KR20100137742A - 신규 피라졸로이미다졸계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 비정상 세포 성장 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

신규 피라졸로이미다졸계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 비정상 세포 성장 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규 피라졸로이미다졸계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 비정상 세포 성장 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따르면 비정상 세포 성장 질환을 유발하는 다양한 단백질 카이네이즈, 예를 들면 B-RAF, ALK, C-RAF, EGFR, Flt3, Fms, Tie2 및 TrkB에 대하여 우수한 억제효과를 나타내므로, 비정상 세포 성장 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112009037968400-PAT00001
(상기 화학식 1에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본 명세서에서 정의된 바와 같다)
피라졸로이미다졸, 단백질 카이네이즈, 억제제

Description

신규 피라졸로이미다졸계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 비정상 세포 성장 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물{Novel pyrazoloimidazole-based compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation method thereof and pharmaceutical composition for the prevention and treatment of abnormal cell growth diseases containing the same as an active ingredient}
본 발명은 신규 피라졸로이미다졸계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 비정상 세포 성장 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
암의 발생은 암유전자(Oncogene)가 과발현 또는 돌연변이-활성화를 거칠 때, 혹은 암 억제 유전자가 비활성화 되었을 때 일어나는 것으로 알려져 있다. 이러한 암유전자적 경로(Oncogenic pathway)에서 과발현, 점 돌연변이가 일어난 단백질을 표적으로 그 저해제를 합성하는 일은 암치료법(Cancer-therapy)의 주요한 전략이 다. 널리 알려진 MAPK 신호전달경로(EGFR > Ras > Raf > Mek > Erk)는 세포증식에 관여하는 신호전달체계로서 1990년대에 밝혀진 이후 많은 연구로 암 발생의 주요한 지점으로 관찰되어 왔다. EGFR의 경우 췌장암, 페암 (NSCLC와 샘암종(adenocarcinoma)), 두경부세포암(head and neck squamous cell cancer), 직장암, 유방암 등에서 과 발현이나 돌연변이종이 관여하는 것으로 알려져 있다. EGFR이 과발현 또는 돌연변이에 의해 과활성화가 되었을 때, 그 하위 단백질인 RAS도 활성화 된다. RAS는 그 자체가 또한 돌연변이를 일으켜 항상 활성화되어 췌장암, 대장암, 갑상선암, 폐암(NSCLC) 등에서 높은 비율로 관찰된다. 이러한 EGFR과 RAS의 변화는 RAS에 의존하는 RAF의 활성화를 상당히 강화시키게 되고, 그 하위 단백질인 MEK1/2 와 ERK1/2 등에 영향을 주게 된다.
인간에게는 3가지의 RAF 카이네이즈 효소가 알려져 있는데(Marais and Marshall Cancer Surv. 27: 101-125, 1996), A-RAF, B-RAF 및 C-RAF가 그것이다. 상기 RAF 카이네이즈는 세포외에서 성장인자(Growth factor), 호르몬, 싸이토카인등의 자극으로 활성화되는 세포막 단백질 RAS의 세포 전달계의 하위에 있다(Robinson and Cobb, Curr.Opin. Cell. Biol.. 9: 180-186 (1997)). RAS는 RAF 단백질을 활성화시키며 이는 단계적으로 MEK 카이네이즈와 ERK 카이네이즈를 차례로 활성화한다. 대표적인 암유전자로 여겨지던 ras 유전자의 하위 단백질로만 인식되던 RAF 단백질은 B-RAF의 돌연변이종이 인간 종양에서 높은 빈도를 차지하고 있음이 밝혀지면서 악성종양의 중요한 발원, 촉진자로 재인식되게 되었다(Davies, H. et al. Nature 417: 949-954 (2002)).
B-RAF의 경우에는 그 돌연변이종의 대략 7% 정도가 종양에 관련하여 발견되며 각각 흑색종(50 ~ 70 %), 난소암 (35 %), 갑상선암 (50 %), 직장암 (10 %)의 빈도를 보이는 것으로 알려져 있다(Tuveson, et al., Cancer Cell. 4:95-98 (2003); and Xing, Endocrine-Related Cancer: 12:245-262 (2005)). 대략 이들 돌연변이종들의 90%가 카이네이즈 도메인의 발린잔기가 글루타메이트산으로 점 돌연변이가 된 V600E이므로, 상기 V600E는 항암제 개발의 중요한 표적이 된다. 특히 이 돌연변이 V600E B-RAF는 그 인산화능이 500배 이상 증가되어 차례로 MEK, ERK의 과활성화를 가져오며 종양 세포의 비정상적 성장을 일으키게 된다. 특이한 것은 B-RAF와 RAS의 돌연변이는 같은 종류의 종양에서는 상호 배타적이라는 점인데 이는 그 각각의 유전자들이 동일한 발암 신호 전달계에 있음과 이들 종양 내에서 RAS가 B-RAF를 활성화시킴을 시사해준다. 현재까지 확인된 B-RAF 돌연변이종은 약 40개(주로 카이네이즈 활성 도메인에 위치한 활성단편 부위와 글리신이 풍부한 G-루프에서 발생)로 V600E이외의 다른 돌연변이종의 발생 빈도는 현저하게 낮다. 직장암에서 B-RAF 돌연변이종의 약 10%정도가 카이네이즈 도메인의 G-루프에서 발생한다(Rajagopalan et al., Nature 2002 418, 934).
최근의 연구 결과에서 살펴보면 인간의 흑색종 세포에서 siRNA로 돌연변이 B-RAF를 억제하는 경우, MEK과 ERK이 모두 억제되어 종양세포의 성장을 정지되고 궁극적으로 세포의 사멸이 촉진되는 것으로 보고되었다(Sharma, et aI., Canfer Res. 65:2412-2421 (2005); and Wellbrock et a1., Cancer Res. 64:2338-2342 (2004). 또한 B-RAF 돌연변이를 목표로 한 short-hairpin RNA xenograft model 실 험에서도 B-RAF의 억제는 종양의 억제 효과를 유도할 수 있고 가역적으로 조절됨을 보여 주었다(Hoeflich et aI., Cancer Res. 66:999-1006 (2006). 이를 종합하여 볼 때 B-RAF 세포내 신호 전달계가 종양발생에 깊이 관여되어 있고, B-RAF가 항암제의 중요한 목표점이 됨을 확인할 수 있다.
이에, 본 발명자들은 단백질 카이네이즈 억제제를 개발하기 위한 연구를 수행하던 중, 단백질 카이네이즈에 대한 우수한 저해 활성을 갖는 피라졸로이미다졸계 화합물이 비정상 세포 성장 질환을 유발하는 다양한 단백질 카이네이즈, 예를 들면 B-RAF, ALK, C-RAF, EGFR, Flt3, Fms, Tie2 및 TrkB에 대하여 우수한 억제효과를 나타내므로, 비정상 세포 성장 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 알아내고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 신규 피라졸로이미다졸계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 신규 피라졸로이미다졸계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 신규 피라졸로이미다졸계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 비정상 세포 성장 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 신규 피라졸로이미다졸계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 비정상 세포 성장 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 신규 피라졸로이미다졸계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 단백질 카이네이즈에 대한 우수한 저해 활성을 나타내는바, 비정상 세포 성장 질환을 유발하는 다양한 단백질 카이네이즈, 예를 들면 B-RAF, ALK, C-RAF, EGFR, Flt3, Fms, Tie2 및 TrkB에 대하여 우수한 억제효과를 나타내므로, 비 정상 세포 성장 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 피라졸로이미다졸계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure 112009037968400-PAT00002
(상기 화학식 1에서,
R1은 수소; C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 비치환 또는 1 이상의 C1~C4 알킬 또는 C1~C4 알콕시로 치환된 C5~C12 아릴 C1~C4 알킬, C5~C12 헤테로아릴 C1~C4 알킬, C5~C12 사이클로알킬 또는 C5~C12 헤테로사이클로알킬이고,
R2 및 R5는 각각 수소; 또는 C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
R3 및 R4는 각각 수소; 아미노 또는 -L-R6이고,
이때 L은 -NRC(O)-; -NRC(O)NR-이고, 이때 R은 수소, C1~C4의 직쇄 또는 측 쇄 알킬이고,
R6은 비치환 또는 1 이상의 할로겐, C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1~C4의 알콕시, 트리플루오로메틸로 치환된 C5~C8 아릴; 비치환 또는 1 이상의 할로겐, C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1~C4의 알콕시, 트리플루오로메틸 및 모르포리노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 C5~C12 아릴, C5~C12 헤테로아릴, C5~C12 아릴 C1~C4 알킬, C5~C12 헤테로아릴 C1~C4 알킬, C5~C12 사이클로알킬 또는 C5~C12 헤테로사이클로알킬이다.)
