할 수 있도록, "그린 포르피린"의 바람직한 군은 혈액이나 기타 정상 조직에 의해 정상적으로 강하게 흡수되는 것 이외의 파장, 특히 670-780 nm 주변의 파장을 갖는 빛에의한 광역학 요법을 수행할 수 있게 되었다. 적은 농도로 생체내 치료 효과를 제공하고, 비표적 조직의 과감광성을 감소시키는 것 이외에도, 광조사에 의해 좀더 깊이까지의 투과성도 역시 달성된다. 이러한 감광제가 적색보다는 그린색을 띠므로, "그린 포르피린"이라 속칭된다. 그린 포르피린이 광역학 요법에서 아테롬성 플라크를 검측하는 데 사용될 수 있다고 알려져 있다. 예컨대, Levy 등의 1995년 3월 21일 허여된 미국 특허 제 5,399,583 호(컬럼 2, 14-15 행), Levy 등의 1990년 4월 24일 허여된 미국 특허 제 4,920,143 호(컬럼 10, 58-59 행), Levy 등의 1992년 3월 10일 허여된 미국 특허 제5,095,030 호(컬럼 2, 8-9 행 및 컬럼 15, 29-30 행), 및 Levy 등의 1992년 12월 15일 허여된 미국 특허 제 5,171,749 호(컬럼 2, 12-13 행 및 컬럼 18, 1-4 행 및 35-47 행)을 참조할 수 있다.
이 그린 포르피린이 광활성 빛에 의해 어떠한 의도적인 광조사 없이 발생되는 일정한 "암효과(dark effects)"를 발휘할 수 있다는 것도 밝혀져 있다. 예를 들면, 혈관 절개법(vascular intervention procedure) 이후의 그린 포르피린의 투여가 전형적으로 동맥 내막에서 구축되어 "재협착증"이나 "동맥 내막 과생성"을 야기시키는 평활근 세포의 증식을 현저히 감소시킬 수 있다는 것이 공지된 바이다(Vincent 등의 1995년 6월 6일에 허여된 미국 특허 제 5,422,362 호 참조). 또한, 1995년 1월 13일에 공동-출원된 미국 특허출원 제 08/374,158 호에 개시된 바와 같이, 빛이 없는 상황에서 그린 포르피린을 투여함으로써, 특정 항원에 대한 면역 반응이 조절되고, 혈류에서 혈전증이나 혈병 생성을 초래하는 세포간 교신이 간섭된다는 것도 알려져 있다.
하지만, 지금까지 그린 포르피린을 지방성 아테롬성 동맥경화증 플라크를 치료하는 데 사용하는 것은 광역학 요법 원칙에 한정되어 왔는데, 이 감광제를 투여한 후에 이 그린 포린피린을 자극하여 세포 독성 효과를 생성시킬 수 있는 파장을 갖는 빛으로 혈관의 내부 막을 조사해야만 했다. 따라서, 특정 광-발산 장치의 필요성이 완전히 없는 동맥 플라크를 억제하거나 예방하는 치료법을 제공하는 것이 매우 유리한 것이 될 것이다. 이제, 그린 포르피린이 그어떤 의도적인 광노출 없이 동맥 플라크의 전개를 억제 또는 예방하는 데 사용할 수도 있음이 밝혀졌다.
발명의 요약
본 발명에 따라, 다음과 같은 단계로 이루어진 동맥 플라크의 전개를 억제하거나 예방하는 방법이 개발되었다:
a. 상기 전개를 억제하거나 예방하는 데 유효한 그린 포르피린의 양을 환자에게 투여하고,
b. 상기 억제 작용이, 상기 그린 포르피린에 의해 흡수되는 빛의 조사 없이 일어나도록 한다.
본 발명은 또한, 동맥 플라크의 전개의 억제 또는 예방용 의약 조성물에 관한 것이다. 이 조성물은 다음과 같이 이루어진다:
a. 그린 포르피린에 의해 흡수되는 빛의 조사 없이도, 치료가 필요한 환자에게 투여되는 경우 상기 전개를 억제하거나 예방하는 데 유효한 그린 포르피린 화합물의 양, 및
b. 약리학적으로 허용되는 부형제.
본 발명의 결과로서, 이 그린 포르피린의 투여는 놀랍게도, 투여된 그린 포르피린에 의해 흡수되는 빛에 의한 조사가 수반되어야할 필요가 없다. 더우기, 이 치료는 전형적으로 그어떤 타입의 빛을 의도적으로 조사하지 않고 수행된다.
본 발명은 아테롬성 동맥경화증 혈관에서의 지방 축적의 치료에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 그린 포르피린(green porphyrin) 화합물의 투여에 의한 동맥 플라크(arterial plaque)의 억제 또는 예방에 관한 것이다. 일반적인 광역학 요법에서와는 달리, 목적하는 억제 작용을 발현시키기 위해서, 의도적으로 빛을 조사해줄 필요가 없다.
