CN107266497A - 一种磷酰基羧酸衍生物其制备方法和药用组合物的用途 - Google Patents

一种磷酰基羧酸衍生物其制备方法和药用组合物的用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种磷酰基羧酸普拉格雷类衍生物其制备方法和药用组合物的用途，具体而言涉及通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、共晶体、药学上可接受的盐或者前药、其制备方法、包括其的药物组合物以及化合物或药物组合物在医药上的用途，特别是用于预防或治疗动脉粥样硬化疾病、心肌梗死、中风、缺血性脑血栓、外周动脉疾病、急性冠脉综合征或冠脉介入术后的血栓形成，其中通式(I)中各取代基的定义与说明书的定义相同。

Description

一种磷酰基羧酸衍生物其制备方法和药用组合物的用途
技术领域
本发明涉及普拉格雷类衍生物及其非毒性药学可接受的盐，其制备方法、含它们的药物组合物及其作为药物的用途，特别是用于预防或治疗动脉粥样硬化疾病、心肌梗死、中风、缺血性脑血栓、外周动脉疾病、急性冠脉综合征或冠脉介入术后的血栓形成。
背景技术
心肌梗死是当今世界上致死率最高的的疾病之一，它主要是由冠状动脉血栓引起的。粥样硬化斑块破裂引起内皮损伤后，血小板会粘附于内皮下基质并互相聚集，形成一个趋血栓阻塞性的表面后进一步引起血管的阻塞(Nature Reviews，2010，9，154-169)。鉴于血小板在血栓形成过程中所起的关键作用，抗血小板聚集药物阿司匹林和氯吡格雷联合应用被认为是临床上治疗急性冠脉综合症的“标准治疗法”，但是临床数据表明有 15％～40％的患者对该治疗方法是没有效果的，这样的患者发生支架置入后的血栓形成、心肌梗死的可能性相当大(Circulation，2000，102，624-629)。而且这两种抗血小板的一线药物都存在一些缺陷，首先阿司匹林作为抗血小板的基础治疗药，尽管历史悠久，但是存在着复发风险，即部分所谓存在“阿司匹林抵抗( 也称为阿司匹林治疗反应变异 )”的患者中不能有效抑制血小板聚集，估计占用药者的5％ -60％ (Mayo Clin Proc，2006，81 ：518-526)。氯吡格雷作为第二代 P2Y12 受体拮抗剂，是目前世界范围内应用最为广泛的抗血小板凝集药物，氯吡格雷是一个前体药物，它在体内经过肝脏 P450 酶系的两步氧化代谢产生活性代谢物，活性代谢物与血小板表面P2Y12受体形成共价结合，通过拮抗P2Y12受体从而抑制血小板的凝集，氯吡格雷在临床上存在很多缺陷，包括起效时间比较长 ( 大约在服药后6h)，消除时间较长(5-7天)，并且患者之间个体差异较大(Circulation.2004 ；109 ：166-171)，约有21％的患者存在“氯吡格雷抵抗”现象。。
普拉格雷为第三代P2Y12受体拮抗剂，它也是一个前体药物，需要肝脏CYP3A4代谢成活性产物后，不可逆地抑制 P2Y12 受体。由于普拉格雷能快速代谢形成活性代谢物，并且将原来氯吡格雷甲酯结构改变为羰基环丙烷结构，避免了肝脏酯酶的酯解作用，因此其口服生物利用度较氯吡格雷大为提高(J Thromb Haemost.2007，5，1545-51)。临床试验也证明在健康志愿者中，冠心病患者中及在介入手术中，普拉格雷比氯吡格雷的标准剂量或更高剂量有更快速、更持续和更强的血小板抑制作用。虽然普拉格雷能更快速、更有效地抑制血小板聚集，但是其抗血小板作用越强也越容易引起出血。在共有 13608 名拟行冠脉介入治疗的中危至高危患者参加的普拉格雷三期临床 TRITON-TIMI38 试验中，相比较氯吡格雷治疗组，普拉格雷组主要出血发生率高，为2.4％对1.8％；并且威胁生命的出血普拉格雷组也高，为1.4％对0.9％(P＝0.01)，其中包括非致命性出血(1.1％对0.9％，P＝0.23)和致命性出血(0.4％对0.1％，P＝0.002)，所以，在急性冠脉综合征择期介入治疗中，普拉格雷比氯吡格雷虽能显著减少缺血事件的发生率，包括支架内血栓，但是其出血的危险性增加(N Eng J Med.2007357(20) ：2001-2015)。普拉格雷的其他不良反应是血小板减少和中性粒细胞减少等不良反应，很容易引起病人的排斥心理，不利于用药。为降低其不良反应，对其进行结构修饰是十分必要的。
发明内容：
本发明的目的是提供一磷酰基羧酸普拉格雷类衍生物、其立体异构体、水合物、溶剂化物、共晶体、药学上可接受的盐或者前药，具有以下结构通式：
其中:
其中，R 是H、含2 至7 个碳的脂肪烷烃中的一个；
X 和X’分别是O 或S 中的一个；
M 和M’分别是H、Na、K、Ca、Li、NH4、Ca、Mg、CH3、CF3、C2H5、C3H7、C4H9、C6H5 或CH2C6H5 中的一个。