바람직하게는
R1은 수소, 메틸, 에틸, 페닐, 페닐메틸, 페닐에틸 또는 3-메톡시페닐메틸이고,
R2 및 R5는 각각 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R3 및 R4는 각각 수소, 아미노 또는 -L-R6이고,
이때 L은 -NHC(O)- 또는 -NHC(O)NH-이고,
R6은 비치환 또는 1 이상의 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 모르포리노로 치환된 페닐 또는 페닐메틸이다.
더욱 바람직하게는,
R1은 수소, 페닐메틸 또는 3-메톡시페닐메틸이고,
R2 및 R5는 각각 수소 또는 메틸이고,
R3은 -NHC(O)NH-R7이고,
이때, R7은 3-몰포리노-5-(트리플루오로메틸)페닐, 6-메틸벤조[d]싸이아졸-2-릴, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐, 2,4,6-트리플루오로-5-메틸페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐 또는 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1릴)-5-(트리플루오로메틸)페닐이고,
R4는 아미노 또는 -L-R6이고,
이때 L은 -NHC(O)- 또는 -NHC(O)NH-이고,
R6은 3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로-3,6-디메틸페닐, 2,4,6-트리플루오로-5-메틸페닐, 3-몰포리노-5-(트리플루오로메틸)페닐, 2,3-디클로로페닐 또는 (3,4-디메톡시페닐)메틸이다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 피라졸로이미다졸계 화합물의 구체적인 화합물은 하기와 같다.
(1) 3-(1-(4-메톡시벤질)-1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5릴)-4-메틸벤젠아민;
(2) 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-(1-(4-메톡시벤질)-1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)-4-메틸페닐)-3-유레아;
(3) 1-(3, 4-다이클로로페닐)-3-(3-(1-(4-메톡시벤질)-1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)-4-메틸페닐)-3-유레아;
(4) 1-(3-(1-(4-메톡시벤질)-1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)-4-메틸페닐)-3-(2,4,6-트리플루오로-3-메틸페닐)유레아;
(5) 1-(4-(1-(4-메톡시벤질)-1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)-3-메틸페닐)-3-(3-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
(6) 1-(4-(1-(4-메톡시벤질)-1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)-3-메틸페닐)-3-(6-메틸벤조[d]싸이아졸-2-릴)유레아;
(7) 1-(3-(1-벤질-1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)-4-메틸페닐)-3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
(8) 1-(4-(1-벤질-1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)페닐)-3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
(9) 1-(4-(1-벤질-1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)페닐)-3-(3,4-다이클로로페닐)유레아;
(10) 1-(4-(1-벤질-1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)페닐)-3-(2,4,6-트리플루오로-3-메틸페닐)유레아;
(11) 1-(4-(1-벤질-1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)페닐)-3-(2,3-다이클로로페닐)유레아;
(12) 1-(3-(1-벤질-1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)-4-메틸페닐)-3-(2,4,6-트리플루오로-3-메틸페닐)유레아;
(13) 1-(3-(1-벤질-1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)-4-메틸페닐)-3-(3-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸))유레아;
(14) 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-(1-(4-메톡시벤질)-4-메틸-1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)-4-메틸페닐)유레아;
(15) 1-(3-(1-벤질-4-메틸-1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)-4-메틸페닐)-3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
(16) 1-(4-(1-벤질-4-메틸-1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)-3-메틸페닐)-3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
(17) 1-(3-(1-벤질-4-메틸-1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)-4-메틸페닐)-3-(3-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
(18) 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-(1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)-4-메틸페닐)유레아;
(19) 1-(2, 3-다이클로로페닐)-3-(3-(1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)-4-메틸페닐)유레아;
(20) 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-(1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)-3메틸페닐)유레아;
(21) 1-(4-(1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)-3-메틸페닐)-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1릴)-5-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
(22) 1-(4-(1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)-3-메틸페닐)-3-(3-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
(23) 1-(4-(1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)-3-메틸페닐)-3-(6-메틸벤조[d]싸이아졸-2-릴)유레아;
(24) N-(3-(1-벤질-1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)-4-메틸페닐)-4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
(25) N-(3-(1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)-4-메틸페닐)-2-(3,4-다이메톡시페닐)아세트아마이드; 및
(26) N-(3-(1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)-4-메틸페닐)-3-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 피라졸로이미다졸계 화합물는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 약학적으로 허용가능한 염이란 표현은 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1의 화합물의 이로운 효능을 떨어뜨리지 않는 화학식 1의 화합물의 어떠한 유기 또는 무기 부가염을 의미한다. 이들 염은 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 질산, 황산, 과 염소산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콘산, 숙신산, 타타르산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살산, (D) 또는 (L) 말산, 말레산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 4-톨루엔술폰산, 살리실산, 시트르산, 벤조산 또는 말론산 등을 사용할 수 있다. 또한, 이들 염은 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염 등) 등을 포함한다. 예를 들면, 산부가염으로는 아세테이트, 아스파테이트, 벤즈에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루큐로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오디드/요오디드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 알루미늄, 알기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 아연염 등이 포함될 수 있으며, 이들 중 하이드로클로라이드 또는 트리플루오로아세테이트가 바람직하다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 피라졸로이미다졸계 화합물는 약 학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 이어서 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 피라졸로이미다졸계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 1~4에 나타낸 바와 같은 방법으로 제조될 수 있다.
이하, 상기 제조방법을 반응식을 이용하여 설명한다.
제조방법 1
하기 반응식 1로 표시되는 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은
출발물질인 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 고리화 및 나이트로소화 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 4의 화합물을 환원시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조된 화학식 5의 화합물을 화학식 6의 카르복실산 화합물과 축합반응시켜 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 제조된 화학식 7의 화합물을 환원시켜 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계(단계 4)를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112009037968400-PAT00003
(상기 반응식 1에서, R1 및 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, 화학식 1a의 화합물은 화학식 1의 화합물에 포함된다.)
구체적으로, 상기 단계 1에서는 통상적으로 사용되는 나이트로소화 반응을 이용하여 수행할 수 있으며, 일례로써 에탄올에 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 아민 화합물을 넣고, 염기로서 NaNO3를 첨가한 다음 50 ℃에서 고리화 및 나이트로소화 반응을 수행하여 화학식 4의 화합물을 얻을 수 있다.
다음으로, 상기 단계 2에서는 통상적으로 사용되는 환원반응을 이용하여 수행할 수 있으며, 일례로써 상기 화학식 4의 화합물을 에탄올에 넣고 염화주석 수화물을 이용하여 80 ℃에서 환원반응시켜 -NO 치환기가 -NH2로 환원된 화학식 5의 화합물을 얻을 수 있다.
다음으로, 상기 단계 3에서는 POCl3 존재 하에서 상기 화학식 5의 화합물과 화학식 6의 화합물 및 디메틸아미노피리딘(DMAP)를 넣고 환류 교반하여 화학식 7의 화합물을 얻을 수 있다.
다음으로, 상기 단계 4에서는 상기 화학식 7의 화합물을 상기 단계 2와 동일한 방법으로 환원반응시켜 -NO 치환기가 -NH2로 환원된 화학식 1a의 화합물을 얻을 수 있다.
제조방법 2
하기 반응식 2로 표시되는 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은
화학식 1a의 화합물을 아민 화합물 또는 아이소시아네이트 화합물과 커플링 반응시켜 화학식 1b의 화합물을 제조하는 단계(단계 5)를 더 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112009037968400-PAT00004
(상기 반응식 2에서, R1, R2 및 R6은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, 화학식 1a 및 화학식 1b의 화합물은 화학식 1의 화합물에 포함된다.)