본 발명은 다음 도면으로 좀더 명확히 이해될 수 있을 것인데:
도 1은 본 발명의 방법 및 조성물에 유용한 전형적인 그린 포르피린의 화학식을 도시한 것이며,
도 2는 본 발명의 그린포르피린의 특히 바람직한 4 가지 일례의 화학식, BPD-DA, BPD-DB, BPD-MA 및 BPD-MB를 도시한 것이며,
도 3은 아테롬성 동맥경화증 플라크의 종단면도를 나타낸 것이다.
아테롬성 동맥 경화증은 큰 크기 및 중간 크기의 근육성 동맥들에서 발병하는 경향이 있다. 대개 통상적으로, 대동맥 및 장골 동맥, 대퇴 동맥, 관상 동맥, 경동맥, 두개 기부 동맥, 척추 동맥 및 대뇌 동맥들이 발병된다.
본문에서, "아테롬성 동맥경화증 동맥 플라크(artherosclerotic arterial plaque)"라 함은 동맥 내막 또는 내부 매질, 동맥의 관강을 둘러싸는 가장 내부층내에서의 지방 또는 지질 축적물의 증식에 의해 수반되는 이상 생리학적 현상으로 정의된다.
도 3의 종단면도에 도시한 바와 같이, 아테롬성 동맥 경화증 플라크는 동맥 내막 1 또는 매질 2(중간 평활근 세포가 관찰되지 않음)내에서 발생하는데, 이 두 층은 동맥의 외부 코팅인 외막 3 위에서 연장되어 있다. 중첩되어 있는 내피성층은 플라크에 겹쳐져 있다. 플라크의 섬유 근유성 "캡" 부분은 평활근 세포 4, 매크로파지 5 및 콜라겐 밴드 8을 함유한다. 그 아래에는, 세포외 지질 소적체 9, 세포질이 리피드 소적체로 채워진 "포말(foam)" 세포들, 콜레스테롤 결정 10 및 회저성 세포 파편들이 풍부한 "코어"가 있다. 매크로파지 5는 광범위하게 분포되어 있으며, 림프구 6는 캡에서 코어의 경계면까지에서 발견될 수 있다. 외막성 모세혈관 7은 동맥 내막 손상쪽으로 끌린다(Munro 등의 "Biologyof Disease; The Pathogenesis of Atherosclerosis Atherogenesis and Inflammation",Laboratory Investigation 58:3, 249-50(1998) 참조).
그린 포르피린
본 발명의 방법에 유용한 그린 포르피린은 1992년 12월 15일에 허여된 Levy 등의 미국 특허 제 5,171,749 호에 상세히 개시되어 있으며, 이는 참조자료로서 첨부되어 있다. "그린 포르피린"은 모노하이드로벤조포르피린을 얻을 수 있도록 포르피린 핵을 알킨과 딜스-앨더(Diels-Alder) 반응을 시킴으로써 얻어지는 포르피린 유도체에 관한 것이다. 전형적으로 그린 포르피린은, 프로토포르피린-IX 고리계(고리 A 및 B)에 존재하는 두 가지의 가능한 콘쥬게이티드된, 비방향족성 디엔 구조 중에서 한 가지만으로의 반응을 촉진시키는 조건 하에서, 아세틸렌 유도체와 프로토포르피린과의 딜스-앨더 반응에 의해 얻어지는 포르피린 유도체의 군 중에서 선택된다.
전형적인 그린 포르피린의 몇몇 구조들을 도 1에 나타내었다. 딜스-앨더 반응은 처음에는, 다음 화학식 1 및 2에 나타낸 바와 같은, A 또는 B 피롤에 접합된(fused) 고리시클로헥사디엔(이하, "하이드로벤조"라 함)을 형성시킨다. 이 헥사디엔 고리에서 π-계의 자리옮김 반응으로 다음 화학식 3 및 4의 화합물을 형성시키고, 환원 반응을 통해 다음 화학식 5 및 6의 화합물이 제공된다. 이 화합물들은 내부 고리 질소 원자가 수소와 결합된, 다음 화학식 1-6에 도시한 바와 같다. 하지만, 양이온으로 이들 수소의 하나 또는 모두를 치환시킨, 금속 원자 결합된 형태 역시 사용할 수 있다고 여겨진다. 본 발명에 유용한 그린 포르피린 화합물의 제조 방법은, 참고자료로서 첨부된 미국 특허 제 5,095,030 호에 상세히 기재되어 있다.
편의상, 하이드로모노벤조포르피린 유도체("BPD")이라는 용어 약칭이 일반적으로, 도 1의 화학식 3 및 4의 화합물에 관하여 사용된다. 화학식 3 및 4의 화합물 및 그의 혼합물이 특히 바람직하다.
