JP5015005B2 - トリアゾール置換アミノベンゾフェノン化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、新規なトリアゾール置換アミノベンゾフェノンの型および治療におけるその使用に関する。
アミノベンゾフェノンは科学文献ならびに特許文献から知られている。例えば、WO98/32730、WO01/05746、WO01/05749、WO01/05751、WO01/05744およびWO01/05745はすべて、共通のコア構造：
［式中、フェニル環Cはアミン誘導体により置換されている］
を有する化合物を開示する。さらに、WO01/42189およびWO02/076447は同様の構造を有するがフェニル環Cに窒素置換基を有さない化合物を開示する。最後に、WO01/90074およびWO02/083622はフェニル環AおよびCがそれぞれヘテロ環により置き換えられている化合物を開示する。これらの特許出願に開示される化合物は、インターロイキン1β（IL-1β）および腫瘍壊死因子α（TNF-α）のインビトロ分泌の阻害剤であることを示し、これは該化合物を、サイトカインの産生が発病に関与する炎症性疾患の治療に潜在的に有用なものにする。アミノベンゾフェノンはp38 MAPキナーゼを阻害することによりその効果を発揮し、これは次いでIL-1βおよびTNF-αの産生を阻害すると言われている。
を有する化合物を開示する。さらに、WO01/42189およびWO02/076447は同様の構造を有するがフェニル環Cに窒素置換基を有さない化合物を開示する。最後に、WO01/90074およびWO02/083622はフェニル環AおよびCがそれぞれヘテロ環により置き換えられている化合物を開示する。これらの特許出願に開示される化合物は、インターロイキン1β（IL-1β）および腫瘍壊死因子α（TNF-α）のインビトロ分泌の阻害剤であることを示し、これは該化合物を、サイトカインの産生が発病に関与する炎症性疾患の治療に潜在的に有用なものにする。アミノベンゾフェノンはp38 MAPキナーゼを阻害することによりその効果を発揮し、これは次いでIL-1βおよびTNF-αの産生を阻害すると言われている。
繊維製品のための染料として有用な構造的に関連するアミノベンゾフェノンの製造は、Man-Made Text. India (1987), 30(6), 275-6、Man-Made Text. India (1986), 29(5), 224-30およびMan-Made Text. India (1985), 28(11), 425, 427-9, 431に開示されている。
発明の概要
驚くべきことに、新規なトリアゾール置換アミノベンゾフェノン誘導体がインターロイキン1β（IL-1β）および腫瘍壊死因子α（TNF-α）のインビトロおよびインビボ分泌の潜在的な阻害剤であり、炎症性サイトカインの分泌および調節が発病に関与する、炎症性疾患および他の病態の治療および／または予防に有用性を提供することが見出された。
本発明のトリアゾール置換アミノベンゾフェノン誘導体がMAPキナーゼ、より具体的には、炎症性サイトカインの産生をもたらすシグナル伝達経路の重要な要素であるストレス活性化タンパク質p38 MAPキナーゼを阻害または下方制御することによりその抗炎症作用を発揮することが見出された。
本発明のトリアゾール置換アミノベンゾフェノン誘導体はさらに、癌または眼疾患もしくは病態の治療に有用であることができる。
驚くべきことに、新規なトリアゾール置換アミノベンゾフェノン誘導体がインターロイキン1β（IL-1β）および腫瘍壊死因子α（TNF-α）のインビトロおよびインビボ分泌の潜在的な阻害剤であり、炎症性サイトカインの分泌および調節が発病に関与する、炎症性疾患および他の病態の治療および／または予防に有用性を提供することが見出された。
本発明のトリアゾール置換アミノベンゾフェノン誘導体がMAPキナーゼ、より具体的には、炎症性サイトカインの産生をもたらすシグナル伝達経路の重要な要素であるストレス活性化タンパク質p38 MAPキナーゼを阻害または下方制御することによりその抗炎症作用を発揮することが見出された。
本発明のトリアゾール置換アミノベンゾフェノン誘導体はさらに、癌または眼疾患もしくは病態の治療に有用であることができる。
従って、本発明は、一般式IaまたはIb：
［式中、
R1はメチル、クロロ、ブロモまたはメトキシであり；
R2はクロロまたはメチルであり；
R3はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アミノ、ウレイド、チオウレイド、C1-6アルキルカルボニルオキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニルオキシ、C1-6アルコキシスルホニルオキシ、C1-6アルコキシカルバモイルまたはC1-6アミノカルボニルであり、そのそれぞれは、適宜ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、CONH2、ニトロ、オキソ、-S(O)2NH2、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシカルボニル、ウレイド、チオウレイド、C1-4アルキルカルボニルオキシ、C1-4アルコキシカルボニルオキシ、C1-4アルコキシスルホニルオキシ、C1-4アルコキシカルバモイル、C1-4アミノカルボニル、C1-4アルキルチオ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルケニル、アミノ、イミノ、C1-4アミノスルホニル、C1-4アミノカルボニルオキシ、C1-4アルキルスルホニルアミノ、C1-4アルコキシイミノ、C1-4アルキルカルボニルアミノ、C1-4アルキルスルホニル、C1-6ヘテロアリール、C1-6ヘテロシクロアルキルまたはC2-6ヘテロシクロアルケニルからなる群から選択される１以上の、同じまたは異なる置換基で置換されていてもよく、ここに、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシカルボニル、ウレイド、チオウレイド、C1-4アルキルカルボニルオキシ、C1-4アルコキシカルボニルオキシ、C1-4アルコキシスルホニルオキシ、C1-4アルコキシカルバモイル、C1-4アミノカルボニル、C1-4アルキルチオ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルケニル、アミノ、イミノ、C1-4アミノスルホニル、C1-4アミノカルボニルオキシ、C1-4アルキルスルホニルアミノ、C1-4アルコキシイミノ、C1-4アルキルカルボニルアミノ、C1-4アルキルスルホニル、C1-6ヘテロアリール、C1-6ヘテロシクロアルキルまたはC2-6ヘテロシクロアルケニルは、適宜ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、メルカプト、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、CONH2、ニトロ、オキソ、-S(O)2NH2、C1-4アルキルまたはC1-4ヒドロキシアルキルからなる群から選択される１以上の、同じまたは異なる置換基でさらに置換されていてもよく、あるいはR3は水素、ヒドロキシまたはカルボキシであり；
R4、R5、R6、R7およびR8は互いに独立して、水素、ハロゲン、-NH2、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、シアノ、アセチル、アセトアミド、メチルまたはエチルであり；
但し、該化合物は[4-(2-アミノフェニル)アミノ)-2-クロロフェニル]-[2-メチル-5-[1-[2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ]エチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]フェニル]メタノンまたは[4-[(2-アミノフェニル)アミノ]-2-クロロフェニル]-[5-[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-2-メチルフェニル]メタノンではない］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルに関する。
R1はメチル、クロロ、ブロモまたはメトキシであり；
R2はクロロまたはメチルであり；
R3はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アミノ、ウレイド、チオウレイド、C1-6アルキルカルボニルオキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニルオキシ、C1-6アルコキシスルホニルオキシ、C1-6アルコキシカルバモイルまたはC1-6アミノカルボニルであり、そのそれぞれは、適宜ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、CONH2、ニトロ、オキソ、-S(O)2NH2、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシカルボニル、ウレイド、チオウレイド、C1-4アルキルカルボニルオキシ、C1-4アルコキシカルボニルオキシ、C1-4アルコキシスルホニルオキシ、C1-4アルコキシカルバモイル、C1-4アミノカルボニル、C1-4アルキルチオ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルケニル、アミノ、イミノ、C1-4アミノスルホニル、C1-4アミノカルボニルオキシ、C1-4アルキルスルホニルアミノ、C1-4アルコキシイミノ、C1-4アルキルカルボニルアミノ、C1-4アルキルスルホニル、C1-6ヘテロアリール、C1-6ヘテロシクロアルキルまたはC2-6ヘテロシクロアルケニルからなる群から選択される１以上の、同じまたは異なる置換基で置換されていてもよく、ここに、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシカルボニル、ウレイド、チオウレイド、C1-4アルキルカルボニルオキシ、C1-4アルコキシカルボニルオキシ、C1-4アルコキシスルホニルオキシ、C1-4アルコキシカルバモイル、C1-4アミノカルボニル、C1-4アルキルチオ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルケニル、アミノ、イミノ、C1-4アミノスルホニル、C1-4アミノカルボニルオキシ、C1-4アルキルスルホニルアミノ、C1-4アルコキシイミノ、C1-4アルキルカルボニルアミノ、C1-4アルキルスルホニル、C1-6ヘテロアリール、C1-6ヘテロシクロアルキルまたはC2-6ヘテロシクロアルケニルは、適宜ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、メルカプト、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、CONH2、ニトロ、オキソ、-S(O)2NH2、C1-4アルキルまたはC1-4ヒドロキシアルキルからなる群から選択される１以上の、同じまたは異なる置換基でさらに置換されていてもよく、あるいはR3は水素、ヒドロキシまたはカルボキシであり；
R4、R5、R6、R7およびR8は互いに独立して、水素、ハロゲン、-NH2、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、シアノ、アセチル、アセトアミド、メチルまたはエチルであり；
但し、該化合物は[4-(2-アミノフェニル)アミノ)-2-クロロフェニル]-[2-メチル-5-[1-[2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ]エチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]フェニル]メタノンまたは[4-[(2-アミノフェニル)アミノ]-2-クロロフェニル]-[5-[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-2-メチルフェニル]メタノンではない］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルに関する。
別の態様において、本発明は、式IaもしくはIbの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルを医薬的に許容される賦形剤またはビヒクルと一緒に含有する医薬組成物に関する。
さらなる態様において、本発明は、有効量の式IaまたはIbの化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む、炎症性疾患もしくは病態または眼疾患もしくは病態を予防、治療または改善する方法に関する。
さらなる態様において、本発明は、有効量の式IaまたはIbの化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療または改善する方法に関する。
さらなる態様において、本発明は、炎症性疾患もしくは病態または眼疾患もしくは病態の予防、治療または改善のための医薬の製造のための式IaまたはIbの化合物の使用に関する。
さらなる態様において、本発明は、癌の治療または改善のための医薬の製造のための式IaまたはIbの化合物の使用に関する。
発明の詳細な記載
定義
本文脈において、用語「アルキル」は、一つの水素原子が炭化水素から除去されたときに得られる基を示すものである。該アルキルは、1-6、好ましくは1-4、例えば2-3の炭素原子を含む。該用語としては、ノーマル・アルキル（n-アルキル）、第二級および第三級アルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec.-ブチル、tert.-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルおよびイソヘキシルのサブクラスが挙げられる。
定義
本文脈において、用語「アルキル」は、一つの水素原子が炭化水素から除去されたときに得られる基を示すものである。該アルキルは、1-6、好ましくは1-4、例えば2-3の炭素原子を含む。該用語としては、ノーマル・アルキル（n-アルキル）、第二級および第三級アルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec.-ブチル、tert.-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルおよびイソヘキシルのサブクラスが挙げられる。
用語「シクロアルキル」は、3-6の炭素原子、例えば4-5の炭素原子を含む飽和シクロアルカン基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを示すものである。
用語「シクロアルケニル」は、3-6の炭素原子、例えば4-5の炭素原子を含むモノ-またはジ-不飽和非芳香族環状炭化水素基、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルを示すものである。
用語「ヘテロアリール」は、1-4のヘテロ原子（O、SおよびNから選択される）および1-6の炭素原子、例えば1-3のヘテロ原子および1-6の炭素原子、例えば1-2のヘテロ原子および1-5の炭素原子、例えば1-2のヘテロ原子および2-4の炭素原子を含むヘテロ環式芳香環基、特に、O、SおよびNから選択される1-4のヘテロ原子または1-2のヘテロ原子を有する5または6員環、例えばピリジル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、1,2,4-トリアゾリル、イソオキサゾリル、ピロリジニル、チエニル、ピラジニル、ピリミジニル、[1,2,3]トリアゾリルまたはイソチアゾリルを含むものである。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、上記に定義されるシクロアルキル基、特に、O、NまたはSから選択される1-4のヘテロ原子、好ましくは1-3のヘテロ原子を含む多環式基などの5または6員環、例えばテトラヒドロピラニル、モルホリン、イミダゾリジニル、ジオキソラニルまたはピペリジニルを示すものである。
用語「ヘテロシクロアルケニル」は、O、NまたはSから選択される1-4のヘテロ原子、好ましくは1-3のヘテロ原子を含む多環式基などの上記に定義されるシクロアルケニル基、例えば1,6-ジヒドロピリジニル、4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]-トリアゾリル、4,5-ジヒドロ-オキサゾリル、1-H-ピラゾリルまたは4,5-ジヒドロ-イソオキサゾリルを示すものである。
用語「アルケニル」は、2-6の炭素原子を含むモノ-、ジ-またはトリ-不飽和炭化水素基、特に、2-4の炭素原子、例えば2-3の炭素原子、例えばエテニル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルまたはヘキセニルを示すものである。
用語「アルキニル」は、1-5のC-C三重結合、例えば2または3の三重結合および2-6の炭素原子を含み、アルカン鎖が典型的に2-5の炭素原子を含む、炭化水素基、特に、2-4の炭素原子、例えば2-3の炭素原子、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルまたはヘキシニルを示すものである。
用語「ハロゲン」は、周期表の第７主族を形成する置換基、好ましくはフルオロ、クロロおよびブロモを示すものである。
用語「ヒドロキシアルキル」は、１以上の水素原子がヒドロキシで置き換えられている、上記に定義されるアルキル基を示すものである。
用語「ハロアルキル」は、１以上の水素原子が同じまたは異なるハロゲン、例えばブロモ、ヨード、クロロおよび／またはフルオロで置き換えられている、上記に定義されているアルキル基を示すものである。
用語「アミノ」は、Rがそれぞれ、独立して上記のように水素、アルキル、アルケニルまたはシクロアルキルを示す式-NR2で示される基、例えば-NH2、メチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、tert-ブチルアミノまたはエチルアミノを示すものである。
用語「イミノ」は、Rが上記のように水素またはアルキルを示す、式=N-Rで示される基を示すものである。
用語「アルコキシ」は、Rが上記のようにアルキルまたはアルケニルである、式-ORで示される基、例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなどを示すものである。
用語「アルキルチオ」は、Rが上記のようにアルキルである、式-S-Rで示される基を示すものである。
用語「アルコキシカルボニル」は、Rが上記のようにアルキルである、式-C(O)-O-Rで示される基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルなどを示すものである。
用語「アルキルカルボニルオキシ」は、Rが上記のようにアルキルである、式-O-C(O)-Rで示される基、例えばメチルカルボニルオキシまたはエチルカルボニルオキシを示すものである。
用語「アルコキシカルボニルオキシ」は、Rが上記のようにアルキルである、式-O-C(O)-O-Rで示される基を示すものである。
用語「アルキルカルボニル」は、Rが上記のようにアルキルである、式-C(O)-Rで示される基、例えばアセチルを示すものである。
用語「ウレイド」は、R'が上記のように水素またはアルキルであり、Rが上記のように水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルである、式-NR'-C(O)-NH-Rで示される基、例えば-NH-C(O)-NH2、メチルウレイド、エチルウレイド、tert-ブチルウレイド、シクロヘキシルウレイド、メチルチオウレイド、イソプロピルウレイドまたはn-プロピルウレイドを示すものである。
用語「チオウレイド」は、R'が上記のように水素またはアルキルであり、Rが上記のように水素、アルキルまたはシクロアルキルである、式-NR'-C(S)-NH-Rで示される基、例えば-NH-C(S)-NH2を示すものである。
用語「アルコキシスルホニルオキシ」は、Rが上記のようにアルキルである、式-O-S(O)2-O-Rで示される基を示すものである。
用語「アミノスルホニル」は、Rがそれぞれ独立して上記のように水素またはアルキルである、式-S(O)2-NR2で示される基を示すものである。
用語「アミノカルボニルオキシ」は、R'が上記のように水素またはアルキルであり、Rが上記のようにアルキルである、式-NR'-C(O)-O-Rで示される基を示すものであり、例えばアミノカルボニル-tert-ブトキシである。
用語「アルキルスルホニルアミノ」は、Rが上記のようにアルキルであり、R'が上記のように水素またはアルキルである、式-NR'-S(O)2-Rで示される基を示すものであり、例えばメチルスルホニルアミノである。
用語「アルコキシイミノ」は、Rが上記のように水素またはアルキルである、式=N-O-Rで示される基を示すものであり、例えばメトキシイミノである。
用語「アルコキシカルバモイル」は、R'が上記のように水素またはアルキルであり、Rが上記のようにアルキルである、式-C(O)NR'-O-Rで示される基を示すものである。
用語「アミノカルボニル」は、R'が上記のようにそれぞれ、独立して水素、アルキルまたはアルケニルである式-C(O)-NR'2で示される基を示すものであり、例えばカルバモイル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニルまたはブチルアミノカルボニルである。
用語「アルキルカルボニルアミノ」は、R'が上記のように水素またはアルキルであり、Rが上記のようにアルキルである、式-NR'-C(O)-Rで示される基を示すものであり、例えばアセチルアミノである。
用語「医薬的に許容される塩」は、式Iの化合物と適切な無機酸または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、L-グルタミン酸、ガラクタル酸、乳酸、マレイン酸、L-リンゴ酸、フタル酸、クエン酸、プロピオン酸、安息香酸、グルタル酸、グルコン酸、D-グルクロン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、マロン酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファミン酸またはフマル酸とを反応させることにより製造される塩を示すものである。式Iの化合物の医薬的に許容される塩はまた、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、アンモニアなどの適切な塩基、または低級アルキルアミンなどの適切な無毒性アミン、例えばトリエチルアミン、ヒドロキシ-低級アルキルアミン、例えば2-ヒドロキシエチルアミン、ビス-(2-ヒドロキシエチル)アミン、シクロアルキルアミン、例えばジシクロヘキシルアミンもしくはベンジルアミン、例えばN,N'-ジベンジルエチレンジアミンおよびジベンジルアミンもしくはL-アルギニンもしくはL-リジンとの反応により製造することもできる。
用語「溶媒和物」は、化合物、例えば式Iの化合物と溶媒、例えばアルコール、グリセロールまたは水との相互作用により形成される種を示すものであり、ここに、該種は固体形態である。水が溶媒であるとき、該種は水和物と称する。
用語「医薬的に許容されるエステル」は、アルカノイルオキシアルキル、アラルカノイルオキシアルキル（aralkanoyloxyalkyl）、アロイルオキシアルキル、例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ベンゾイルオキシメチルエステルおよび対応する1'-オキシエチル誘導体、またはアルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、例えばメトキシカルボニルオキシメチルエステルおよびエトキシカルボニルオキシメチルエステルおよび対応する1'-オキシエチル誘導体、またはラクトニル（lactonyl）エステル、例えばフタリジルエステル、またはジアルキルアミノアルキルエステル、例えばジメチルアミノエチルエステルなどの容易に加水分解されるエステルを示すものである。容易に加水分解されるエステルとしては、式Iの化合物のインビボにて加水分解されるエステルが挙げられる。そのようなエステルは、本明細書に引用される英国特許番号1 490 852に開示される方法などの、当業者に知られている従来の方法により製造することができる。
用語化合物Iまたは式Iの化合物としては、化合物IaおよびIbの両方が挙げられる。
「p38 MAPキナーゼ」は、いくつかのイソ型（p38α、p38β、p38β2、p38γおよびp38δ）にて存在するストレス活性化タンパク質キナーゼである。p38 MAPキナーゼは、熱、化学品、浸透圧、pHおよび酸化的ストレス、成長因子離脱、高または低グルコースおよび紫外線照射などの異なる刺激により活性化される。p38はまた、損傷、感染および炎症に対する初期の生理反応を媒介する物質、例えばLPSおよび炎症性サイトカインIL-1β、TNF-α、FasL、CD40LおよびTGF-βによっても刺激される。他のMAPキナーゼのように、p38は、ATPおよび基質結合部位に近い活性化ループ（Thr-Xaa-Tyr）内のスレオニンおよびチロシン上にてMKK3、MEK6およびMKK6などのキナーゼによりリン酸化される。順に、p38は、セリン-スレオニンタンパク質キナーゼ MAPKAPキナーゼ-2、MAPKAPキナーゼ-3、MAPKAPキナーゼ-5、MNK-1およびMSK-1をリン酸化し、活性化する。p38の活性化は、サイトカインの発現に関与する転写因子を直接的にリン酸化し、活性化することによるか、または例えば活性化されるときには転写因子CREBを活性化するMSK-1を間接的にリン酸化することにより、多くの細胞タイプ内にてサイトカイン生合成を調節することが証明されてきた。p38を阻害するいくつかのピリジニルイミダゾール、例えばSB203580が、LPS-処理ヒト単球からIL-1βおよびTNF-αの産生を阻害することもまた示されている。それゆえ、p38は、抗炎症性化合物（参照：JC Leeら, Immunopharmacology 47, 2000, pp. 185-201およびその参考文献；PR Young,「p38 MAPキナーゼの特異的な阻害剤」in Signaling Networks and Cell Cycle Control: The Molecular Basis of Cancer and Other Diseases, JS Gutkind (Ed.), Humana Press, Inc., Totowa, NJおよびその参考文献）の発展についての潜在的に高い興味のある標的を構成することが結論づけられている。腫瘍増殖および転移などの細胞増殖およびアポトーシスに関連するp38 MAPキナーゼおよび炎症性サイトカインについてのいくつかの報告がある。p38 MAPキナーゼ媒介細胞増殖調節の正確な機序が知られていないにもかかわらず、p38MAPキナーゼが抗癌剤の発展についての潜在的に高い興味のある標的を構成すると考えられている（S Nakadaら, Anticancer Research 21(1A), 2001, pp.167-171およびその参考文献；C Denkertら, Cancer Letters 195(1), 2003 p.p. 101-109およびその参考文献）。
式IaまたはIbの化合物は、異性体、例えば鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体の存在を生じさせうる、不斉的に置換された（キラル）炭素原子および炭素−炭素二重結合を含むことができる。本発明は、純粋な形態またはその混合物としてのいずれかにおける、すべてのそのような異性体に関する。本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体は、当分野に知られている手順の適用により得ることができる。ジアステレオマーは、選択的結晶化、およびクロマトグラフ法、例えばキラル固定相を用いた液体クロマトグラフィーなどの物理的分離方法により分離することができる。鏡像異性体は、それらの光学活性な酸とのジアステレオマー塩の選択的な結晶化により互いに分離することができる。あるいは、鏡像異性体は、キラル固定相を用いたクロマトグラフ法により分離することができる。そのような純粋な立体異性体はまた、適当な出発物質の対応する純粋な立体異性体に由来してもよいが、但し、反応は立体選択的または立体特異的に起こる。好ましくは、特異的な立体異性体が所望ならば、該化合物は立体選択的または立体特異的な製造方法により合成されよう。これらの方法は有利にキラルな純粋出発物質を用いるだろう。同様に、純粋な幾何異性体は適当な出発物質の対応する純粋な幾何異性体から得ることができる。幾何異性体の混合物は典型的に、異なる物理的特性を示し、従って、当分野によく知られている標準的なクロマトグラフ法により分離することができる。
トリアゾール部分はアミドの等量式として考えることができるが、アミダーゼ様酵素による加水分解を受けない。それゆえ式IaまたはIbの化合物は、その対応するアミド誘導体よりも代謝的に安定であると考えられる。
式IaおよびIbの化合物の好ましい具体的態様
式IaまたはIbの化合物の現在好ましい具体的態様において、R3はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニル、ウレイドまたはC1-6アミノカルボニルであり、
そのそれぞれは、適宜ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、CONH2、ニトロ、オキソ、-S(O)2NH2、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシカルボニル、ウレイド、チオウレイド、C1-4アルキルカルボニルオキシ、C1-4アルコキシカルボニルオキシ、C1-4アルコキシスルホニルオキシ、C1-4アルコキシカルバモイル、C1-4アミノカルボニル、C1-4アルキルチオ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルケニル、アミノ、イミノ、C1-4アミノスルホニル、C1-4アミノカルボニルオキシ、C1-4アルキルスルホニルアミノ、C1-4アルコキシイミノ、C1-4アルキルカルボニルアミノ、C1-4アルキルスルホニル、C1-6ヘテロアリール、C1-6ヘテロシクロアルキルまたはC2-6ヘテロシクロアルケニルからなる群から選択される１以上の、同じまたは異なる置換基で置換されていてもよく、そのうち最後の２７は適宜ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、メルカプト、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、CONH2、ニトロ、オキソ、-S(O)2NH2、C1-4アルキルまたはC1-4ヒドロキシアルキルからなる群から選択される１以上の、同じまたは異なる置換基でさらに置換されていてもよいか、
あるいは、R3は、水素、ヒドロキシまたはカルボキシであるが；
但し、化合物は、[4-(2-アミノ-フェニルアミノ)-2-クロロ-フェニル]-(2-メチル-5-{1-[2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル}フェニル)メタノンまたは[4-(2-アミノ-フェニルアミノ)-2-クロロ-フェニル]-{5-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-2-メチル-フェニル}メタノンではない。
式IaまたはIbの化合物の現在好ましい具体的態様において、R3はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニル、ウレイドまたはC1-6アミノカルボニルであり、
そのそれぞれは、適宜ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、CONH2、ニトロ、オキソ、-S(O)2NH2、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシカルボニル、ウレイド、チオウレイド、C1-4アルキルカルボニルオキシ、C1-4アルコキシカルボニルオキシ、C1-4アルコキシスルホニルオキシ、C1-4アルコキシカルバモイル、C1-4アミノカルボニル、C1-4アルキルチオ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルケニル、アミノ、イミノ、C1-4アミノスルホニル、C1-4アミノカルボニルオキシ、C1-4アルキルスルホニルアミノ、C1-4アルコキシイミノ、C1-4アルキルカルボニルアミノ、C1-4アルキルスルホニル、C1-6ヘテロアリール、C1-6ヘテロシクロアルキルまたはC2-6ヘテロシクロアルケニルからなる群から選択される１以上の、同じまたは異なる置換基で置換されていてもよく、そのうち最後の２７は適宜ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、メルカプト、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、CONH2、ニトロ、オキソ、-S(O)2NH2、C1-4アルキルまたはC1-4ヒドロキシアルキルからなる群から選択される１以上の、同じまたは異なる置換基でさらに置換されていてもよいか、
あるいは、R3は、水素、ヒドロキシまたはカルボキシであるが；
但し、化合物は、[4-(2-アミノ-フェニルアミノ)-2-クロロ-フェニル]-(2-メチル-5-{1-[2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル}フェニル)メタノンまたは[4-(2-アミノ-フェニルアミノ)-2-クロロ-フェニル]-{5-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-2-メチル-フェニル}メタノンではない。
式IaまたはIbの化合物の現在さらに好ましい具体的態様において、R4、R5、R6、R7およびR8は互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メチルまたはエチルである。
本発明の別の具体的態様において、R5、R6およびR7は互いに独立して、水素、ハロゲン、-NH2、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、シアノ、アセチル、アセトアミド、メチルまたはエチルであり、R4およびR8は互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、シアノ、アセチル、アセトアミド、メチルまたはエチルである。
式IaまたはIbの化合物のさらに別の具体的態様において、R4、R5、R6、R7およびR8は互いに独立して、水素、フルオロまたはクロロである。
式IaまたはIbの化合物のさらに別の具体的態様において、R4、R5、R6、R7またはR8のうち少なくとも３つは水素である。
式IaまたはIbの化合物の現在さらに好ましい具体的態様において、R5、R7およびR8は水素である。
式IaまたはIbの化合物の現在さらに好ましい具体的態様において、R5、R6、R7およびR8は水素である。
式IaまたはIbの化合物の現在さらに好ましい具体的態様において、R4、R5、R7およびR8は水素である。
式IaまたはIbの化合物のさらに別の具体的態様において、R4、R7およびR8、またはR6、R7およびR8、またはR4、R6、R7およびR8、またはR4、R6およびR8、またはR4、R6およびR7は水素である。
式IaまたはIbの化合物の現在さらに好ましい具体的態様において、R1はメチルであり、R2はクロロである。
式IaまたはIbの化合物の現在さらに好ましい具体的態様において、R3はC1-4アルキル、C1-4アルケニルまたはC1-4ヒドロキシアルキルであり、そのそれぞれは、適宜ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、-NH2、カルボキシ、CONH2、ニトロ、オキソ、-S(O)2NH2、C1-2ヒドロキシアルキル、C1-2アルコキシ、C1-2アルコキシカルボニル、C1-2ウレイド、C1-2チオウレイド、C1-2アルキルカルボニルオキシ、C1-2アルコキシカルボニルオキシ、C1-2アルコキシスルホニルオキシ、C1-2アルコキシカルバモイル、C1-2アミノカルボニル、C1-2アルキルチオ、C1-2アミノ、C1-2イミノ、C1-2アミノスルホニル、C1-2アミノカルボニルオキシ、C1-2アルキルスルホニルアミノ、C1-2アルコキシイミノ、C1-2アルキルカルボニルアミノ、C1-2アルキルスルホニル、C2-5ヘテロアリール、C2-5ヘテロシクロアルキル、C3-5ヘテロシクロアルケニルからなる群から選択される、１以上の、同じまたは異なる置換基で置換されていてもよく、そのうち最後の２２は、適宜ヒドロキシ、-NH2、カルボキシ、CONH2、オキソまたはC1-3アルキルからなる群から選択される１以上の、同じまたは異なる置換基でさらに置換されていてもよいが、
但し、化合物は[4-(2-アミノ-フェニルアミノ)-2-クロロ-フェニル]-(2-メチル-5-{1-[2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル}フェニル)メタノンまたは[4-(2-アミノ-フェニルアミノ)-2-クロロ-フェニル]-{5-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-2-メチル-フェニル}メタノンではない。
但し、化合物は[4-(2-アミノ-フェニルアミノ)-2-クロロ-フェニル]-(2-メチル-5-{1-[2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル}フェニル)メタノンまたは[4-(2-アミノ-フェニルアミノ)-2-クロロ-フェニル]-{5-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-2-メチル-フェニル}メタノンではない。