구체적으로, 상기 단계 5에서는 반응용매로서 디메틸퓨란(DMF)에 상기 화학식 1a 의 화합물, 트리메틸아민, R6-COOH, EDCI 및 HOBt 커플링제를 넣고 상온에서 커플링반응을 수행하거나, 반응용매로서 테트라히드로퓨란(THF)에 상기 화학식 1a의 화합물, R6-NCO 화합물을 넣고 상온에서 커플링반응을 수행하여 화학식 1b의 화합물을 얻을 수 있다.
제조방법 3
하기 반응식 3으로 표시되는 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은
출발물질인 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 고리화 및 나이트로소화 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 a);
상기 단계 a에서 제조된 화학식 4의 화합물을 환원시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계(단계 b);
상기 단계 b에서 제조된 화학식 5의 화합물을 화학식 6의 카르복실산 화합물과 축합반응시켜 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계(단계 c);
상기 단계 c에서 제조된 화학식 7의 화합물의 NH기를 알킬 치환반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계(단계 d); 및
상기 단계 d에서 제조된 화학식 7의 화합물을 환원시켜 화학식 1c의 화합물을 제조하는 단계(단계 e)를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112009037968400-PAT00005
(상기 반응식 3에서, R1 및 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, 화학식 1c의 화합물은 화학식 1의 화합물에 포함된다.)
구체적으로, 상기 단계 a~c 및 d는 상술한 단계 1~4의 방법과 동일하게 수행할 수 있고, 상기 단계 d에서는 당업계에서 통상적으로 사용되는 알킬 치환반응을 이용하여 화학식 8의 화합물을 얻을 수 있으며, 일례로써 THF 용매에 상기 화학식 7의 화합물과 KOtBu를 넣고 상온에서 반응시켜 화학식 8의 화합물을 얻을 수 있다.
제조방법 4
하기 반응식 4로 표시되는 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은
화학식 1c의 화합물을 아민 화합물 또는 아이소시아네이트 화합물과 커플링 반응시켜 화학식 1d의 화합물을 제조하는 단계(단계 f)를 더 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112009037968400-PAT00006
(상기 반응식 4에서, R1, R2 및 R6은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, 화학식 1c 및 화학식 1d의 화합물은 화학식 1의 화합물에 포함된다.)
구체적으로, 상기 단계 f에서는 상술한 단계 5의 방법과 동일하게 수행하여 화학식 1b의 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 피라졸로이미다졸계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 비정상 세포 성장 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이때, 상기 비정상 세포 성장 질환의 예는 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선증, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 백혈병과 다발성골수종과 골수이형성증후군과 같은 혈액암, 호치킨병과 비호치킨림프종과 같은 림프종, 건선, 섬유선종 등을 들 수 있다.
RAF 단백질은 B-RAF의 돌연변이종이 인간 종양에서 높은 빈도를 차지하고 있음이 밝혀지면서 악성종양의 중요한 발원, 촉진자로 재인식되게 되었다(Davies, H. et al. Nature 417: 949-954 (2002)).
B-RAF의 경우에는 그 돌연변이종의 대략 7% 정도가 종양에 관련하여 발견되며 각각 흑색종(50 ~ 70 %), 난소암 (35 %), 갑상선암 (50 %), 직장암 (10 %)의 빈도를 보이는 것으로 알려져 있다(Tuveson, et al., Cancer Cell. 4:95-98 (2003); and Xing, Endocrine-Related Cancer: 12:245-262 (2005)). 특히 돌연변이 V600E B-RAF는 그 인산화능이 500배 이상 증가되어 차례로 MEK, ERK의 과활성화를 가져오며 종양 세포의 비정상적 성장을 일으키게 된다.
최근의 연구 결과에서 살펴보면 인간의 흑색종 세포에서 siRNA로 돌연변이 B-RAF를 억제하는 경우, MEK과 ERK이 모두 억제되어 종양세포의 성장을 정지되고 궁극적으로 세포의 사멸이 촉진되는 것으로 보고되었다(Sharma, et aI., Canfer Res. 65:2412-2421 (2005); and Wellbrock et a1., Cancer Res. 64:2338-2342 (2004). 또한 B-RAF 돌연변이를 목표로 한 short-hairpin RNA xenograft model 실험에서도 B-RAF의 억제는 종양의 억제 효과를 유도할 수 있고 가역적으로 조절됨을 보여 주었다(Hoeflich et aI., Cancer Res. 66:999-1006 (2006). 이를 종합하여 볼 때 B-RAF는 세포내 신호 전달계가 종양발생에 깊이 관여되어 있고, 항암제의 중요한 타겟이 됨을 확인할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 피라졸로이미다졸계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 B-RAF, ALK, C-RAF, EGFR, Flt3, Fms, Tie2, TrkB 등에 대하여 우수한 억제 효과를 나타내었다.
구체적으로, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 B-RAF 카이네이즈 저해 활성 실험에서 IC50가 10 μM 이하의 B-RAF 카이네이즈 저해 활성을 갖는 결과를 나타내었다(표 1 참조).
또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 다양한 카이네이즈를 대상으로 한 저해 활성 실험에서 ALK, C-RAF, EGFR, Flt3, Fms, Tie2 및 TrkB에 대하여 저해 활성을 갖는 결과를 나타내었다(표 2 참조).
따라서, 본 발명에 따른 피라졸로이미다졸계 화합물 또는 이의 약학적인 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 B-RAF, ALK, C-RAF, EGFR, Flt3, Fms, Tie2, TrkB 등의 발현으로부터 유도되는 상술한 각종 암을 치료하는데 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 효과적인 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으 로 약 0.001-100 mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.01-35 mg/kg/일이다. 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.07-7000 mg/일이며, 바람직하게는 0.7-2500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 3-(1-(4-메톡시벤질)-1,4- 다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸 -5릴)-4- 메틸벤젠아민의 제조
단계 1: 1-(4-메톡시벤질)-4- 나이트로소 -1H- 피라졸 -5- 아민의 제조
Figure 112009037968400-PAT00007
36% HCl 용액(3.4 ml, 39.96 mmol)을 -15 ℃로 냉각시킨 후 3-메톡시아크릴로니트릴(738 mg, 8.88 mmol), 30% NaNO2 수용액(1.84 g, 8.88 mmol)의 메탄올(2.8 ml) 혼합액을 -15 ~ -5 ℃에서 서서히 적가한 후, 같은 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 5분 동안 질소를 플러쉬한 후 p-메톡시(PMB)히드라진 염산염(2 g, 8.88 mmol)을 물(1.5 ml)과 메탄올(1.5 ml)의 혼합액에 가한 후 50 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 10 ℃로 식힌 후, 물(1 ml)을 넣고 NH4OH로 중화하였다. 반응액을 5 ℃로 냉각한 후, 30분 동안 교반한 다음 생생된 붉은색 고체를 여과하여 물과 메탄올의 혼합용매(3/1)로 세척하여 목적화합물(950 mg, 46%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (1H,s), 7.13 (2H, d, J = 16.75 MHz), 6.90 (2 H, d, J = 6.71 MHz), 6.19 (2 H, br, s, J = 23.54 MHz), 5.06 (2 H, s), 3.80 (3 H, s)
단계 2: 1-(4-메톡시벤질)-1H- 피라졸 -4,5- 다이아민의 제조
Figure 112009037968400-PAT00008
상기 단계 1에서 얻은 1-(4-메톡시벤질)-4-나이트로소-1H-피라졸-5-아민(100 mg,0.49 mmol)을 에탄올(1 ml)에 용해시킨 용액을 32% HCl(0.2 ml, 2.45 mmol)로 산성화 한 후, 60~70 ℃에서 교반하면서 SnCl2·2H2O(243 mg)을 에탄올(0.25 ml)에 용해시킨 용액을 15분 동안 적가하였다. 1시간 후 냉각하여 얼음위에 부은 후, 5% NaHCO3 용액으로 pH 7~8로 조정한 다음, 에틸아세테이트로 추출(CHCl3/메탄올로 재추출 3회)한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압 증류하여 목적화합물(90 mg, 97 %)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.16 (1 H, s), 7.12 (2 H, d, J = 8.55 MHz), 6.85 (2 H, d, J = 8.64 MHz), 5.11 (2 H, s), 3.76 (3 H, s)
단계 3: 1-(4-메톡시벤질)-5-(2- 메틸 -5- 나이트로페닐 )-1,4- 다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸의 제조
Figure 112009037968400-PAT00009
상기 단계 2에서 얻은 1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4,5-다이아민(100 mg)과 2-메틸-4-니트로벤조산(84 mg), N,N-다이아미노피리딘(39 mg)을 고운 가루로 갈아 조금씩 POCl3(1.5 ml) 용액에 교반하면서 넣고 150 ℃에서 가열 환류하여 1시간 30분 동안 교반하였다. 감압증류를 통하여 휘발성 물질은 제거하고 남은 여액에 얼음물을 넣어 노란 고체형태의 혼합물을 얻은 후 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/메탄올 = 20:1)로 정제하여 목적화합물(110 mg, 66 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.55 (1 H, s), 8.53 (1 H, s), 8,22 (1 H, d, J= 17.12 MHz), 7.62 (1 H, d, J= 19.28 MHz), 7.46 (1 H, s), 7.27(2H, d, J= 7.76 MHz), 6.88(2 H, d, J= 7.72 MHz), 5.35 (2 H, s), 3.70 (3 H, s), 2.71 (3 H, s)
단계 4: 3-(1-(4-메톡시벤질)-1,4- 다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸 - 5릴 )-4- 메틸벤젠아민의 제조
Figure 112009037968400-PAT00010
상기 단계 3에서 얻은 1-(4-메톡시벤질)-5-(2-메틸-5-나이트로페닐)-1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸(270 mg, 1.11 mmol)을 SnCl2·2H2O(1 g)을 에탄올(4 ml)에 용해시킨 용액에 넣고 80 ℃에서 3시간 30분 동안 가열 교반하였다.