도 1에 나타낸 바와 같이, R1, R2, R3및 R4는 본 발명의 조성물 및 방법에서의 화합물의 활성에 상당한 영향을 미치지 않은 비-저해성(non-interfering) 치환기이다. 좀더 구체적으로, "비-저해성 치환기"라 함은 동맥 플라크를 억제 또는 예방하는 그린 포를피린의 활성을 파괴하지 않는 치환기를 의미하는 것이다. 도 2 및 2에서의 화합물에서, 일반적으로 R1및 R2는 각각 적당한 전자-끌게(electron- withdrawing) 치환기 또는, A 및 B 고리들 모두와 딜스-앨더 반응 진행시킬 수 있기에 충분한 전자 -끌게 치환기가 아닌 그외의 어떠한 활성 치환기이다. 적당한 R1및 R2의 예로는, 카르보알콕시기(2-6C), 알킬기(1-6C), 설포닐기 또는 아릴(6-10C) 설포닐기, 아릴기(6-10C), 시아노기 및 -CONR5CO-(여기서, R5는 아릴기(6-10C) 또는 알킬기(1-6)임)를 들 수 있다. 또한, R1및 R2중의 하나는, 나머지가 딜스-앨더 반응에 유용한 정도에 충분한 능력을 갖는 전자-끌게 치환기이기만 하면, 수소가 될 수도 있다. 가장 통상적으로, R1및 R2는 카르보알콕시기이고, 바람직하게는 메틸 또는 에틸 카르복시 에스테르이다. 바람직한 화합물로는 R1및 R2가 동일한 카르보알콕시, 특히 카르보에톡시인 것이다.
본문에서, "카르복시"라 함은 편의상, -COOH로 정의하며, "카르보알콕시"라 함은 -COOR(여기서, R은 알킬임)을 일컫는다. "카르복시알킬"이라 함은 -R'-COOH 치환기(여기서, R'는 알킬렌임)를 나타낸 것이다. "카르보알콕시알킬"이라 함은 -R'-COOR (여기서, R' 및 R은 각각 알킬렌 및 알킬임)을 일컫는다. "알킬"은 일반적으로 1-6 개의 탄소 원자의 포화 직쇄상 또는 분지상 사슬 탄화수소기, 예컨대 메틸, n-헥실, 2-메틸펜틸, t-부틸, n-프로필 등을 나타낸 것이다. "알킬렌"은 치환기가 일가가 아닌 이가라는 점을 제외하고는 "알킬"과 동일하다. "아릴"은 임의로, 1-3 개의 치환기로 치환된 페닐기를 나타내는데, 여기서 치환기는 각각 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드와 같은 할로겐 원소; 저급 알킬(1-4C); 및 저급 알콕시(1-4C)로 이루어진 군 중에서 선택된 것이 될 수 있다. "아릴 또는 알킬 설포닐기"는 -SO2R으로 나타낵 수 있는데, R은 상기한 바와 같은 알킬이나 아릴이다.
R3은 각각 ω-카르복시알킬기(2-6C) 또는 그의 염, 아미드 에스테르 또는 아실히드라존이거나, 알킬(1-6C)이다. 바람직하게, R3는 2-카르복시에틸 또는 그의 알킬 에스테르이고, R4는 비닐이다. 하지만, 이들 일례들은 생물학적 유용성을 고려하여 지정되는 것보다는, 천연 포르피린의 이용 가능성 때문에 바람직하다. 도 1에 나타낸 바와 같이, R1-C≡C-R2와 프로토포르피린-IX 고리계(여기서, R3는 2-카르보메톡시에틸 또는 2-카르보에톡시에틸과 같은 2-카르복시에틸의 형태로 보호되고, R4는 -CH≡CH2임)와의 반응에 의해 생성된 부가물은 화학식 1 및 2의 화합물이다. 화학식 1의 화합물은 A 고리에 부가 반응된 것이며, 화학식 2의 화합물은 B 고리에 부가 반응된 것이다.
본 발명의 그린 포르피린 화합물에 대한 통상적인 출발 물질에는 R3가 -CH2CH2COOH 또는 -CH2CHRCOOR(여기서, R은 알킬(1-6C)임)인 천연 포르피린이 포함된다. 하지만, R3의 정확한 특성은, 고리 π-결합에 콘쥬게이티드되는 π-결합을 함유하지 않고, 통상적으로 딜스-앨더 반응의 진행에, 또는 생성된 물질의 효용성에 관계없다. 따라서, R3는 예컨대, 저급 알킬기(1-4C) 및, ω-카르복시알킬기(2-6C)와 그의 에스테르 및 아미드와 같은 광범위하게 다양한 치환기 중의 어느 하나가 될 수 있다.
R3가 -CH2CHRCOOR인 경우, 상기 에스테르화된 카르복실기를 가수분해하거나 부분 가수분해하는 것이 유리한 것으로 알려져 있다. 전형적으로, R3-위치에서의 가수분해는 R1또는 R2의 에스테르기에서보다 훨씬 빠른 속도로 일어난다는 것이 통상적이다. 또한, 생성된 화합물의 용해도 및 생분산(biodistribution) 특성이 비가수분해된 형태의 것보다 좀더 바람직하다. 가수분해는 디액시드 또는 모노액시드 생성물(또는, 그의 염)을 생성시킨다.
다음 화학식 1 및 2의 화합물에서, R4는 대개 -CH=CH2이지만, 적어도 처음에는, 각각 화학식 1 또는 2에서 고리 B 또는 A의 비닐 치환기에 첨가 반응시키거나, 이를 산화 반응시킴으로써, R4의 다른 예로부터 이 비닐기가 용이하게 유도된다. 따라서, R4는 유용한 첨가 반응에의해 형성된 것으로 이루어진 광범위하게 다양한 치환기 중의 어떠한 한 가지가 될 수 있다. 예를 들면, 첨가 반응제의 한 예로는 HX를 들 수 있는데, H는 고리에 접해있는 탄소에 부가되어 다음과 같은 식을 갖는 R4-위치를 제공한다:
.