式IaまたはIbの化合物のさらに好ましい具体的態様において、R3はC1-3アルキル、C1-3アルケニルまたはC1-3ヒドロキシアルキルであり、そのそれぞれは、適宜ヒドロキシ、-NH2、カルボキシ、クロロ、CONH2、オキソ、-S(O)2NH2、C1-2ヒドロキシアルキル、C1-2アルコキシ、C1-2アルコキシカルボニル、C0-2ウレイド、C1-2アミノカルボニル、C1-2アミノ、C1-2アルキルスルホニルアミノ、C2-5ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１以上の、同じまたは異なる置換基で置換されていてもよく、そのうち最後の８は、適宜ヒドロキシまたはC1-2アルキルからなる群から選択される１以上の、同じまたは異なる置換基で置換されていてもよいが、
但し、化合物は[4-(2-アミノ-フェニルアミノ)-2-クロロ-フェニル]-(2-メチル-5-{1-[2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル}フェニル)メタノンまたは[4-(2-アミノ-フェニルアミノ)-2-クロロ-フェニル]-{5-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-2-メチル-フェニル}メタノンではない。
但し、化合物は[4-(2-アミノ-フェニルアミノ)-2-クロロ-フェニル]-(2-メチル-5-{1-[2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル}フェニル)メタノンまたは[4-(2-アミノ-フェニルアミノ)-2-クロロ-フェニル]-{5-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-2-メチル-フェニル}メタノンではない。
式IaまたはIbの化合物のさらに好ましい具体的態様において、R3はメチル、エチル、プロピル、プロペニルであり、そのすべては、ヒドロキシ、CONH2、オキソ、ジエチルアミノ、エチルアミノカルボニル、メチル、ヒドロキシメチル、ピロリジニル、モルホリニル、クロロ、H2N-C(O)-NH-、メトキシカルボニル、メトキシ、-NH2、エトキシカルボニル、エトキシ、メチルスルホニルアミノ、-S(O)2NH2、テトラヒドロピラニル、[1,3]-ジオキソラニル、エチルアミノ、ピペラジニルからなる群から選択される１、２、３または４の、同じまたは異なる置換基で置換され、そのうち最後の４は、適宜メチルまたはエチルからなる群から選択される１、２、３または４の、同じまたは異なる置換基で置換されていてもよい。
式IaまたはIbの化合物のさらに好ましい具体的態様において、R3は2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、カルバモイルメチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、2-(メチルスルホニルアミノ)エチル、スルホニルアミノプロピル、2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル、2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)エチル、3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)プロピル、エトキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、エチルアミノカルボニルメチル、(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)アミノカルボニルメチル、1-ピロリジン-1-イル-エタノン、1-モルホリン-4-イル-エタノン、2-クロロエチル、1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル、アセチル、1-アミノ-1-メチル-エチル、メトキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシメチル、3-ヒドロキシ-プロペニル、2-アミノ-エチル、メチル尿素、2-モルホリン-4-イル-エチル、(4-メチル-ピペラジン-1-イル)エチル、2-ジエチルアミノ-エチル、2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)エチル、プロピルアミノエチルまたはジエチルアミンである。
式Iの化合物の具体例は、以下からなる群から選択することができる：
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-(2-メチル-5-{1-[2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル}フェニル)メタノン（化合物101）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物102）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-(2-メチル-5-{1-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)プロピル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル}フェニル)メタノン（化合物103）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[1-(3-ヒドロキシ-プロピル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物104）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[1-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物105）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[1-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物106）、
2-(4-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)アセトアミド（化合物107）、
3-(4-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)プロパン-1-スルホン酸アミド（化合物108）、
N-[2-(4-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)エチル]メタンスルホンアミド（化合物109）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-(2-メチル-5-{1-[2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル}フェニル)メタノン（化合物101）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物102）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-(2-メチル-5-{1-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)プロピル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル}フェニル)メタノン（化合物103）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[1-(3-ヒドロキシ-プロピル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物104）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[1-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物105）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[1-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物106）、
2-(4-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)アセトアミド（化合物107）、
3-(4-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)プロパン-1-スルホン酸アミド（化合物108）、
N-[2-(4-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)エチル]メタンスルホンアミド（化合物109）、
(4-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)酢酸エチルエステル（化合物110）、
(4-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)酢酸（化合物111）、
2-(4-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)-N-エチル-アセトアミド（化合物112）、
2-(4-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)アセトアミド（化合物113）、
2-(4-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)-1-ピロリジン-1-イル-エタノン（化合物114）、
2-(4-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)-1-モルホリン-4-イル-エタノン（化合物115）、
[2-クロロ-4-(4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物116）、
(2-クロロ-4-o-トリルアミノ-フェニル)-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物117）、
[2-クロロ-4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物118）、
(4-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)酢酸（化合物111）、
2-(4-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)-N-エチル-アセトアミド（化合物112）、
2-(4-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)アセトアミド（化合物113）、
2-(4-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)-1-ピロリジン-1-イル-エタノン（化合物114）、
2-(4-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)-1-モルホリン-4-イル-エタノン（化合物115）、
[2-クロロ-4-(4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物116）、
(2-クロロ-4-o-トリルアミノ-フェニル)-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物117）、
[2-クロロ-4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物118）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-(2-メトキシ-5-{1-[2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル}フェニル)メタノン（化合物119）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-,[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-2-メトキシ-フェニル}メタノン（化合物120）、
[2-クロロ-4-(4-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-(2-メチル-5-{1-[2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル}フェニル)メタノン（化合物121）、
[2-クロロ-4-(4-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物122）、
[2-クロロ-4-(4-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[1-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物123）、
[2-クロロ-4-(4-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[1-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物124）、
2-(4-{3-[2-クロロ-4-(4-フルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)アセトアミド（化合物125）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[1-(2-クロロ-エチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物126)
[2-クロロ-4-(4-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物127）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-,[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-2-メトキシ-フェニル}メタノン（化合物120）、
[2-クロロ-4-(4-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-(2-メチル-5-{1-[2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル}フェニル)メタノン（化合物121）、
[2-クロロ-4-(4-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物122）、
[2-クロロ-4-(4-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[1-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物123）、
[2-クロロ-4-(4-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[1-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物124）、
2-(4-{3-[2-クロロ-4-(4-フルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)アセトアミド（化合物125）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[1-(2-クロロ-エチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物126)
[2-クロロ-4-(4-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物127）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物128）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物129）、
1-(1-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)エタノン（化合物130）、
{5-[4-(1-アミノ-1-メチル-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物131）、
1-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸メチルエステル（化合物132）、
1-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸（化合物133）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-[5-(4-ヒドロキシメチル-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)-2-メチル-フェニル]メタノン（化合物134）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(3-ヒドロキシ-プロペニル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物135）、
{5-[4-(2-アミノ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物136）、
(1-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イルメチル)ウレア（化合物137）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物129）、
1-(1-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)エタノン（化合物130）、
{5-[4-(1-アミノ-1-メチル-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物131）、
1-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸メチルエステル（化合物132）、
1-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸（化合物133）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-[5-(4-ヒドロキシメチル-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)-2-メチル-フェニル]メタノン（化合物134）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(3-ヒドロキシ-プロペニル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物135）、
{5-[4-(2-アミノ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物136）、
(1-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イルメチル)ウレア（化合物137）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{2-メチル-5-[4-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]フェニル}メタノン（化合物138）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-(2-メチル-5-{4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)エチル]-[1,2,3]トリアゾール-1-イル}フェニル)メタノン（化合物139）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ジエチルアミノ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物140）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-(5-{4-[2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)エチル]-[1,2,3]トリアゾール-1-イル}-2-メチル-フェニル)メタノン（化合物141）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{2-メチル-5-[4-(2-プロピルアミノ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]フェニル}メタノン（化合物142）、
[2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物143）、
[2-クロロ-4-(2-メトキシ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物144）、
[2-クロロ-4-(4-クロロ-2-メチル-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物145）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-(2-メチル-5-{4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)エチル]-[1,2,3]トリアゾール-1-イル}フェニル)メタノン（化合物139）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ジエチルアミノ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物140）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-(5-{4-[2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)エチル]-[1,2,3]トリアゾール-1-イル}-2-メチル-フェニル)メタノン（化合物141）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{2-メチル-5-[4-(2-プロピルアミノ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]フェニル}メタノン（化合物142）、
[2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物143）、
[2-クロロ-4-(2-メトキシ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物144）、
[2-クロロ-4-(4-クロロ-2-メチル-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物145）、
[2-クロロ-4-(4-メトキシ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物146）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-エチルアミノ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物147）、
[4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2-メチル-フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物148）、
[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-2-メチル-フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物149）、
{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}-(2-メチル-4-フェニルアミノ-フェニル)メタノン（化合物150）、
1-[3-(4-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-ベンゾイル}-3-メチル-フェニルアミノ)フェニル]エタノン（化合物151）、
3-(4-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-ベンゾイル}-3-メチル-フェニルアミノ)ベンゾニトリル（化合物152）、
{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}-[2-メチル-4-(3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物153）、
[4-(3,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2-メチル-フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物154）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-エチルアミノ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物147）、
[4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2-メチル-フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物148）、
[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-2-メチル-フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物149）、
{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}-(2-メチル-4-フェニルアミノ-フェニル)メタノン（化合物150）、
1-[3-(4-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-ベンゾイル}-3-メチル-フェニルアミノ)フェニル]エタノン（化合物151）、
3-(4-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-ベンゾイル}-3-メチル-フェニルアミノ)ベンゾニトリル（化合物152）、
{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}-[2-メチル-4-(3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物153）、
[4-(3,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2-メチル-フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物154）、
[4-(3,4-ジメチル-フェニルアミノ)-2-メチル-フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物155）、
[4-(3-クロロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2-メチル-フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物156）、
[4-(3,4-ジクロロ-フェニルアミノ)-2-メチル-フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物157）、
N-[3-(4-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-ベンゾイル}-3-メチル-フェニルアミノ)フェニル]アセトアミド（化合物158）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{2-クロロ-5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]フェニル}メタノン（化合物159）、
[2-クロロ-4-(3-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物160）、
[2-クロロ-4-(3-クロロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物161）、
(2-クロロ-4-m-トリルアミノ-フェニル)-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物162）、
[2-クロロ-4-(3-メトキシ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物163）、
[4-(3-クロロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2-メチル-フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物156）、
[4-(3,4-ジクロロ-フェニルアミノ)-2-メチル-フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物157）、
N-[3-(4-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-ベンゾイル}-3-メチル-フェニルアミノ)フェニル]アセトアミド（化合物158）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{2-クロロ-5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]フェニル}メタノン（化合物159）、
[2-クロロ-4-(3-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物160）、
[2-クロロ-4-(3-クロロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物161）、
(2-クロロ-4-m-トリルアミノ-フェニル)-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物162）、
[2-クロロ-4-(3-メトキシ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物163）、
[2-クロロ-4-(2,3-ジクロロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物164）、
[2-クロロ-4-(3,5-ジメチル-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物165）、
[2-クロロ-4-(2,5-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物166）および
[2-クロロ-4-(3,5-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物167）。
[2-クロロ-4-(3,5-ジメチル-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物165）、
[2-クロロ-4-(2,5-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物166）および
[2-クロロ-4-(3,5-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物167）。
式Iaの化合物の本発明のさらに別の具体的態様において、R4が-NH2であるときにR5、R6、R7またはR8のうち少なくとも１つは水素ではないか、またはR8が-NH2であるときにR4、R5、R6またはR7のうち少なくとも１つは水素ではない。
製造方法
本発明化合物は、有機合成分野の当業者によく知られている多くの方法で製造することができる。本発明化合物は、以下に概略した方法を有機合成化学分野の当業者に知られている方法または当業者により認識されているその変形法と一緒に用いて合成することができる。好ましい方法としては、以下に記載のものが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明化合物は、有機合成分野の当業者によく知られている多くの方法で製造することができる。本発明化合物は、以下に概略した方法を有機合成化学分野の当業者に知られている方法または当業者により認識されているその変形法と一緒に用いて合成することができる。好ましい方法としては、以下に記載のものが挙げられるが、これらに限定されない。
式IaおよびIbの化合物は、本セクションに記載の反応および技術を用いて製造することができる。本反応は、用いられる試薬および物質に関して適当であり、もたらされる変換に適した溶媒中にて行われる。また、以下に記載の合成方法において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験時間および反応停止処理手順の選択などのすべての提案される反応条件が該反応に標準の条件であるように選択され、これは当業者により容易に認識されるべきであることが理解されよう。出発化合物または合成中間体として用いられる分子の種々の位置において存在する官能基が提案される試薬および反応と両立可能でなければならないことは、有機合成分野における当業者により理解される。与えられたクラスに入る式Iのすべての化合物が、記載のいくつかの方法に必要ないくつかの反応条件と両立することができるわけではない。反応条件と両立可能な置換基または官能基のそのような制限は、当業者に容易に明らかであり、別法を用いることができる。
本発明化合物は、反応式1に示されるように、式IIaの末端アルキンと式IIIaのアジドとのカップリングにより式Iaの化合物を得る工程により；または同様に、式IIbのアジドと式IIIbの末端アルキンとのカップリングにより式Ibの化合物を得る工程により製造することができ；ここに、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は上記に定義されるとおりであるが；カップリング反応において反応しうるいずれの置換基または官能基もカップリング反応が行われる前に保護することができ、次いで該保護基が除去される場合を除く。
FGI: 官能基変換
R'1、R'2、R'3、R'4、R'5、R'6、R'7およびR'8はそれぞれR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8またはR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8に変換することができる任意の適切なFG（官能基）を意味する。
反応式1
R'1、R'2、R'3、R'4、R'5、R'6、R'7およびR'8はそれぞれR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8またはR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8に変換することができる任意の適切なFG（官能基）を意味する。
反応式1
上記カップリング反応は、有機合成分野における当業者によく知られている1,4-二置換トリアゾールを形成させる方法を用いることにより行う（例えばWO 03/101972, Angew. Chem Int. Ed. 2002, 41, No.14, JOC 2002, 67, 3057-3064およびそれに引用される参考文献を参照のこと）。好ましい方法は、室温またはそれ以上の温度（例えば80℃まで）におけるアジドと末端アルキンとのカップリングを含む銅(I)触媒による方法である。
異なる銅源を工程において用いることができ、限定されない例としてCu(I)I 、Cu(I)Br、Cu(I)Cl、Cu(I)OAcおよびCu(0)が挙げられる。現在好ましい源は、アスコルビン酸ナトリウムなどの適切な還元剤の存在下におけるCu(II)SO4・5H2Oである。この触媒工程にて用いられるCu源の量は典型的に、用いられるアルキンまたはアジドの量に対して0.1〜10モル%の範囲である。
反応は典型的に、メタノール、エタノール、tert-ブタノール、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（DMSO）、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N-メチルピロリジノン（NMP）またはテトラヒドロフラン（THF）などの溶媒中、低温（例えば25℃）において行われる。還元剤の存在下におけるCu(II)SO4・5H2Oを触媒系として用いるとき、典型的には、微量の水（2-40%, v/v）を反応物に加える。
上記カップリングはまた、非触媒的（Cuを用いないで）であるが、しかし熱的に、単に加熱することにより行うこともできる。しかし、この工程はまた、1,5-二置換トリアゾールももたらすことができる。