이후, 냉각하여 얼음위에 부은 후, 5% NaHCO3 용액으로 pH 7~8로 조정한 다음, 에틸아세테이트로 추출(CHCl3/메탄올로 재추출 3회)한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압 증류하여 목적화합물(210 mg, 70 %)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.2 (1H, s), 10.6 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.28 (1H, dd, J=8.41 Hz, 1.92 Hz), 8.03 (1H, d, J= 2.22 Hz), 7.94 (1H, d, J=8.39 Hz), 7.43 (1H,s), 7.56-7.26 (5H, m), 5.42 (2H, s), 3.38 (3H, s)
< 실시예 2> 1-(4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3-(3-(1-(4-메톡시벤질)-1,4- 다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸 -5-릴)-4- 메틸페닐 )-3- 유레아의 제조
단계 1~4: 3-(1-(4-메톡시벤질)-1,4- 다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸 -5-릴)-4-메틸벤젠아민(22 mg )과 4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 아이소시아네 이트의 제조
Figure 112009037968400-PAT00011
실시예 1의 단계 1~4의 방법과 동일하게 수행하여 목적화합물을 얻었다.
단계 5: 1-(4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3-(3-(1-(4-메톡시벤질)-1,4-다 이하이드로피라졸로[4,3-d]이미 다졸-5-릴)-4- 메틸페닐 )-3- 유레아의 제조
Figure 112009037968400-PAT00012
상기 실시예 1에서 얻은 3-(1-(4-메톡시벤질)-1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)-4-메틸벤젠아민(22 mg)과 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 아이소시아네이트(15 mg)를 테트라하이드로퓨란 용매에 녹인 후, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 메틸렌 클로라이드를 첨가하고 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후, 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔사를 에틸아세테이트와 헥산을 용매로 컬럼 크로마토그래피(실리카겔)로 정제하여 목적화합물(28 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.11 (1 H, s), 9.21 (1 H, s), 8.12 (1 H, d, J = 2.08), 7.74 (2 H, d, J = 2.28), 7.63(1 H, s), 7.38 (1 H, s), 7.25 (2 H, d, J = 8.76 Hz), 6.87 (2 H, d, J = 6.72 Hz), 5.33(2 H, s), 3.70 (3 H, s), 2.45 (3 H, s)
상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 하기 실시예 3~13의 화합물을 얻었다.
< 실시예 3> 1-(3, 4- 다이클로로페닐 )-3-(3-(1-(4-메톡시벤질)-1,4- 다이하이 드로피라졸로[4,3 -d]이미다졸 -5-릴)-4- 메틸페닐 )-3- 유레아
Figure 112009037968400-PAT00013
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.11(1 H, s), 9.20(1 H, s), 9.05(1 H, s) 7.90(1 H, d, J = 2.48 MHz), 7.74(1 H, d, J = 2.19 MHz) 7.52(1 H, s), 7.50(1 H, s), 7.39(1 H, s), 7.38(2 H, dd, J = 35.49 MHz, J = 8.54 MHz), 6.88(2 H, d, J = 11.61 MHz), 5.33(2 H, s), 3.70(3 H, s), 2.44(3 H, s)
< 실시예 4> 1-(3-(1-(4-메톡시벤질)-1,4- 다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸 -5-릴)-4- 메틸페닐 )-3-(2,4,6- 트리플루오로 -3- 메틸페닐 ) 유레아
Figure 112009037968400-PAT00014
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.74(1 H, s), 9.17(1 H, s), 9.04(1 H, s) 8.04(1 H, s)), 7.74(1 H, d, J = 2.19 MHz) 7.52(1 H, s), 7.5 7.39(1 H, s), 7.38(2 H, dd, J = 35.49 MHz, J = 8.54 MHz), 6.88(2 H, d, J = 8.48 MHz), 5.33(2 H, s), 3.72(3 H, s), 2.55(3 H, s), 2.44(3 H, s)
< 실시예 5> 1-(4-(1-(4-메톡시벤질)-1,4- 다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸 -5-릴)-3- 메틸페닐 )-3-(3- 모르폴리노 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 유레아
Figure 112009037968400-PAT00015
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.14 (1 H, s), 9.24 (1 H, s), 8.14 (1 H, s), 7.71 (1 H, d, J = 0.99 Hz), 7.66 (1 H, d, J = 7.11 Hz), 7.60 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.51 (1 H, s), 7.41 (1 H, d, J = 8.328 Hz), 7.29 (1 H, s), 7.26 (2 H, d, J = 8.65 Hz), 6.89 (2 H, d, J = 8.66 Hz), 5.27 (2 H, s), 3.86 (4 H, s), 3.71 (3 H, s), 2.86 (4 H, s), 2.49 (3 H, s)
< 실시예 6> 1-(4-(1-(4-메톡시벤질)-1,4- 다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸 -5-릴)-3- 메틸페닐 )-3-(6- 메틸벤조[d]싸이아졸 -2-릴) 유레아
Figure 112009037968400-PAT00016
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.12 (1 H, s), 9.22 (1 H, s), 8.14 (1 H, s), 7.89 (1 H, s), 7.81 (1 H, s), 7.73 (1 H, d, J = 1.0 Hz), 7.67 (1 H, d, J = 7.22 Hz), 7.60 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.51 (1 H, s), 7.41 (1 H, d, J = 8.328 Hz), 7.33 (1 H, s), 7.29 (1 H, s), 7.26 (2 H, d, J = 8.668 Hz), 6.89 (2 H, d, J = 8.672 Hz), 3.71 (3 H, s), 2.5 (3 H, s), 2.46 (3 H, s)
< 실시예 7> 1-(3-(1-벤질-1,4- 다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸 -5-릴)-4-메 틸페 닐)-3-(4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 유레아
Figure 112009037968400-PAT00017
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 12.15 (1 H, s), 9.20 (1 H, s), 8.93 (1 H, s), 8.12 (1 H, s), 7.89 (1 H, s), 7.75 (1 H, s), 7.62 (2 H, s), 7.42 (2 H, d, J = 8.38 Hz), 7.29-7.27 (5 H, m), 5.41 (2 H, s), 2.73 (3 H, s)
< 실시예 8> 1-(4-(1-벤질-1,4- 다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸 -5-릴) 페닐 )-3-(4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 유레아
Figure 112009037968400-PAT00018
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.35(1 H, s), 8.14(1 H, s), 7.94(2 H, d, J = 8.8 MHz), 7.64-7.57(5 H, m), 7.40(1 H, s), 7.30(2 H, d, J = 7.36 MHz), 7.24(1 H, d, J = 6.76 MHz), 5.41(2 H, s)
< 실시예 9> 1-(4-(1-벤질-1,4- 다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸 -5-릴) 페닐 )-3-(3,4- 다이클로로페닐 ) 유레아
Figure 112009037968400-PAT00019
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.35(1 H, s), 8.14(1 H, s), 7.94(2 H, d, J = 8.8 MHz), 7.64-7.57(5 H, m), 7.40(1 H, s), 7.30(2 H, d, J = 7.36 MHz), 7.24(1 H, d, J = 6.76 MHz), 5.41(2 H, s)
< 실시예 10> 1-(4-(1-벤질-1,4- 다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸 -5-릴)페닐)-3-(2,4,6- 트리플루오로 -3- 메틸페닐 ) 유레아
Figure 112009037968400-PAT00020