따라서, 일례로서, 첨가되는 치환기의 하나가 수소이고, 다른 하나는 수소; 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드와 같은 할로겐 원소; 하이드록시기; 저급 알콕시기; 아미노기; 아미드; 설피드릴(sulphydryl); 또는 유기 설파이드로 이루어진 군 중에서 선택된 것을 들 수 있다. 예컨대, 물의 Markovnikov 첨가 반응은 관련된 고리에서 헤마토포를피린 고리계에 치환기 구족 동족체를 제공한다. 또한, 이 비닐기는 산화되어, R4-위치에서의 치환기로서 -CH2OH, -CHO 또는, COOH 또는 그의 염이나 에스테르를 생성시킬 수도 있다. 첨가 반응이나 산화반응의 생성물 자체도, 첨가된 치환기가 기능성 이탈기라면, 치환될 수있다. 예컨대, Br이 치환기 일 경우, -OH, -OR(여기서, R은 상기한 바와 같은 알킬기(1-6C)임), 할로겐 원소, -NH2, -NHR 등과 같은 치환기로 치환될 수도 있다.
따라서, 일반적으로, R4는 이 비닐기 -CH=CH가 분해 반응이나 첨가 반응에 의해 용이하게 전환되는 어떠한 치환기, 부가성 치환기와 우수한 이탈기와의 반응에 의해 형성되는 추가 치환기들을 나타낸다. 하지만, R4는 비닐(-CH=CH2); 임의로 -CH2OH, -CHO, -COOR4'(여기서, R4'는 H 또는 알킬기(1-6C)), 예컨대 COOH 또는 -COOCH3와 같은 친수성기로 치환된 -CHOR4'; -CH(OH)CH3또는 -CH(OCH3)CH3와 같은 -CH(OR4')CH3; -CH(OR4')CH2OR4'; -CH(OH)CH2OH; -CH(SCH3)CH3및 그의 디설파이드와 같은 -CH(SR4')CH3; -CH(NR4')CH3; -CH(CN)CH3; -CH(피리디늄 브로마이드)CH3; -CH(COOR4')CH3; -CH(COOCR4')CH3; CHBrCH3와 같은 -CH2(할로)CH3; 또는 -CH(할로)CH2(할로)이 바람직하다. 또는, R4는 비닐의 직접적인 또는 비직접적인 유도 반응에 이해 생성되는 탄소 원자 12 미만의 유기 치환기가 될 수도 있다. 또는, R4는 하기한 바와 같이, 식 -L-P의 1-3 테트라피롤-타입 핵을 함유하는 군 등의, 부가성 포르피린 또는 포르피린-관련 고리계를 제공할 수도 있다. R4가 -CH=CH2, -CH(OH)CH3, -CH(할로)CH3인 화합물이나, 하기한 바와 같이, 식 -L-P의 1-3 테트라피롤-타입 핵을 함유하는 군이 바람직하다.
본문에서, "테트라피롤-타입 핵"이라 함은 다음과 같은 골격의 4 개의 고리계 또는 그의 염, 에스테르, 아미드 또는 아실히드라존을 나타내는데:
여기서, 콘쥬게이티드된 결합이 다수 존재한다. 사실상 완전하게 콘쥬게이티드된 계인 포르피린계; 실제로 포르피린의 디하이드로(dihydro) 형태인 클로린계; 콘쥬게이티드된 포르피린계의 테트라하이드로 형태인 환원된 클로린계가 이에 포함된다. "포르피린"이라 특정하는 경우, 완전하게 콘쥬게이티드된 시스템을 나타내는 것이다. 그린 포르필닌은 실질적으로 포르피린계의 디하이드로 형태이다.
일례로서, 치환기 R4에는 적어도 한 가지 이상의 부가 테트라피롤-타입 핵이 포함된다. 본 발명의 생성된 화합물은 테트라피롤-타입 고리계의 적어도 하나 이상이 그린 포르피린인 이합체(dimers) 또는 올리고머이다. R4-위치에서의 그린 포르피린 부분과 부가되는 테트라피롤-타입 고리계 사이의 결합은 아민 또는 비닐 결합에 의해 이루어질 수도 있다. R4에 해당하는 두 가지 이용 가능한 치환기 위치(A 및 B 고리 양 쪽에서)를 갖는 포르피린 고리계는, 하기한 바와 같이 부가 반응적으로 유도될 수 있다.
R4가 "-L-P"인 경우, -L-은 다음 같이 구성된 군 중에서 선택된 것이며;
및
P는, R4기가 상기한 바와 같은 L로 치환된 것을 제외한, 포르피린 구조 또는 도 1에 도시한 바와 같은 화학식 1-6의 이차 그린 포르피린이다(-L-이 상기 화학식 e 또는 f인 경우, 상기한 바와 같이, 이중 결합이 부착된 고리에서, 이중 결합이 부착된 고리계가 다음과 같은 공명 구조:
를 가질 것이라고 여겨질 수도 있음).