一般式IIaの本発明化合物は、有機合成分野における当業者に知られているいくつかの方法により製造することができる。一つの有用な一連の工程を反応式2に示す。鍵工程は、一般式IVのヨウ化物とエチニルトリメチルシランとをカップリングさせて一般式IIIの化合物を得ることを含む。カップリングは典型的に、触媒量のパラジウム(0)源、例えばpd2(dba)3；触媒量の銅(I)塩、例えばヨウ化銅(I)；およびリガンド、例えばトリフェニルホスフィンの存在下にて行い、触媒系を安定化させる。反応は文献に記載されており、薗頭反応としても称される（例えば文献（Sonogashira, K. In Metal-Catalyzed Reactions, Diederich, F.,Stang, P.J., Eds.; Wiley-VCH:New York, 1998）を参照のこと）。次いで保護された化合物IIIは、例えば室温におけるメタノール中のK2CO3での処理により一般式IIaの対応する末端アセチレンに脱保護することができる。
一般式IVのヨウ化物は、アミンを一般式Vで標準的にジアゾ化し、次いで形成されたジアゾニウム塩をヨウ化カリウムで処理することにより製造することができる（一般に適用可能な実験的詳細についての非限定的な例としての製造例5を参照のこと）。一般式Vのアミンは、標準的な還元剤を用いた一般式VIのニトロ化合物の還元により形成させることができる。そのような還元剤の例としては、塩化第一スズ二水和物、水素、ギ酸アンモニウム（ammonium formiate）またはヒドラジン水和物および触媒量のパラジウム・カーボンが現在挙げられるが、これらに限定されない。一般式IIbのアジドは、触媒量の銅塩、例えば文献（Liu, Q.; Yitzhak, T.; Org. Lett. 2003, 5, 2571-2572）に記載のような硫酸銅（II）五水和物の存在下、トリフルオロメタンスルホニルアジドの処理により一般式Vのアミンから製造することができる。
FGI: 官能基変換
R'1、R'2、R'3、R'4、R'5、R'6、R'7およびR'8はそれぞれR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8またはR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8に変換することができる任意の適切なFG（官能基）を意味する。
反応式2
R'1、R'2、R'3、R'4、R'5、R'6、R'7およびR'8はそれぞれR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8またはR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8に変換することができる任意の適切なFG（官能基）を意味する。
反応式2
一般式VIの本発明化合物は、有機合成分野における当業者に知られているいくつかの方法により製造することができる。一つの有用な一連の工程を反応式3に示す。
第一の鍵工程は、例えば文献（J. Am. Chem. Soc. 1973, 95:14, 4763-4765）中の他のケトンの製造に記載される方法を用いることにより、一般式IXのヨウ化物と一般式Xのエステル（活性化された酸）とをカップリングし、一般式VIIのベンゾフェノンを得ることを含む。カップリング反応は、例えば塩化イソ-プロピルマグネシウムで処理し、対応するマグネシウム誘導体を得ることにより、ヨウ化物IXを反応性有機金属中間体に変換することにより達成することができる。反応性マグネシウム誘導体と一般式Xのエステルとを混合して、一般式VIIの生成物を得る。
第一の鍵工程は、例えば文献（J. Am. Chem. Soc. 1973, 95:14, 4763-4765）中の他のケトンの製造に記載される方法を用いることにより、一般式IXのヨウ化物と一般式Xのエステル（活性化された酸）とをカップリングし、一般式VIIのベンゾフェノンを得ることを含む。カップリング反応は、例えば塩化イソ-プロピルマグネシウムで処理し、対応するマグネシウム誘導体を得ることにより、ヨウ化物IXを反応性有機金属中間体に変換することにより達成することができる。反応性マグネシウム誘導体と一般式Xのエステルとを混合して、一般式VIIの生成物を得る。
あるいは、反応性マグネシウム誘導体は、亜鉛塩、例えば塩化亜鉛またはZnBr2またはZnI2で処理することにより亜鉛にトランスメタレーションし、次いで触媒量のPd(0)/リガンド系の存在下、一般式XIの酸の酸塩化物などの酸ハロゲン化物とカップリングすることができる。そのようなパラジウム触媒の例としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、テトラキス(トリフェニルアルシン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)またはベンジルクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、有機亜鉛化合物は、等モル量または半化学両論量または触媒量の銅(I)または(II)塩、例えば酢酸銅(II)または可溶性錯体CuCN・2LiClまたはCuCN・2LiBrの存在下またはこれに媒介されて酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物とカップリングする。カップリング反応は典型的に、1,4-ジオキサン、トルエン、ベンゼンおよびテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、アルゴンまたは窒素などの不活性雰囲気下、室温にて行うことができる。
第二の鍵工程は、一般式VIIの臭化物と一般式VIIIのアミンとをカップリングして一般式VIのアミノベンゾフェノンを得ることを含む。カップリング反応は、有機合成分野の当業者によく知られているジフェニルアミンの形成方法を用いることにより実行する。好ましい方法は、アミンとハロゲン化アリール（またはアリールトリフレート）とを不活性溶媒中、塩基、適切なPd源および適切なホスフィンリガンドの存在下カップリングさせることを含むパラジウム触媒アミン化法である。
異なるパラジウム化合物を該工程において用いることができ、限定されない例としては、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、臭化パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)が挙げられる。好ましいホスフィンリガンドとしては、ラセミまたは非ラセミ2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル（本明細書においてBINAPと称する）、トリ-o-トリルホスフィン、トリ-tert-ブチルホスフィン、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、ビス［(2-ジフェニルホスフィノ)フェニル］エーテル（DPEphos）、2-ジシクロヘキシルホスファニル-2'-ジメチルアミノビフェニル、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニルおよび9,9-ジメチル-4,6-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン（Xantphos）が挙げられるが、これらに限定されない。この触媒工程において用いられるパラジウムおよびリガンドの量は典型的に、用いられる芳香族ハロゲン化物（またはトリフレート）の量に対して0.1〜10モル%の範囲であることができる。特に、ナトリウム-tert-ブトキシド（NaOt-Bu）および炭酸セシウム（Cs2CO3）がこの工程において好ましい塩基であることが分かったが、他の塩基を同様に用いることができる。反応は典型的に、1,4-ジオキサン、トルエン、ベンゼンおよびテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、例えばアルゴンまたは窒素の不活性雰囲気下、上昇した温度（80-120℃）にて行う。
異なるパラジウム化合物を該工程において用いることができ、限定されない例としては、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、臭化パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)が挙げられる。好ましいホスフィンリガンドとしては、ラセミまたは非ラセミ2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル（本明細書においてBINAPと称する）、トリ-o-トリルホスフィン、トリ-tert-ブチルホスフィン、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、ビス［(2-ジフェニルホスフィノ)フェニル］エーテル（DPEphos）、2-ジシクロヘキシルホスファニル-2'-ジメチルアミノビフェニル、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニルおよび9,9-ジメチル-4,6-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン（Xantphos）が挙げられるが、これらに限定されない。この触媒工程において用いられるパラジウムおよびリガンドの量は典型的に、用いられる芳香族ハロゲン化物（またはトリフレート）の量に対して0.1〜10モル%の範囲であることができる。特に、ナトリウム-tert-ブトキシド（NaOt-Bu）および炭酸セシウム（Cs2CO3）がこの工程において好ましい塩基であることが分かったが、他の塩基を同様に用いることができる。反応は典型的に、1,4-ジオキサン、トルエン、ベンゼンおよびテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、例えばアルゴンまたは窒素の不活性雰囲気下、上昇した温度（80-120℃）にて行う。
一般式Xのチオエステルは例えば、文献（tetrahedron Letters Vol. 22, No.46, pp.4647-4650, 1981）に記載のように、トリフェニルホスフィン（例えば一般的に適用可能な非限定的な実験の詳細についての製造例1を参照のこと）の存在下での2,2'-ジチオピリジンでの処理により一般式XIの酸から製造することができる。他の一般的な一般式Xのチオエステルの製造方法は、例えば文献（tetrahedron Letters No.31, pp.2875-2878, 1979およびOrg. Letters 2003, Vol 5, No. 10, pp 1633-1635）およびそれに引用される参考文献に見ることができる。
FGI: 官能基変換
R'1、R'2、R'3、R'4、R'5、R'6、R'7およびR'8はそれぞれR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8またはR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8に変換することができる任意の適切なFG（官能基）を意味する。
反応式3
R'1、R'2、R'3、R'4、R'5、R'6、R'7およびR'8はそれぞれR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8またはR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8に変換することができる任意の適切なFG（官能基）を意味する。
反応式3
本発明化合物は、具体的に、有機合成分野における当業者に知られる標準的な工程を意味する単純な官能基変換（FGI）により製造することができ、ここに、一般式IまたはI'で示される化合物における官能基は、１以上の合成工程にて異なる官能基に変換され、一般式Iで示される新規化合物に導く。そのような工程の例としては、塩基性条件下エステルを加水分解して酸を得ること、メチルエーテルを脱保護して例えば三臭化ホウ素（BBr3）で処理することによりフェノールを得ること、および例えばオレフィンを接触水素化して飽和炭化水素を得ることが挙げられるが、これらに限定されない。そのような変換の非限定的な例は、R. C. Larock, VCH 1989による「Comprehensive Organic Transformations」およびその引用文献に記載されており、参照および一般的手順として本明細書に引用される。特に、１以上の合成工程における一般的な保護基の使用は、一般式Iで示される化合物の合成に便利であることができる。そのような一般的保護基の例としては、ヒドロキシ基の保護基としてメチル、エチル、tert-ブチルまたはベンジルエステル；ヒドロキシ基または末端アルキンの保護基としてテトラヒドロピラニル-またはシリル-エーテルが挙げられるが、これらに限定されない。
反応式1、2および3に示されるように、各中間体化合物は、上記のFGI工程により変換して、同じ一般式を有する新規化合物を得ることができる（例えばヒドロキシ基はtert-ブチル-ジメチル-シリルエーテルとして保護することができる）。これは合成の柔軟性のみを例示するものであり、一般に、記載された一連の工程は本発明化合物の合成のための多くの可能な戦略の一つにすぎない。つまり、上記一連の工程を変更することが場合により、より有利であってもよい。記載された一連の工程は一般式IaまたはIbで示される本発明化合物の製造を限定するものではなく、一連の反応の変更は有機合成分野における当業者のための別法であることができる。容易に取得可能な中間体は、一般式IaおよびIbに含まれる種々の一連の化合物の合成のための出発点として供することができる。
種々のアミノベンゾフェノンの合成および該中間体および本発明のベンゾフェノンの合成に有用な一般的方法は、例えば国際公開番号WO 98/32730、WO 01/05744、WO 01/05746、WO 01/05749、WO 01/05751、WO 01/05745、WO 01/42189、WO 01/90074、WO 02/083622、WO 03/018535、WO 02/076447およびWO 04/056762およびその引用文献に見ることができ、それらはすべて本明細書に引用される。
医薬組成物
別の態様において、本発明は、有効成分として式IaまたはIbの化合物を医薬的に許容される賦形剤、担体またはビヒクルと一緒に含む医薬組成物に関する。さらに、本発明は、炎症性疾患または病態の予防、治療または改善のための医薬の製造のための式IaまたはIbの化合物の使用に関する。
別の態様において、本発明は、有効成分として式IaまたはIbの化合物を医薬的に許容される賦形剤、担体またはビヒクルと一緒に含む医薬組成物に関する。さらに、本発明は、炎症性疾患または病態の予防、治療または改善のための医薬の製造のための式IaまたはIbの化合物の使用に関する。
本発明の医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、散剤、顆粒、エリキシル、シロップ、乳剤、アンプル、坐剤または非経口溶液剤もしくは懸濁剤などの単位剤形であることができ；経口、非経口、眼科、経皮、関節内、局所、肺、鼻腔、口腔または直腸投与用であるか、または抗炎症性化合物の製剤化に適当な他のいずれかの方法および文献（Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 19th Ed., Mack Publishing Company, 1995）に開示されるような許容される実践に従うことができる。本発明の組成物において、有効成分は該組成物の約0.01〜約99重量%、例えば0.1〜約10重量%の量にて存在することができる。
錠剤またはカプセルの形態における経口投与のために、式Iの化合物は、エタノール、グリセロール、水などの経口、無毒性の、医薬的に許容される担体と適切に混合することができる。さらに適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着香料および着色剤を、必要に応じて混合物に加えることができる。適切な結合剤としては、例えばラクトース、グルコース、デンプン、ゼラチン、アカシアゴム（acacia gum）、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋などが挙げられる。滑沢剤としては、例えばオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、例えばデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが挙げられる。カプセルのためのさらなる賦形剤としては、マクロゴールまたは脂質が挙げられる。
錠剤などの固形組成物の製造のために、式Iの活性化合物は、上記の１以上の賦形剤および水などの他の医薬希釈剤と混合し、式Iの化合物の均一な混合物を含む固形の前処方（preformulation）組成物を製造する。用語「均一」は、組成物が錠剤またはカプセルなどの等しく有効な単位剤形に容易に分割することができるように、式Iの化合物が該組成物中に均等に分散していることを意味するものと理解される。次いで前処方組成物は、本発明の活性化合物約0.05〜約1000 mg、特に、約0.1〜約500 mgを含む単位剤形に分割することができる。
本発明化合物の経口または非経口投与のいずれかのための液体製剤としては、例えば綿実油、ゴマ油、ココナッツ油またはピーナッツ油などの食用油を含む水溶液、シロップ、水性または油性懸濁液および乳剤が挙げられる。水性懸濁液のための適切な分散剤または懸濁剤としては、トラガカント、アルギン酸塩、アカシア、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、メチルセルロースまたはポリビニルピロリドンなどの合成または天然ゴムが挙げられる。
非経口投与、例えば筋肉内、腹腔内、皮下または静脈内注射または注入のために、医薬組成物は、好ましくは適当な医薬的に許容される溶媒に溶解させるか、または可溶化した式Iの化合物を含む。非経口投与のために、本発明の組成物としては、滅菌の水性または非水性溶媒、特に水、等張食塩水、等張グルコース溶液、緩衝液または治療的有効物質の非経口投与に通常用いられる他の溶媒を挙げることができる。該組成物は、例えば細菌保持フィルターに通すか、該組成物に滅菌物質を添加するか、該組成物を照射するか、または該組成物を加熱することにより滅菌することができる。あるいは、本発明化合物は滅菌の固形製剤、例えば凍結乾燥散剤として提供することができ、これは使用直前に滅菌溶媒に溶解する。
非経口投与を対象とした組成物は、安定剤、緩衝剤または保存剤、例えばヒドロキシ安息香酸メチルなどの抗酸化剤などの従来の添加剤をさらに含むことができる。
直腸投与のための組成物は、有効成分およびココアバターなどの担体を組み込む坐剤、または浣腸剤の形態であることができる。
関節内投与に適した組成物は、微結晶性形態、例えば水性微結晶性懸濁剤の形態であることができる有効成分の滅菌水性製剤の形態であることができる。リポソーム製剤または生分解性ポリマー系はまた、関節内および眼科投与の両方のための有効成分を与えるために用いることもできる。
眼科治療などの局所投与に適切な組成物としては、塗布薬、ローション剤、ゲル剤、塗布剤（applicant）などの液体もしくは半液体製剤、クリーム剤、軟膏もしくはペースト剤などの水中油型もしくは油中水型乳剤；またはドロップ剤などの溶液剤もしくは懸濁剤が挙げられる。局所投与のために、式Iの化合物は典型的に、組成物の0.01〜20重量％、例えば0.1〜約10％の量で存在することができるが、約50％までの量にて存在することもできる。
眼科治療のための組成物は、好ましくはさらにシクロデキストリンを含むことができる。
鼻腔もしくは口腔への投与または吸入に適した組成物としては、散剤、自己推進型（self-propelling）製剤およびスプレー製剤、例えばエアロゾルおよび噴霧剤が挙げられる。そのような組成物は、該組成物の0.01〜20重量％、例えば2重量％の量の式Iの化合物を含むことができる。
該組成物は、種々の炎症性疾患および病態の治療に通常用いられる１以上の他の有効成分をさらに含むことができる。そのようなさらなる有効成分の例は、グルココルチコイド、ビタミンDおよびビタミンD類似体、抗ヒスタミン剤、血小板活性化因子（PAF）アンタゴニスト、抗コリン剤、メチルキサンチン、β-アドレナリン作動薬、COX-2阻害剤、サリチル酸塩、インドメタシン、フルフェナメート、ナプロキセン、チメガジン（timegadine）、金塩、ペニシラミン（peniciliamine）、血清コレステロール降下薬、レチノイド、亜鉛塩およびサリチルアゾスルファピリジンからなる群から選択することができる。
さらなる態様において、本発明は、炎症性疾患もしくは病態、または眼疾患もしくは病態、または癌を治療する方法に関し、該方法は、有効量の式Iの化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む。
本発明化合物の適切な投与量は、とりわけ、患者の年齢および病態、治療すべき疾患の重篤度および開業医によく知られた他の因子に依存するだろう。化合物は、異なる投与計画、例えば毎日または毎週間隔に従い、経口、非経口または局所的のいずれかで投与することができる。一般に、単回投与は0.01〜400 mg/体重kgの範囲内であろう。化合物は、ボーラス投与（すなわち一日の全投与量を一度に投与する）として、または一日２回以上に分けて投与することができる。
本化合物による治療が意図される炎症性疾患または病態は、サイトカイン発現および分泌の調節が上記p38 MAPキナーゼなどのMAPキナーゼにより媒介することができる炎症性疾患である。p38 MAPキナーゼにより媒介されると考えられる炎症性疾患または病態の例は、喘息、関節リウマチおよび脊椎関節炎などの関節炎、痛風、アテローム性動脈硬化症、炎症性大腸疾患、クローン病、神経学的炎症、炎症性眼疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎および尋常性座瘡などの増殖性および炎症性皮膚障害、ブドウ膜炎、敗血症、敗血性ショックおよび骨粗鬆症からなる群から選択される。
該処置はさらに、グルココルチコイド、ビタミンDおよびビタミンD類似体、抗ヒスタミン剤、血小板活性化因子（PAF）アンタゴニスト、抗コリン剤、メチルキサンチン、β-アドレナリン作動薬、COX-2阻害剤、サリチル酸塩、インドメタシン、フルフェナメート、ナプロキセン、チメガジン、金塩、ペニシラミン、血清コレステロール降下薬、レチノイド、亜鉛塩およびサリチルアゾスルファピリジンなどの１以上の、他の抗炎症性有効成分の投与に関与することができる。本発明化合物および別の抗炎症性成分の投与は、同時または連続的のいずれかであることができる。
本化合物による治療を意図する眼疾患または病態としては、眼疾患または病態が非免疫的（例えばアレルギー性）結膜炎、虹彩炎、角膜炎、ブドウ膜炎、強膜炎、上強膜炎、交感性眼炎、眼瞼炎または乾性角結膜炎であるものが挙げられる。
薬理学的方法
インビトロにおける本発明化合物の効果を研究するために、IL-1βおよびTNF-α分泌の阻害は、以下の手順を用いて決定した：
サイトカイン産生は、リポ多糖体（LPS）刺激末梢血単核球からの培地中にて決定した。単核球は、ヒト末梢血からLymphoprep（登録商標、Nycomed, Norway）分別により単離し、RPMI 1640（成長培地）中、5×105 cells/mlの濃度にてウシ胎児血清（FCS, 2％）で懸濁した。1 mlアリコート中24-ウェル組織培養プレート中にて細胞をインキュベーションした。試験化合物をジメチルスルホキシド（DMSO, 10 mM）に溶解し、培地で希釈した。化合物を30分間細胞に加えた後、LPS（1 mg/ml最終濃度）を加えた。プレートを18時間インキュベーションし、IL-1βおよびTNF-αの培地中の濃度を酵素免疫測定法により測定した。化合物の半抑制濃度（IC50）を計算した。結果を第１表に示す。
インビトロにおける本発明化合物の効果を研究するために、IL-1βおよびTNF-α分泌の阻害は、以下の手順を用いて決定した：
サイトカイン産生は、リポ多糖体（LPS）刺激末梢血単核球からの培地中にて決定した。単核球は、ヒト末梢血からLymphoprep（登録商標、Nycomed, Norway）分別により単離し、RPMI 1640（成長培地）中、5×105 cells/mlの濃度にてウシ胎児血清（FCS, 2％）で懸濁した。1 mlアリコート中24-ウェル組織培養プレート中にて細胞をインキュベーションした。試験化合物をジメチルスルホキシド（DMSO, 10 mM）に溶解し、培地で希釈した。化合物を30分間細胞に加えた後、LPS（1 mg/ml最終濃度）を加えた。プレートを18時間インキュベーションし、IL-1βおよびTNF-αの培地中の濃度を酵素免疫測定法により測定した。化合物の半抑制濃度（IC50）を計算した。結果を第１表に示す。
参照化合物b: 2'-[3-クロロ-4-(2-メチルベンゾイル)フェニルアミノ]オクタンアニリド、WO 01/05746に開示される化合物102
参照化合物c: 1-アセトキシメチル N-[2-[3-クロロ-4-(2-メチルベンゾイル)フェニルアミノ]フェニル]カルバマート、WO 01/05749に開示される化合物109
参照化合物d: 1-エチル-3-[2-[3-クロロ-4-(2-メチルベンゾイル)フェニルアミノ]-5-フルオロ-フェニル]ウレア、WO 01/05751に開示される化合物114
参照化合物e: 2,2,2-トリフルオロ-N-[2-[3-クロロ-4-(2-メチルベンゾイル)フェニルアミノ]-5-フルオロ-フェニル]アセトアミド、WO 01/05745に開示される化合物102
参照化合物f: 2-クロロ-4-(3-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン、WO 01/42189に開示される化合物131
これらの結果は、本発明化合物がIL-1β、TNF-αの産生の非常に有効な阻害剤であり、参照化合物よりも驚くべき程に高いサイトカイン阻害活性を示し、従って、炎症性疾患の治療に潜在的に有用なものとすることを示す。
さらに、新規なアミノベンゾフェノン誘導体は、吸収および代謝安定性などの驚くべき程に好ましい薬物動態特性を有することができる。
さらに、新規なアミノベンゾフェノン誘導体は、吸収および代謝安定性などの驚くべき程に好ましい薬物動態特性を有することができる。
p38α MAPキナーゼアッセイ
細胞培地
COS-1細胞（SV40促進剤の制御下、野生型T抗原を含むアフリカミドリザル腎臓線維芽細胞様細胞に由来）をATCC（ATCC番号CRL-1650）から得、5% CO2を含む成長培地（フェノールレッド不含DMEM、10% FCS、2 mM L-グルタミン、100U ペニシリンおよび100μg ストレプトマイシン/ml）中37℃にて増殖させた。細胞をトリプシン化（0.25% トリプシン、PBS中1 mM EDTA）により週二回継代し、1:10に分割した。培地を二日または三日ごとに変えた。細胞株をマイコプラズマPCRプライマーセット（Stratagene）で定期的に試験し、マイコプラズマ不含であることが分かった。組織培地、FCS、L-グルタミンおよびペニシリンおよびストレプトマイシンはBribco BRL, Gaithersburg, MD, USAから入手する。
細胞培地
COS-1細胞（SV40促進剤の制御下、野生型T抗原を含むアフリカミドリザル腎臓線維芽細胞様細胞に由来）をATCC（ATCC番号CRL-1650）から得、5% CO2を含む成長培地（フェノールレッド不含DMEM、10% FCS、2 mM L-グルタミン、100U ペニシリンおよび100μg ストレプトマイシン/ml）中37℃にて増殖させた。細胞をトリプシン化（0.25% トリプシン、PBS中1 mM EDTA）により週二回継代し、1:10に分割した。培地を二日または三日ごとに変えた。細胞株をマイコプラズマPCRプライマーセット（Stratagene）で定期的に試験し、マイコプラズマ不含であることが分かった。組織培地、FCS、L-グルタミンおよびペニシリンおよびストレプトマイシンはBribco BRL, Gaithersburg, MD, USAから入手する。
COS-1細胞の一時的発現
１日目にCOS-1細胞を成長培地中2×104celler/cm2の密度で143 cm2ペトリ皿にて播種した。２日目にFLAG-p38αおよびFLAG-MKK6(EE)を発現する実験用プラスミドDNA 5μg（総量）で細胞をコトランスフェクションした。プラスミドは、DOTAP（登録商標、Boehringer-Mannheim, Mannheim, Germany）を用いて血清不含培地中COS-1細胞に導入した。プラスミドDNAを製造し、QIAGEN EndoToxin不含Maxiprep-500キット（Hilden, Germany）を用いて精製した。つまり、DNAおよびDOTAP（登録商標）を正確に15分間37℃にてCO2インキュベーター中にて混合した。トランスフェクション混合物をその後15-ml ファルコン・チューブに移し、トランスフェクション培地（L-グルタミンおよびPen./Strep.を含むが血清を含まないDMEM）をトランスフェクション混合物に加え、次いで細胞単層に加えた。DOTAP（登録商標）およびプラスミドでインキュベーションして４時間後、二倍量の血清を含む培地を10%までの最終濃度の血清を与える細胞に加えた。次いで細胞をキナーゼ反応後２４時間インキュベーションした。
１日目にCOS-1細胞を成長培地中2×104celler/cm2の密度で143 cm2ペトリ皿にて播種した。２日目にFLAG-p38αおよびFLAG-MKK6(EE)を発現する実験用プラスミドDNA 5μg（総量）で細胞をコトランスフェクションした。プラスミドは、DOTAP（登録商標、Boehringer-Mannheim, Mannheim, Germany）を用いて血清不含培地中COS-1細胞に導入した。プラスミドDNAを製造し、QIAGEN EndoToxin不含Maxiprep-500キット（Hilden, Germany）を用いて精製した。つまり、DNAおよびDOTAP（登録商標）を正確に15分間37℃にてCO2インキュベーター中にて混合した。トランスフェクション混合物をその後15-ml ファルコン・チューブに移し、トランスフェクション培地（L-グルタミンおよびPen./Strep.を含むが血清を含まないDMEM）をトランスフェクション混合物に加え、次いで細胞単層に加えた。DOTAP（登録商標）およびプラスミドでインキュベーションして４時間後、二倍量の血清を含む培地を10%までの最終濃度の血清を与える細胞に加えた。次いで細胞をキナーゼ反応後２４時間インキュベーションした。
免疫沈降
インキュベーションの２４時間後、ペトリ皿を氷浴上に置くことにより反応を停止した。培地を吸引し、細胞単層を氷冷PBS（137 mM NaCl, 1.5 mM KH2PO4, 2.7 mM KCl, 8.1 mM Na2HPO4・2H2O）中一回洗浄し、その後10分間1.5 ml 溶解緩衝液（50 mM HEPES, pH 7.5, 150 mM NaCl, 10 mM EDTA, 10 mM Na4P2O7, 100 mM NaF, 2 mM Na3VO4 ,1% Triton-X-100, ペファブロック500μM, ロイペプチン10μg/μl, アプロチニン10μg/μl）中にて可溶化させた。細胞単層をラバーポリスマンでこすり、エッペンドルフ・チューブに移した。可溶化された細胞を4℃にて１０分間10.000×gにて遠心分離することにより浄化した。上清をHNT-緩衝液（30 mM HEPES, pH 7.5, 30 mM NaCl, 0.1% Triton X-100）中の50μlの予め洗浄したタンパク質G セファロースビーズに移し、2μg/サンプルのモノクローナル抗-FLAG（登録商標）M2抗体（FLAG-エピトープ, NH2-Asp-Tyr-Lys-Asp-Asp-Asp-Asp-Lys-COOHに対してもたらされる）で室温にて１時間インキュベーションした。抗-FLAG M2モノクローナル抗体をSigma（カタログ番号F-3165）から得た。浄化された細胞溶解物の約60μgタンパク質をタンパク質Gセファロースビーズに予め吸着させた抗-FLAG（登録商標）抗体に加え、血液サンプルミキサー中4℃にて９０分間インキュベーションした。免疫沈降期間の後、セファロースビーズを溶解緩衝液中にて２回、キナーゼ反応緩衝液中にて２回洗浄した（25 mM HEPES pH 7.5, 10 mM 酢酸マグネシウム, 50μM ATP）。
インキュベーションの２４時間後、ペトリ皿を氷浴上に置くことにより反応を停止した。培地を吸引し、細胞単層を氷冷PBS（137 mM NaCl, 1.5 mM KH2PO4, 2.7 mM KCl, 8.1 mM Na2HPO4・2H2O）中一回洗浄し、その後10分間1.5 ml 溶解緩衝液（50 mM HEPES, pH 7.5, 150 mM NaCl, 10 mM EDTA, 10 mM Na4P2O7, 100 mM NaF, 2 mM Na3VO4 ,1% Triton-X-100, ペファブロック500μM, ロイペプチン10μg/μl, アプロチニン10μg/μl）中にて可溶化させた。細胞単層をラバーポリスマンでこすり、エッペンドルフ・チューブに移した。可溶化された細胞を4℃にて１０分間10.000×gにて遠心分離することにより浄化した。上清をHNT-緩衝液（30 mM HEPES, pH 7.5, 30 mM NaCl, 0.1% Triton X-100）中の50μlの予め洗浄したタンパク質G セファロースビーズに移し、2μg/サンプルのモノクローナル抗-FLAG（登録商標）M2抗体（FLAG-エピトープ, NH2-Asp-Tyr-Lys-Asp-Asp-Asp-Asp-Lys-COOHに対してもたらされる）で室温にて１時間インキュベーションした。抗-FLAG M2モノクローナル抗体をSigma（カタログ番号F-3165）から得た。浄化された細胞溶解物の約60μgタンパク質をタンパク質Gセファロースビーズに予め吸着させた抗-FLAG（登録商標）抗体に加え、血液サンプルミキサー中4℃にて９０分間インキュベーションした。免疫沈降期間の後、セファロースビーズを溶解緩衝液中にて２回、キナーゼ反応緩衝液中にて２回洗浄した（25 mM HEPES pH 7.5, 10 mM 酢酸マグネシウム, 50μM ATP）。
化合物の精製p38αキナーゼによるインキュベーション
タンパク質Gセファロースビーズに吸着させた予め洗浄した免疫沈降抗-FLAG-p38を1×キナーゼ-緩衝液（25 mM HEPES pH 7.5, 10 mM 酢酸マグネシウム, 50μM ATP）で２回洗浄し、上清を吸引した。化合物を1×キナーゼ緩衝液中、適当な濃度に希釈した。化合物を、タンパク質Gセファロースビーズ上に吸着させた、洗浄し、免疫沈降させ、活性化させたFLAG-p38に、100μlの容積にて30分間30℃にて加えた。10分ごとに、エッペンドルフ・チューブを軽くたたいて、ビーズおよび化合物が溶液中にあることを確認した。30分のインキュベーション後、ビーズの回転をゆるめ、上清を吸引した。
タンパク質Gセファロースビーズに吸着させた予め洗浄した免疫沈降抗-FLAG-p38を1×キナーゼ-緩衝液（25 mM HEPES pH 7.5, 10 mM 酢酸マグネシウム, 50μM ATP）で２回洗浄し、上清を吸引した。化合物を1×キナーゼ緩衝液中、適当な濃度に希釈した。化合物を、タンパク質Gセファロースビーズ上に吸着させた、洗浄し、免疫沈降させ、活性化させたFLAG-p38に、100μlの容積にて30分間30℃にて加えた。10分ごとに、エッペンドルフ・チューブを軽くたたいて、ビーズおよび化合物が溶液中にあることを確認した。30分のインキュベーション後、ビーズの回転をゆるめ、上清を吸引した。
p38α MAPキナーゼ反応
キナーゼ反応は、サンプルあたり1×キナーゼ-緩衝液中の2μCi γ-32P-ATPと一緒に1μg GST-ATF-2基質（Santa Cruz, LaJolla, CA, USA, カタログ番号sc-4114）を加えることにより開始した。反応を30℃にて３０分間進行させ、2×SDS-サンプル緩衝液40μlをキナーゼ反応物に加えることにより停止した。サンプルを沸騰し、回転をゆるめ、15% SDS-PAGEにて分離した。乾燥したSDS-PAGEゲルをPhospho-Imagerスクリーンに暴露し、ImageQuaNTソフトウエアを用いたSTORM860 Phospho-Imager（Molecular Dynamics, Sunnyvale, CA, USA）により放射性PHAS-1バンドを定量した。
キナーゼ反応は、サンプルあたり1×キナーゼ-緩衝液中の2μCi γ-32P-ATPと一緒に1μg GST-ATF-2基質（Santa Cruz, LaJolla, CA, USA, カタログ番号sc-4114）を加えることにより開始した。反応を30℃にて３０分間進行させ、2×SDS-サンプル緩衝液40μlをキナーゼ反応物に加えることにより停止した。サンプルを沸騰し、回転をゆるめ、15% SDS-PAGEにて分離した。乾燥したSDS-PAGEゲルをPhospho-Imagerスクリーンに暴露し、ImageQuaNTソフトウエアを用いたSTORM860 Phospho-Imager（Molecular Dynamics, Sunnyvale, CA, USA）により放射性PHAS-1バンドを定量した。
本アッセイにおいて、化合物102は強力なp38 MAPキナーゼ阻害剤であると分かった。
マウスにおけるLPS誘発TNF-α応答のインビボスクリーニングモデル
インビボにおける本発明化合物の効果を研究するために、マウスにおけるLPS誘発TNF-α応答のインビボスクリーニングモデルを次のように準備した：6匹のマウスの群（C3H/HeN, 雌, 約8週齢（20 g）, Bomholtgaard）に、LPS（E. coli 055:B5, L-4005由来のLPS, Sigma）投与の前１時間、懸濁ビヒクル中にて試験化合物を投与した。時点0において、マウスに1.0 mg LPS/kgを腹腔内投与した。Hypnorm/Dormicumで麻酔後、LPS投与後８０〜９０分間マウスを眼窩周囲静脈網状組織から出血させた。血液サンプルをEDTA安定化チューブ内にサンプリングし、4000 rpm、4℃にて１０分間遠心分離した。TNF-αの血漿濃度をELISAで分析した。WO 98/32730の化合物156を参照化合物として用いた。サンドイッチELISAを用いてTNF-αの血漿濃度を測定した。マイクロタイタープレートをマウスTNF-αに対するモノクローナル抗体でコーティングし、洗浄し、カゼイン緩衝液でブロックした。マウスTNF-α組換え標準物質のサンプルをマイクロタイタープレートのウェルに加え、インキュベートした。すべての標準物質を三回試験し、すべての血漿サンプルを一回試験した。サンプルおよび標準物質のインキュベーション後、プレートを洗浄し、マウスTNF-αに対するビオチン化ポリクローナル二次抗体でインキュベートし、洗浄した。酵素複合体をすべてのウェルに加え、インキュベートした。基質を加え、酵素／基質反応を室温にて１５分後1M H2SO4で停止させた。発色（OD）をELISAリーダー上450 nmにて測定し、620 nmにおけるバックグラウンドODを差し引いた。参照化合物で処置された群はLPS処置対照群と比較したTNF-α応答の重大な阻害（p＜0.05）を示したならば、実験は承認された。試験された化合物の結果は、LPS処置対照群と比較した百分率阻害として示す。化合物を1 mg/kg（経口）にて試験した。Mann-Whitney試験を用い、薬物処置群をLPS処置対照群と比較した（p＜0.05）。結果を第３表に示す。