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.74(1 H, s), 9.17(1 H, s), 9.04(1 H, s) 8.04(1 H, s)), 7.74(1 H, d, J = 2.19 Hz) 7.52(1 H, s), 7.39(1 H, s), 7.38(2 H, dd, J = 35.49 Hz, 8.54 Hz), 6.88(2 H, d, J = 8.48 Hz), 5.33(2 H, s), 2.44(3 H, s)
< 실시예 11> 1-(4-(1-벤질-1,4- 다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸 -5-릴) 페닐)-3-(2,3- 다이클로로페닐 ) 유레아
Figure 112009037968400-PAT00021
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.35(1 H, s), 8.14(1 H, s), 7.94(2 H, d, J = 8.8 MHz), 7.64-7.57(5 H, m), 7.40(1 H, s), 7.30(2 H, d, J = 7.36 MHz), 7.24(1 H, d, J = 6.76 MHz), 5.41(2 H, s)
< 실시예 12> 1-(3-(1-벤질-1,4- 다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸 -5-릴)-4-메 틸페 닐)-3-(2,4,6- 트리플루오로 -3- 메틸페닐 ) 유레아
Figure 112009037968400-PAT00022
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.15 (1 H, s), 9.07 (1 H, s), 8.85 (1 H, s), 8.02 (1 H, s), 7.75 (1 H, s), 7.55-7.47 (2 H, m), 7.40 (1 H, d), 5.40 (2 H, s), 3.37 (3 H, s), 2.54 (3 H, s)
< 실시예 13> 1-(3-(1-벤질-1,4- 다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸 -5-릴)-4- 메틸페닐 )-3-(3- 모르폴리노 -5-( 트리플루오로메틸 )) 유레아
Figure 112009037968400-PAT00023
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.14(1 H, s), 9.75(1 H, s), 8.47(1 H, s), 8.26(1 H, s), 7.78(1 H, s), 7.50(1 H, d, J = 7.96 MHz), 7.41(1 H, s), 7.37-7.25 (8 H, m), 5.41(2 H, s), 3.86(4 H, s), 3.37 (3 H, s), 2.86(4 H, s)
< 실시예 14> 1-(4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3-(4-(1-(4-메톡시벤질)-4- 메틸 -1,4- 다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸 -5-릴)-4- 메틸페닐 ) 유레아의 제조
단계 1~3: 1-(4-메톡시벤질)-5-(2- 메틸 -4- 나이트로페닐 )-1,4- 다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸의 제조
Figure 112009037968400-PAT00024
실시예 1의 단계 1~3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 수득하였다.
단계 4: 1-(4-메톡시벤질)-4- 메틸 -5-(2- 메틸 -4- 나이트로페닐 )-1,4- 다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸의 제조
Figure 112009037968400-PAT00025
상기 단계 3에서 얻은 1-(4-메톡시벤질)-5-(2-메틸-4-나이트로페닐)-1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸(69.5 mg)을 테트라하이드로퓨란에 첨가하여 용액으로 만든 후 3차포타슘부톡사이드(53 mg)를 첨가하였다. 20분 동안 교반후 메틸아이오다이드(79.5 mg)를 첨가하였다. 침전물이 생기기 시작하고 1시간 이상 더 교반하였으며, 물과 클로로포름을 넣어 유기층을 추출한 후, 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔사를 에틸아세테이트와 헥산을 용매로 하여 컬럼 크로마토그래피(실리카겔)로 정제하여 1-(4-메톡시벤질)-4-메틸-5-(2-메틸-4-나이트로페닐)-1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸을 얻었다.
단계 5~6: 1-(4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3-(4-(1-(4-메톡시벤질)-4-메틸-1,4- 다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸 -5-릴)-4- 메틸페닐 ) 유레아의 제조
Figure 112009037968400-PAT00026
실시예 2의 단계 4 및 5와 같은 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.66 (1 H, s), 9.44 (1 H, s), 8.14 (1 H, s), 7.71 (1 H, d, J = 1.092 Hz), 7.66 (1 H, d, J = 7.216 Hz), 7.60 (1 H, d, J = 8.856 Hz), 7.51 (1 H, s), 7.41 (1 H, d, J = 8.328 Hz), 7.29 (1 H, s), 7.26 (2 H, d, J = 8.668 Hz), 6.89 (2 H, d, J = 8.672 Hz), 5.31 (2 H, s), 3.72 (3 H, s), 3.44 (3 H, s), 2.19 (3 H, s)
상기 실시예 14와 동일한 방법으로 수행하여 하기 실시예 15~17의 화합물을 얻었다.
< 실시예 15> 1-(3-(1-벤질-4- 메틸 -1,4- 다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸 -5-릴)-4- 메틸페닐 )-3-(4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 유레아
Figure 112009037968400-PAT00027
1H NMR(400 MHz, DMSO) d 12.15 (1 H, s), 9.20 (1 H, s), 8.93 (1 H, s), 8.12 (1 H, s), 7.89 (1 H, s), 7.75 (1 H, s), 7.62 (2 H, s), 7.42 (2 H, d, J = 8.38 Hz), 7.29-7.27 (5 H, m), 5.41 (2 H, s), 3.3 (3 H, s), 2.73 (3 H, s)
< 실시예 16> 1-(4-(1-벤질-4- 메틸 -1,4- 다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸 -5-릴)-3- 메틸페닐 )-3-(4-클로로-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 유레아
Figure 112009037968400-PAT00028
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.69 (1 H, s), 9.47 (1 H, s), 8.18 (1 H, s), 8.06 (1 H, s), 7.91 (1 H, d), 7.62 (3 H, m), 7.64-7.57(5 H, m), 7.55 (1 H, dd, J = 2.124 Hz), 7.40(1 H, s), 7.38 (1 H, d, J = 8.26 Hz), 7.30(2 H, d, J = 7.36 MHz), 6.83 (1 H, s), 2.19 (3 H, s)
< 실시예 17> 1-(3-(1-벤질-4- 메틸 -1,4- 다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸 -5-릴)-4- 메틸페닐 )-3-(3- 모르폴리노 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 유레아
Figure 112009037968400-PAT00029
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.17(1 H, s), 9.75(1 H, s), 8.99(1 H, s), 8.47(1 H, s), 8.26(1 H, s), 7.74(1 H, s), 7.50(1 H, d, J = 7.91 Hz), 7.41(1 H, s), 7.35-7.25 (5 H, m), 5.41(2 H, s), 3.86(4 H, s), 3.75(3 H, s), 3.37(3 H, s), 2.86(4 H, s)
< 실시예 18> 1-(4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3-(3-(1,4- 다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸 -5-릴)-4- 메틸페닐 ) 유레아의 제조
Figure 112009037968400-PAT00030
실시예 2에서 제조된 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-(1-(4-메톡시벤질)-1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)-4-메틸페닐)-3-유레아(5 mg)를 트리플루오로아세트산 0.3 ml에 넣고 65 ℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응 완결 후 에틸아세테이트를 넣어 희석하여 준 후 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔사를 에틸아세테이트와 헥산을 용매로 컬럼 크로마토그래피(실리카겔)로 정제하여 목적화합물(2.2 mg)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.11 (1 H, s), 9.21 (1 H, s), 8.12 (1 H, d, J = 2.08), 7.74 (2 H, d, J = 2.28), 7.63(1 H, s), 7.38 (1 H, s), 5.33(2 H, s), 3.37 (3 H, s)
상기 실시예 18과 동일한 방법으로 수행하여 하기 실시예 19~23의 화합물을 얻었다.