상기한 바와 같이 딜스-앨더 반응으로부터 직접적으로 생성되는 하이드로-모노벤조포르피린이 도 1의 화학식 3 및 4의 BPD 화합물의 이성질체가 될 수도 있다. 도 1에서 화학식 3 및 4의 화합물을 묘사하는 데에는, R2치환기에 대한 외부 고리(화학식 3의 고리 A 및 화학식 4의 고리 B)의 메틸기의 상대적인 위치를 표시하지는 않았다. 모든 이성질체가 이용 가능하다. 화학식 3 및 4의 화합물이 본 발명의 방법 및 조성물에서 특히 바람직하다.
추가로, 딜스-앨더 생성물은 Pd/C와 같은 촉매 존재 하에서 수소 처리하여 선택적으로 환원시켜, 각각 고리 A 및 B의 딜스-앨더 반응 생성물에 해당되는, 도 1의 화학식 5 및 6으로 나타낸 바와 같은, 포화 고리 동족체를 생성시킬 수 있다. 나머지 비닐 치환기(R4)의 전환에 의한 유도 반응에 대한 화학식 1 및 2의 화합물에 대해서 및 R3의 다양성에 대해서 전술한 바는, 화학식 3, 4, 5 및 6의 화합물에도 마찬가지로 적용된다.
본 발명의 그린 포르피린으로는 딜스-앨더 생성물이 자리옮김 반응 및 부분 가수분해 반응된 것이 바람직한 일례가 된다. 좀더 바람직하게는, R3-위치에서 카르보알콕시기도 가수분해되거나 부분적으로 가수분해된 화학식 3 및 4의 화합물들(BPD's)이 된다. -COOH를 함유하는 본 발명의 화합물은 유리산이나, 유기 또는 무기 염기와의 염 형태로서 제조될 수도 있다.
도 2는 화학식 3 및 4에 해당되는, 본 발명의 특히 바람직한 4 가지 화합물을 나타낸 것인데, 벤조포르피린 유도체로서 총괄적으로 칭해지는 것, 즉 BPD-DA, BPD-DB, BPD-MA 및 BPD-MB이다. 이들은 화학식 3 및 4의 자리옮김 반응된 생성물의 가수분해 또는 부분적으로 가수분해된 형태인데, R3의 보호된 카르복실기 중의 한 가지 또는 두 가지 모두가 가수분해된 것이다. R1및 R2에서의 에스테르기는 비교적 서서히 가수분해되어, 도 2에 나타낸 바와 같은 형태로 전환이 용이하게 수행된다. 이들 그린 포르피린의 가장 바람직한 화합물은 BPD-MA이다.
도 2에서, R3는 -CH2CH2COOR3'(R3'는 개별 화합물에 따라 달라짐)이다. 특히, BPD-DA에서 R1와 R2는 카르보알콕시기이며, R3'는 수소이고, 유도 반응은 고리 A에서 일어난다. BPD-DB는 고리 B에서 유도 반응이 일어난, 해당 화합물이다. BPD-MA는 BPD-DA의 부분적으로 가수분해된 형태를 나타낸 것이며, BPD-MB는 BPD-DB의 부분적으로 가수분해된 형태를 나타낸 것이다. 따라서, 이러한 나중 화합물들에서, R1와 R2는 카르보알콕시기이며, R3'는 수소이고, 다른 R3'는 알킬기(1-6C)이다.
BPD-MA 및 BPD-MB의 구조를 갖는 화합물들은 상동성을 갖거나(C 고리 카르보알콕시에틸만이, 또는 D 고리 카르복알콕시에틸만이 가수분해될 수 있음), C 및 D 고리 치환기의 가수분해물의 혼합물이 될 수도 있다. 부가적으로, 두 가지 이상의 어떠한 BPD-MA, -MB, -DA 및 -DB의 혼합물이 본 발명의 조성물 및 방법에 사용될 수도 있다.
도 1의 화합물 중 다수가 적어도 하나 이상의 키랄 센터를 가지며, 이에 따라 광학 이성질체로서 존재할 수도 있다는 것이 주지되어야만 한다. 본 발명의 방법은 키랄 탄소의 두 가지 구조 배열을 갖는 화합물들을 사용하던지, 이 화합물들을 단일 구조 이성질체의 정제물로서 공급하거나 에난시오머 및/또는 다이아스테로오머의 혼합물을 사용할 수 있다. 다이아스테레오머의 혼합물 분리는 통상적인 방법에 의해 수행할 수 있다. 에난시오머의 혼합물들은, 이들을 광학 활성 조제물과 반응시키고 생성된 다이아스테레오머를 분리하는 것과 같은 통상적인 방법 중 어느 것으로도 분리할 수 있다.
또한, 반응 생성물들은 A와 B의 고리 부가 반응의 비정제된 혼합물, 예컨대 화학식 1과 2, 또는 3과 4, 또는 5와 6의 혼합물이 될 수도 있다는 것이 주지되어야만 한다. 분리된 형태로, 예컨대 화학식 3만 또는, 화학식 4만으로든지, 또는 어떠한 비율로의 혼합물로든지, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용될 수도 있다.