インビボにおける本発明化合物の効果を研究するために、マウスにおけるLPS誘発TNF-α応答のインビボスクリーニングモデルを次のように準備した：6匹のマウスの群（C3H/HeN, 雌, 約8週齢（20 g）, Bomholtgaard）に、LPS（E. coli 055:B5, L-4005由来のLPS, Sigma）投与の前１時間、懸濁ビヒクル中にて試験化合物を投与した。時点0において、マウスに1.0 mg LPS/kgを腹腔内投与した。Hypnorm/Dormicumで麻酔後、LPS投与後８０〜９０分間マウスを眼窩周囲静脈網状組織から出血させた。血液サンプルをEDTA安定化チューブ内にサンプリングし、4000 rpm、4℃にて１０分間遠心分離した。TNF-αの血漿濃度をELISAで分析した。WO 98/32730の化合物156を参照化合物として用いた。サンドイッチELISAを用いてTNF-αの血漿濃度を測定した。マイクロタイタープレートをマウスTNF-αに対するモノクローナル抗体でコーティングし、洗浄し、カゼイン緩衝液でブロックした。マウスTNF-α組換え標準物質のサンプルをマイクロタイタープレートのウェルに加え、インキュベートした。すべての標準物質を三回試験し、すべての血漿サンプルを一回試験した。サンプルおよび標準物質のインキュベーション後、プレートを洗浄し、マウスTNF-αに対するビオチン化ポリクローナル二次抗体でインキュベートし、洗浄した。酵素複合体をすべてのウェルに加え、インキュベートした。基質を加え、酵素／基質反応を室温にて１５分後1M H2SO4で停止させた。発色（OD）をELISAリーダー上450 nmにて測定し、620 nmにおけるバックグラウンドODを差し引いた。参照化合物で処置された群はLPS処置対照群と比較したTNF-α応答の重大な阻害（p＜0.05）を示したならば、実験は承認された。試験された化合物の結果は、LPS処置対照群と比較した百分率阻害として示す。化合物を1 mg/kg（経口）にて試験した。Mann-Whitney試験を用い、薬物処置群をLPS処置対照群と比較した（p＜0.05）。結果を第３表に示す。
結果は、本発明化合物が驚くべきことに、マウスにおけるLPS誘発TNF-α産生の阻害に関してインビボにて、参照化合物と比較して改善された生物学的活性を示し、従って炎症性疾患の治療に潜在的に有用なものとなることを示す。
本発明は、何ら本発明の特許請求の範囲を限定するものではない以下の非限定的な実施例にさらに詳細に記載する。
実施例
概略
すべての融点は修正していない。1H核磁気共鳴（NMR）スペクトル（300 MHz）および13C NMR（75.6 MHz）について、ケミカルシフト値（δ, ppm）は、特に明記されなければ、内部標準テトラメチルシラン（δ＝0.00）またはクロロホルム（δ＝7.26）または重水素化クロロホルム（13C NMRについてδ＝76.81）に対する重水素化クロロホルム溶液について示す。定義されているか（二重項（d）、三重項（t）、四重項（q））またはされていないか（m）のいずれかの約半分の点における多重項の値は、範囲が示されなければ、与えられる。すべての有機溶媒は無水物である。クロマトグラフィーはフラッシュ法を用いたシリカゲルにて行った。明記されなければ、酢酸エチル、ジクロロメタン、メタノールおよび石油エーテル（40-60）の適当な混合物を溶離液として用いた。
概略
すべての融点は修正していない。1H核磁気共鳴（NMR）スペクトル（300 MHz）および13C NMR（75.6 MHz）について、ケミカルシフト値（δ, ppm）は、特に明記されなければ、内部標準テトラメチルシラン（δ＝0.00）またはクロロホルム（δ＝7.26）または重水素化クロロホルム（13C NMRについてδ＝76.81）に対する重水素化クロロホルム溶液について示す。定義されているか（二重項（d）、三重項（t）、四重項（q））またはされていないか（m）のいずれかの約半分の点における多重項の値は、範囲が示されなければ、与えられる。すべての有機溶媒は無水物である。クロマトグラフィーはフラッシュ法を用いたシリカゲルにて行った。明記されなければ、酢酸エチル、ジクロロメタン、メタノールおよび石油エーテル（40-60）の適当な混合物を溶離液として用いた。
次の省略を用いた：
aq. 水性
dba ジベンジリデンアセトン
DCM ジクロロメタン
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DIEA エチルジイソプロピルアミン
EDCl 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
EtOAc 酢酸エチル
FDPP ジフェニル-ホスフィン酸ペンタフルオロフェニルエステル
h 時間
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェート
min 分
NMP N-メチルモルホリン
NMR 核磁気共鳴
rac-BINAP ラセミ体2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル
RT 室温
TBAF フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
THP テトラヒドロピラン
TIPSCl 塩化トリイソプロピルシリル
v 容積
aq. 水性
dba ジベンジリデンアセトン
DCM ジクロロメタン
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DIEA エチルジイソプロピルアミン
EDCl 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
EtOAc 酢酸エチル
FDPP ジフェニル-ホスフィン酸ペンタフルオロフェニルエステル
h 時間
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェート
min 分
NMP N-メチルモルホリン
NMR 核磁気共鳴
rac-BINAP ラセミ体2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル
RT 室温
TBAF フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
THP テトラヒドロピラン
TIPSCl 塩化トリイソプロピルシリル
v 容積
製造例１：
2-メチル-5-ニトロ-チオ安息香酸S-ピリジン-2-イルエステル（化合物401）
2-メチル-5-ニトロ安息香酸22.5 g（124 mmol）、2,2'-ジチオピリジン27.5 g（124 mmol）およびトリフェニルホスフィン32.6 g（124 mmol）をCH3CN 650 mLに溶解した。溶液を室温にて18時間撹拌した。反応混合物をろ過し、固体を少量のCH3CNで洗浄した。これは無色固体として標記化合物を得た。
2-メチル-5-ニトロ-チオ安息香酸S-ピリジン-2-イルエステル（化合物401）
2-メチル-5-ニトロ安息香酸22.5 g（124 mmol）、2,2'-ジチオピリジン27.5 g（124 mmol）およびトリフェニルホスフィン32.6 g（124 mmol）をCH3CN 650 mLに溶解した。溶液を室温にて18時間撹拌した。反応混合物をろ過し、固体を少量のCH3CNで洗浄した。これは無色固体として標記化合物を得た。
製造例２：
(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(2-メチル-5-ニトロ-フェニル)メタノン（化合物402）
乾燥ガラス器具を用いて、反応をアルゴン雰囲気下行った。4-ブロモ-2-クロロヨードベンゼン25.5 g（80.9 mmol）を乾燥THF 400 mLに溶解し、-60℃まで冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム（THF中2M, 40.4 mL, 80.9 mmol）を30分間撹拌下加えた。反応混合物を-40℃まで昇温させ、混合物を-40℃にて4時間撹拌した。化合物401（22.2 g, 80.9 mmol）を加え、混合物を-40℃にて3時間撹拌した後、室温まで昇温させ、17時間撹拌した。NH4Clの飽和水溶液200 mLを加え、混合物を1時間撹拌した。相を分離し、水相をEt2O（4 x 100 mL）で抽出した。集めた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮した。CH2Cl2/石油エーテル（40-60）2:3を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、黄色結晶化合物として標記化合物を得た。
(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(2-メチル-5-ニトロ-フェニル)メタノン（化合物402）
乾燥ガラス器具を用いて、反応をアルゴン雰囲気下行った。4-ブロモ-2-クロロヨードベンゼン25.5 g（80.9 mmol）を乾燥THF 400 mLに溶解し、-60℃まで冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム（THF中2M, 40.4 mL, 80.9 mmol）を30分間撹拌下加えた。反応混合物を-40℃まで昇温させ、混合物を-40℃にて4時間撹拌した。化合物401（22.2 g, 80.9 mmol）を加え、混合物を-40℃にて3時間撹拌した後、室温まで昇温させ、17時間撹拌した。NH4Clの飽和水溶液200 mLを加え、混合物を1時間撹拌した。相を分離し、水相をEt2O（4 x 100 mL）で抽出した。集めた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮した。CH2Cl2/石油エーテル（40-60）2:3を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、黄色結晶化合物として標記化合物を得た。
製造例３：
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-(2-メチル-5-ニトロ-フェニル)メタノン（化合物403）
化合物402（5.4 g, 15.2 mmol）を200 mLねじ蓋容器中、乾燥1,4-ジオキサン150 mLに溶解させた。2,4-ジフルオロアニリン1.7 mL（16.7 mmol）を加え、アルゴンを混合物に吹きかけた。Cs2CO3 14.9 g（45.7 mmol）、BINAP 0.38 g（0.6 mmol）およびPd(OAc)2 0.14 g（0.6 mmol）を加え、アルゴンを混合物に通し、ねじ蓋容器を閉じた。混合物を100℃にて7時間撹拌した。反応混合物をH2O 100 mLおよびEtOAc 200 mLに注いだ。水相をEtOAc（x 3）で抽出し、集めた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮した。CH2Cl2/石油エーテル（40-60）2:3−＞1:1−＞1:0次いでEtOAcを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色結晶化合物として得た。
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-(2-メチル-5-ニトロ-フェニル)メタノン（化合物403）
化合物402（5.4 g, 15.2 mmol）を200 mLねじ蓋容器中、乾燥1,4-ジオキサン150 mLに溶解させた。2,4-ジフルオロアニリン1.7 mL（16.7 mmol）を加え、アルゴンを混合物に吹きかけた。Cs2CO3 14.9 g（45.7 mmol）、BINAP 0.38 g（0.6 mmol）およびPd(OAc)2 0.14 g（0.6 mmol）を加え、アルゴンを混合物に通し、ねじ蓋容器を閉じた。混合物を100℃にて7時間撹拌した。反応混合物をH2O 100 mLおよびEtOAc 200 mLに注いだ。水相をEtOAc（x 3）で抽出し、集めた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮した。CH2Cl2/石油エーテル（40-60）2:3−＞1:1−＞1:0次いでEtOAcを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色結晶化合物として得た。
製造例４：
(5-アミノ-2-メチル-フェニル)-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物404）
化合物403（6.0 g, 14.9 mmol）をMeOH 350 mLに溶解した。亜鉛粉末12.69 g（194 mmol）およびNH4Cl 5.59 g（104 mmol）を加えた。反応混合物を還流温度にて1時間加熱した。混合物をろ過し、MeOHで洗浄した。ろ液を濃縮し、固体をEtOAc 150 mLおよび飽和水性Na2CO3 100 mLに溶解した。水相をEtOAcで抽出し、集めた有機相を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮した。EtOAc/石油エーテル（40-60）1:2を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物をわずかに着色した結晶化合物として得た。
(5-アミノ-2-メチル-フェニル)-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物404）
化合物403（6.0 g, 14.9 mmol）をMeOH 350 mLに溶解した。亜鉛粉末12.69 g（194 mmol）およびNH4Cl 5.59 g（104 mmol）を加えた。反応混合物を還流温度にて1時間加熱した。混合物をろ過し、MeOHで洗浄した。ろ液を濃縮し、固体をEtOAc 150 mLおよび飽和水性Na2CO3 100 mLに溶解した。水相をEtOAcで抽出し、集めた有機相を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮した。EtOAc/石油エーテル（40-60）1:2を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物をわずかに着色した結晶化合物として得た。
製造例５：
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-(5-ヨード-2-メチル-フェニル)メタノン（化合物405）
化合物404（0.62g, 1.66 mmol）をアセトン14 mLに溶解した。濃HCl（37%, 0.69 mL, 8.3 mmol）を加え、溶液を氷浴上にて冷却した。NaNO2 0.14 g（1.99 mmol）をH2O 1 mLに溶解し、上記溶液に15分間加えた。内部温度を添加の間0℃〜2℃にて維持した。懸濁液を氷浴上にて0.5時間撹拌し、その後、KI 0.41 g（2.45 mmol）およびI2 0.31 g（1.22 mmol）の水溶液4 mLを５分間滴加した。混合物を0℃にて2時間撹拌した。H2O 20 mLおよびEtOAc 20 mLを加え、撹拌し、相を分離した。有機相を水性NaHSO3、次いで水性Na2CO3で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮した。EtOAc/石油エーテル（40-60）1:5を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物をわずかに着色した結晶化合物として得た。
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-(5-ヨード-2-メチル-フェニル)メタノン（化合物405）
化合物404（0.62g, 1.66 mmol）をアセトン14 mLに溶解した。濃HCl（37%, 0.69 mL, 8.3 mmol）を加え、溶液を氷浴上にて冷却した。NaNO2 0.14 g（1.99 mmol）をH2O 1 mLに溶解し、上記溶液に15分間加えた。内部温度を添加の間0℃〜2℃にて維持した。懸濁液を氷浴上にて0.5時間撹拌し、その後、KI 0.41 g（2.45 mmol）およびI2 0.31 g（1.22 mmol）の水溶液4 mLを５分間滴加した。混合物を0℃にて2時間撹拌した。H2O 20 mLおよびEtOAc 20 mLを加え、撹拌し、相を分離した。有機相を水性NaHSO3、次いで水性Na2CO3で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮した。EtOAc/石油エーテル（40-60）1:5を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物をわずかに着色した結晶化合物として得た。
製造例６：
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-(2-メチル-5-トリメチルシラニルエチニル-フェニル)メタノン（化合物406）
化合物405（400 mg, 0.83 mmol）およびエチニルトリメチルシラン115μL（0.83 mmol）を脱気したトリエチルアミン11 mLに溶解した。次いでトリフェニルホスフィン21.7 mg（0.083 mmol）、pd2(dba)3 15 mg（0.017 mmol）およびヨウ化銅（I）3 mg（0.017 mmol）を溶液に加えた。フラスコを閉め、溶液に加えた。フラスコを閉め、アルゴンで充填し、次いで90℃にて18時間撹拌した。反応混合物をDecaliteに通してろ過し、減圧濃縮した。EtOAc/石油エーテル（40-60）0:100〜25:75を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物をシロップとして得た。
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-(2-メチル-5-トリメチルシラニルエチニル-フェニル)メタノン（化合物406）
化合物405（400 mg, 0.83 mmol）およびエチニルトリメチルシラン115μL（0.83 mmol）を脱気したトリエチルアミン11 mLに溶解した。次いでトリフェニルホスフィン21.7 mg（0.083 mmol）、pd2(dba)3 15 mg（0.017 mmol）およびヨウ化銅（I）3 mg（0.017 mmol）を溶液に加えた。フラスコを閉め、溶液に加えた。フラスコを閉め、アルゴンで充填し、次いで90℃にて18時間撹拌した。反応混合物をDecaliteに通してろ過し、減圧濃縮した。EtOAc/石油エーテル（40-60）0:100〜25:75を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物をシロップとして得た。
製造例７：
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-(5-エチニル-2-メチル-フェニル)メタノン（化合物407）
化合物406（426 mg, 0.94 mmol）およびK2CO3 195 mg（1.41 mmol）のメタノール4.0 mL溶液を室温にて5時間撹拌した。反応混合物をEtOAc/水の混合物に注いだ。有機相を水、食塩水で洗浄し、次いで乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮し、粗製の標記化合物を得た。生成物をさらに精製せずに用いた。
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-(5-エチニル-2-メチル-フェニル)メタノン（化合物407）
化合物406（426 mg, 0.94 mmol）およびK2CO3 195 mg（1.41 mmol）のメタノール4.0 mL溶液を室温にて5時間撹拌した。反応混合物をEtOAc/水の混合物に注いだ。有機相を水、食塩水で洗浄し、次いで乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮し、粗製の標記化合物を得た。生成物をさらに精製せずに用いた。
2-(2-アジド-エトキシ)テトラヒドロ-ピラン（化合物408）
2-(2-ブロモ-エトキシ)テトラヒドロ-ピラン1.00 mL（6.62 mmol）、NaN3 4.34 g（66 mmol）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム245 mg（0.66 mmol）のDMF 7.0 mL中の混合物を室温にて18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc/水の混合物に注いだ。有機相を水、食塩水で洗浄し、次いで乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮し、粗生成物を得た。EtOAc/石油エーテル（40-60）0:100〜20:80を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を無色油状物として得た。
2-(2-ブロモ-エトキシ)テトラヒドロ-ピラン1.00 mL（6.62 mmol）、NaN3 4.34 g（66 mmol）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム245 mg（0.66 mmol）のDMF 7.0 mL中の混合物を室温にて18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc/水の混合物に注いだ。有機相を水、食塩水で洗浄し、次いで乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮し、粗生成物を得た。EtOAc/石油エーテル（40-60）0:100〜20:80を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を無色油状物として得た。
実施例１：
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-(2-メチル-5-{1-[2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル}フェニル)メタノン（化合物101）
化合物407（300 mg, 0.79 mmol）および化合物408（135mg, 0.79 mmol）をエタノール6.0 mLに溶解した。硫酸銅（II）五水和物（7.8 mg, 0.031 mmol）およびアスコルビン酸ナトリウム31 mg（0.16 mmol）の新たに調製した水溶液0.9 mLを反応混合物に加えた。フラスコを閉め、室温にて48時間撹拌した。反応混合物をEtOAc/水の混合物に注いだ。有機相を水、食塩水で洗浄し、次いで乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮し、粗生成物を得た。EtOAc/石油エーテル（40-60）0:100〜50:50を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を明茶色シロップとして得た。
13C NMR (CDCl3) δ196.1, 159.1 (dd), 155.5 (dd), 147.8, 146.9, 139.8, 137.7, 135.3, 133.7, 131.9, 129.4, 128.3, 127.9, 126.5, 124.4 (dd), 124.3 (dd), 120.8, 116.3, 112.8, 111.6 (dd), 104.9 (dd), 99.1, 65.8, 62.4, 50.5, 30.4, 25.2, 20.2, 19.4
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-(2-メチル-5-{1-[2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル}フェニル)メタノン（化合物101）
化合物407（300 mg, 0.79 mmol）および化合物408（135mg, 0.79 mmol）をエタノール6.0 mLに溶解した。硫酸銅（II）五水和物（7.8 mg, 0.031 mmol）およびアスコルビン酸ナトリウム31 mg（0.16 mmol）の新たに調製した水溶液0.9 mLを反応混合物に加えた。フラスコを閉め、室温にて48時間撹拌した。反応混合物をEtOAc/水の混合物に注いだ。有機相を水、食塩水で洗浄し、次いで乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮し、粗生成物を得た。EtOAc/石油エーテル（40-60）0:100〜50:50を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を明茶色シロップとして得た。
13C NMR (CDCl3) δ196.1, 159.1 (dd), 155.5 (dd), 147.8, 146.9, 139.8, 137.7, 135.3, 133.7, 131.9, 129.4, 128.3, 127.9, 126.5, 124.4 (dd), 124.3 (dd), 120.8, 116.3, 112.8, 111.6 (dd), 104.9 (dd), 99.1, 65.8, 62.4, 50.5, 30.4, 25.2, 20.2, 19.4
実施例２：
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物102）
化合物101 350 mg（0.63 mmol）のメタノール4.0 mL溶液にトルエン-4-スルホン酸60 mg（0.32 mmol）を加え、混合物を室温にて7時間撹拌した。反応混合物をEtOAc/水の混合物に注いだ。有機相をNaOH（水性2M）、水、食塩水で洗浄した後、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。EtOAc/石油エーテル（40-60）25:75を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ196.2, 159.2 (dd), 155.6 (dd), 148.1, 146.7, 139.9, 137.6, 135.2, 133.8, 131.8, 128.9, 127.8, 126.2, 124.6 (dd), 124.3 (dd), 121.1, 116.2, 112.7, 111.6 (dd), 104.9 (dd), 61.1, 52.8, 20.1
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物102）
化合物101 350 mg（0.63 mmol）のメタノール4.0 mL溶液にトルエン-4-スルホン酸60 mg（0.32 mmol）を加え、混合物を室温にて7時間撹拌した。反応混合物をEtOAc/水の混合物に注いだ。有機相をNaOH（水性2M）、水、食塩水で洗浄した後、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。EtOAc/石油エーテル（40-60）25:75を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ196.2, 159.2 (dd), 155.6 (dd), 148.1, 146.7, 139.9, 137.6, 135.2, 133.8, 131.8, 128.9, 127.8, 126.2, 124.6 (dd), 124.3 (dd), 121.1, 116.2, 112.7, 111.6 (dd), 104.9 (dd), 61.1, 52.8, 20.1
製造例９：
2-(3-アジド-プロポキシ)テトラヒドロ-ピラン（化合物409）
2-(3-クロロ-プロポキシ)テトラヒドロ-ピラン6.28 g（35.2 mmol）、NaN3 11.4 g（176 mmol）およびヨウ化カリウム584 mg（3.52 mmol）のDMF 50 mL中の混合物を室温にて18時間撹拌した。反応混合物をEt2O/水の混合物に注いだ。有機相を水、食塩水で洗浄した後、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。EtOAc/石油エーテル（40-60）0:100〜15:85を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を無色油状物として得た。
2-(3-アジド-プロポキシ)テトラヒドロ-ピラン（化合物409）
2-(3-クロロ-プロポキシ)テトラヒドロ-ピラン6.28 g（35.2 mmol）、NaN3 11.4 g（176 mmol）およびヨウ化カリウム584 mg（3.52 mmol）のDMF 50 mL中の混合物を室温にて18時間撹拌した。反応混合物をEt2O/水の混合物に注いだ。有機相を水、食塩水で洗浄した後、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。EtOAc/石油エーテル（40-60）0:100〜15:85を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を無色油状物として得た。
実施例３：
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-(2-メチル-5-{1-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)プロピル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル}フェニル)メタノン（化合物103）
化合物407（0.44 mmol）および化合物409（0.44 mmol）を用いて、化合物101の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）10:90〜50:50を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を無色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ196.1, 147.8, 146.9, 139.8, 137.6, 135.3, 133.7, 131.9, 129.4, 128.2, 127.9, 126.4, 124.4 (dd), 124.3 (dd), 120.2, 116.3, 112.8, 111.6 (dd), 104.9 (dd), 99.4, 63.8, 62.9, 47.5, 30.7, 30.5, 25.4, 20.2, 19.9
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-(2-メチル-5-{1-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)プロピル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル}フェニル)メタノン（化合物103）
化合物407（0.44 mmol）および化合物409（0.44 mmol）を用いて、化合物101の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）10:90〜50:50を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を無色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ196.1, 147.8, 146.9, 139.8, 137.6, 135.3, 133.7, 131.9, 129.4, 128.2, 127.9, 126.4, 124.4 (dd), 124.3 (dd), 120.2, 116.3, 112.8, 111.6 (dd), 104.9 (dd), 99.4, 63.8, 62.9, 47.5, 30.7, 30.5, 25.4, 20.2, 19.9
実施例４：
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[1-(3-ヒドロキシ-プロピル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物104）
化合物103（0.2 mmol）を用いて、化合物102の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）50:50〜100:0を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を無色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ196.1, 159.2 (dd), 155.6 (dd), 148.0, 146.9, 139.9, 137.7, 135.3, 133.8, 131.9, 129.1, 128.0, 127.9, 126.4, 124.5 (dd), 124.3 (dd), 120.3, 116.3, 112.8, 111.6 (dd), 104.9 (dd), 58.8, 47.0, 32.6, 20.2
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[1-(3-ヒドロキシ-プロピル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物104）
化合物103（0.2 mmol）を用いて、化合物102の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）50:50〜100:0を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を無色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ196.1, 159.2 (dd), 155.6 (dd), 148.0, 146.9, 139.9, 137.7, 135.3, 133.8, 131.9, 129.1, 128.0, 127.9, 126.4, 124.5 (dd), 124.3 (dd), 120.3, 116.3, 112.8, 111.6 (dd), 104.9 (dd), 58.8, 47.0, 32.6, 20.2
製造例１０：
4-アジドメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン（化合物410）
トルエン-4-スルホン酸2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチルエステル（37.8 mmol）を用いて、化合物408の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）0:100〜20:80を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を無色泡状物として得た。
4-アジドメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン（化合物410）
トルエン-4-スルホン酸2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチルエステル（37.8 mmol）を用いて、化合物408の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）0:100〜20:80を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を無色泡状物として得た。
実施例５：
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[1-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物105）
化合物407（1.37 mmol）および化合物410（1.62 mmol）を用いて、化合物101の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）20:80〜35:65を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.9, 158.7 (dd), 155.7 (dd), 149.4, 145.2, 139.8, 135.9, 133.7, 133.7, 131.7, 128.2, 127.1, 126.5, 126.5 (dd), 125.0, 124.2 (dd), 122.3, 114.8, 111.9 (dd), 111.8, 109.0, 105.0 (dd), 73.7, 65.8, 52.0, 26.4, 25.1, 19.4
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[1-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物105）
化合物407（1.37 mmol）および化合物410（1.62 mmol）を用いて、化合物101の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）20:80〜35:65を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.9, 158.7 (dd), 155.7 (dd), 149.4, 145.2, 139.8, 135.9, 133.7, 133.7, 131.7, 128.2, 127.1, 126.5, 126.5 (dd), 125.0, 124.2 (dd), 122.3, 114.8, 111.9 (dd), 111.8, 109.0, 105.0 (dd), 73.7, 65.8, 52.0, 26.4, 25.1, 19.4
