CN107304216A

CN107304216A - 噻吩吡啶类衍生物及其制备方法和用途

Info

Publication number: CN107304216A
Application number: CN201610250566.9A
Authority: CN
Inventors: 张起愿; 刘晓鹏
Original assignee: Jiangsu Tiandirenhe Pharmaceutical Co Ltd; SHAANXI HECHENG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: Jiangsu Tiandirenhe Pharmaceutical Co Ltd; SHAANXI HECHENG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2016-04-20
Filing date: 2016-04-20
Publication date: 2017-10-31

Abstract

发明属于药物化学技术领域，具体公开了噻吩吡啶类衍生物及其制备方法和用途。本发明通过对噻吩吡啶类化合物的结构进行改造，合成了一系列噻吩吡啶类衍生物新化合物，主要包括和枸橼酸进行成酯；化合物进入体内后迅速代谢为有效代谢产物，成功避开了CYP2C19酶的代谢，可直接代谢为活性化合物而发挥药效，从而解决了噻吩吡啶类化合物抵抗问题，有效提高了化合物抗血栓活性，而对出血风险无显著影响，同时这类化合物对肝肾具较理想的保护作用，对其他心血管疾病亦具有潜在的治疗意义。

Description

噻吩吡啶类衍生物及其制备方法和用途

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及噻吩吡啶类衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

血栓疾病是由血栓引起的血管腔狭窄和闭塞并导致主要脏器发生缺血和梗塞而引发机能障碍的各种疾病。导致血栓形成的因素有血小板在损伤血管壁表面上的粘附和聚集、血流淤滞、凝血因子的激活促使凝血酶的形成和纤溶活性低下。临床上用于血栓治疗的药物可分为3类：抗血小板药、抗凝血药和溶栓药。抗血小板药物兼具治疗和预防的作用，是抗血栓药物中的主要品类。抗血小板药物是指能抑制血小板的黏附、聚集和释放功能，阻止血栓的形成，用于防治心脑缺血性疾病、外周血栓栓塞性疾病的药物。目前将抗血小板药物分为三代：阿司匹林为第一代，噻氯吡啶为第二代（噻吩吡啶类，以二磷酸腺苷受体为靶点的一类抗血小板药物，目前临床上应用最为广泛的抗血小板聚集、抗血栓药物／非噻吩吡啶类），如氯吡格雷／普拉格雷，而血小板膜糖蛋IIb／Ⅲa受体拮抗剂为第三代。作为第二代噻吩吡啶类衍生物，P2Y12-ADP受体拮抗剂氯吡格雷(clopidogrel)比噻氯吡啶有较好的安全性，阿司匹林与氯毗格雷是目前抗血小板治疗的标准组合，成为抗血栓药物治疗的标准。

氯吡格雷和普拉格雷均为选择性较高的P2Y12-ADP受体拮抗剂。ADP在血小板的激活中，通过血小板膜上的3个受体与血小板结合：P2Xl受体，P2Yl受体和P2Y12受体，发挥重要作用。P2Y12受体属于GPCR家族的一员，ADP与P2Y12受体结合后，Gi蛋白的两个亚单位(alpha Gi, beta gamma)暴露， alpha Gi亚单位通过抑制腺苷酸环化酶，使cAMP降低，导致血小板糖蛋白IIb／Ⅲa复合物活化，beta gamma亚单位可激活磷脂酰肌醇3激酶通过一系列细胞内信号传递，导致血小板聚集。P2Y12-ADP受体拮抗剂通过竞争性或非竞争性地与P2Y12受体结合，减少ADP的结合位点，减少血小板聚集，起到抗血栓的作用。