또한, 이 그린 포르피린의 이합체 형태 또는, 그린 포르피린/포르피린 배합물의 이합체나 다중합체가 사용될 수 있다. 본 발명의 이합체 및 올리고머 화합물은 포르필린 자체의 이합체화 및 올리고머화 반응과 동일한 반응을 이용하여 제조될 수 있다. 이 그린 포르피린 또는 그린 포르피린/포르피린 결합은 직접적으로 제조되거나, 포르피린들이 커플링된 후에 하나 또는 두 가지 말단 포르피린을 딜스-앨더 반응시킴으로써 이들을 해당 그린 포르피린으로 전환시킬 수도 있다.
그린 포르피린 화합물의 투여:
본 발명의 방법에서, 대상자들에게 그린 포르피린 화합물 또는 그린 포르포린 화합물의 혼합물을 1회 또는 수회에 걸쳐 투여하였다. 투여량은 그린 포르피린의 순도와 화학적 형태 및 예상되는 흡수도에 따라 달라진다. 1회 투여 당 적정량은 일반적으로 약 0.5 mg/kg 체중 이상의 양이며, 바람직하게는 약 1회 투여 당 0.5 내지 5.0 mg/kg, 가장 바람직하게는 약 0.5 내지 2.0 mg/kg인 것이 좋다. 특정 대상자의 개별적 반응은 다양할 것이기 때문에, 상기 투여량 범위는 권장 범위로 제시된 것이고 본 발명의 투여량 범위가 상기 범위로 한정되는 것은 아니다. 변동 사항에 따른 투여량 범위의 조정은 실무자들에게는 통상적인 것이다.
마찬가지로, 현재로는 모든 경우에 바람직한 단일 프로토콜은 없는 것으로 보인다. 그러나, 전형적인 프로토콜은 단일 투여로 이루어지거나 EH는 초기 투여 후 1주일, 2주일 또는 1개월 간격으로 1-4회 추가 투여하는 것이다. 특히 바람직한 프로토콜은 약 2주 간격으로 3회 투여하는 것이다. 그러나, 이러한 프로토콜 역시 프로토콜 디자인에서 발생할 수 있는 광범위한 다양성에 비추어 볼 때 상기 프로토콜로 한정된다는 것은 아니다.
본 발명의 그린 포르피린은 단일 화합물, 바람직하게는 BPD-MA로 투여되거나 또는 여러 가지 그린 포르피린의 혼합물로 투여될 수도 있다. 적절한 제제에는 주사, 점막, 또는 경피 투여, 또는 경구 투여를 비롯한 전신 투여에 적합한 제제가 포함된다. 이러한 용도로 본 발명의 그린 포르피린의 특히 바람직한 제제화는 말초 혈관에 주사하기에 적합한 용액 또는 리포좀 형태이다. 그린 포르피린은 리포좀 내부에 또는 리포좀 표면에 부착시키거나 또는 두 가지 모두의 방법으로 포입시킬 수 있다. 적절한 리포좀 제조법은 기술분야에 잘 알려져 있다. 이러한 제제 중 그린 포르피린 화합물의 포함 방법은 예컨대 Allison 외, 1993년 5월 25일자 미국 특허 제 5,214,036호 및 Desai 등의 공동계류중인 1995년 6월 13일자 미국 특허 출원 제 08/489,850호에 설명되어 있으며 두가지 모두 본문에 참조되었다.
정맥주사하는 경우, 용액 또는 리포좀 제제는 혈관계를 통해 확산되기 때문에 목적으로 하는 동맥 플라크에 직접 접촉되게 되고, 여기서 그린 포르피린은 선택적으로 흡수되어, 일반적으로 약 24시간 이내에 피크 농도에 도달하게 된다. 플라크 내에 그린 포르피린이 존재한다는 사실은 주사 후 수시간 이내에 검색할 수 있으며 수일 내지 2 주일간 지속된다.
한가지 구체예에서, 아테롬성 플라크에 의한 그린 포르피린의 흡수는 그 플라크 성분에 특이적인 어떤 항체를 그린 포르피린에 결합시킴으로써 증진시킬 수 있다. 모노클로날 항체는 특이성이 크기 때문에 특히 유용하다. 항원 표적으로 작용할 수 있는 플라크 성분들에는 엘라스틱 요소, 콜라겐 및 지질 성분들이 포함된다.
본 발명의 방법에서, 약학적 조성물로 제제화된 그린 포르피린 화합물들을 투여할 경우, 잠재적 또는 성장중인 동맥 플라크 부위에, 그린 포르피린에 의해 흡수되는 광선을 침입적으로 조사할 필요가 없다. "그린 포르피린에 의해 흡수되는 광선을 조사함이 없이"라는 표현은 그러한 광선의 조사를 고의적으로 수행하지 않는다는 의미이다. 물론 상기 표현은 문제의 조직에 주변 광선이 우연하게, 우발적으로, 또는 일상적으로 노출되는 것까지 배제하는 것은 아니다.