実施例６：
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[1-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物106）
化合物105（535 mg, 1.16 mmol）のTHF 6.0 mLの溶液を水性HCl（1M, 6 mL）に加え、混合物を室温にて24時間撹拌した。反応混合物をEtOAc/飽和NaHCO3の混合物に注いだ。水相をさらにEtOAcで洗浄した。集めた有機相を水、食塩水で洗浄した後、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。MeOH/DCM 2:98〜10:90を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.9, 158.7 (dd), 155.7 (dd), 149.3, 145.0, 139.8, 135.7, 133.7, 133.7, 131.6, 128.4, 127.1, 126.6, 126.5 (dd), 124.9, 124.2 (dd), 122.3, 114.8, 112.0 (dd), 111.8, 105.0 (dd), 70.3, 63.2, 53.0, 19.4
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[1-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物106）
化合物105（535 mg, 1.16 mmol）のTHF 6.0 mLの溶液を水性HCl（1M, 6 mL）に加え、混合物を室温にて24時間撹拌した。反応混合物をEtOAc/飽和NaHCO3の混合物に注いだ。水相をさらにEtOAcで洗浄した。集めた有機相を水、食塩水で洗浄した後、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。MeOH/DCM 2:98〜10:90を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.9, 158.7 (dd), 155.7 (dd), 149.3, 145.0, 139.8, 135.7, 133.7, 133.7, 131.6, 128.4, 127.1, 126.6, 126.5 (dd), 124.9, 124.2 (dd), 122.3, 114.8, 112.0 (dd), 111.8, 105.0 (dd), 70.3, 63.2, 53.0, 19.4
製造例１１：
2-アジド-アセトアミド（化合物411）
2-クロロ-アセトアミド2.00 g（21.4 mmol）、NaN3 6.95 g（107 mmol）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム790 mg（2.14 mmol）のDMF 30.0 mL中の混合物を50℃にて48時間撹拌した。反応混合物をEtOAc/水の混合物に注いだ。有機相を水、食塩水で洗浄した後、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をさらに精製せずに用いた。粗生成物は実質的な量のDMF（約6 eq.）を含む。
2-アジド-アセトアミド（化合物411）
2-クロロ-アセトアミド2.00 g（21.4 mmol）、NaN3 6.95 g（107 mmol）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム790 mg（2.14 mmol）のDMF 30.0 mL中の混合物を50℃にて48時間撹拌した。反応混合物をEtOAc/水の混合物に注いだ。有機相を水、食塩水で洗浄した後、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をさらに精製せずに用いた。粗生成物は実質的な量のDMF（約6 eq.）を含む。
実施例７：
2-(4-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)アセトアミド（化合物107）
化合物407（0.44 mmol）および化合物411を用いて、化合物101の製造と同様に反応を行った。MeOH/DCM 0:100〜10:90を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色固体として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.9, 167.1, 158.7 (dd), 155.7 (dd), 149.3, 145.2, 139.8, 135.9, 133.7, 133.7, 131.7, 128.2, 127.1, 126.6, 126.4 (dd), 125.0, 124.2 (dd), 123.0, 114.9, 112.0 (dd), 111.8, 105.0 (dd), 51.5, 19.4
2-(4-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)アセトアミド（化合物107）
化合物407（0.44 mmol）および化合物411を用いて、化合物101の製造と同様に反応を行った。MeOH/DCM 0:100〜10:90を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色固体として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.9, 167.1, 158.7 (dd), 155.7 (dd), 149.3, 145.2, 139.8, 135.9, 133.7, 133.7, 131.7, 128.2, 127.1, 126.6, 126.4 (dd), 125.0, 124.2 (dd), 123.0, 114.9, 112.0 (dd), 111.8, 105.0 (dd), 51.5, 19.4
製造例１２：
3-アジド-プロパン-1-スルホン酸アミド（化合物412）
3-クロロ-プロパン-1-スルホン酸アミド化合物（19.0 mmol）を用いて化合物411の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）35:65〜65:35を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を無色油状物として得た。
3-アジド-プロパン-1-スルホン酸アミド（化合物412）
3-クロロ-プロパン-1-スルホン酸アミド化合物（19.0 mmol）を用いて化合物411の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）35:65〜65:35を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を無色油状物として得た。
実施例８：
3-(4-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)プロパン-1-スルホン酸アミド（化合物108）
化合物407（1.37 mmol）および化合物412（2.79 mmol）を用いて化合物101の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）65:35〜85:15を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物をほぼ白色固体として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.9, 158.8 (dd), 155.7 (dd), 149.4, 145.5, 139.9, 135.9, 133.7, 133.7, 131.7, 128.2, 127.1, 126.5, 126.4 (dd), 124.9, 124.1 (dd), 121.6, 114.8, 111.9 (dd), 111.8, 105.0 (dd), 51.4, 47.9, 24.6, 19.4
3-(4-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)プロパン-1-スルホン酸アミド（化合物108）
化合物407（1.37 mmol）および化合物412（2.79 mmol）を用いて化合物101の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）65:35〜85:15を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物をほぼ白色固体として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.9, 158.8 (dd), 155.7 (dd), 149.4, 145.5, 139.9, 135.9, 133.7, 133.7, 131.7, 128.2, 127.1, 126.5, 126.4 (dd), 124.9, 124.1 (dd), 121.6, 114.8, 111.9 (dd), 111.8, 105.0 (dd), 51.4, 47.9, 24.6, 19.4
製造例１３：
N-(2-アジド-エチル)メタンスルホンアミド（化合物413）
塩酸2-クロロエチルアミン5.0 g（43.1 mmol）およびジクロロメタン50 mLを100 mLフラスコに入れた。-3〜5℃の温度を維持しながら、懸濁液にN-メチルモルホリン10 mL（91 mmol）を加えた。塩化メタン-スルホニル4.0 mL（51.7 mmol）を反応混合物にゆっくり加えた。2時間後、反応混合物を水、4 N HClおよび水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製のスルホンアミド3.1 gをDMF 8.0 mLに再溶解した。NaI 327 mg（1.97 mmol）およびNaN3 1.92 g（29.5 mmol）をその溶液に加えた。反応混合物を50℃にて48時間撹拌した後、EtOAc/水の混合物に注いだ。有機相を水、食塩水で洗浄した後、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をさらに精製せずに用いた。
N-(2-アジド-エチル)メタンスルホンアミド（化合物413）
塩酸2-クロロエチルアミン5.0 g（43.1 mmol）およびジクロロメタン50 mLを100 mLフラスコに入れた。-3〜5℃の温度を維持しながら、懸濁液にN-メチルモルホリン10 mL（91 mmol）を加えた。塩化メタン-スルホニル4.0 mL（51.7 mmol）を反応混合物にゆっくり加えた。2時間後、反応混合物を水、4 N HClおよび水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製のスルホンアミド3.1 gをDMF 8.0 mLに再溶解した。NaI 327 mg（1.97 mmol）およびNaN3 1.92 g（29.5 mmol）をその溶液に加えた。反応混合物を50℃にて48時間撹拌した後、EtOAc/水の混合物に注いだ。有機相を水、食塩水で洗浄した後、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をさらに精製せずに用いた。
実施例９：
N-[2-(4-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)エチル]メタンスルホンアミド（化合物109）
化合物407（0.87 mmol）および化合物413（1.3 mmol）を用いて、化合物101の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）65:35〜85:15を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物をほぼ白色の固体として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.9, 158.7 (dd), 155.7 (dd), 149.4, 145.3, 139.8, 135.9, 133.7, 133.7, 131.7, 128.2, 127.1, 126.5, 126.4 (dd), 124.9, 124.1 (dd), 121.9, 114.8, 111.9 (dd), 111.8, 105.0 (dd), 49.8, 42.2, 39.5, 19.4
N-[2-(4-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)エチル]メタンスルホンアミド（化合物109）
化合物407（0.87 mmol）および化合物413（1.3 mmol）を用いて、化合物101の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）65:35〜85:15を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物をほぼ白色の固体として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.9, 158.7 (dd), 155.7 (dd), 149.4, 145.3, 139.8, 135.9, 133.7, 133.7, 131.7, 128.2, 127.1, 126.5, 126.4 (dd), 124.9, 124.1 (dd), 121.9, 114.8, 111.9 (dd), 111.8, 105.0 (dd), 49.8, 42.2, 39.5, 19.4
実施例１０：
(4-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)酢酸エチルエステル（化合物110）
化合物407（243 mg, 0.64 mmol）およびアジド-酢酸エチルエステル（0, 0.7 mmol）のトルエン0.60 mL溶液をアセトン3.5 mLに溶解した。硫酸銅（II）五水和物7.0 mg（0.026 mmol）およびアスコルビン酸ナトリウム25 mg（0.13 mmol）の新たに調製した水0.5 mL溶液を反応混合物に加えた。フラスコを閉じ、アルゴン雰囲気下、室温にて24時間撹拌した。EtOAc/水の混合物に反応混合物を注いだ。有機相を水、食塩水で洗浄した後、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。EtOAc/石油エーテル（40-60）5:95〜60:40を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を明黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ196.0, 166.3, 159.1 (dd), 155.5 (dd), 147.8, 147.5, 139.9, 137.9, 135.3, 133.7, 131.9, 129.3, 128.0, 127.9, 126.6, 124.4 (dd), 124.3 (dd), 121.0, 116.4, 112.9, 111.6 (dd), 104.9 (dd), 62.5, 51.0, 20.2, 14.1
(4-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)酢酸エチルエステル（化合物110）
化合物407（243 mg, 0.64 mmol）およびアジド-酢酸エチルエステル（0, 0.7 mmol）のトルエン0.60 mL溶液をアセトン3.5 mLに溶解した。硫酸銅（II）五水和物7.0 mg（0.026 mmol）およびアスコルビン酸ナトリウム25 mg（0.13 mmol）の新たに調製した水0.5 mL溶液を反応混合物に加えた。フラスコを閉じ、アルゴン雰囲気下、室温にて24時間撹拌した。EtOAc/水の混合物に反応混合物を注いだ。有機相を水、食塩水で洗浄した後、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。EtOAc/石油エーテル（40-60）5:95〜60:40を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を明黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ196.0, 166.3, 159.1 (dd), 155.5 (dd), 147.8, 147.5, 139.9, 137.9, 135.3, 133.7, 131.9, 129.3, 128.0, 127.9, 126.6, 124.4 (dd), 124.3 (dd), 121.0, 116.4, 112.9, 111.6 (dd), 104.9 (dd), 62.5, 51.0, 20.2, 14.1
実施例１１：
(4-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)酢酸（化合物111）
化合物110（236 mg, 0.46 mmol）のMeOH 3.0 mL溶液にLiOH（55 mg, 2.31 mmol）および水0.3 mLを加えた。反応混合物を還流下２時間撹拌した。反応混合物をEtOAc/飽和NaClの混合物に注いだ。水性HCl（1 N, 0.5 mL）を加えた。水相をさらにEtOAcで洗浄した。集めた有機相を水、食塩水で洗浄した後、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。MeOH/DCM/酢酸400:2:1の混合物を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.9, 168.4, 158.7 (dd), 155.7 (dd), 149.3, 145.3, 139.8, 136.0, 133.7, 133.7, 131.7, 128.1, 127.1, 126.5, 126.4 (dd), 125.0, 124.2 (dd), 122.8, 114.8, 112.0 (dd), 111.8, 105.0 (dd), 50.9, 19.4
(4-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)酢酸（化合物111）
化合物110（236 mg, 0.46 mmol）のMeOH 3.0 mL溶液にLiOH（55 mg, 2.31 mmol）および水0.3 mLを加えた。反応混合物を還流下２時間撹拌した。反応混合物をEtOAc/飽和NaClの混合物に注いだ。水性HCl（1 N, 0.5 mL）を加えた。水相をさらにEtOAcで洗浄した。集めた有機相を水、食塩水で洗浄した後、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。MeOH/DCM/酢酸400:2:1の混合物を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.9, 168.4, 158.7 (dd), 155.7 (dd), 149.3, 145.3, 139.8, 136.0, 133.7, 133.7, 131.7, 128.1, 127.1, 126.5, 126.4 (dd), 125.0, 124.2 (dd), 122.8, 114.8, 112.0 (dd), 111.8, 105.0 (dd), 50.9, 19.4
実施例12:
2-(4-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)-N-エチル-アセトアミド（化合物112）
化合物111（39 mg, 0.08 mmol）のDMF 1.0 mL溶液に塩酸エチルアミン20 mg（0.08 mmol）、FDPP 43 mg（0.11 mmol）およびDIEA 68μL（0.4 mmol）を加えた。フラスコにアルゴンを流し、反応混合物を室温にて７２時間撹拌した後、水4 mL、HCl（4N, 2 mL）およびEtOAcの混合物に注いだ。相を分離した。有機相をシリカ上にて減圧濃縮した。EtOAc/石油エーテル（40-60）50:50〜100:0を溶離液として用いたクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を白色泡状物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.9, 164.8, 149.3, 145.2, 139.8, 135.9, 133.7, 133.7, 131.7, 128.2, 127.1, 126.6, 126.4 (dd), 125.0, 124.2 (dd), 123.0, 114.8, 111.9 (dd), 111.8, 105.0 (dd), 51.7, 33.6, 19.4, 14.4
2-(4-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)-N-エチル-アセトアミド（化合物112）
化合物111（39 mg, 0.08 mmol）のDMF 1.0 mL溶液に塩酸エチルアミン20 mg（0.08 mmol）、FDPP 43 mg（0.11 mmol）およびDIEA 68μL（0.4 mmol）を加えた。フラスコにアルゴンを流し、反応混合物を室温にて７２時間撹拌した後、水4 mL、HCl（4N, 2 mL）およびEtOAcの混合物に注いだ。相を分離した。有機相をシリカ上にて減圧濃縮した。EtOAc/石油エーテル（40-60）50:50〜100:0を溶離液として用いたクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を白色泡状物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.9, 164.8, 149.3, 145.2, 139.8, 135.9, 133.7, 133.7, 131.7, 128.2, 127.1, 126.6, 126.4 (dd), 125.0, 124.2 (dd), 123.0, 114.8, 111.9 (dd), 111.8, 105.0 (dd), 51.7, 33.6, 19.4, 14.4
実施例13:
2-(4-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)アセトアミド（化合物113）
化合物111（0.08 mmol）および2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール（0.08 mmol）を用いて、化合物112の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）50:50〜100:0を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物をほとんど黄色の固体として得た。
13C NMR (DMSOd6) δ8.74 (s,1H), 8.50 (s,1H), 7.90 (dd,1H), 7.85 (bs,1H), 7.75 (d,1H), 7.50 - 7.33 (m,4H), 7.11 (m,1H), 6.83 (m,1H), 6.78 (m,1H), 5.07 (s,2H), 4.80 (t,1H), 3.40 (d,2H), 2.33 (s,3H), 1.21 (s,6H)
2-(4-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)アセトアミド（化合物113）
化合物111（0.08 mmol）および2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール（0.08 mmol）を用いて、化合物112の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）50:50〜100:0を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物をほとんど黄色の固体として得た。
13C NMR (DMSOd6) δ8.74 (s,1H), 8.50 (s,1H), 7.90 (dd,1H), 7.85 (bs,1H), 7.75 (d,1H), 7.50 - 7.33 (m,4H), 7.11 (m,1H), 6.83 (m,1H), 6.78 (m,1H), 5.07 (s,2H), 4.80 (t,1H), 3.40 (d,2H), 2.33 (s,3H), 1.21 (s,6H)
実施例14:
2-(4-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)-1-ピロリジン-1-イル-エタノン（化合物114）
化合物111（0.12 mmol）およびピロリジン（0.12 mmol）を用いて、化合物112の製造と同様に反応を行った。MeOH/EtOAc 0:100〜5:95を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物をほとんど黄色のシロップとして得た。
13C NMR (CDCl3) δ196.0, 163.1, 159.0 (dd), 155.4 (dd), 147.8, 147.1, 139.7, 137.9, 135.2, 133.7, 131.9, 129.3, 128.0, 127.8, 126.6, 124.5 (dd), 124.2 (dd), 121.5, 116.4, 112.9, 111.5 (dd), 104.9 (dd), 51.9, 46.4, 46.4, 26.1, 24.1, 20.2
2-(4-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)-1-ピロリジン-1-イル-エタノン（化合物114）
化合物111（0.12 mmol）およびピロリジン（0.12 mmol）を用いて、化合物112の製造と同様に反応を行った。MeOH/EtOAc 0:100〜5:95を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物をほとんど黄色のシロップとして得た。
13C NMR (CDCl3) δ196.0, 163.1, 159.0 (dd), 155.4 (dd), 147.8, 147.1, 139.7, 137.9, 135.2, 133.7, 131.9, 129.3, 128.0, 127.8, 126.6, 124.5 (dd), 124.2 (dd), 121.5, 116.4, 112.9, 111.5 (dd), 104.9 (dd), 51.9, 46.4, 46.4, 26.1, 24.1, 20.2
実施例15:
2-(4-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)-1-モルホリン-4-イル-エタノン（化合物115）
化合物111（0.12 mmol）および塩酸モルホリン（0.12 mmol）を用いて、化合物112の製造と同様に反応を行った。MeOH/EtOAc 0:100〜5:95を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物をほぼ黄色のシロップとして得た。
13C NMR (CDCl3) δ196.0, 163.5, 147.9, 147.3, 139.8, 138.0, 135.3, 133.7, 131.9, 129.2, 128.0, 127.7, 126.5, 124.4 (dd), 124.2 (dd), 121.4, 116.3, 112.8, 111.6 (dd), 104.9 (dd), 66.6, 66.4, 50.9, 45.9, 42.6, 20.2
2-(4-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)-1-モルホリン-4-イル-エタノン（化合物115）
化合物111（0.12 mmol）および塩酸モルホリン（0.12 mmol）を用いて、化合物112の製造と同様に反応を行った。MeOH/EtOAc 0:100〜5:95を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物をほぼ黄色のシロップとして得た。
13C NMR (CDCl3) δ196.0, 163.5, 147.9, 147.3, 139.8, 138.0, 135.3, 133.7, 131.9, 129.2, 128.0, 127.7, 126.5, 124.4 (dd), 124.2 (dd), 121.4, 116.3, 112.8, 111.6 (dd), 104.9 (dd), 66.6, 66.4, 50.9, 45.9, 42.6, 20.2
製造例14
[2-クロロ-4-(4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)フェニル]-(2-メチル-5-ニトロ-フェニル)メタノン（化合物414）
化合物402（100 mg, 0.28 mmol）を8 mLねじ蓋バイアル瓶中にて乾燥1,4-ジオキサン2 mLに溶解した。4-トリフルオロメチル-フェニルアミン35μL（0.28 mmol）、Cs2CO3 276 mg（0.85 mmol）、BINAP 7 mg（0.011 mmol）およびPd(OAc)2 3 mg（0.011 mmol）を加え、アルゴンを混合物に吹き込み、ねじ蓋容器を閉めた。混合物を100℃にて１８時間撹拌した。反応混合物をデカライト（Decalite）に通してろ過し、シリカゲルにて濃縮した。EtOAc/石油エーテル（40-60）0:100〜25:75を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色泡状物として得た。
[2-クロロ-4-(4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)フェニル]-(2-メチル-5-ニトロ-フェニル)メタノン（化合物414）
化合物402（100 mg, 0.28 mmol）を8 mLねじ蓋バイアル瓶中にて乾燥1,4-ジオキサン2 mLに溶解した。4-トリフルオロメチル-フェニルアミン35μL（0.28 mmol）、Cs2CO3 276 mg（0.85 mmol）、BINAP 7 mg（0.011 mmol）およびPd(OAc)2 3 mg（0.011 mmol）を加え、アルゴンを混合物に吹き込み、ねじ蓋容器を閉めた。混合物を100℃にて１８時間撹拌した。反応混合物をデカライト（Decalite）に通してろ過し、シリカゲルにて濃縮した。EtOAc/石油エーテル（40-60）0:100〜25:75を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色泡状物として得た。
製造例15
(5-アミノ-2-メチル-フェニル)-[2-クロロ-4-(4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物415）
化合物414（134 mg, 0.31 mmol）をMeOH 4 mLに溶解した。亜鉛末203 mg（3.1 mmol）およびNH4Cl 84 mg（1.57 mmol）を加えた。反応混合物を還流温度にて３時間加熱した。混合物をデカライトに通してろ過し、MeOHで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、標記化合物を泡状物として得た。
(5-アミノ-2-メチル-フェニル)-[2-クロロ-4-(4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物415）
化合物414（134 mg, 0.31 mmol）をMeOH 4 mLに溶解した。亜鉛末203 mg（3.1 mmol）およびNH4Cl 84 mg（1.57 mmol）を加えた。反応混合物を還流温度にて３時間加熱した。混合物をデカライトに通してろ過し、MeOHで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、標記化合物を泡状物として得た。
製造例16
(5-アジド-2-メチル-フェニル)-[2-クロロ-4-(4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物416）
化合物415（110 mg, 0.27 mmol）をアセトン2 mLに溶解した。濃HCl（37%, 0.113 mL, 1.36 mmol）を加え、溶液を氷浴にて冷却した。NaNO2 22 mg（0.32 mmol）をH2O 0.18 mLに溶解し、上記溶液に５分間で加えた。内部温度を添加の間0℃〜2℃にて維持した。懸濁液を氷浴にて１時間撹拌し、その後、NaN3 27 mg（0.41 mmol）のH2O 0.56 mL溶液を５分間で滴加した。混合物を0℃にて４時間撹拌した。H2O 5 mLおよびEtOAc 10 mLを加え、撹拌し、相を分離した。有機相を減圧濃縮し、標記化合物を得た。粗生成物をさらに精製せずに用いた。
(5-アジド-2-メチル-フェニル)-[2-クロロ-4-(4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物416）
化合物415（110 mg, 0.27 mmol）をアセトン2 mLに溶解した。濃HCl（37%, 0.113 mL, 1.36 mmol）を加え、溶液を氷浴にて冷却した。NaNO2 22 mg（0.32 mmol）をH2O 0.18 mLに溶解し、上記溶液に５分間で加えた。内部温度を添加の間0℃〜2℃にて維持した。懸濁液を氷浴にて１時間撹拌し、その後、NaN3 27 mg（0.41 mmol）のH2O 0.56 mL溶液を５分間で滴加した。混合物を0℃にて４時間撹拌した。H2O 5 mLおよびEtOAc 10 mLを加え、撹拌し、相を分離した。有機相を減圧濃縮し、標記化合物を得た。粗生成物をさらに精製せずに用いた。
実施例16:
[2-クロロ-4-(4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物116）
ブタ-3-イン-1-オール23μL（0.30 mmol）および化合物416（116 mg, 0.27 mmol）をバイアル中にてアセトン2.6 mLに溶解した。硫酸銅(II)五水和物7.0 mg（0.028 mmol）およびアスコルビン酸ナトリウム27 mg（0.14 mmol）の新たに調製した水0.135 mL溶液を反応混合物に加えた。バイアルを閉め、アルゴン雰囲気下室温にて２４時間撹拌した。反応混合物をEtOAc/水の混合物に注いだ。有機相を水、食塩水で洗浄し、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。EtOAc/石油エーテル（40-60）20:80〜0:100を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を明黄色泡状物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.1, 147.1, 145.8, 144.6, 140.4, 136.5, 134.6, 134.0, 133.8, 132.6, 127.8, 126.7 (q), 121.7, 120.8, 119.4, 118.2, 117.3, 114.2, 60.2, 29.2, 19.3
[2-クロロ-4-(4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物116）
ブタ-3-イン-1-オール23μL（0.30 mmol）および化合物416（116 mg, 0.27 mmol）をバイアル中にてアセトン2.6 mLに溶解した。硫酸銅(II)五水和物7.0 mg（0.028 mmol）およびアスコルビン酸ナトリウム27 mg（0.14 mmol）の新たに調製した水0.135 mL溶液を反応混合物に加えた。バイアルを閉め、アルゴン雰囲気下室温にて２４時間撹拌した。反応混合物をEtOAc/水の混合物に注いだ。有機相を水、食塩水で洗浄し、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。EtOAc/石油エーテル（40-60）20:80〜0:100を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を明黄色泡状物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.1, 147.1, 145.8, 144.6, 140.4, 136.5, 134.6, 134.0, 133.8, 132.6, 127.8, 126.7 (q), 121.7, 120.8, 119.4, 118.2, 117.3, 114.2, 60.2, 29.2, 19.3
製造例17
(2-クロロ-4-o-トリルアミノ-フェニル)-(2-メチル-5-ニトロ-フェニル)メタノン（化合物417）
化合物402（0.28 mmol）および2-メチルアニリン（0.28 mmol）を用いて、化合物414の製造と同様に反応を行った。MeOH/EtOAc 0:100〜25:75を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色泡状物として得た。
(2-クロロ-4-o-トリルアミノ-フェニル)-(2-メチル-5-ニトロ-フェニル)メタノン（化合物417）
化合物402（0.28 mmol）および2-メチルアニリン（0.28 mmol）を用いて、化合物414の製造と同様に反応を行った。MeOH/EtOAc 0:100〜25:75を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色泡状物として得た。
製造例18
(5-アミノ-2-メチル-フェニル)-(2-クロロ-4-o-トリルアミノ-フェニル)メタノン（化合物418）
化合物417（0.39 mmol）を用いて、化合物415の製造と同様に反応を行った。粗生成物をさらに精製せずに用いた。
(5-アミノ-2-メチル-フェニル)-(2-クロロ-4-o-トリルアミノ-フェニル)メタノン（化合物418）