氯吡格雷的另一不足为日益受到关注的氯吡格雷抵抗。在临床上，氯比格雷抵抗(Clopidogrel resistance)是一种非常普遍的现象，这种现象的发生率为4%-30%，在白人中发生率较低，非洲黑人中其次，而在亚洲人中，氯比格雷抵抗的发生率最高，有可能高达55%。发生氯比格雷抵抗后，带来的后杲非常严重，心血管事件和死亡率大幅度上升。治疗过程中氯吡格雷抵抗的患者更易于发生急性和亚急性支架内血栓，血栓事件发生者的死亡率高达15%-45%，再次心肌梗死率高达60%-70%。

发生氯吡格雷抵抗的机制很复杂，其中比较为大家认可的机理为CytochromeP450酶的活性。研究表明，口服氯吡格雷后首先由肠胃道吸收进入血液。在血液中，85%的氯吡格雷直接由酯酶代谢成为无活性的代谢产物而排出体外，其中只有15%的氯吡格雷由CytochromeP450酶所代谢，参与这一代谢的酶包括CYP3A4，CYP3A5，CYP2C9，CYPIA2，CYP2B6和CYP2C19，形成硫内酯，然后再由CYP3A4酶代谢为具有抗凝血活性的代谢产物，而发挥抗凝血药效。越来越多的研究表明，发生氯吡格雷抵抗的患者CYP2C19酶的功能较弱或缺失，从而造成氯吡格雷进入体内后无法代谢为硫内酯，再进一步代谢为活性代谢产物而发挥药效。

发明内容

针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于通过对噻吩吡啶类化合物的结构进行改造，合成了一系列噻吩吡啶类衍生物新化合物，主要包括和枸橼酸成酯的衍生物；化合物进入体内后迅速代谢为有效代谢产物，成功避开了CYP2C19酶的代谢，可直接代谢为活性化合物而发挥药效，从而解决了氯吡格雷抵抗问题。另外，枸橼酸具有收缩、增固毛细血管并降低其通透性的作用,还能提高凝血功能及血小板数量,缩短凝血时间和出血时间,具有一定的止血作用。新化合物进入体内迅速代谢为硫内脂，硫内脂进一步代谢为活性代谢产物。枸橼酸在体内与有效代谢产物发生协同作用，有效提高了化合物抗血栓活性，而对出血风险无显著影响。同时这类化合物对肝肾具较理想的保护作用，对其他心血管疾病亦具有潜在的治疗意义。

为了实现上述目的，本发明提供了一系列如下通式I所示的噻吩吡啶类衍生物，同时还提供了一系列通式I的化合物在药学上可接受的盐或水合物。

（Ⅰ）

其中R₁为含1-8个碳的烷基、R₃NR₄（其中R₃、R₄为氢或1-10碳的烷基）或甲氧基；

R₂为F、Cl、Br或I。

所述通式I所示化合物包括左旋对映体、右旋对映体、消旋体。

所述通式I所示化合物中具有代表性的化合物如下：

化合物1：

化合物2：

化合物3：

化合物4：

化合物5：

化合物6：

化合物7：

化合物8：

化合物9：

化合物10：

化合物11：

化合物12：

化合物13：

化合物14：

化合物15：

化合物16：

化合物17：

本发明第二个目的提供通式I所示化合物可按以下方法制备：

在酸性条件下，关键中间体：与枸橼酸反应成相应的酯，得本发明的通式I化合物；

以上两个反应式中涉及的R₁、R₂同前文中对通式I中R₁、R₂的限定。

本发明第三个方面，提供了一种药物组合物，包括根据本发明的提供通式I所示化合物。该组合物进一步包括一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

该组合物可用于口服或非肠胃给药，口服给药的组合物包括普通片剂、分散片、缓释片、控释片、胶囊。非肠胃给药的组合物包括无菌溶液或注射用无菌粉末形式、或适合用于制备非肠胃给药的无菌溶液或注射用无菌粉末形式的组合物。该组合物是包括含根据本发明的通式I所示化合物的单位剂量，其量为1mg到500mg。