< 실시예 19> 1-(2, 3- 다이클로로페닐 )-3-(3-(1,4- 다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸 -5-릴)-4- 메틸페닐 ) 유레아
Figure 112009037968400-PAT00031
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.15 (1 H, s), 9.27 (1 H, s), 9.06 (1 H, s), 7.95 (1 H, d, J = 1.89 Hz), 7.88 (1 H, t, J = 3.99 Hz) 7.74 (1 H, d, J = 2.19 Hz) 7.52 (1 H, s), 7.50 (1 H, s), 7.36 (1 H, s), 7.33 (2 H, d, J = 30.23 Hz), 6.88 (2 H, d, J = 10.54 Hz), 2.44 (3 H, s)
< 실시예 20> 1-(4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3-(4-(1,4- 다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸 -5-릴)- 3메틸페닐 ) 유레아
Figure 112009037968400-PAT00032
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.69 (1 H, s), 9.47 (1 H, s), 8.18 (1 H, s), 8.06 (1 H, s), 7.91 (1 H, d), 7.62 (3 H, m), 7.55 (1 H, dd, J = 2.124 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 8.26 Hz) 6.83 (1 H, s), 2.19 (3 H, s)
< 실시예 21> 1-(4-(1,4- 다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸 -5-릴)-3- 메틸페닐 )-3-(3-(4- 메틸 -1H-이미다졸- 1릴 )-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 유레아
Figure 112009037968400-PAT00033
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.14 (1 H, s), 9.24 (1 H, s), 8.24 (1 H, s), 8.14 (1 H, s), 7.71 (1 H, d, J = 0.99 Hz), 7.66 (1 H, d, J = 7.11 Hz), 7.60 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.51 (1 H, s), 7.41 (1 H, d, J = 8.32 Hz), 7.29 (1 H, s), 3.3 (3 H, s), 2.49 (3 H, s)
< 실시예 22> 1-(4-(1,4- 다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸 -5-릴)-3- 메틸페닐 )-3-(3- 모르폴리노 -5-(트 리플루오로메 틸) 페닐 ) 유레아
Figure 112009037968400-PAT00034
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.14 (1 H, s), 9.24 (1 H, s), 8.14 (1 H, s), 7.71 (1 H, d, J = 0.99 Hz), 7.66 (1 H, d, J = 7.11 Hz), 7.60 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.51 (1 H, s), 7.41 (1 H, d, J = 8.32 Hz), 7.29 (1 H, s), 3.86 (4 H, s), 2.86 (4 H, s), 2.49 (3 H, s)
< 실시예 23> 1-(4-(1,4- 다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸 -5-릴)-3- 메틸페닐 )-3-(6- 메틸벤조[d]싸이아졸 -2-릴) 유레아
Figure 112009037968400-PAT00035
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.12 (1 H, s), 9.22 (1 H, s), 8.14 (1 H, s), 7.89 (1 H, s), 7.81 (1 H, s), 7.73 (1 H, d, J = 1.0 Hz), 7.67 (1 H, d, J = 7.22 Hz), 7.60 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.51 (1 H, s), 7.41 (1 H, d, J = 8.328 Hz), 7.33 (1 H, s), 7.29 (1 H, s), 2.5 (3 H, s), 2.46 (3 H, s)
< 실시예 24> N-(3-(1-벤질-1,4- 다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸 -5-릴)- 4-메 틸페 닐)-4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아마이드
Figure 112009037968400-PAT00036
실시예 1과 동일한 방법으로 합성한 3-(벤질-1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)-4-메틸벤즈아민(40 mg), 4-클로로-3-트리플로로메틸벤조산(35.2 mg), EDCI(40.6 mg), HOBt(25 mg), 트리에틸아민(40 ㎕)을 N,N-디메틸포름아미드 용매에 녹인 후, 70 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온 냉각 후 에틸아세테이트를 첨가하고 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 아황산나트륨으로 건조시켜 여과한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔사를 에틸아세테이트와 헥산으로 재결정하여 목적화합물(46.6 mg)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.17 (1 H, s), 10.61 (1 H, s), 8.41 (1 H, d), 8.27 (1 H, dd, J = 8.41 Hz, 1.92 Hz), 8.03 (1 H, d, J = 2.22 Hz), 7.93 (1 H, d, J = 8.39 Hz), 7.79 (1 H, dd, J = 8.30 Hz, 2.26 Hz), 7.43 (1 H, s), 7.35 (1 H, d, J = 8.22 Hz), 7.32-7.24 (5 H, m), 5.42 (2 H, s), 3.37 (3 H, s)
< 실시예 25> N-(3-(1,4- 다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸 -5-릴)-4- 메틸페닐 )-2-(3,4- 다이메톡시페닐 ) 아세트아마이드의 제조
Figure 112009037968400-PAT00037
실시예 24와 동일한 방법으로 합성한 N-(3-(1-(4-메톡시벤질)-1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)-4-메틸페닐)-2-(3,4-다이메톡시페닐)아세트아마이드를 이용하여 실시예 18의 방법과 동일하게 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.21 (1 H, s), 8.12 (1 H, s), 7.95 (1 H, s), 7.78 (1 H, s), 7.53 (1 H, s), 7.42 (1 H, s), 7.33 (1 H, s), 7.25 (1 H, s), 7.12 (1 H, d, J = 3.34 Hz), 6.98 (1 H, s), 6.79 (1 H, s) 4.02 (2 H, s), 3.78 (6 H, s), 2.38 (3 H, s)
< 실시예 26> N-(3-(1,4- 다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸 -5-릴)-4- 메틸페닐 )-3- 모르폴리노 -5-(트 리플루오로메틸 ) 벤즈아마이드의 제조
Figure 112009037968400-PAT00038
실시예 24와 동일한 방법으로 합성한 N-(3-(1-(4-메톡시벤질)-1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)-4-메틸페닐)-3-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드를 이용하여 실시예 18의 방법과 동일하게 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 13.12 (1 H, s), 12.12 (1 H, s), 7.94 (1 H, s), 7.89 (1 H, s), 7.68 (1 H, s), 7.52 (1 H, s), 7.41 (1 H, s), 7.31 (1 H, s), 7.23 (1 H, d, J = 5.56 Hz), 6.99 (1 H, s), 6.81 (1 H, s), 3.5-3.2 (8 H, br, m), 2.54 (3 H, s)
< 실험예 1> B- Raf 카이네이즈 효소활성 측정
본 발명에 따른 피라졸로이미다졸계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 비정상 세포의 증식억제활성을 세포단계에서 측정하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
(1) B- RAF 에 의한 MAP 카이네이즈2 / Erk2 의 활성화 과정
마그네슘/ATP 용액(500 μM ATP, 75 mM 마그네슘 클로라이드)을 10 ㎕씩 분주하였다. 희석된 B-RAF-V600E 효소를 2.5 ㎕씩 분주하고 (최종농도 1 ng) 비활성화된 MEK1을 1.6 ㎕ 처리하였다(최종농도 0.4 μg). 그리고 비활성화된 MAP 카이네이즈2/Erk2를 4 ㎕ 처리하였다(최종농도 1.0 μg). 디메틸설폭사이드(dimethyl sulfoxide)에 녹인 시험 화합물(실시예 17 또는 실시예 20) 용액(10 mM)을 순차적으로 희석하여 1 ㎕씩 처리하였다(DMSO 2.6%). 어세이 희석 용액[Assay Dilution Buffer I (ADBI)]을 첨가하여 최종 부피를 38 ㎕로 맞춘 다음에 30 ℃에서 30분 동안 반응시켰다. 이 혼합액 5 ㎕를 취하여 다음 과정을 수행하였다.