化合物417（0.39 mmol）を用いて、化合物415の製造と同様に反応を行った。粗生成物をさらに精製せずに用いた。
製造例19
(5-アジド-2-メチル-フェニル)-(2-クロロ-4-o-トリルアミノ-フェニル)メタノン（化合物419）
化合物418（0.39 mmol）を用いて、化合物416の製造と同様に反応を行った。粗生成物をさらに精製せずに用いた。
(5-アジド-2-メチル-フェニル)-(2-クロロ-4-o-トリルアミノ-フェニル)メタノン（化合物419）
化合物418（0.39 mmol）を用いて、化合物416の製造と同様に反応を行った。粗生成物をさらに精製せずに用いた。
実施例17:
(2-クロロ-4-o-トリルアミノ-フェニル)-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物117）
化合物419（0.40 mmol）およびブタ-3-イン-1-オール（0.40 mmol）を用いて、化合物116の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）20:80〜0:100を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を明黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.7, 149.9, 146.2, 141.2, 138.0, 137.7, 135.7, 134.7, 134.2, 132.8, 132.5, 131.4, 127.1, 126.9, 125.8, 124.4, 122.1, 120.6, 120.0, 115.7, 112.3, 61.5, 28.7, 19.9, 17.9
(2-クロロ-4-o-トリルアミノ-フェニル)-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物117）
化合物419（0.40 mmol）およびブタ-3-イン-1-オール（0.40 mmol）を用いて、化合物116の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）20:80〜0:100を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を明黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.7, 149.9, 146.2, 141.2, 138.0, 137.7, 135.7, 134.7, 134.2, 132.8, 132.5, 131.4, 127.1, 126.9, 125.8, 124.4, 122.1, 120.6, 120.0, 115.7, 112.3, 61.5, 28.7, 19.9, 17.9
製造例20
[2-クロロ-4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-(2-メチル-5-ニトロ-フェニル)メタノン（化合物420）
化合物402（0.28 mmol）および2-クロロ-4-フルオロアニリン（0.28 mmol）を用いて、化合物414の製造と同様に反応を行った。MeOH/EtOAc 0:100〜25:75を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色泡状物として得た。
[2-クロロ-4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-(2-メチル-5-ニトロ-フェニル)メタノン（化合物420）
化合物402（0.28 mmol）および2-クロロ-4-フルオロアニリン（0.28 mmol）を用いて、化合物414の製造と同様に反応を行った。MeOH/EtOAc 0:100〜25:75を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色泡状物として得た。
製造例21
(5-アミノ-2-メチル-フェニル)-[2-クロロ-4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物421）
化合物420（0.21 mmol）を用いて、化合物415の製造と同様に反応を行った。粗生成物をさらに精製せずに用いた。
(5-アミノ-2-メチル-フェニル)-[2-クロロ-4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物421）
化合物420（0.21 mmol）を用いて、化合物415の製造と同様に反応を行った。粗生成物をさらに精製せずに用いた。
製造例22
(5-アジド-2-メチル-フェニル)-[2-クロロ-4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物422）
化合物421（0.21 mmol）を用いて、化合物416の製造と同様に反応を行った。粗生成物をさらに精製せずに用いた。
(5-アジド-2-メチル-フェニル)-[2-クロロ-4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物422）
化合物421（0.21 mmol）を用いて、化合物416の製造と同様に反応を行った。粗生成物をさらに精製せずに用いた。
実施例18:
[2-クロロ-4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物118）
化合物422（0.21 mmol）およびブタ-3-イン-1-オール（0.21 mmol）を用いて、化合物116の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）30:70〜100:0を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を明黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.8, 158.7 (d), 147.9, 146.3, 140.7, 138.4, 135.4, 134.8, 133.8, 133.3 (d), 132.6, 128.8, 127.5 (d), 123.4 (d), 122.4, 120.9, 120.0, 117.6 (d), 116.9, 114.9 (d), 113.5, 61.5, 28.7, 20.0
[2-クロロ-4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物118）
化合物422（0.21 mmol）およびブタ-3-イン-1-オール（0.21 mmol）を用いて、化合物116の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）30:70〜100:0を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を明黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.8, 158.7 (d), 147.9, 146.3, 140.7, 138.4, 135.4, 134.8, 133.8, 133.3 (d), 132.6, 128.8, 127.5 (d), 123.4 (d), 122.4, 120.9, 120.0, 117.6 (d), 116.9, 114.9 (d), 113.5, 61.5, 28.7, 20.0
製造例23
(5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)メタノン（化合物423）
1-ブロモ-4-メトキシ-ベンゼン7.48 g（40 mmol）、塩化2-クロロ-4-ニトロ-ベンゾイル8.79 g（40 mmol）およびビスマストリフレート1.31 g（2.0 mmol）の混合物をアルゴン雰囲気下室温にて２０分間撹拌した。温度を80℃まで上昇させ、撹拌を９０分間続けた。DCMを反応混合物に加え、有機相を水性HCl（1 N, 0.5 mL）およびNaHCO3（水性）で洗浄した。有機相を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をDCMおよびペンタンの混合物で結晶化し、標記化合物を黄色結晶として得た。
(5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)メタノン（化合物423）
1-ブロモ-4-メトキシ-ベンゼン7.48 g（40 mmol）、塩化2-クロロ-4-ニトロ-ベンゾイル8.79 g（40 mmol）およびビスマストリフレート1.31 g（2.0 mmol）の混合物をアルゴン雰囲気下室温にて２０分間撹拌した。温度を80℃まで上昇させ、撹拌を９０分間続けた。DCMを反応混合物に加え、有機相を水性HCl（1 N, 0.5 mL）およびNaHCO3（水性）で洗浄した。有機相を乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をDCMおよびペンタンの混合物で結晶化し、標記化合物を黄色結晶として得た。
製造例24
(4-アミノ-2-クロロ-フェニル)-(5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)メタノン（化合物424）
化合物423（16.1 mmol）を用いて、化合物404の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）20:80〜45:55を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色固体として得た。
(4-アミノ-2-クロロ-フェニル)-(5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)メタノン（化合物424）
化合物423（16.1 mmol）を用いて、化合物404の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）20:80〜45:55を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色固体として得た。
製造例25
(5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物425）
200 mLねじ蓋容器中にて化合物424（4.39 g, 12.9 mmol）を乾燥トルエン100 mLに懸濁させた。1-ブロモ-2,4-ジフルオロベンゼン1.75 mL（15.5 mmol）を加え、アルゴンを混合物に吹きかけた。Cs2CO3 5.88 g（18.1 mmol）、4,5-ビス-ジフェニルホスファニル-9,9-ジメチル-9H-キサンテン0.22 g（0.39 mmol）およびPd(OAc)2 58 mg（0.26 mmol）を加え、アルゴンを混合物に吹きかけ、ねじ蓋容器を閉めた。混合物を120℃にて７２時間撹拌した。反応混合物をデカライトに通してろ過した後、シリカゲル上で減圧濃縮した。EtOAc/石油エーテル（40-60）5:95〜30:70を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色固体として得た。
(5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物425）
200 mLねじ蓋容器中にて化合物424（4.39 g, 12.9 mmol）を乾燥トルエン100 mLに懸濁させた。1-ブロモ-2,4-ジフルオロベンゼン1.75 mL（15.5 mmol）を加え、アルゴンを混合物に吹きかけた。Cs2CO3 5.88 g（18.1 mmol）、4,5-ビス-ジフェニルホスファニル-9,9-ジメチル-9H-キサンテン0.22 g（0.39 mmol）およびPd(OAc)2 58 mg（0.26 mmol）を加え、アルゴンを混合物に吹きかけ、ねじ蓋容器を閉めた。混合物を120℃にて７２時間撹拌した。反応混合物をデカライトに通してろ過した後、シリカゲル上で減圧濃縮した。EtOAc/石油エーテル（40-60）5:95〜30:70を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色固体として得た。
製造例26
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-(2-メトキシ-5-トリメチルシラニルエチニル-フェニル)メタノン（化合物426）
化合物425（0.99 mmol）およびエチニルトリメチルシラン（0.99 mmol）を用いて、化合物406の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）0:100〜10:90を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を明橙色シロップとして得た。
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-(2-メトキシ-5-トリメチルシラニルエチニル-フェニル)メタノン（化合物426）
化合物425（0.99 mmol）およびエチニルトリメチルシラン（0.99 mmol）を用いて、化合物406の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）0:100〜10:90を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を明橙色シロップとして得た。
製造例27
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-(5-エチニル-2-メトキシ-フェニル)メタノン（化合物427）
化合物426（0.44 mmol）を用いて、化合物407の製造と同様に反応を行った。粗生成物をさらに精製せずに次の反応に直接用いた。
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-(5-エチニル-2-メトキシ-フェニル)メタノン（化合物427）
化合物426（0.44 mmol）を用いて、化合物407の製造と同様に反応を行った。粗生成物をさらに精製せずに次の反応に直接用いた。
実施例19:
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-(2-メトキシ-5-{1-[2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル}フェニル)メタノン（化合物119）
化合物427（0.42 mmol）および化合物408（0.42 mmol）を用いて、化合物101の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）20:80〜60:40を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を明橙色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ193.2, 159.0 (dd), 158.1, 155.4 (dd), 147.3, 146.9, 134.8, 133.3, 130.2, 127.7, 124.8 (dd), 123.9 (dd), 123.8, 120.3, 116.2, 113.0, 112.3, 111.5 (dd), 104.9 (dd), 99.2, 65.8, 62.5, 56.1, 50.6, 30.5, 25.3, 19.4
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-(2-メトキシ-5-{1-[2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル}フェニル)メタノン（化合物119）
化合物427（0.42 mmol）および化合物408（0.42 mmol）を用いて、化合物101の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）20:80〜60:40を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を明橙色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ193.2, 159.0 (dd), 158.1, 155.4 (dd), 147.3, 146.9, 134.8, 133.3, 130.2, 127.7, 124.8 (dd), 123.9 (dd), 123.8, 120.3, 116.2, 113.0, 112.3, 111.5 (dd), 104.9 (dd), 99.2, 65.8, 62.5, 56.1, 50.6, 30.5, 25.3, 19.4
実施例20:
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-2-メトキシ-フェニル}メタノン（化合物120）
化合物119（0.11 mmol）を用いて、化合物101の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）20:80〜100:0を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ193.3, 158.1, 147.4, 146.7, 134.8, 133.4, 130.1, 127.6, 124.6 (dd), 123.9 (m), 123.7, 123.3, 120.5, 116.1, 112.1, 111.5 (dd), 104.9 (dd), 61.3, 56.0, 52.8
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-2-メトキシ-フェニル}メタノン（化合物120）
化合物119（0.11 mmol）を用いて、化合物101の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）20:80〜100:0を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ193.3, 158.1, 147.4, 146.7, 134.8, 133.4, 130.1, 127.6, 124.6 (dd), 123.9 (m), 123.7, 123.3, 120.5, 116.1, 112.1, 111.5 (dd), 104.9 (dd), 61.3, 56.0, 52.8
製造例28
[2-クロロ-4-(4-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-(2-メチル-5-ニトロ-フェニル)メタノン（化合物428）
化合物402（22.6 mmol）および4-フルオロアニリン（24.8 mmol）を用いて、反応時間を１６時間とすることを除き、化合物403の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）1:5を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色固体として得た。
[2-クロロ-4-(4-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-(2-メチル-5-ニトロ-フェニル)メタノン（化合物428）
化合物402（22.6 mmol）および4-フルオロアニリン（24.8 mmol）を用いて、反応時間を１６時間とすることを除き、化合物403の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）1:5を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色固体として得た。
製造例29
(5-アミノ-2-メチル-フェニル)-[2-クロロ-4-(4-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物429）
化合物428（19.2 mmol）を用いて、化合物404の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）1:2、次いで2:3を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を固体として得た。
(5-アミノ-2-メチル-フェニル)-[2-クロロ-4-(4-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物429）
化合物428（19.2 mmol）を用いて、化合物404の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）1:2、次いで2:3を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を固体として得た。
製造例30
[2-クロロ-4-(4-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-(5-ヨード-2-メチル-フェニル)メタノン（化合物430）
化合物429（8.46 mmol）を用いて、化合物405の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）2:8、次いで3:7を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を固体として得た。
[2-クロロ-4-(4-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-(5-ヨード-2-メチル-フェニル)メタノン（化合物430）
化合物429（8.46 mmol）を用いて、化合物405の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）2:8、次いで3:7を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を固体として得た。
製造例31
[2-クロロ-4-(4-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-(2-メチル-5-トリメチルシラニルエチニル-フェニル)メタノン（化合物431）
化合物430（7.17 mmol）およびエチニルトリメチルシラン（7.17 mmol）を用いて、化合物406の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）1:8を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色固体として得た。
[2-クロロ-4-(4-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-(2-メチル-5-トリメチルシラニルエチニル-フェニル)メタノン（化合物431）
化合物430（7.17 mmol）およびエチニルトリメチルシラン（7.17 mmol）を用いて、化合物406の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）1:8を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色固体として得た。
製造例32
[2-クロロ-4-(4-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-(5-エチニル-2-メチル-フェニル)メタノン（化合物432）
化合物431（5.95 mmol）を用いて、化合物407の製造と同様に反応を行った。粗生成物をさらに精製せずに用いた。
[2-クロロ-4-(4-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-(5-エチニル-2-メチル-フェニル)メタノン（化合物432）
化合物431（5.95 mmol）を用いて、化合物407の製造と同様に反応を行った。粗生成物をさらに精製せずに用いた。
実施例21:
[2-クロロ-4-(4-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-(2-メチル-5-{1-[2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル}フェニル)メタノン（化合物121）
化合物432（2.06 mmol）および化合物408（2.06 mmol）を用いて、化合物101の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）50:50〜50:50を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ196.1, 159.6 (d), 148.8, 147.0, 140.0, 137.5, 135.9 (d), 135.4, 134.0, 131.8, 128.4, 128.2, 127.8, 126.4, 124.2 (d), 120.8, 116.4 (d), 115.8, 112.3, 99.1, 65.8, 62.4, 50.6, 30.4, 25.2, 20.2, 19.4
[2-クロロ-4-(4-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-(2-メチル-5-{1-[2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル}フェニル)メタノン（化合物121）
化合物432（2.06 mmol）および化合物408（2.06 mmol）を用いて、化合物101の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）50:50〜50:50を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ196.1, 159.6 (d), 148.8, 147.0, 140.0, 137.5, 135.9 (d), 135.4, 134.0, 131.8, 128.4, 128.2, 127.8, 126.4, 124.2 (d), 120.8, 116.4 (d), 115.8, 112.3, 99.1, 65.8, 62.4, 50.6, 30.4, 25.2, 20.2, 19.4
実施例22:
[2-クロロ-4-(4-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物122）
化合物121（1.63 mmol）を用いて、化合物102の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）50:50〜100:0を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色シロップとして得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.8, 158.1 (d), 149.1, 145.2, 139.9, 136.6 (d), 135.7, 134.0, 133.9, 131.6, 128.4, 127.0, 126.3, 124.8, 122.7 (d), 121.9, 116.1 (d), 114.9, 111.8, 59.7, 52.3, 19.4
[2-クロロ-4-(4-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物122）
化合物121（1.63 mmol）を用いて、化合物102の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）50:50〜100:0を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色シロップとして得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.8, 158.1 (d), 149.1, 145.2, 139.9, 136.6 (d), 135.7, 134.0, 133.9, 131.6, 128.4, 127.0, 126.3, 124.8, 122.7 (d), 121.9, 116.1 (d), 114.9, 111.8, 59.7, 52.3, 19.4
実施例23:
[2-クロロ-4-(4-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[1-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物123）
化合物432（2.75 mmol）および化合物410（2.75 mmol）を用いて、化合物101の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）20:80〜65:35を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ196.1, 159.7 (d), 148.9, 147.1, 140.1, 137.6, 135.9 (d), 135.5, 134.0, 131.8, 128.4, 128.0, 127.8, 126.4, 124.2 (d), 121.0, 116.4 (d), 115.8, 112.3, 110.3, 74.1, 66.5, 52.4, 26.7, 25.2, 20.2
[2-クロロ-4-(4-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[1-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物123）
化合物432（2.75 mmol）および化合物410（2.75 mmol）を用いて、化合物101の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）20:80〜65:35を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ196.1, 159.7 (d), 148.9, 147.1, 140.1, 137.6, 135.9 (d), 135.5, 134.0, 131.8, 128.4, 128.0, 127.8, 126.4, 124.2 (d), 121.0, 116.4 (d), 115.8, 112.3, 110.3, 74.1, 66.5, 52.4, 26.7, 25.2, 20.2
実施例24:
[2-クロロ-4-(4-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[1-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物124）
化合物123（1.05 g, 2.02 mmol）のTHF 10 mL溶液にHCl 10 mL（水性, 10, 1N）を加え、混合物を室温にて１６時間撹拌した。反応混合物をEtOAc/水/NaHCO3の混合物に注いだ。有機相を水、食塩水で洗浄した後、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。MeOH/DCM 0:100〜10:90を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を白色固体として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.8, 158.1 (d), 149.1, 145.1, 139.9, 136.6 (d), 135.7, 134.0, 133.9, 131.6, 128.4, 127.0, 126.3, 124.8, 122.7 (d), 122.3, 116.0 (d), 114.9, 111.8, 70.3, 63.2, 53.0, 19.4
[2-クロロ-4-(4-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[1-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物124）
化合物123（1.05 g, 2.02 mmol）のTHF 10 mL溶液にHCl 10 mL（水性, 10, 1N）を加え、混合物を室温にて１６時間撹拌した。反応混合物をEtOAc/水/NaHCO3の混合物に注いだ。有機相を水、食塩水で洗浄した後、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。MeOH/DCM 0:100〜10:90を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を白色固体として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.8, 158.1 (d), 149.1, 145.1, 139.9, 136.6 (d), 135.7, 134.0, 133.9, 131.6, 128.4, 127.0, 126.3, 124.8, 122.7 (d), 122.3, 116.0 (d), 114.9, 111.8, 70.3, 63.2, 53.0, 19.4
実施例25:
2-(4-{3-[2-クロロ-4-(4-フルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)アセトアミド（化合物125）
化合物432（1.04 mmol）および化合物411（1.5 mmol）を用いて、化合物101の製造と同様に反応を行った。EtOAc/DCM/石油エーテル（40-60）0:80:20、0:100:0および10:90:0を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色固体として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.8, 167.1, 158.0 (d), 149.1, 145.2, 139.9, 136.6 (d), 135.8, 134.0, 133.9, 131.6, 128.2, 127.0, 126.3, 124.9, 123.0, 122.7 (d), 116.0 (d), 114.8, 111.8, 51.5, 19.4
2-(4-{3-[2-クロロ-4-(4-フルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)アセトアミド（化合物125）
化合物432（1.04 mmol）および化合物411（1.5 mmol）を用いて、化合物101の製造と同様に反応を行った。EtOAc/DCM/石油エーテル（40-60）0:80:20、0:100:0および10:90:0を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色固体として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ194.8, 167.1, 158.0 (d), 149.1, 145.2, 139.9, 136.6 (d), 135.8, 134.0, 133.9, 131.6, 128.2, 127.0, 126.3, 124.9, 123.0, 122.7 (d), 116.0 (d), 114.8, 111.8, 51.5, 19.4
実施例26:
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[1-(2-クロロ-エチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物126）
トリフェニルホスフィン39 mg（0.15 mmol）および4,5-ジクロロ-3,6-ジオキソ-シクロヘキサ-1,4-ジエン-1,2-ジカルボニトリル44.5 mg（0.20 mmol）の乾燥DCM3.0 mL中の撹拌した混合物を含むフラスコに、テトラ-N-ブチルアンモニウムアジド56 mg（0.20 mmol）を室温にて加えた。次いで化合物102（46 mg, 0.10 mmol）を加え、反応を１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、EtOAc/石油エーテル（40-60）0:100〜50:50を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ196.1, 159.2 (dd), 155.6 (dd), 148.0, 147.0, 139.9, 137.8, 135.3, 133.8, 131.9, 129.0, 127.9, 127.8, 126.4, 124.5 (dd), 124.3 (dd), 120.8, 116.3, 112.7, 111.6 (dd), 104.9 (dd), 51.8, 42.4, 20.2.
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[1-(2-クロロ-エチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物126）
トリフェニルホスフィン39 mg（0.15 mmol）および4,5-ジクロロ-3,6-ジオキソ-シクロヘキサ-1,4-ジエン-1,2-ジカルボニトリル44.5 mg（0.20 mmol）の乾燥DCM3.0 mL中の撹拌した混合物を含むフラスコに、テトラ-N-ブチルアンモニウムアジド56 mg（0.20 mmol）を室温にて加えた。次いで化合物102（46 mg, 0.10 mmol）を加え、反応を１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、EtOAc/石油エーテル（40-60）0:100〜50:50を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ196.1, 159.2 (dd), 155.6 (dd), 148.0, 147.0, 139.9, 137.8, 135.3, 133.8, 131.9, 129.0, 127.9, 127.8, 126.4, 124.5 (dd), 124.3 (dd), 120.8, 116.3, 112.7, 111.6 (dd), 104.9 (dd), 51.8, 42.4, 20.2.