本发明的第四个方面，通式I所示化合物在防治心肌梗死，缺血性脑血栓，闭塞性脉管炎和动脉粥样硬化及血栓栓塞引起的并发症。应用于有过近期发生的中风、心肌梗死或确诊外周动脉疾病的患者，治疗后可减少动脉粥样硬化事件的发生（心肌梗死、中风和血管性死亡）。

与现有技术相比，本发明技术方案的优点和有益效果在于：

l、本发明公布了一系列噻吩吡啶类衍生物的制备，主要包括和枸橼酸成酯的衍生物；

2、本发明的化合物进入体内后迅速代谢为有效代谢产物，成功避开了CYP2C19酶的代谢，可直接代谢为活性化合物而发挥药效，从而解决了噻吩吡啶类化合物抵抗问题；

3、利用枸橼酸具有抗凝血活性，使其抗血小板聚集效果更好，生物利用度更高。

具体实施方式

下面申请人将结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，目的在于使得本领域技术人员更清楚地了解本发明，但以下内容不应以任何方式被理解为对本发明的权利要求书请求保护的范围的限制。

若未特别指明，实施例中所用的技术手段均为本领域技术人员所熟知的常规手段。

实施例1：化合物1的制备方法，其合成线路如下：

将中间体1 消旋体(10mmol)和枸橼酸(11mmol)溶于20mL无水乙腈，再加入浓硫酸（5mmol），加完后温度控制在60℃左右继续搅拌10个小时。将反应液蒸干，残余物用水洗涤中性，在经过快速柱层析获得目标产物化合物1。

实施例2：化合物2的制备方法如下：

按实施例1的方法制备，不同的是将中间体1消旋体替换为中间体1左旋体。

实施例3：化合物3的制备方法如下：

按实施例1的方法制备，不同的是将中间体1消旋体替换为中间体1右旋体。

实施例4：化合物4的制备方法，其合成线路如下：

将中间体2 右旋体(10mmol)和枸橼酸(11mmol)溶于20mL无水乙醇，再加入浓硫酸（5mmol），加完后温度控制在60℃左右继续搅拌10个小时。将反应液蒸干，残余物用水洗涤中性，在经过快速柱层析获得目标产物化合物4。

实施例5：化合物5的制备方法如下：

按实施例4的方法制备，不同的是将中间体2右旋体替换为中间体2消旋体。

实施例6：化合物6的制备方法如下：

按实施例4的方法制备，不同的是将中间体2右旋体替换为中间体2左旋体。

实施例7：化合物7的制备方法，其合成线路如下：

将中间体3消旋体(10mmol)和枸橼酸(11mmol)溶于20mL无水甲醇，再加入浓硫酸（5mmol），加完后温度控制在60℃左右继续搅拌10个小时。将反应液蒸干，残余物用水洗涤中性，在经过快速柱层析获得目标产物化合物7。

实施例8：化合物8的制备方法如下：

按实施例7的方法制备，不同的是将中间体3消旋体替换为中间体3左旋体。

实施例9：化合物9的制备方法如下：

按实施例7的方法制备，不同的是将中间体3消旋体替换为中间体3右旋体。

实施例10：化合物10的制备方法，其合成线路如下：

将中间体4 左旋体(10mmol)和枸橼酸 (11mmol)溶于20mL无水丙酮，再加入浓硫酸（5mmol），加完后温度控制在60℃左右继续搅拌24个小时。将反应液蒸干，残余物用水洗涤中性，在经过快速柱层析获得目标产物化合物10。

实施例11：化合物11的制备方法，其合成线路如下：

将中间体5消旋体(10mmol)和枸橼酸 (11mmol)溶于20mL无水乙醇，再加入浓硫酸（5mmol），加完后温度控制在60℃左右继续搅拌15个小时。将反应液蒸干，残余物用水洗涤中性，在经过快速柱层析获得目标产物化合物11。