(2) Myelin basic protein ( MBP )의 인산화 과정
전 단계에서 취한 5 ㎕ 혼합액에 어세이 희석 용액 10 ㎕를 처리하고 미엘린베이직단백질(Myelin basic protein, MBP 기질, 2 mg/ml) 10 ㎕를 처리하였다. 1/10으로 희석된 [감마-32P]ATP(100 μCi/용기)를 10 ㎕씩 처리하고 30 ℃에서 10분 동안 반응시켰다. P81 종이에 천천히 25 ㎕씩 점을 찍은 후 섬광전용 용기(scintillation vial)에 넣고 0.75% 인산으로 10분씩 네 번, 그리고 아세톤으로 5분 동안 한 번 세척하였다. 이 섬광전용 용기에 5 ml의 섬광전용 용액(scintillation cocktail)을 넣고 섬광 측정기(scintillation counter)로 신호를 판독하였다.
상기 실험을 수행한 시험화합물의 IC50는 2개씩의 데이터 세트로 결정하였고 프리즘(버전 5.01, 그래프패드) 소프트웨어를 이용하여 구하였다.
B-RAF 카이네이즈 효소활성을 50%로 감소시키는 상기 화합물의 IC50는 하기 표 1에 나타내었다.
B- RAF 카이네이즈에 대한 저해활성[IC 50 (μM)]
실시예 IC50(μM)
17 <10
20 <10
표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물(실시예 17 또는 20)의 IC50가 10μM 이하로 측정되었으며, 이로부터 본 발명에 따른 피라졸로이미다졸계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 B-RAF 카이네이즈에 대한 우수한 억제효과가 있음을 알 수 있다.
또한 상기한 바와 같이, Millipore(Upstate)의 카이네이즈 프로파일링 서비스(IC50 profiler express)를 이용하여 실시예 20에서 제조된 화합물의 10 μM 농도에서의 다양한 카이네이즈의 저해 활성을 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
카이네이즈 저해활성(%)
Abl(h) 37
ALK(h) 61
AMPK(r) 5
Aurora-A(h) 10
Axl(h) 6
Bmx(h) 16
BTK(h) 10
CDK2/cyclinE(h) 33
CDK5/p35(h) -5
CK2(h) 8
cKit(h) -9
c-RAF(h) 96 (IC50 < 1 μM)
cSRC(h) 20
EGFR(h) 101
EphA1(h) 30
FGFR1(h) 26
Flt3(h) 53
Fms(h) 42
IGF-1R(h) 35
IKKβ(h) 16
IR(h) -7
JAK2(h) -18
KDR(h) 8
Met(h) -16
p70S6K(h) 4
PDGFRα(h) -21
Plk1(h) 8
Syk(h) 16
Tie2(h) 82
TrkB(h) 62
표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 피라졸로이미다졸계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 ALK, C-RAF, EGFR, Flt3, Fms, Tie2, TrkB에 대한 우수한 억제효과가 있음을 알 수 있다.
< 실험예 2> A375P 세포주(흑색종) 증식 억제 활성 측정
ATCC에서 구입한 A375P 세포주를 DMEM 배양액[10% FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신(penicillin/streptomycin)포함]으로 5% CO2 존재 하에서 37 ℃에서 배양하였다. 배양된 A375P 세포주를 0.05% 트립신-0.02% EDTA로 취하여 한 개 웰(well) 당 5×103개의 세포를 96-웰 플레이트에 넣었다. 세포의 생존 능력을 측정하기 위해서 다음과 같이 MTT[3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide] 활성 검색법(CellTiter 96 Assay, Promega)을 사용하였다. 한 개의 웰 당 15 ㎕ 염료를 넣고 2시간 동안 배양한 다음에 정지(stop) 용액 100 ㎕를 처리하고 24시간 뒤에 흡광도를 측정하였다. 플레이팅(Plating)한 후, 하루 뒤에 화합물을 처리하였다. 화합물 처리 시에는 10 mM의 스톡(stock)을 준비하며, 디메틸설폭사이드(DMSO)에 3분의 1로 순차적으로 희석하여 12 point로 시험군 화합물 플래이트를 준비하여 0.5 ㎕를 첨가한다(final concentration DMSO 0.5%). EnVision 2103을 사용해 590 nm 파장에서 값을 읽고, GI50값은 그래프패드 프리즘 4.0 소프트웨어(GraphPad Prism 4.0 software)를 사용하여 계산하였다.
대표적인 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
실시예 A375P 세포주증식
억제활성(GI50,μM)		 실시예 A375P 세포주증식
억제활성(GI50,μM)
실시예 3 <10 실시예 13 <10
실시예 7 <10 실시예 16 <10
실시예 8 <10 실시예 21 <10
실시예 12 <10 실시예 24 <10
표 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물의 GI50가 10 μM 이하로 측정되었으며, 이로부터 본 발명에 따른 피라졸로이미다졸계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 흑색종에 대한 우수한 억제효과가 있음을 알 수 있다.
하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다.
< 제제예 1> 약학적 제제의 제조
<1-1> 산제의 제조
화학식 1의 피라졸로이미다졸계 화합물 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합한 후, 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<1-2> 정제의 제조
화학식 1의 피라졸로이미다졸계 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<1-3> 캡슐제의 제조
화학식 1의 피라졸로이미다졸계 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<1-4> 주사액제의 제조
화학식 1의 피라졸로이미다졸계 화합물 10 ㎍/㎖
묽은 염산 BP pH 3.5로 될 때까지
주사용 염화나트륨 BP 최대 1 ㎖
적당한 용적의 주사용 염화나트륨 BP 중에 본 발명에 따른 피라졸로이미다졸계 화합물를 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 묽은 염산 BP를 사용하여 pH 3.5로 조절하고, 주사용 염화나트륨 BP를 사용하여 용적을 조절하고 충분히 혼합하였다. 용액을 투명 유리로 된 5 ㎖ 타입 I 앰플 중에 충전시키고, 유리를 용해시킴으로써 공기의 상부 격자하에 봉입시키고, 120 ℃에서 15 분 이상 오토클래이브시켜 살균하여 주사액제를 제조하였다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 피라졸로이미다졸계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112009037968400-PAT00039
    .
    (상기 화학식 1에서,
    R1은 수소; C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 비치환 또는 1 이상의 C1~C4 알킬 또는 C1~C4 알콕시로 치환된 C5~C12 아릴 C1~C4 알킬, C5~C12 헤테로아릴 C1~C4 알킬, C5~C12 사이클로알킬 또는 C5~C12 헤테로사이클로알킬이고,
    R2 및 R5는 각각 수소; 또는 C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
    R3 및 R4는 각각 수소; 아미노 또는 -L-R6이고,
    이때 L은 -NRC(O)-; -NRC(O)NR-이고, 이때 R은 수소, C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
    R6은 비치환 또는 1 이상의 할로겐, C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1~C4의 알 콕시, 트리플루오로메틸로 치환된 C5~C8 아릴; 비치환 또는 1 이상의 할로겐, C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1~C4의 알콕시, 트리플루오로메틸 및 모르포리노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 C5~C12 아릴, C5~C12 헤테로아릴, C5~C12 아릴 C1~C4 알킬, C5~C12 헤테로아릴 C1~C4 알킬, C5~C12 사이클로알킬 또는 C5~C12 헤테로사이클로알킬이다.)