製造例33
(5-アジド-2-メチル-フェニル)-[2-クロロ-4-(4-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物433）
NaN3 3.3 g、H2O 8 mLおよびDCM 2.8 mLの混合物を撹拌しながら0℃まで冷却した。-2〜1℃の範囲で温度を維持しながら、トリフルオロメタンスルホン酸無水物1.34 mL（8.46 mmol）をゆっくり加えた。２時間後、反応混合物を分液漏斗中にて分離した。水相をEtOAcで洗浄した。有機相を飽和NaHCO3で洗浄し、減圧濃縮し、粗製のトリフルオロメタンスルホン酸アジドを得、これを次に用いた。
化合物429（1.00 g, 2.82 mmol）のDCM 5.0 mL懸濁液に、硫酸銅(II)五水和物35.2 mg（0.14 mmol）のH2O 4.0 mL溶液およびTEA（1.18 mL, 8.45 mmol）を加えた。粗製のトリフルオロメタンスルホン酸アジドを撹拌しながら反応混合物に加え、次いでMeOH 5 mLを加えた。室温にて１８時間後、反応混合物をEtOAc/NaHCO3（水性）の混合物に注いだ。有機相を水、食塩水で洗浄し、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。EtOAc/石油エーテル（40-60）0:100〜25:75を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色固体として得た。
(5-アジド-2-メチル-フェニル)-[2-クロロ-4-(4-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物433）
NaN3 3.3 g、H2O 8 mLおよびDCM 2.8 mLの混合物を撹拌しながら0℃まで冷却した。-2〜1℃の範囲で温度を維持しながら、トリフルオロメタンスルホン酸無水物1.34 mL（8.46 mmol）をゆっくり加えた。２時間後、反応混合物を分液漏斗中にて分離した。水相をEtOAcで洗浄した。有機相を飽和NaHCO3で洗浄し、減圧濃縮し、粗製のトリフルオロメタンスルホン酸アジドを得、これを次に用いた。
化合物429（1.00 g, 2.82 mmol）のDCM 5.0 mL懸濁液に、硫酸銅(II)五水和物35.2 mg（0.14 mmol）のH2O 4.0 mL溶液およびTEA（1.18 mL, 8.45 mmol）を加えた。粗製のトリフルオロメタンスルホン酸アジドを撹拌しながら反応混合物に加え、次いでMeOH 5 mLを加えた。室温にて１８時間後、反応混合物をEtOAc/NaHCO3（水性）の混合物に注いだ。有機相を水、食塩水で洗浄し、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。EtOAc/石油エーテル（40-60）0:100〜25:75を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色固体として得た。
実施例27:
[2-クロロ-4-(4-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物127）
化合物433（1.10 mmol）および3-ブチン-1-オール（1.10 mmol）を用いて、化合物101の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）50:50〜100:0を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.8, 159.8 (d), 149.5, 146.3, 141.1, 138.1, 135.7 (d), 135.6, 134.8, 134.0, 132.5, 127.6, 124.5 (d), 122.2, 120.8, 119.9, 116.5 (d), 115.8, 112.4, 61.6, 28.8, 19.9
[2-クロロ-4-(4-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物127）
化合物433（1.10 mmol）および3-ブチン-1-オール（1.10 mmol）を用いて、化合物101の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）50:50〜100:0を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.8, 159.8 (d), 149.5, 146.3, 141.1, 138.1, 135.7 (d), 135.6, 134.8, 134.0, 132.5, 127.6, 124.5 (d), 122.2, 120.8, 119.9, 116.5 (d), 115.8, 112.4, 61.6, 28.8, 19.9
製造例34:
(5-アジド-2-メチル-フェニル)-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物434）
化合物404（5.40 g, 14.5 mmol）をアセトン100 mLに溶解した。濃HCl（37%, 6.04 mL, 72 mmol）を加え、溶液を氷浴上にて冷却した。NaNO2（1.20 g, 17.4 mmol）をH2O 9 mLに溶解し、２０分間で上記溶液に加えた。添加の間、内部温度を0℃〜2℃に維持した。懸濁液を氷浴上にて１時間撹拌し、その後、NaN3（1.20 g, 17.4 mmol）のH2O 12 mL溶液を５分間滴加した。混合物を0℃にて２時間撹拌した。H2O 50 mLおよびEtOAc 100 mLを加え、撹拌し、相を分離した。有機相を減圧濃縮し、標記化合物を得た。粗生成物をさらに精製せずに用いた。EtOAc/石油エーテル（40-60）0:100〜50:50を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を茶色固体として得た。
(5-アジド-2-メチル-フェニル)-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物434）
化合物404（5.40 g, 14.5 mmol）をアセトン100 mLに溶解した。濃HCl（37%, 6.04 mL, 72 mmol）を加え、溶液を氷浴上にて冷却した。NaNO2（1.20 g, 17.4 mmol）をH2O 9 mLに溶解し、２０分間で上記溶液に加えた。添加の間、内部温度を0℃〜2℃に維持した。懸濁液を氷浴上にて１時間撹拌し、その後、NaN3（1.20 g, 17.4 mmol）のH2O 12 mL溶液を５分間滴加した。混合物を0℃にて２時間撹拌した。H2O 50 mLおよびEtOAc 100 mLを加え、撹拌し、相を分離した。有機相を減圧濃縮し、標記化合物を得た。粗生成物をさらに精製せずに用いた。EtOAc/石油エーテル（40-60）0:100〜50:50を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を茶色固体として得た。
実施例28:
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物128）
化合物434（6.87 mmol）および3-ブチン-1-オール（8.24 mmol）を用いて、化合物110の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）50:50〜100:0を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.8, 159.4 (dd), 155.7 (dd), 148.4, 146.3, 140.8, 138.3, 135.5, 134.8, 133.8, 132.6, 128.4, 124.8 (dd), 124.1 (dd), 122.3, 120.9, 119.9, 116.2, 112.8, 111.7 (dd), 105.0 (dd), 61.6, 28.7, 20.0
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物128）
化合物434（6.87 mmol）および3-ブチン-1-オール（8.24 mmol）を用いて、化合物110の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）50:50〜100:0を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.8, 159.4 (dd), 155.7 (dd), 148.4, 146.3, 140.8, 138.3, 135.5, 134.8, 133.8, 132.6, 128.4, 124.8 (dd), 124.1 (dd), 122.3, 120.9, 119.9, 116.2, 112.8, 111.7 (dd), 105.0 (dd), 61.6, 28.7, 20.0
実施例29:
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物129）
化合物434（0.125 mmol）および2-メチル-ブタ-3-イン-2-オール（0.125 mmol）を用いて、化合物116の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）30:70〜70:30を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.9, 159.4 (dd), 156.4, 155.8 (dd), 148.6, 140.8, 138.2, 135.5, 134.8, 133.8, 132.6, 128.2, 125.0 (dd), 124.1 (dd), 122.4, 120.9, 117.6, 116.1, 112.7, 111.7 (dd), 105.0 (dd), 68.7, 30.5, 19.9
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物129）
化合物434（0.125 mmol）および2-メチル-ブタ-3-イン-2-オール（0.125 mmol）を用いて、化合物116の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）30:70〜70:30を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.9, 159.4 (dd), 156.4, 155.8 (dd), 148.6, 140.8, 138.2, 135.5, 134.8, 133.8, 132.6, 128.2, 125.0 (dd), 124.1 (dd), 122.4, 120.9, 117.6, 116.1, 112.7, 111.7 (dd), 105.0 (dd), 68.7, 30.5, 19.9
実施例30:
1-(1-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)エタノン（化合物130）
化合物434（0.125 mmol）およびブタ-3-イン-2-オン（0.125 mmol）を用いて、化合物116の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）0:100〜50:50を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ193.6, 191.2, 159.0 (dd), 155.8 (dd), 149.9, 147.6, 140.9, 137.3, 134.3, 134.2, 133.8, 132.5, 126.7 (dd), 125.6, 125.5, 124.0 (dd), 122.0, 119.8, 115.0, 112.0 (dd), 111.8, 105.1 (dd), 27.3, 19.1
1-(1-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)エタノン（化合物130）
化合物434（0.125 mmol）およびブタ-3-イン-2-オン（0.125 mmol）を用いて、化合物116の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）0:100〜50:50を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ193.6, 191.2, 159.0 (dd), 155.8 (dd), 149.9, 147.6, 140.9, 137.3, 134.3, 134.2, 133.8, 132.5, 126.7 (dd), 125.6, 125.5, 124.0 (dd), 122.0, 119.8, 115.0, 112.0 (dd), 111.8, 105.1 (dd), 27.3, 19.1
実施例31:
{5-[4-(1-アミノ-1-メチル-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物131）
化合物434（0.125 mmol）および1,1-ジメチル-プロパ-2-イニルアミン（0.125 mmol）を用いて、化合物116の製造と同様に反応を行った。MeOH/DCM 0:100〜5:95を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.9, 159.4 (dd), 155.8 (dd), 148.5, 140.8, 138.1, 135.4, 134.9, 133.8, 132.6, 128.3, 124.9 (dd), 124.1 (dd), 122.4, 120.8, 117.1, 116.1, 112.8, 111.7 (dd), 105.0 (dd), 31.2 (bs), 20.0
{5-[4-(1-アミノ-1-メチル-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物131）
化合物434（0.125 mmol）および1,1-ジメチル-プロパ-2-イニルアミン（0.125 mmol）を用いて、化合物116の製造と同様に反応を行った。MeOH/DCM 0:100〜5:95を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.9, 159.4 (dd), 155.8 (dd), 148.5, 140.8, 138.1, 135.4, 134.9, 133.8, 132.6, 128.3, 124.9 (dd), 124.1 (dd), 122.4, 120.8, 117.1, 116.1, 112.8, 111.7 (dd), 105.0 (dd), 31.2 (bs), 20.0
実施例32:
1-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸メチルエステル（化合物132）
化合物434（0.50 mmol）およびプロピン酸メチルエステル（0.50 mmol）を用いて、化合物116の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）0:100〜50:50を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.4, 161.0, 159.5 (dd), 155.8 (dd), 148.6, 141.1, 140.6, 139.3, 135.5, 134.0, 133.9, 132.8, 128.1, 125.6, 124.9 (dd), 124.0 (dd), 122.6, 121.0, 116.1, 112.9, 111.7 (dd), 105.0 (dd), 52.4, 20.0
1-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸メチルエステル（化合物132）
化合物434（0.50 mmol）およびプロピン酸メチルエステル（0.50 mmol）を用いて、化合物116の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）0:100〜50:50を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.4, 161.0, 159.5 (dd), 155.8 (dd), 148.6, 141.1, 140.6, 139.3, 135.5, 134.0, 133.9, 132.8, 128.1, 125.6, 124.9 (dd), 124.0 (dd), 122.6, 121.0, 116.1, 112.9, 111.7 (dd), 105.0 (dd), 52.4, 20.0
実施例33:
1-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸（化合物133）
化合物132（100 mg, 0.21 mmol）のMeOH 5.0 mL懸濁液にH2O 0.6 mLおよびLiOH 25 mg（1.0 mmol）を加え、得られた反応混合物を１時間還流した。EtOAcを反応物に加え、濃HCl（37%, 6滴）でpHを１〜２に調節した。有機相を分離し、水層をさらにEtOAcで抽出した。有機相を集め、水、食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮し、標記化合物を白色固体として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ193.6, 161.3, 159.0 (dd), 155.7 (dd), 149.8, 140.8, 140.7, 137.1, 134.3, 134.1, 133.8, 132.4, 127.0, 126.7 (dd), 125.5, 124.0 (dd), 121.9, 119.7, 114.9, 112.0 (dd), 111.8, 105.0 (dd), 19.1
1-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸（化合物133）
化合物132（100 mg, 0.21 mmol）のMeOH 5.0 mL懸濁液にH2O 0.6 mLおよびLiOH 25 mg（1.0 mmol）を加え、得られた反応混合物を１時間還流した。EtOAcを反応物に加え、濃HCl（37%, 6滴）でpHを１〜２に調節した。有機相を分離し、水層をさらにEtOAcで抽出した。有機相を集め、水、食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮し、標記化合物を白色固体として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ193.6, 161.3, 159.0 (dd), 155.7 (dd), 149.8, 140.8, 140.7, 137.1, 134.3, 134.1, 133.8, 132.4, 127.0, 126.7 (dd), 125.5, 124.0 (dd), 121.9, 119.7, 114.9, 112.0 (dd), 111.8, 105.0 (dd), 19.1
実施例34:
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-[5-(4-ヒドロキシメチル-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)-2-メチル-フェニル]メタノン（化合物134）
化合物434（0.125 mmol）およびプロパ-2-イン-1-オール（0.125 mmol）を用いて、化合物116の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）0:100〜60:40を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.8, 159.4 (dd), 155.8 (dd), 148.5, 148.4, 140.8, 138.5, 135.5, 134.7, 133.8, 132.7, 128.2, 124.8 (dd), 124.0 (dd), 121.0, 120.1, 116.1, 112.8, 111.8, 111.7 (dd), 105.0 (dd), 56.6, 20.0
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-[5-(4-ヒドロキシメチル-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)-2-メチル-フェニル]メタノン（化合物134）
化合物434（0.125 mmol）およびプロパ-2-イン-1-オール（0.125 mmol）を用いて、化合物116の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）0:100〜60:40を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.8, 159.4 (dd), 155.8 (dd), 148.5, 148.4, 140.8, 138.5, 135.5, 134.7, 133.8, 132.7, 128.2, 124.8 (dd), 124.0 (dd), 121.0, 120.1, 116.1, 112.8, 111.8, 111.7 (dd), 105.0 (dd), 56.6, 20.0
実施例35:
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(3-ヒドロキシ-プロペニル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物135）
化合物434（0.15 mmol）およびペンタ-2-エン-4-イン-1-オール（0.30 mmol）を用いて、化合物116の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）30:70〜50:50を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色固体として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ193.7, 158.9, 155.8, 149.8, 145.9, 140.8, 136.3, 134.3, 134.0, 133.2, 132.4, 126.6 (dd), 125.6, 124.0 (dd), 121.3, 119.3, 119.0, 116.8, 114.9, 112.0 (dd), 111.8, 105.0 (dd), 60.9, 19.1
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(3-ヒドロキシ-プロペニル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物135）
化合物434（0.15 mmol）およびペンタ-2-エン-4-イン-1-オール（0.30 mmol）を用いて、化合物116の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）30:70〜50:50を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色固体として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ193.7, 158.9, 155.8, 149.8, 145.9, 140.8, 136.3, 134.3, 134.0, 133.2, 132.4, 126.6 (dd), 125.6, 124.0 (dd), 121.3, 119.3, 119.0, 116.8, 114.9, 112.0 (dd), 111.8, 105.0 (dd), 60.9, 19.1
製造例35:
トルエン-4-スルホン酸2-(1-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)エチルエステル（化合物435）
化合物128（250 mg, 0.53 mmol）の乾燥ピリジン2.0 mL溶液をアルゴンで流し、0℃まで冷却した。塩化4-メチル-ベンゼンスルホニル102 mg（0.53 mmol）を加え、反応物を撹拌しながら終夜室温まで昇温させた。
反応混合物をEtOAc/水の混合物に注いだ。有機相を水、食塩水で洗浄し、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。EtOAc/石油エーテル（40-60）25:75〜50:50を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。
トルエン-4-スルホン酸2-(1-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)エチルエステル（化合物435）
化合物128（250 mg, 0.53 mmol）の乾燥ピリジン2.0 mL溶液をアルゴンで流し、0℃まで冷却した。塩化4-メチル-ベンゼンスルホニル102 mg（0.53 mmol）を加え、反応物を撹拌しながら終夜室温まで昇温させた。
反応混合物をEtOAc/水の混合物に注いだ。有機相を水、食塩水で洗浄し、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。EtOAc/石油エーテル（40-60）25:75〜50:50を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。
製造例36:
{5-[4-(2-アジド-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル（化合物436）
化合物435（167 mg, 0.27 mmol）、NaN3（26 mg, 0.40 mmol）およびヨウ化カリウム4.4 mg（0.027 mmol）のDMF 5 mL中の混合物をアルゴン雰囲気下50℃にて１８時間撹拌した。反応混合物をEtOAc/水の混合物に注いだ。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。EtOAc/石油エーテル（40-60）0:100〜50:50を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色油状物として得た。
{5-[4-(2-アジド-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル（化合物436）
化合物435（167 mg, 0.27 mmol）、NaN3（26 mg, 0.40 mmol）およびヨウ化カリウム4.4 mg（0.027 mmol）のDMF 5 mL中の混合物をアルゴン雰囲気下50℃にて１８時間撹拌した。反応混合物をEtOAc/水の混合物に注いだ。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。EtOAc/石油エーテル（40-60）0:100〜50:50を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色油状物として得た。
実施例36:
{5-[4-(2-アミノ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物136）
化合物436（96 mg, 0.20 mmol）のTHF 2.5 mL溶液に水３滴およびトリフェニルホスフィン102 mg（0.39 mmol）を加えた後、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物をEtOAc/水の混合物に注いだ。有機相を水、食塩水で洗浄し、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。MeOHを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.8, 159.4 (dd), 155.8 (dd), 148.4, 146.8, 140.8, 138.1, 135.5, 134.9, 133.8, 132.6, 128.4, 124.8 (dd), 124.1 (dd), 122.3, 120.8, 119.6, 116.2, 112.8, 111.7 (dd), 105.0 (dd), 41.6, 29.7, 20.0
{5-[4-(2-アミノ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物136）
化合物436（96 mg, 0.20 mmol）のTHF 2.5 mL溶液に水３滴およびトリフェニルホスフィン102 mg（0.39 mmol）を加えた後、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物をEtOAc/水の混合物に注いだ。有機相を水、食塩水で洗浄し、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。MeOHを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.8, 159.4 (dd), 155.8 (dd), 148.4, 146.8, 140.8, 138.1, 135.5, 134.9, 133.8, 132.6, 128.4, 124.8 (dd), 124.1 (dd), 122.3, 120.8, 119.6, 116.2, 112.8, 111.7 (dd), 105.0 (dd), 41.6, 29.7, 20.0
実施例37:
(1-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イルメチル)ウレア（化合物137）
化合物434（0.15 mmol）およびプロパ-2-イニル-ウレア（0.30 mmol）を用いて、化合物116の製造と同様に反応を行った。EtOAcを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、固体を得た。MeOHにてトリチュレーションし、標記化合物を白色固体として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ193.7, 158.9 (dd), 158.3, 155.8 (dd), 149.7, 147.2, 140.7, 136.3, 134.3, 134.2, 134.0, 132.4, 126.6 (dd), 125.6, 124.0 (dd), 121.4, 120.7, 119.2, 114.9, 112.0 (dd), 111.8, 105.0 (dd), 34.7, 19.1
(1-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イルメチル)ウレア（化合物137）
化合物434（0.15 mmol）およびプロパ-2-イニル-ウレア（0.30 mmol）を用いて、化合物116の製造と同様に反応を行った。EtOAcを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、固体を得た。MeOHにてトリチュレーションし、標記化合物を白色固体として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ193.7, 158.9 (dd), 158.3, 155.8 (dd), 149.7, 147.2, 140.7, 136.3, 134.3, 134.2, 134.0, 132.4, 126.6 (dd), 125.6, 124.0 (dd), 121.4, 120.7, 119.2, 114.9, 112.0 (dd), 111.8, 105.0 (dd), 34.7, 19.1
実施例38:
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{2-メチル-5-[4-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]フェニル}メタノン（化合物138）
化合物435（150 mg, 0.24 mmol）、K2CO3（50 mg, 0.36 mmol）およびモルホリン0.5 mLをバイアル8 mLに入れた。DMF 0.5 mLを加え、得られた反応混合物を50℃にて１８時間撹拌した。反応混合物にHCl 4 mL（0.5N）を加えた後、EtOAc 2 mLで２回抽出した。有機相をシリカゲル上で濃縮し、MeOH/DCM 0:100〜10:90を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を白色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.8, 159.4 (dd), 155.8 (dd), 148.4, 146.7, 140.7, 138.1, 135.4, 134.9, 133.8, 132.6, 128.4, 124.8 (dd), 124.1 (dd), 122.3, 120.9, 119.6, 116.2, 112.8, 111.7 (dd), 105.0 (dd), 66.8, 57.9, 53.5, 23.0, 20.0
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{2-メチル-5-[4-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]フェニル}メタノン（化合物138）
化合物435（150 mg, 0.24 mmol）、K2CO3（50 mg, 0.36 mmol）およびモルホリン0.5 mLをバイアル8 mLに入れた。DMF 0.5 mLを加え、得られた反応混合物を50℃にて１８時間撹拌した。反応混合物にHCl 4 mL（0.5N）を加えた後、EtOAc 2 mLで２回抽出した。有機相をシリカゲル上で濃縮し、MeOH/DCM 0:100〜10:90を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を白色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.8, 159.4 (dd), 155.8 (dd), 148.4, 146.7, 140.7, 138.1, 135.4, 134.9, 133.8, 132.6, 128.4, 124.8 (dd), 124.1 (dd), 122.3, 120.9, 119.6, 116.2, 112.8, 111.7 (dd), 105.0 (dd), 66.8, 57.9, 53.5, 23.0, 20.0
実施例39:
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-(2-メチル-5-{4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)エチル]-[1,2,3]トリアゾール-1-イル}フェニル)メタノン（化合物139）
化合物435（0.24 mmol）および1-メチル-ピペラジン0.5 mLを用いて、化合物138の製造と同様に反応を行った。MeOH/DCM 0:100〜15:85を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.8, 148.4, 146.9, 140.8, 138.1, 135.5, 134.9, 133.8, 132.6, 128.4, 124.8 (dd), 124.1 (dd), 122.3, 120.9, 119.5, 116.2, 112.8, 111.7 (dd), 105.0 (dd), 57.5, 55.0, 52.7, 45.8, 23.4, 20.0
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-(2-メチル-5-{4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)エチル]-[1,2,3]トリアゾール-1-イル}フェニル)メタノン（化合物139）
化合物435（0.24 mmol）および1-メチル-ピペラジン0.5 mLを用いて、化合物138の製造と同様に反応を行った。MeOH/DCM 0:100〜15:85を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.8, 148.4, 146.9, 140.8, 138.1, 135.5, 134.9, 133.8, 132.6, 128.4, 124.8 (dd), 124.1 (dd), 122.3, 120.9, 119.5, 116.2, 112.8, 111.7 (dd), 105.0 (dd), 57.5, 55.0, 52.7, 45.8, 23.4, 20.0
実施例40:
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ジエチルアミノ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物140）
化合物435（0.24 mmol）およびジエチルアミン0.5 mLを用いて、化合物138の製造と同様に反応を行った。MeOH/DCM 0:100〜15:85を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.9, 159.4 (dd), 155.8 (dd), 148.5, 147.0, 140.8, 138.0, 135.4, 134.9, 133.8, 132.5, 128.3, 124.9 (dd), 124.1 (dd), 122.3, 120.8, 119.6, 116.2, 112.8, 111.7 (dd), 105.0 (dd), 52.2, 46.9, 23.4, 20.0, 11.5
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ジエチルアミノ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物140）
化合物435（0.24 mmol）およびジエチルアミン0.5 mLを用いて、化合物138の製造と同様に反応を行った。MeOH/DCM 0:100〜15:85を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.9, 159.4 (dd), 155.8 (dd), 148.5, 147.0, 140.8, 138.0, 135.4, 134.9, 133.8, 132.5, 128.3, 124.9 (dd), 124.1 (dd), 122.3, 120.8, 119.6, 116.2, 112.8, 111.7 (dd), 105.0 (dd), 52.2, 46.9, 23.4, 20.0, 11.5
実施例41:
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-(5-{4-[2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)エチル]-[1,2,3]トリアゾール-1-イル}-2-メチル-フェニル)メタノン（化合物141）
化合物435（0.24 mmol）および2-アミノ-エタノール0.5 mLを用いて、化合物138の製造と同様に反応を行った。MeOH/DCM 0:100〜15:85を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.8, 148.6, 146.1, 140.8, 138.2, 135.4, 134.7, 133.9, 132.6, 128.2, 124.9 (dd), 124.1 (dd), 122.2, 120.8, 119.9, 116.1, 112.8, 111.8 (dd), 105.0 (dd), 60.0, 50.7, 48.1, 25.3, 19.9
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-(5-{4-[2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)エチル]-[1,2,3]トリアゾール-1-イル}-2-メチル-フェニル)メタノン（化合物141）
化合物435（0.24 mmol）および2-アミノ-エタノール0.5 mLを用いて、化合物138の製造と同様に反応を行った。MeOH/DCM 0:100〜15:85を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.8, 148.6, 146.1, 140.8, 138.2, 135.4, 134.7, 133.9, 132.6, 128.2, 124.9 (dd), 124.1 (dd), 122.2, 120.8, 119.9, 116.1, 112.8, 111.8 (dd), 105.0 (dd), 60.0, 50.7, 48.1, 25.3, 19.9
実施例42:
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{2-メチル-5-[4-(2-プロピルアミノ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]フェニル}メタノン（化合物142）
化合物435（0.24 mmol）およびプロピルアミン0.5 mLを用いて、化合物138の製造と同様に反応を行った。MeOH/DCM 0:100〜15:85を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.8, 159.4 (dd), 155.8 (dd), 148.5, 146.3, 140.8, 138.2, 135.4, 134.8, 133.8, 132.6, 128.3, 124.8 (dd), 124.1 (dd), 122.3, 120.8, 119.8, 116.2, 112.8, 111.7 (dd), 105.0 (dd), 51.1, 48.3, 25.2, 22.2, 20.0, 11.6
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{2-メチル-5-[4-(2-プロピルアミノ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]フェニル}メタノン（化合物142）
化合物435（0.24 mmol）およびプロピルアミン0.5 mLを用いて、化合物138の製造と同様に反応を行った。MeOH/DCM 0:100〜15:85を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.8, 159.4 (dd), 155.8 (dd), 148.5, 146.3, 140.8, 138.2, 135.4, 134.8, 133.8, 132.6, 128.3, 124.8 (dd), 124.1 (dd), 122.3, 120.8, 119.8, 116.2, 112.8, 111.7 (dd), 105.0 (dd), 51.1, 48.3, 25.2, 22.2, 20.0, 11.6
製造例37:
[2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)フェニル]-(2-メチル-5-ニトロ-フェニル)メタノン（化合物437）
化合物402（0.56 mmol）および4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミン（0.56 mmol）を用いて、化合物414の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）0:100〜25:75を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色泡状物として得た。
[2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)フェニル]-(2-メチル-5-ニトロ-フェニル)メタノン（化合物437）
化合物402（0.56 mmol）および4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミン（0.56 mmol）を用いて、化合物414の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）0:100〜25:75を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色泡状物として得た。
製造例38:
(5-アミノ-2-メチル-フェニル)-[2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物438）
化合物437（0.41 mmol）を用いて、化合物415の製造と同様に反応を行った。粗生成物をさらに精製せずに用いた。
(5-アミノ-2-メチル-フェニル)-[2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物438）
化合物437（0.41 mmol）を用いて、化合物415の製造と同様に反応を行った。粗生成物をさらに精製せずに用いた。
製造例39:
(5-アジド-2-メチル-フェニル)-[2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物439）
化合物438（0.29 mmol）を用いて、化合物416の製造と同様に反応を行った。粗生成物をさらに精製せずに用いた。
(5-アジド-2-メチル-フェニル)-[2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物439）
化合物438（0.29 mmol）を用いて、化合物416の製造と同様に反応を行った。粗生成物をさらに精製せずに用いた。
実施例43:
[2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物143）
化合物439（0.29 mmol）およびブタ-3-イン-1-オール（0.40 mmol）を用いて、化合物116の製造と同様に反応を行った。MeOH/DCM 0:100〜5:95を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ193.5, 159.5 (d), 151.2, 145.7, 141.1, 136.3 (d), 135.9, 134.6, 134.4, 134.2 (d), 132.3, 127.1 (d), 124.3, 121.0, 120.6, 118.8, 117.4 (d), 114.2, 113.5 (d), 111.1, 60.1, 29.1, 19.0, 17.6
[2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物143）