实施例12：化合物12的制备方法，其合成线路如下：

将中间体6消旋体(10mmol)和枸橼酸 (11mmol)溶于20mL无水乙醇，再加入浓硫酸（5mmol），加完后温度控制在60℃左右继续搅拌15个小时。将反应液蒸干，残余物用水洗涤中性，在经过快速柱层析获得目标产物化合物12。

实施例13：化合物13的制备方法，其合成线路如下：

将中间体7左旋体(10mmol)和枸橼酸 (11mmol)溶于20mL无水乙醇，再加入浓硫酸（5mmol），加完后温度控制在60℃左右继续搅拌15个小时。将反应液蒸干，残余物用水洗涤中性，在经过快速柱层析获得目标产物化合物13。

实施例14：化合物14的制备方法，其合成线路如下：

将中间体8左旋体(10mmol)和枸橼酸 (11mmol)溶于20mL无水乙醇，再加入浓硫酸（5mmol），加完后温度控制在60℃左右继续搅拌15个小时。将反应液蒸干，残余物用水洗涤中性，在经过快速柱层析获得目标产物化合物14。

实施例15：化合物15的制备方法，其合成线路如下：

将中间体9左旋体(10mmol)和枸橼酸 (11mmol)溶于20mL无水乙醇，再加入浓硫酸（5mmol），加完后温度控制在60℃左右继续搅拌15个小时。将反应液蒸干，残余物用水洗涤中性，在经过快速柱层析获得目标产物化合物15。

实施例16：化合物16的制备方法，其合成线路如下：

将中间体10左旋体(10mmol)和枸橼酸 (11mmol)溶于20mL无水乙醇，再加入浓硫酸（5mmol），加完后温度控制在60℃左右继续搅拌15个小时。将反应液蒸干，残余物用水洗涤中性，在经过快速柱层析获得目标产物化合物16。

实施例17：化合物17的制备方法，其合成线路如下：

将中间体11左旋体(10mmol)和枸橼酸 (11mmol)溶于20mL无水乙醇，再加入浓硫酸（5mmol），加完后温度控制在60℃左右继续搅拌15个小时。将反应液蒸干，残余物用水洗涤中性，在经过快速柱层析获得目标产物化合物17。

实施例18：化合物1的一水合物制备

取化合物1 10.0g，用90%异丙醇水溶液100ml加热至60℃溶解，加入1%（W/V）活性炭，保温搅拌20min，过滤，冷冻析晶12小时，过滤，得化合物1的一水合物。

实施例19：化合物5的三水合物制备

取化合物5 10.0g，用90%丙酮水溶液80ml加热至60℃溶解，加入1%（W/V）活性炭，保温搅拌20min，过滤，冷冻析晶12小时，过滤，得化合物5的三水合物。

实施例20：化合物8的五水合物制备

取化合物8 10.0g，用80%甲醇水溶液100ml加热至60℃溶解，加入1%（W/V）活性炭，保温搅拌20min，过滤，冷冻析晶12小时，过滤，得化合物8的五水合物。