다음의 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세히 설명하나 본 발명 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 투여량 변동
이 연구는 고지방 음식물을 섭취한 토끼에 있어서 대동맥의 지방성 플라크의 발육에 미치는 리포좀 BPD-MA 베르티포르핀(verteporfin)의 영향력을 평가하기 위해 수행된 것이다. 20 마리의 시험 동물을 선별하여 4 군으로 나누었다. 연구를 수행하는 동안, 모든 동물들에게 7% 옥수수유와 1.5% 콜레스테롤이 함유된 재-펠릿화 토끼 먹이로 이루어진 음식물을 공급하였다. 3 개의 군에는 고지방 음식물 식이요법 실시 개시 후 2 주일 및 6 주일마다 0.5, 1.0 또는 2.0 mg/kg의 BPD-MA를 공급하였다. 4 번째 군의 토끼들에게는 BPD-MA를 전혀 공급하지 않았고 이들을 대조군으로 하였다. 공인된 수의 병리학자가 제 7 주째에 모든 시험 동물들을 부검하고, 이들의 동맥을 절개하여 현미경에 고정시켜 현미경 검사하였다. 표준 헤마톡실린 및 에오신 염색 기술을 이용하여 포르말린-고정 섹션 상에서 조직병리학 검사를 수행하였다. 각각의 시험군마다 5 마리의 동물들로부터 수득한 데이터를 평균내어 해당 군을 평가하였다.
현미경 평가에서, 모든 토끼의 약 15 cm 길이의 대동맥에 대해 플라크의 정도 범위와 위중도를 평가하였다. 결과를 다음 표 1에 요약하였다.
군 약물 투여량(mg/kg) 위중도1 이상 조직의 범위2(cm) 이상 조직 %
1 0 2.2 7.0 46.7
2 0.5 1.8 2.5 16.7
3 1.0 1.3 4.8 32.0
4 2.0 1.2 0.9 6.1
1위중도: 0 = 플라크 없음.1 = 소량의 선형 플라크(3 mm 미만)2 = 플라크의 융합성 영역이 대동맥 원주의 1/2 미만임.3 = 플라크의 융합성 영역이 대동맥 원주의 1/2 이상임.2범위: 플라크에 의해 영향받은(이상) 대동맥의 선상 총 길이 cm.일부 분리된 영역이 발생했을 경우, 영향받은 길이를 총 길이값에 더함.
대동맥 분기점으로부터 약 1 cm 떨어진 토끼의 대동맥 섹션에 대해 현미경 시험하였다. 대동맥의 이 특정 부위를 선정한 것으로 일반적으로 이 부위가 전체적인 플라크 발육을 가장 잘 표현하는 것으로 여겨지기 때문이다. 그 결과를 다음 표 2에 나타내었다.
군 약물 투여량(mg/kg) 플라크의 위중도1 대동맥 플라크를 함유한 섹션의 No.
1 0 1.0 4/5
2 0.5 0.8 3/5
3 1.0 0.2 1/5
4 2.0 0 0
1위중도: 0 = 정상 대동맥.1 = 발병 대동맥 섹션의 30% 미만의 서브-내피성 지방 플라크 하나 이상.2 = 영향받은 섹션의 30-60%의 서브-내피성 지방 플라크.3 = 영향받은 섹션의 60%를 초과하는 서브-내피성 지방 플라크.
플라크의 위중도와 플라크-영향받은 조직의 정도는 BPD-MA의 투여량이 증가할수록 감소하는 것으로 나타났다. 이러한 효과는 거시적으로나 미시적으로 모두 관찰되었다. 두 가지 경우 모두에 있어서, 최대의 효과는 그린 포르피린을 2.0 mg/kg 투여받은 동물에서 관찰되었다.
실시예 2: 투여 회수의 변동
이 연구에서는, 2 군의 시험 동물 (각 군 당 n=6)에, 상기 실시예 1에 설명된 고지방 식이요법 개시 후 2 주일, 혹은 고지방 식이요법 개시 후 2 주, 4 주 및 6 주에 BPD-MA를 2 mg/kg를 투여하였다. 3 번째 군은 대조군으로서, BPD-MA를 투여하지 않았다. 실시예 1에 설명된 바와 같이, 제 8 주에 모든 동물들을 부검하고 토끼의 대동맥을 절개하여 고정시켰다.
약 13.0 내지 17.5 cm 길이 범위의 대동맥에 대해 거시적 시험을 수행하였다. 결과를 다음 표 3에 나타내었다.
군 약물 투여량(mg/kg) 식이요법 개시 후, 약물 투여 시간(weeks) 위중도1 이상 조직의 범위2(cm) 이상 조직 %
1 0 0 2.2 5.0 30.6
2 2.0 2 1.7 2.5 17.8
3 2.0 2,4,6 1.2 0.9 5.9
1및2: 표 1 참조.
대동맥 분기점으로부터 약 1 cm, 2 cm 및 3 cm의 대동맥 섹션을 취하여 현미경 시험도 수행하였다. 1 cm 섹션은 실시예 1에서 취한 섹션과 필적할만한 것으로 여겨졌다. 그 결과를 다음 표 4에 요약하였다.