式中：R 是H、含2 至7 个碳的脂肪烷烃、或 中的一个，其中R1 为H、F、Cl、Br、含氧基团、含氮基团中的一个；
X 和X’分别是O、S 中的一个；
M 和M’分别是H、Na、K、Ca、Li、NH4、Ca、Mg、CH3、CF3、C2H5、C3H7、C4H9、C6H5 或CH2C6H5 中的一个；
当X 和X’都是O时，为α- 磷酰氧基羧酸普拉格雷酯，具有( Ⅱ ) 的结构通式：
当X 是S、X’是O 时，为α-磷酰巯基羧酸普拉格雷酯，具有( Ⅲ ) 的通式结构：
当X、X’都是S 时，为α- 硫代磷酰巯基羧酸普拉格雷酯，具有( Ⅳ ) 的通式结构：
式( Ⅱ )、( Ⅲ )、( Ⅳ ) 中R、M 和M’如式(I) 所述。
本发明的另一个目的是提供磷酰基羧酸普拉格雷类衍生物、其立体异构体、水合物、溶剂化物、共晶体、药学上可接受的盐或者前药的制备方法：将(a) 与2- 卤羧酸及其衍生物(R’C(O)CH(R)Y) 反应得到相应的酯(b)，继而与磷酸或硫代磷酸及其衍生物(XP(X’)(OM)(OM’)) 反应得到水溶性产物(I).
本发明提供了供磷酰基羧酸普拉格雷类衍生物、其立体异构体、水合物、溶剂化物、共晶体、药学上可接受的盐或者前药的又一种制备方法：由(a) 与2- 卤羧酸磷酸酯衍生物(R’C(O)CH(R)XP(X’)(OR)2) 反应得到相应的酯(c)，继而经催化氢化(H2/Cat) 得到水溶性产物(I)。
反应式：
上述式中：R、X、X’、M、M’如前式(I) 所述；
R’是卤素、SM、OM 中的一种，M 如前所述。
所述的2- 卤羧酸及其衍生物(R’C(O)CH(R)Y) 的结构式：
所述的磷酸或硫代磷酸及其衍生物(XP(X’)(OM)(OM’) 的结构式：
所述的所述的R’C(O)CH(R)XP(X’)(OR)2 的结构式为：
本发明的制备方法具有反应条件温和，收率高，操作简易，具有工业化的前景；本发明也涉及相应的药物中间体及药物组合物；本发明所述的衍生物制成的口服制剂具有生物利度高、吸收快、稳定性好等特点；本发明所述的衍生物水溶性好，可制成注射剂，处方中不用加入表面活性剂等存在安全性不足的辅料，一方面可以增加制剂的稳定性，另一方面可减少或去除注射痛，增加患者的依从性。
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。
实施例1
化合物1的合成
将33.88g氯乙酰氯的氯仿溶液用冰浴冷却，使溶液温度降到5℃以下，然后分批加入化合物（a）13.48g，每次一小匙，控制内部温度不超过10℃，加完后使浴温自然升至室温，并搅拌反应4h，然后滤除不溶物，少量氯仿洗涤后合并氯仿液，然后水洗两次，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物1。
实施例2
化合物2的合成
在三口烧瓶中，一次加入硫代磷酸钠(72.03g)，化合物1(56.05g) 和蒸馏水160ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)120ml 反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物2。
实施例3
化合物3的合成
在三口烧瓶中，一次加入磷酸钠(76.02g)，化合物1(56.05g) 和蒸馏水160ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)120ml 反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物3。
实施例4
化合物4的合成
向(a)(38g) 的二氯甲烷(100ml) 溶液中加入四丁基溴化铵(10g) 和氢氧化钠(4g)的水(2ml) 溶液。将非均相混合物搅拌15分钟，然后，加入2-( 二苄酯磷酰巯基) 乙酸(75g) 的二氯甲烷(100ml) 溶液，将反应混合物剧烈搅拌8 小时。再将混合物用二氯甲烷(10ml) 稀释，用水(2ml) 洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物4。
实施例5
化合物5的合成
向(a)(38g) 的二氯甲烷(100ml) 溶液中加入四丁基溴化铵(10g) 和氢氧化钠(4g)的水(2ml) 溶液。将非均相混合物搅拌15分钟，然后，加入2-( 二苄酯磷酰巯基) 乙酸(75g) 的二氯甲烷(100ml) 溶液，将反应混合物剧烈搅拌8 小时。再将混合物用二氯甲烷(10ml) 稀释，用水(2ml) 洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物5。