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 수소, 메틸, 에틸, 페닐, 페닐메틸, 페닐에틸 또는 3-메톡시페닐메틸이고,
    R2 및 R5는 각각 수소, 메틸 또는 에틸이고,
    R3 및 R4는 각각 수소, 아미노 또는 -L-R6이고,
    이때 L은 -NHC(O)- 또는 -NHC(O)NH-이고,
    R6은 비치환 또는 1 이상의 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 모르포리노로 치환된 페닐 또는 페닐메틸인 것을 특징으로 하는 피라졸로이미다졸계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 수소, 페닐메틸 또는 3-메톡시페닐메틸이고,
    R2 및 R5는 각각 수소 또는 메틸이고,
    R3은 -NHC(O)NH-R7이고,
    이때, R7은 3-몰포리노-5-(트리플루오로메틸)페닐, 6-메틸벤조[d]싸이아졸-2-릴, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐, 2,4,6-트리플루오로-5-메틸페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐 또는 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1릴)-5-(트리플루오로메틸)페닐이고,
    R4는 아미노 또는 -L-R6이고,
    이때 L은 -NHC(O)- 또는 -NHC(O)NH-이고,
    R6은 3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로-3,6-디메틸페닐, 2,4,6-트리플루오로-5-메틸페닐, 3-몰포리노-5-(트리플루오로메틸)페닐, 2,3-디클로로페닐 또는 (3,4-디메톡시페닐)메틸인 것을 특징으로 하는 피라졸로이미다졸계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은
    (1) 3-(1-(4-메톡시벤질)-1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5릴)-4-메틸벤젠아민;
    (2) 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-(1-(4-메톡시벤질)-1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)-4-메틸페닐)-3-유레아;
    (3) 1-(3, 4-다이클로로페닐)-3-(3-(1-(4-메톡시벤질)-1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)-4-메틸페닐)-3-유레아;
    (4) 1-(3-(1-(4-메톡시벤질)-1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)-4-메틸페닐)-3-(2,4,6-트리플루오로-3-메틸페닐)유레아;
    (5) 1-(4-(1-(4-메톡시벤질)-1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)-3-메틸페닐)-3-(3-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
    (6) 1-(4-(1-(4-메톡시벤질)-1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)-3-메틸페닐)-3-(6-메틸벤조[d]싸이아졸-2-릴)유레아;
    (7) 1-(3-(1-벤질-1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)-4-메틸페닐)-3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
    (8) 1-(4-(1-벤질-1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)페닐)-3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
    (9) 1-(4-(1-벤질-1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)페닐)-3-(3,4-다이클로로페닐)유레아;
    (10) 1-(4-(1-벤질-1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)페닐)-3- (2,4,6-트리플루오로-3-메틸페닐)유레아;
    (11) 1-(4-(1-벤질-1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)페닐)-3-(2,3-다이클로로페닐)유레아;
    (12) 1-(3-(1-벤질-1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)-4-메틸페닐)-3-(2,4,6-트리플루오로-3-메틸페닐)유레아;
    (13) 1-(3-(1-벤질-1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)-4-메틸페닐)-3-(3-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸))유레아;
    (14) 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-(1-(4-메톡시벤질)-4-메틸-1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)-4-메틸페닐)유레아;
    (15) 1-(3-(1-벤질-4-메틸-1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)-4-메틸페닐)-3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
    (16) 1-(4-(1-벤질-4-메틸-1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)-3-메틸페닐)-3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
    (17) 1-(3-(1-벤질-4-메틸-1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)-4-메틸페닐)-3-(3-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
    (18) 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-(1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)-4-메틸페닐)유레아;
    (19) 1-(2, 3-다이클로로페닐)-3-(3-(1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)-4-메틸페닐)유레아;
    (20) 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-(1,4-다이하이드로피라졸 로[4,3-d]이미다졸-5-릴)-3메틸페닐)유레아;
    (21) 1-(4-(1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)-3-메틸페닐)-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1릴)-5-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
    (22) 1-(4-(1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)-3-메틸페닐)-3-(3-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)페닐)유레아;
    (23) 1-(4-(1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)-3-메틸페닐)-3-(6-메틸벤조[d]싸이아졸-2-릴)유레아;
    (24) N-(3-(1-벤질-1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)-4-메틸페닐)-4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    (25) N-(3-(1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)-4-메틸페닐)-2-(3,4-다이메톡시페닐)아세트아마이드; 및
    (26) N-(3-(1,4-다이하이드로피라졸로[4,3-d]이미다졸-5-릴)-4-메틸페닐)-3-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 피라졸로이미다졸계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 하기 반응식 1로 표시되는 바와 같이,
    출발물질인 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 고리화 및 나이트로소화 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 4의 화합물을 환원시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
    상기 단계 2에서 제조된 화학식 5의 화합물을 화학식 6의 카르복실산 화합물과 축합반응시켜 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
    상기 단계 3에서 제조된 화학식 7의 화합물을 환원시켜 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계(단계 4)를 포함하는 제1항의 피라졸로이미다졸계 화합물의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112009037968400-PAT00040
    .
    (상기 반응식 1에서, R1 및 R2는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, 화학식 1a의 화합물은 제1항의 화학식 1의 화합물에 포함된다.)
  6. 하기 반응식 2로 표시되는 바와 같이,
    출발물질인 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 고리화 및 나이트로소화 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 4의 화합물을 환원시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
    상기 단계 2에서 제조된 화학식 5의 화합물을 화학식 6의 카르복실산 화합물과 축합반응시켜 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계(단계 3);
    상기 단계 3에서 제조된 화학식 7의 화합물을 환원시켜 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계(단계 4); 및
    상기 단계 4에서 제조된 화학식 1a의 화합물을 아민 화합물 또는 아이소시아네이트 화합물과 커플링 반응시켜 화학식 1b의 화합물을 제조하는 단계(단계 5)를 포함하는 제1항의 피라졸로이미다졸계 화합물의 제조방법:
    [반응식 2]
    Figure 112009037968400-PAT00041
    .
    (상기 반응식 2에서, R1, R2 및 R5은 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, 화학식 1a 및 화학식 1b의 화합물은 제1항의 화학식 1의 화합물에 포함된다.)
  7. 하기 반응식 3으로 표시되는 바와 같이,
    출발물질인 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 고리화 및 나이트로소화 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 a);
    상기 단계 a에서 제조된 화학식 4의 화합물을 환원시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계(단계 b);
    상기 단계 b에서 제조된 화학식 5의 화합물을 화학식 6의 카르복실산 화합물과 축합반응시켜 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계(단계 c);
    상기 단계 c에서 제조된 화학식 7의 화합물의 NH기를 알킬 치환반응시켜 화 학식 8의 화합물을 제조하는 단계(단계 d); 및
    상기 단계 d에서 제조된 화학식 7의 화합물을 환원시켜 화학식 1c의 화합물을 제조하는 단계(단계 e)를 포함하는 제1항의 피라졸로이미다졸계 화합물의 제조방법:
    [반응식 3]
    Figure 112009037968400-PAT00042
    .
    (상기 반응식 3에서, R1 및 R2는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, 화학식 1c의 화합물은 제1항의 화학식 1의 화합물에 포함된다.)
  8. 하기 반응식 4로 표시되는 바와 같이,
    출발물질인 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 고리화 및 나이트로소화 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 a);
    상기 단계 a에서 제조된 화학식 4의 화합물을 환원시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계(단계 b);
    상기 단계 b에서 제조된 화학식 5의 화합물을 화학식 6의 카르복실산 화합물과 축합반응시켜 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계(단계 c);
    상기 단계 c에서 제조된 화학식 7의 화합물의 NH기를 알킬 치환반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계(단계 d);
    상기 단계 d에서 제조된 화학식 7의 화합물을 환원시켜 화학식 1c의 화합물을 제조하는 단계(단계 e); 및
    화학식 1c의 화합물을 아민 화합물 또는 아이소시아네이트 화합물과 커플링 반응시켜 화학식 1d의 화합물을 제조하는 단계(단계 f)를 포함하는 제1항의 피라졸로이미다졸계 화합물의 제조방법:
    [반응식 4]
    Figure 112009037968400-PAT00043
    .
    (상기 반응식 4에서, R1, R2 및 R6은 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, 화학식 1c 및 화학식 1d의 화합물은 제1항의 화학식 1의 화합물에 포함된다.)
  9. 제1항의 피라졸로이미다졸계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 비정상 세포 성장 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 피라졸로이미다졸계 화합물 또는 이의 약학적으로 허 용가능한 염은 단백질 카이네이즈를 억제하여 비정상 세포의 증식을 억제하는 비정상 세포 성장 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 단백질 카이네이즈는 B-RAF, ALK, C-RAF, EGFR, Flt3, Fms, Tie2 또는 TrkB인 것을 특징으로 하는 비정상 세포 성장 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 상기 비정상 세포 성장 질환은 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선증, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 혈액암, 림프종, 건선 및 섬유선종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 비정상 세포 성장 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
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