实施例21：化合物1的盐酸盐制备

取化合物1 50.0g，用乙醇500ml加热至60℃溶解，加入浓盐酸调节pH至3，保温搅拌20min，过滤，冷冻析晶12小时，过滤，得化合物1的盐酸盐。

实施例22：化合物6的丁二酸盐制备

取化合物6 10.0g，用乙腈100ml加热至60℃溶解，加入丁二酸5g，保温搅拌20min，过滤，冷冻析晶24小时，过滤，得化合物6的丁二酸盐。

实施例23：化合物8的硫酸盐制备

取化合物8 10.0g，用四氢呋喃80ml加热至60℃溶解，加入浓硫酸5ml，保温搅拌20min，过滤，冷冻析晶24小时，过滤，得化合物8的硫酸盐。

实施例24：化合物15的富马酸盐制备

取化合物8 10.0g，用乙醇80ml加热至60℃溶解，加入富马酸5g，保温搅拌20min，过滤，冷冻析晶24小时，过滤，得化合物15的富马酸盐。

本发明的通式Ⅰ化合物(实施例中制得的产物)的药理药效研究

1．口服噻吩吡啶衍生物对大鼠血小板聚集抑制作用

雄性Wistar大鼠（由江苏省药物安全评价中心提供），体重，200-250g，随机分成5组，阴性对照组(0.5% CMC-Na，1.Oml/kg，p．o．)、阳性对照组（普拉格雷，由济南立德医药科技有限公司提供，配制在0.5%CMC-Na申，30mg/kg，p.o.)，化合物低，中，高三个剂量组（配制在0.5%CMC-Na中，1.Oml/kg，p.o.），每组8-10只动物。动物口服0.5% CMC-Na，阳性药物或受试药物，分别于给药前和给药后0.5，l，2，4，8h，尾部取血。制备富血小板血浆。将血小板的计数调整到2×10⁵μl，以贫血小板血浆作为空白对照。以ADP为诱导剂，将ADP加入制备好的血小板悬液，终浓度为5μl。向96孔板中分别加入150μl血小板悬液和不同浓度的试验药物0.5μl，37℃，孵育5min后每孔加入20μM ADP，采用比浊法，应用LBY-NJ四通道血小板聚集仪测定血小板聚集百分数。计算血小板聚集抑制百分率。

表1．口服实施例制备的噻吩吡啶衍生物对大鼠血小板聚集的抑制作用

结论：测试化合物对大鼠血小板聚集均具有不同程度的抑制作用，其中化合物7、化合物12、化合物15对大鼠血小板聚集抑常与普拉格雷相当，化合物2、化合物5、化合物10相比普拉格雷对血小板聚集抑制效果更优。

2．口服实施例1-12制备的噻吩吡啶衍生物对大鼠出血时间的影响

雄性Wistar大鼠（由江苏省药品安全评价中心提供），体重，200-250g，随机分成5组，阴性对照组(0.5% CMC-Na，1.Oml/kg，p．o．)、阳性对照组（普拉格雷，由济南立德医药科技有限公司提供，配制在0.5%CMC-Na中，30mglkg，p.o.），化合物低、中、高三个剂量组（配制在0.5%CMC-Na中，1.Oml/kg，p.o.），每组8-10只动物。

动物口服0.5% CMC-Na，普拉格雷或受试药物l小时后，距尾尖2mm处用刀片割断鼠尾，每隔15s用滤纸吸血至1min内无血迹，记录出血时间。

表2。口服受试化合物对大鼠出血时间的影响

结论：与阴性对照组相比，Wistar大鼠口服受试化合物后，出血时间均有不同程度的延长，其中服用化合物2、化合物5、化合物7、化合物10、化合物12、化合物15的大鼠出血时间较普拉格雷更短，表明该类化合物具有较小的出血风险。

Claims

1.通式I的化合物：

（Ⅰ）。

2.根据权利要求1所述的通式I的化合物，其特征在于：所述R₁为含1-8个碳的烷基、R₄NR₅其中R₄、R₅为氢或1-10碳的烷基或甲氧基；R₂为F、C1、Br或I。

3.根据权利要求1或2所述通式I的化合物，其特征在于，包括通式I的化合物在药学上可接受的盐或水合物。

4.根据权利要求1、2、3所述通式I的化合物，其特征在于，包括所述通式I所示化合物的左旋对映体、右旋对映体、消旋体。

5.根据权利要求1或2所述通式I的化合物的制备方法：在酸性条件下，关键中间体：与枸橼酸反应成相应的酯，得本发明的通式I化合物。

6.根据权利要求1、2、3提供通式I所示化合物，其特征在于，通式I所示化合物包括一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的组合物。

7.权利要求1、2、3所述通式I的化合物在预防或治疗血栓的药物中的用途。