实施例6
化合物6的合成
室温下，将锌粉(2.87g) 和1M 磷酸二氢钾水溶液(2ml) 加入到快速搅拌着的化合物4(1.15g) 的四氢呋喃(10ml) 溶液中，反应液搅拌10 分钟，温度略微上升至28℃，过滤除去锌粉，滤液与离子交换树脂一起搅拌，过滤，将滤液用碳酸钠的水合物(263mg，3ml 水中，2.12mmol) 处理。减压蒸除THF，将残余的水溶液用乙醚(3×3ml) 萃取，将水层蒸发至干(氩气流或旋转蒸发器)，该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物6。
实施例7
化合物7的合成
室温下，将锌粉(2.87g) 和1M 磷酸二氢钾水溶液(2ml) 加入到快速搅拌着的化合物4(1.15g) 的四氢呋喃(10ml) 溶液中，反应液搅拌10 分钟，温度略微上升至28℃，过滤除去锌粉，滤液与离子交换树脂一起搅拌，过滤，将滤液用碳酸钠的水合物(263mg，3ml 水中，2.12mmol) 处理。减压蒸除THF，将残余的水溶液用乙醚(3×3ml) 萃取，将水层蒸发至干(氩气流或旋转蒸发器)，该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物7。
实施例8
化合物8的合成
在三口烧瓶中，一次加入二硫代磷酸钠(39.21g)，化合物（a）(56.05g) 和蒸馏水160ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)120ml 反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；继续向溶液中滴加95％乙醇260ml，放置片刻，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物8。
实施例9
化合物9的合成
将38.09gα- 氯丙酰氯的氯仿溶液用冰浴冷却，使溶液温度降到5℃以下，然后分批加入化合物（a）53.48g，每次一小匙，控制内部温度不超过10℃，加完后使浴温自然升至室温，并搅拌反应4h，然后滤除不溶物，少量氯仿洗涤后合并氯仿液，用少量5％ NaHCO3 溶液洗一次，然后水洗两次，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物9。
实施例10
化合物10的合成
在三口烧瓶中，一次加入磷酸钠(76.02g)，化合物9(59.13g) 和蒸馏水160ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)120ml 反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；继续向溶液中滴加95％乙醇260ml，放置片刻，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物10。
实施例11
化合物11的合成
将56.71g 氯代苯乙酰氯的氯仿溶液用冰浴冷却，使溶液温度降到5℃以下，然后分批加入化合物（a）53.48g，控制内部温度不超过10℃，加完后使浴温自然升至室温，并搅拌反应4h，然后滤除不溶物，少量氯仿洗涤后合并氯仿液，用少量5％ NaHCO3 溶液洗一次，然后水洗两次，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物11。
实施例12
化合物12的合成
在三口烧瓶中，一次加入硫代磷酸钠(72.03g)，化合物11(72.79g) 和蒸馏水160ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)120ml 反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；继续向溶液中滴加95％乙醇260ml，放置片刻，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物12。
实施例13
抗血小板聚集活性试验
药品及制剂：阳性药为氯吡格雷硫酸盐。阳性药和受试化合物（上述实施例制备）以0.5％CMC-Na(羧甲基纤维素钠)配成混悬液供动物给药用。
动物 ：Wistar 大鼠，200-250g，雄性，南京市江宁区青龙山动物繁殖场。
仪器 ：血小板聚集仪 (560Ca)，CHRONO-LOG，美国
方法 ：参考 BORN 比浊法 (Nature，1962，194(4832)： 927)，对本发明化合物(上述实施例制备)进行抗血小板聚集的药理活性试验。向富含血小板的血浆 (PRP) 中加入促凝聚物二磷酸腺苷 (ADP) 搅拌，使血小板聚集。血小板的聚集引起光密度的变化，可通过分光光度计检测。此实验可以评价受试化合物在体内或体外给药引起的血小板聚集作用。