군 약물투여량(mg/kg) 식이요법 개시 후, 약물 투여 시간(weeks) 플라크의 위중도1(부분 1,2,3 cm) 대동맥 플라크를 함유한 부분의 No.(부분 1,2,3 cm)
1 0 0 1.3, 1.7, 2.2 4/6, 5/6, 5/6
2 2.0 2 0.8, 1.0, 2.0 4/6, 4/6, 5/6
3 2.0 2,4,6 0.7, 1.3, 2.0 2/6, 5/6, 5/6
1표 2 참조.
거시적 시험 및 미시적 시험의 두 가지 모두의 결과는 연구가 끝나기 전 6주에 BPD-MA를 1 회 투여하자 대동맥 플라크의 위중도와 정도 범위가 감소되었음을 나타내었다. 그러나, 2 주 간격으로 상기 약물을 3 회 반복 투여한 후에는, 그 감소 정도가 훨씬 더 현저한 것으로 나타났다.

Claims (29)

  1. 동맥 플라크의 전개를 억제하나 예방하는 방법으로서,
    a. 상기 전개를 억제하거나 예방하는 데 유효한 그린 포르피린의 양을 1 회 또는 수회에 걸쳐 환자에게 투여하고,
    b. 상기 억제 작용이, 상기 그린 포르피린에 의해 흡수되는 빛에 의한 의도적인 조사가 없는 하에서 일어나도록 하는 것으로 이루어진, 동맥 플라크 전개의 억제 또는 예방 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 투여가 1 회 내지 5 회에 걸쳐 투여함으로써 수행되는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 투여가 1 회 투여함으로써 수행되는 방법.
  4. 제 2 항에 있어서, 상기 투여가 3 회에 걸쳐 투여함으로써 수행되는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 유효량이 매 투여시 0.5 mg/kg 이상인 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 유효량이 매 투여시 0.5 내지 5.0 mg/kg인 방법.
  7. 제 5 항에 있어서, 상기 유효량이 매 투여시 0.5 내지 2.0 mg/kg인 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 그린 포르피린이 리포좀성(liposomal) 배합물로 투여되는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 그린 포르피린이 다음과 같이 이루어진 군 중에서 선택된 것인 방법:
    화학식 1
    화학식 2
    화학식 3
    화학식 4
    화학식 5
    화학식 6
    식중에서, R1, R2, R3및 R4는 비-저해성 치환기임.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 R1및 R2가 각각 카르보메톡시 또는 카르보에톡시인 방법.
  11. 제 9 항에 있어서, 상기 R3가 -CH2CH2COOH 또는 그의 염, 아미드, 에스테르 또는 아실히드라존인 방법.
  12. 제 9 항에 있어서, 상기 그린 포르피린이 상기 화학식 3 또는 4를 갖는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 그린 포르피린이 BPD-DA, BPD-DB, BPD-MA 및 BPD-MB로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 그린 포르피린이 BPD-MA인 방법.
  15. 동맥 플라크의 전개를 억제하거나 예방하는 의약 조성물로서,
    a. 그린 포르피린에 의해 흡수되는 빛에 의한 의도적인 광조사 없이도, 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여되는 경우에 상기 전개를 억제하거나 예방하는 데 유효한 그린 포르피린 화합물의 단위 투여량; 및
    b. 약리학적으로 허용되는 부형제를 함유하는, 동맥 플라크 전개의 억제용 또는 예방용 의약 조성물.
  16. 제 29 항에 있어서, 상기 조성물을 1 회 또는 수회에 걸쳐 투여하는 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 상기 조성물을 1 회 투여하는 방법.
  18. 제 16 항에 있어서, 상기 조성물을 3 회 투여하는 방법.
  19. 제 15 항에 있어서, 상기 단위 투여량이 상기 환자의 체중 kg 당 0.5 mg 이상인 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 단위 투여량이 상기 환자의 체중 kg 당 0.5 내지 5.0 mg 인 조성물.
  21. 제 19 항에 있어서, 상기 단위 투여량이 상기 환자의 체중 kg 당 0.5 내지 2.0 mg 인 조성물.
  22. 제 15 항에 있어서, 상기 조성물이 리포좀성 배합물인 조성물.
  23. 제 15 항에 있어서, 상기 그린 포르피린이 다음과 같이 이루어진 군 중에서 선택된 것인 조성물:
    화학식 1
    화학식 2
    화학식 3
    화학식 4
    화학식 5
    화학식 6
    식중에서, R1, R2, R3및 R4는 비-저해성 치환기임.
  24. 제 23 항에 있어서, 상기 R1및 R2가 각각 카르보메톡시 또는 카르보에톡시인 조성물.
  25. 제 23 항에 있어서, 상기 R3가 -CH2CH2COOH 또는 그의 염, 아미드, 에스테르 또는 아실히드라존인 조성물.
  26. 제 23 항에 있어서, 상기 그린 포르피린이 상기 화학식 3 또는 4를 갖는 방법.
  27. 제 26 항에 있어서, 상기 그린 포르피린이 BPD-DA, BPD-DB, BPD-MA 및 BPD-MB로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 방법.
  28. 제 27 항에 있어서, 상기 그린 포르피린이 BPD-MA인 방법.
  29. 제 15 항에 의한 조성물을 1 회 또는 수회에 걸쳐 투여하는 것으로 이루어진, 동맥 플라크의 전개를 억제하거나 예방하는 방법.
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