抗血小板聚集活性试验：将大鼠随机分组，灌胃给药受试化合物 (使用前用0.5％羧甲基纤维素混悬)，剂量为 3mg/kg，空白对照组经口灌胃给予同体积的 0.5％CMC-Na。2h后，腹主动脉取血 (戊巴比妥钠腹腔注射麻醉)，3.8％枸橼酸钠抗凝，全血与抗凝剂之比为9∶1，1000rpm 离心 7min，制备富血小板血浆 (PRP)。以贫血小板血浆(PPP)调PRP，使血小板计数保持在2×106个/ml。取PRP加入测试杯中，37℃孵育 10min，以PRP调零，PPP调100％，以 ADP( 终浓度为 5μM) 为诱导剂，按比浊法用血小板聚集仪测定血小板聚集百分数，以t-检验进行统计学比较。血小板聚集抑制率按下式计算：
血小板聚集抑制率(％)＝[1-( 给药管聚集百分率/对照管聚集百分率)]×100％。
结果下表显示，通过比浊法测得大鼠口服受试化合物后的血小板聚集抑制率，部分实验结果如下表所示。结果表明，大部分受试化合物显示了比普拉格雷更强的抗血小板聚集活性和更强的抑制血小板聚集作用。

Claims (9)

1.式(I) 所示的磷酰基羧酸普拉格雷类衍生物、其立体异构体、水合物、溶剂化物、共晶体、药学上可接受的盐或者前药，
其中:
其中，R 是H、含2 至7 个碳的脂肪烷烃中的一个；
X 和X’分别是O 或S 中的一个；
M 和M’分别是H、Na、K、Ca、Li、NH4、Ca、Mg、CH3、CF3、C2H5、C3H7、C4H9、C6H5 或CH2C6H5 中的一个。
2.根据权利要求1所述的磷酰基羧酸普拉格雷类衍生物、其立体异构体、水合物、溶剂化物、共晶体、药学上可接受的盐或者前药，其特征在于，当X 和X’都是O时，为α- 磷酰氧基羧酸普拉格雷酯，具有( Ⅱ ) 的结构通式：
当X 是S、X’是O 时，为α-磷酰巯基羧酸普拉格雷酯，具有( Ⅲ ) 的通式结构：
当X、X’都是S 时，为α- 硫代磷酰巯基羧酸普拉格雷酯，具有( Ⅳ ) 的通式结构：
式( Ⅱ )、( Ⅲ )、( Ⅳ ) 中R、M 和M’如权利要求1 所述。
3.权利要求1所述的磷酰基羧酸普拉格雷类衍生物、其立体异构体、水合物、溶剂化物、共晶体、药学上可接受的盐或者前药的制备方法，其特征在于，通过以下步骤实现：将(a)与R’C(O)CH(R)Y 反应得到相应的酯(b)，继而与XP(X’)(OM)(OM’) 反应得到水溶性产物(I)，
反应式为：
式中，R、X、X’、M、M’如权利要求1 ；
R’是卤素、SM、OM 中的一种；
Y 是Cl。
4.权利要求1所述的一种磷酰基羧酸普拉格雷类衍生物、其立体异构体、水合物、溶剂化物、共晶体、药学上可接受的盐或者前药的制备方法，其特征在于，通过以下步骤实现：将(a) 与R’C(O)CH(R)XP(X’)(OR)2 反应得到相应的酯(c)，再经催化氢化得到水溶性产物(I) ；
反应式为：
式中，R、X、X’、M、M’如权利要求1 所述，
R’是卤素、SM、OM 中的一种。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的R’C(O)CH(R)Y 的结构式为：
其中Y 是Cl ；
所述的XP(X’)(OM)(OM’) 的结构式为：
。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的R’C(O)CH(R)XP(X’)(OR)2 的结构式为：
。
7.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的根据利要求 1～6中任一项所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或者赋形剂。
8.权利要求 1-6中任一项所述的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐，或权利要求7所述的药物组合物，在制备用于用于预防或治疗动脉粥样硬化疾病、心肌梗死、中风、缺血性脑血栓、外周动脉疾病、急性冠脉综合征或冠脉介入术后的血栓形成的相关药物中的用途。
9.权利要求 1-6中任意一项所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐，或权利要求7所述的药物组合物，其用于用于预防或治疗动脉粥样硬化疾病、心肌梗死、中风、缺血性脑血栓、外周动脉疾病、急性冠脉综合征或冠脉介入术后的血栓形成中。
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