化合物439（0.29 mmol）およびブタ-3-イン-1-オール（0.40 mmol）を用いて、化合物116の製造と同様に反応を行った。MeOH/DCM 0:100〜5:95を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ193.5, 159.5 (d), 151.2, 145.7, 141.1, 136.3 (d), 135.9, 134.6, 134.4, 134.2 (d), 132.3, 127.1 (d), 124.3, 121.0, 120.6, 118.8, 117.4 (d), 114.2, 113.5 (d), 111.1, 60.1, 29.1, 19.0, 17.6
製造例40:
[2-クロロ-4-(2-メトキシ-フェニルアミノ)フェニル]-(2-メチル-5-ニトロ-フェニル)メタノン（化合物440）
化合物402（0.56 mmol）および2-メトキシ-フェニルアミン（0.56 mmol）を用いて、化合物414の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）0:100〜25:75を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色泡状物として得た。
[2-クロロ-4-(2-メトキシ-フェニルアミノ)フェニル]-(2-メチル-5-ニトロ-フェニル)メタノン（化合物440）
化合物402（0.56 mmol）および2-メトキシ-フェニルアミン（0.56 mmol）を用いて、化合物414の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）0:100〜25:75を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色泡状物として得た。
製造例41:
(5-アミノ-2-メチル-フェニル)-[2-クロロ-4-(2-メトキシ-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物441）
化合物440（0.28 mmol）を用いて、化合物415の製造と同様に反応を行った。粗生成物をさらに精製せずに用いた。
(5-アミノ-2-メチル-フェニル)-[2-クロロ-4-(2-メトキシ-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物441）
化合物440（0.28 mmol）を用いて、化合物415の製造と同様に反応を行った。粗生成物をさらに精製せずに用いた。
製造例42:
(5-アジド-2-メチル-フェニル)-[2-クロロ-4-(2-メトキシ-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物442）
化合物441（0.27 mmol）を用いて、化合物416の製造と同様に反応を行った。粗生成物をさらに精製せずに用いた。
(5-アジド-2-メチル-フェニル)-[2-クロロ-4-(2-メトキシ-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物442）
化合物441（0.27 mmol）を用いて、化合物416の製造と同様に反応を行った。粗生成物をさらに精製せずに用いた。
実施例44:
[2-クロロ-4-(2-メトキシ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物144）
化合物442（0.27 mmol）およびブタ-3-イン-1-オール（0.30 mmol）を用いて、化合物116の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）0:100〜20:80を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ193.6, 152.4, 150.2, 145.6, 141.1, 135.9, 134.4, 134.2, 134.0, 132.3, 128.2, 125.3, 124.6, 123.4, 121.0, 120.6, 118.8, 115.1, 112.2, 111.7, 60.1, 55.4, 29.1, 19.0
[2-クロロ-4-(2-メトキシ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物144）
化合物442（0.27 mmol）およびブタ-3-イン-1-オール（0.30 mmol）を用いて、化合物116の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）0:100〜20:80を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ193.6, 152.4, 150.2, 145.6, 141.1, 135.9, 134.4, 134.2, 134.0, 132.3, 128.2, 125.3, 124.6, 123.4, 121.0, 120.6, 118.8, 115.1, 112.2, 111.7, 60.1, 55.4, 29.1, 19.0
製造例43:
[2-クロロ-4-(4-クロロ-2-メチル-フェニルアミノ)フェニル]-(2-メチル-5-ニトロ-フェニル)メタノン（化合物443）
化合物402（0.56 mmol）および4-クロロ-2-メチル-フェニルアミン（0.56 mmol）を用いて、化合物414の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）0:100〜25:75を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色泡状物として得た。
[2-クロロ-4-(4-クロロ-2-メチル-フェニルアミノ)フェニル]-(2-メチル-5-ニトロ-フェニル)メタノン（化合物443）
化合物402（0.56 mmol）および4-クロロ-2-メチル-フェニルアミン（0.56 mmol）を用いて、化合物414の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）0:100〜25:75を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色泡状物として得た。
製造例44:
(5-アミノ-2-メチル-フェニル)-[2-クロロ-4-(4-クロロ-2-メチル-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物444）
化合物443（0.24 mmol）を用いて、化合物415の製造と同様に反応を行った。粗生成物をさらに精製せずに用いた。
(5-アミノ-2-メチル-フェニル)-[2-クロロ-4-(4-クロロ-2-メチル-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物444）
化合物443（0.24 mmol）を用いて、化合物415の製造と同様に反応を行った。粗生成物をさらに精製せずに用いた。
製造例45:
(5-アジド-2-メチル-フェニル)-[2-クロロ-4-(4-クロロ-2-メチル-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物445）
化合物444（0.09 mmol）を用いて、化合物416の製造と同様に反応を行った。粗生成物をさらに精製せずに用いた。
(5-アジド-2-メチル-フェニル)-[2-クロロ-4-(4-クロロ-2-メチル-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物445）
化合物444（0.09 mmol）を用いて、化合物416の製造と同様に反応を行った。粗生成物をさらに精製せずに用いた。
実施例45:
[2-クロロ-4-(4-クロロ-2-メチル-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物145）
化合物445（0.03 mmol）およびブタ-3-イン-1-オール（0.06 mmol）を用いて、化合物116の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）30:70〜100:0を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.7, 149.5, 146.2, 141.1, 138.2, 136.4, 135.7, 134.7, 134.1, 132.6, 131.2, 130.8, 127.4, 127.2, 125.6, 122.1, 120.7, 120.1, 115.8, 112.4, 61.5, 28.6, 19.9, 17.9
[2-クロロ-4-(4-クロロ-2-メチル-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物145）
化合物445（0.03 mmol）およびブタ-3-イン-1-オール（0.06 mmol）を用いて、化合物116の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）30:70〜100:0を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.7, 149.5, 146.2, 141.1, 138.2, 136.4, 135.7, 134.7, 134.1, 132.6, 131.2, 130.8, 127.4, 127.2, 125.6, 122.1, 120.7, 120.1, 115.8, 112.4, 61.5, 28.6, 19.9, 17.9
製造例46:
[2-クロロ-4-(4-メトキシ-フェニルアミノ)フェニル]-(2-メチル-5-ニトロ-フェニル)メタノン（化合物446）
化合物402（0.56 mmol）および4-メトキシ-フェニルアミン（0.56 mmol）を用いて、化合物414の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）0:100〜35:65を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色泡状物として得た。
[2-クロロ-4-(4-メトキシ-フェニルアミノ)フェニル]-(2-メチル-5-ニトロ-フェニル)メタノン（化合物446）
化合物402（0.56 mmol）および4-メトキシ-フェニルアミン（0.56 mmol）を用いて、化合物414の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）0:100〜35:65を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色泡状物として得た。
製造例47:
(5-アミノ-2-メチル-フェニル)-[2-クロロ-4-(4-メトキシ-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物447）
化合物446（0.31 mmol）を用いて、化合物415の製造と同様に反応を行った。粗生成物をさらに精製せずに用いた。
(5-アミノ-2-メチル-フェニル)-[2-クロロ-4-(4-メトキシ-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物447）
化合物446（0.31 mmol）を用いて、化合物415の製造と同様に反応を行った。粗生成物をさらに精製せずに用いた。
製造例48:
(5-アジド-2-メチル-フェニル)-[2-クロロ-4-(4-メトキシ-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物448）
化合物447（0.08 mmol）を用いて、化合物416の製造と同様に反応を行った。粗生成物をさらに精製せずに用いた。
(5-アジド-2-メチル-フェニル)-[2-クロロ-4-(4-メトキシ-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物448）
化合物447（0.08 mmol）を用いて、化合物416の製造と同様に反応を行った。粗生成物をさらに精製せずに用いた。
実施例46:
[2-クロロ-4-(4-メトキシ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物146）
化合物448（0.03 mmol）およびブタ-3-イン-1-オール（0.06 mmol）を用いて、化合物116の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）30:70〜100:0を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.7, 157.3, 150.5, 146.2, 141.4, 138.1, 135.8, 134.6, 134.2, 132.5, 132.2, 126.5, 125.3, 122.1, 120.6, 120.1, 115.2, 115.0, 111.8, 61.5, 55.6, 28.6, 19.9
[2-クロロ-4-(4-メトキシ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物146）
化合物448（0.03 mmol）およびブタ-3-イン-1-オール（0.06 mmol）を用いて、化合物116の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）30:70〜100:0を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.7, 157.3, 150.5, 146.2, 141.4, 138.1, 135.8, 134.6, 134.2, 132.5, 132.2, 126.5, 125.3, 122.1, 120.6, 120.1, 115.2, 115.0, 111.8, 61.5, 55.6, 28.6, 19.9
実施例47:
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-エチルアミノ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物147）
化合物435（0.24 mmol）および塩酸エチルアミン0.55 mgを用いて、化合物138の製造と同様に反応を行った。MeOH/DCM 0:100〜15:85を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.8, 159.4 (dd), 155.8 (dd), 148.6, 144.7, 140.8, 138.3, 135.4, 134.6, 133.9, 132.6, 128.2, 124.9 (dd), 124.1 (dd), 122.2, 120.8, 120.4, 116.1, 112.7, 111.7 (dd), 105.0 (dd), 46.5, 42.8, 23.2, 19.9, 12.1
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-エチルアミノ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物147）
化合物435（0.24 mmol）および塩酸エチルアミン0.55 mgを用いて、化合物138の製造と同様に反応を行った。MeOH/DCM 0:100〜15:85を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.8, 159.4 (dd), 155.8 (dd), 148.6, 144.7, 140.8, 138.3, 135.4, 134.6, 133.9, 132.6, 128.2, 124.9 (dd), 124.1 (dd), 122.2, 120.8, 120.4, 116.1, 112.7, 111.7 (dd), 105.0 (dd), 46.5, 42.8, 23.2, 19.9, 12.1
製造例49:
(4-ブロモ-2-メチル-フェニル)-(2-メチル-5-ニトロ-フェニル)メタノン（化合物449）
乾燥ガラス器具を用いて、アルゴン雰囲気下、反応を行った。
4-ブロモ-2-メチルヨードベンゼン（2.40 mL, 16.8 mmol）を乾燥THF 15 mLに溶解し、-60℃まで冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム（2 M in THF, 8.4 mL, 16.8 mmol）を３０分間撹拌しながら加えた。反応混合物を-40℃まで昇温し、混合物を-40℃にて４時間撹拌した。化合物401（4.62 g, 16.8 mmol）を加え、混合物を-40℃にて３時間撹拌し、その後、室温まで昇温し、１７時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液100 mLを加え、混合物を１時間撹拌した。相を分離し、水相をEtOAc（2 x 100 mL）で抽出した。集めた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮した。CH2Cl2/石油エーテル（40-60）1:6、1:4、1:2を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色化合物として得た。
(4-ブロモ-2-メチル-フェニル)-(2-メチル-5-ニトロ-フェニル)メタノン（化合物449）
乾燥ガラス器具を用いて、アルゴン雰囲気下、反応を行った。
4-ブロモ-2-メチルヨードベンゼン（2.40 mL, 16.8 mmol）を乾燥THF 15 mLに溶解し、-60℃まで冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム（2 M in THF, 8.4 mL, 16.8 mmol）を３０分間撹拌しながら加えた。反応混合物を-40℃まで昇温し、混合物を-40℃にて４時間撹拌した。化合物401（4.62 g, 16.8 mmol）を加え、混合物を-40℃にて３時間撹拌し、その後、室温まで昇温し、１７時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液100 mLを加え、混合物を１時間撹拌した。相を分離し、水相をEtOAc（2 x 100 mL）で抽出した。集めた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮した。CH2Cl2/石油エーテル（40-60）1:6、1:4、1:2を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色化合物として得た。
製造例50:
(5-アミノ-2-メチル-フェニル)-(4-ブロモ-2-メチル-フェニル)メタノン（化合物450）
化合物449（1.85 g, 5.54 mmol）をMeOH 75 mLに溶解した。亜鉛末（3.62 g, 55.4 mmol）およびNH4Cl（1.48 g, 27.7 mmol）を加えた。反応混合物を還流温度にて２時間加熱した。混合物をデカライトに通してろ過し、MeOHで洗浄した。ろ液をシリカゲル上で濃縮した。EtOAc/石油エーテル（40-60）0:100〜30:70を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色シロップとして得た。
(5-アミノ-2-メチル-フェニル)-(4-ブロモ-2-メチル-フェニル)メタノン（化合物450）
化合物449（1.85 g, 5.54 mmol）をMeOH 75 mLに溶解した。亜鉛末（3.62 g, 55.4 mmol）およびNH4Cl（1.48 g, 27.7 mmol）を加えた。反応混合物を還流温度にて２時間加熱した。混合物をデカライトに通してろ過し、MeOHで洗浄した。ろ液をシリカゲル上で濃縮した。EtOAc/石油エーテル（40-60）0:100〜30:70を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色シロップとして得た。
製造例51:
(5-アジド-2-メチル-フェニル)-(4-ブロモ-2-メチル-フェニル)メタノン（化合物451）
化合物450（1.91 g, 6.28 mmol）をアセトン45 mLに溶解した。濃HCl（37%, 2.61 mL, 31 mmol）を加え、溶液を氷浴上にて冷却した。NaNO2（520 mg, 7.54 mmol）をH2O 4.5 mLに溶解し、上記溶液に２０分間加えた。内部温度を添加の間0℃〜2℃にて維持した。懸濁液を氷浴上にて３０分間悪半し、その後、NaN3 (618 mg, 9.42 mmol）のH2O 13 mL溶液を３０分間滴加した。混合物を0℃にて２時間撹拌した。H2O 50 mLおよびEtOAc（2×75 mL）を加え、撹拌し、相を分離した。有機相を食塩水で洗浄し、減圧濃縮し、標記化合物を得た。粗生成物をさらに精製せずに用いた。
(5-アジド-2-メチル-フェニル)-(4-ブロモ-2-メチル-フェニル)メタノン（化合物451）
化合物450（1.91 g, 6.28 mmol）をアセトン45 mLに溶解した。濃HCl（37%, 2.61 mL, 31 mmol）を加え、溶液を氷浴上にて冷却した。NaNO2（520 mg, 7.54 mmol）をH2O 4.5 mLに溶解し、上記溶液に２０分間加えた。内部温度を添加の間0℃〜2℃にて維持した。懸濁液を氷浴上にて３０分間悪半し、その後、NaN3 (618 mg, 9.42 mmol）のH2O 13 mL溶液を３０分間滴加した。混合物を0℃にて２時間撹拌した。H2O 50 mLおよびEtOAc（2×75 mL）を加え、撹拌し、相を分離した。有機相を食塩水で洗浄し、減圧濃縮し、標記化合物を得た。粗生成物をさらに精製せずに用いた。
製造例52:
(4-ブロモ-2-メチル-フェニル)-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物452）
化合物451（170 mg, 0.51 mmol）のエタノール2 mL溶液に、ブタ-3-イン-1-オール（39μL, 0.51 mmol）を加えた。硫酸銅(II)五水和物（5.0 mg, 0.020 mmol）およびアスコルビン酸ナトリウム（20 mg, 0.10 mmol）の新たに調製した水0.5 mL溶液を反応混合物に加えた。フラスコを閉め、アルゴン雰囲気下室温にて２４時間撹拌した。反応混合物をEtOAc/水の混合物に注いだ。有機相を水、食塩水で洗浄した後、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。EtOAc/石油エーテル（40-60）40:60〜95:5を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を白色シロップとして得た。
(4-ブロモ-2-メチル-フェニル)-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物452）
化合物451（170 mg, 0.51 mmol）のエタノール2 mL溶液に、ブタ-3-イン-1-オール（39μL, 0.51 mmol）を加えた。硫酸銅(II)五水和物（5.0 mg, 0.020 mmol）およびアスコルビン酸ナトリウム（20 mg, 0.10 mmol）の新たに調製した水0.5 mL溶液を反応混合物に加えた。フラスコを閉め、アルゴン雰囲気下室温にて２４時間撹拌した。反応混合物をEtOAc/水の混合物に注いだ。有機相を水、食塩水で洗浄した後、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。EtOAc/石油エーテル（40-60）40:60〜95:5を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を白色シロップとして得た。
実施例48:
[4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2-メチル-フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物148）
8 mLねじ蓋容器中にて化合物452（78 mg, 0.19 mmol）を乾燥1,4-ジオキサン1 mLに溶解した。2,4-ジフルオロアニリン（20μL, 0.19 mmol）を加え、アルゴンを混合物に吹きかけた。Cs2CO3（186 mg, 0.57 mmol）、BINAP 5 mg（0.008 mmol）およびPd(OAc)2（2 mg, 0.008 mmol）を加え、アルゴンを混合物に吹きかけ、ねじ蓋容器を閉めた。混合物を90℃にて１８時間撹拌した。反応混合物をデカライトに通してろ過し、ろ液をシリカゲルで減圧濃縮した。EtOAc/石油エーテル（40-60）40:60〜100:0を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を明黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ197.1, 158.9 (dd), 155.4 (dd), 147.6, 146.3, 143.3, 142.3, 137.1, 135.3, 134.7, 132.2, 128.2, 124.7 (dd), 124.0 (dd), 121.5, 120.0, 119.9, 118.0, 111.4 (dd), 111.2, 104.8 (dd), 61.6, 28.7, 22.2, 19.6
[4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2-メチル-フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物148）
8 mLねじ蓋容器中にて化合物452（78 mg, 0.19 mmol）を乾燥1,4-ジオキサン1 mLに溶解した。2,4-ジフルオロアニリン（20μL, 0.19 mmol）を加え、アルゴンを混合物に吹きかけた。Cs2CO3（186 mg, 0.57 mmol）、BINAP 5 mg（0.008 mmol）およびPd(OAc)2（2 mg, 0.008 mmol）を加え、アルゴンを混合物に吹きかけ、ねじ蓋容器を閉めた。混合物を90℃にて１８時間撹拌した。反応混合物をデカライトに通してろ過し、ろ液をシリカゲルで減圧濃縮した。EtOAc/石油エーテル（40-60）40:60〜100:0を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を明黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ197.1, 158.9 (dd), 155.4 (dd), 147.6, 146.3, 143.3, 142.3, 137.1, 135.3, 134.7, 132.2, 128.2, 124.7 (dd), 124.0 (dd), 121.5, 120.0, 119.9, 118.0, 111.4 (dd), 111.2, 104.8 (dd), 61.6, 28.7, 22.2, 19.6
実施例49:
[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-2-メチル-フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物149）
化合物452（0.13 mmol）および3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミン（0.13 mmol）を用いて、化合物148の製造と同様に反応を行った。MeOH/DCM/石油エーテル（40-60）0:50:50、0:100:0および5:95:0を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色固体として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ196.4, 152.6 (d), 147.6, 145.8, 142.3, 142.3, 138.6 (d), 135.3 (d), 134.4, 132.2, 126.9, 121.1, 120.7, 120.5, 120.0 (d), 119.9 (d), 118.4, 117.7, 117.5 (d), 111.3, 60.2, 29.2, 22.0, 18.9
[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-2-メチル-フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物149）
化合物452（0.13 mmol）および3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミン（0.13 mmol）を用いて、化合物148の製造と同様に反応を行った。MeOH/DCM/石油エーテル（40-60）0:50:50、0:100:0および5:95:0を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色固体として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ196.4, 152.6 (d), 147.6, 145.8, 142.3, 142.3, 138.6 (d), 135.3 (d), 134.4, 132.2, 126.9, 121.1, 120.7, 120.5, 120.0 (d), 119.9 (d), 118.4, 117.7, 117.5 (d), 111.3, 60.2, 29.2, 22.0, 18.9
実施例50:
{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}-(2-メチル-4-フェニルアミノ-フェニル)メタノン（化合物150）
化合物452（0.13 mmol）およびアニリン（0.13 mmol）を用いて、化合物148の製造と同様に反応を行った。MeOH/DCM/石油エーテル（40-60）0:50:50、0:100:0および5:95:0を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色固体として得た。
13C NMR (CDCl3) δ197.0, 147.9, 146.3, 143.4, 142.5, 140.4, 137.0, 135.5, 134.6, 132.2, 129.5, 127.6, 123.5, 121.4, 121.0, 119.9, 118.1, 111.4, 61.6, 28.7, 22.3, 19.5
{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}-(2-メチル-4-フェニルアミノ-フェニル)メタノン（化合物150）
化合物452（0.13 mmol）およびアニリン（0.13 mmol）を用いて、化合物148の製造と同様に反応を行った。MeOH/DCM/石油エーテル（40-60）0:50:50、0:100:0および5:95:0を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色固体として得た。
13C NMR (CDCl3) δ197.0, 147.9, 146.3, 143.4, 142.5, 140.4, 137.0, 135.5, 134.6, 132.2, 129.5, 127.6, 123.5, 121.4, 121.0, 119.9, 118.1, 111.4, 61.6, 28.7, 22.3, 19.5
実施例51:
1-[3-(4-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-ベンゾイル}-3-メチル-フェニルアミノ)フェニル]エタノン（化合物151）
化合物452（0.13 mmol）および1-(3-アミノ-フェニル)エタノン（0.13 mmol）を用いて、化合物148の製造と同様に反応を行った。MeOH/DCM/石油エーテル（40-60）0:50:50、0:100:0および5:95:0を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色固体として得た。
13C NMR (CDCl3) δ197.8, 197.1, 147.1, 146.3, 143.3, 142.3, 141.2, 138.5, 137.1, 135.3, 134.7, 132.3, 129.8, 128.5, 124.8, 123.2, 121.5, 120.0, 119.9, 119.6, 118.7, 111.8, 61.6, 28.7, 26.7, 22.2, 19.6
1-[3-(4-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-ベンゾイル}-3-メチル-フェニルアミノ)フェニル]エタノン（化合物151）
化合物452（0.13 mmol）および1-(3-アミノ-フェニル)エタノン（0.13 mmol）を用いて、化合物148の製造と同様に反応を行った。MeOH/DCM/石油エーテル（40-60）0:50:50、0:100:0および5:95:0を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色固体として得た。
13C NMR (CDCl3) δ197.8, 197.1, 147.1, 146.3, 143.3, 142.3, 141.2, 138.5, 137.1, 135.3, 134.7, 132.3, 129.8, 128.5, 124.8, 123.2, 121.5, 120.0, 119.9, 119.6, 118.7, 111.8, 61.6, 28.7, 26.7, 22.2, 19.6
実施例52:
3-(4-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-ベンゾイル}-3-メチル-フェニルアミノ)ベンゾニトリル（化合物152）
化合物452（0.13 mmol）および3-アミノ-ベンゾニトリル（0.13 mmol）を用いて、化合物148の製造と同様に反応を行った。MeOH/DCM/石油エーテル（40-60）0:50:50、0:100:0および5:95:0を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色固体として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ196.5, 146.5, 145.7, 142.4, 142.1, 142.1, 135.4, 135.0, 134.5, 132.2, 130.7, 127.7, 124.9, 123.3, 121.1, 120.7, 120.6, 118.8, 118.6, 118.5, 112.2, 60.2, 29.2, 21.9, 18.9
3-(4-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-ベンゾイル}-3-メチル-フェニルアミノ)ベンゾニトリル（化合物152）
化合物452（0.13 mmol）および3-アミノ-ベンゾニトリル（0.13 mmol）を用いて、化合物148の製造と同様に反応を行った。MeOH/DCM/石油エーテル（40-60）0:50:50、0:100:0および5:95:0を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色固体として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ196.5, 146.5, 145.7, 142.4, 142.1, 142.1, 135.4, 135.0, 134.5, 132.2, 130.7, 127.7, 124.9, 123.3, 121.1, 120.7, 120.6, 118.8, 118.6, 118.5, 112.2, 60.2, 29.2, 21.9, 18.9
実施例53:
{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}-[2-メチル-4-(3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物153）
化合物452（0.13 mmol）および3-トリフルオロメチル-フェニルアミン（0.13 mmol）を用いて、化合物148の製造と同様に反応を行った。MeOH/DCM/石油エーテル（40-60）0:50:50、0:100:0および5:95:0を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色固体として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ196.5, 146.8, 145.7, 142.3, 142.2, 142.1, 135.3, 135.1, 134.4, 132.2, 130.6, 130.2 (q), 127.6, 124.1 (q), 122.0, 120.7, 120.5, 118.5, 117.7 (q), 114.9 (q), 112.0, 60.2, 29.2, 21.9, 18.9
{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}-[2-メチル-4-(3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物153）
化合物452（0.13 mmol）および3-トリフルオロメチル-フェニルアミン（0.13 mmol）を用いて、化合物148の製造と同様に反応を行った。MeOH/DCM/石油エーテル（40-60）0:50:50、0:100:0および5:95:0を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色固体として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ196.5, 146.8, 145.7, 142.3, 142.2, 142.1, 135.3, 135.1, 134.4, 132.2, 130.6, 130.2 (q), 127.6, 124.1 (q), 122.0, 120.7, 120.5, 118.5, 117.7 (q), 114.9 (q), 112.0, 60.2, 29.2, 21.9, 18.9
実施例54:
[4-(3,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2-メチル-フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物154）
化合物452（0.13 mmol）および3,4-ジフルオロ-フェニルアミン（0.13 mmol）を用いて、化合物148の製造と同様に反応を行った。MeOH/DCM/石油エーテル（40-60）0:50:50、0:100:0および5:95:0を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色固体として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ196.4, 149.6 (dd), 147.5, 145.7, 144.7 (dd), 142.3, 142.2, 138.4 (dd), 135.3, 135.2, 134.4, 132.1, 127.0, 120.7, 120.5, 118.4, 117.9 (d), 117.7, 116.0 (dd), 111.4, 108.5 (d), 60.2, 29.2, 22.0, 18.9
[4-(3,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2-メチル-フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物154）
化合物452（0.13 mmol）および3,4-ジフルオロ-フェニルアミン（0.13 mmol）を用いて、化合物148の製造と同様に反応を行った。MeOH/DCM/石油エーテル（40-60）0:50:50、0:100:0および5:95:0を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色固体として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ196.4, 149.6 (dd), 147.5, 145.7, 144.7 (dd), 142.3, 142.2, 138.4 (dd), 135.3, 135.2, 134.4, 132.1, 127.0, 120.7, 120.5, 118.4, 117.9 (d), 117.7, 116.0 (dd), 111.4, 108.5 (d), 60.2, 29.2, 22.0, 18.9
実施例55:
[4-(3,4-ジメチル-フェニルアミノ)-2-メチル-フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物155）
化合物452（0.13 mmol）および3,4-ジメチル-フェニルアミン（0.13 mmol）を用いて、化合物148の製造と同様に反応を行った。MeOH/DCM/石油エーテル（40-60）0:50:50、0:100:0および5:95:0を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色固体として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ196.0, 148.9, 145.7, 142.7, 142.3, 138.4, 137.1, 135.5, 135.1, 134.4, 132.0, 130.5, 130.2, 125.4, 121.9, 120.7, 120.2, 118.2, 118.0, 117.0, 110.4, 60.2, 29.2, 22.2, 19.5, 18.8, 18.7
[4-(3,4-ジメチル-フェニルアミノ)-2-メチル-フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物155）
化合物452（0.13 mmol）および3,4-ジメチル-フェニルアミン（0.13 mmol）を用いて、化合物148の製造と同様に反応を行った。MeOH/DCM/石油エーテル（40-60）0:50:50、0:100:0および5:95:0を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色固体として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ196.0, 148.9, 145.7, 142.7, 142.3, 138.4, 137.1, 135.5, 135.1, 134.4, 132.0, 130.5, 130.2, 125.4, 121.9, 120.7, 120.2, 118.2, 118.0, 117.0, 110.4, 60.2, 29.2, 22.2, 19.5, 18.8, 18.7
実施例56:
[4-(3-クロロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2-メチル-フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物156）
化合物452（0.13 mmol）および3-クロロ-2-メチル-フェニルアミン（0.13 mmol）を用いて、化合物148の製造と同様に反応を行った。MeOH/DCM/石油エーテル（40-60）0:50:50、0:100:0および5:95:0を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色固体として得た。
13C NMR (CDCl3) δ197.0, 148.6, 146.3, 143.5, 142.5, 139.9, 137.0, 135.7, 135.5, 134.6, 132.2, 130.9, 127.5, 127.1, 126.0, 122.4, 121.3, 119.9, 119.9, 117.8, 111.1, 61.6, 28.7, 22.3, 19.5, 15.0
[4-(3-クロロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2-メチル-フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物156）
化合物452（0.13 mmol）および3-クロロ-2-メチル-フェニルアミン（0.13 mmol）を用いて、化合物148の製造と同様に反応を行った。MeOH/DCM/石油エーテル（40-60）0:50:50、0:100:0および5:95:0を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色固体として得た。
13C NMR (CDCl3) δ197.0, 148.6, 146.3, 143.5, 142.5, 139.9, 137.0, 135.7, 135.5, 134.6, 132.2, 130.9, 127.5, 127.1, 126.0, 122.4, 121.3, 119.9, 119.9, 117.8, 111.1, 61.6, 28.7, 22.3, 19.5, 15.0
実施例57:
[4-(3,4-ジクロロ-フェニルアミノ)-2-メチル-フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物157）
化合物452（0.13 mmol）および3,4-ジクロロ-フェニルアミン（0.13 mmol）を用いて、化合物148の製造と同様に反応を行った。MeOH/DCM/石油エーテル（40-60）0:50:50、0:100:0および5:95:0を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色固体として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ196.4, 146.4, 145.6, 142.0, 141.9, 141.6, 135.3, 134.9, 134.3, 132.1, 131.5, 131.0, 127.6, 122.5, 120.6, 120.5, 119.7, 118.6, 118.4, 112.2, 60.1, 29.1, 21.8, 18.8
[4-(3,4-ジクロロ-フェニルアミノ)-2-メチル-フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物157）
化合物452（0.13 mmol）および3,4-ジクロロ-フェニルアミン（0.13 mmol）を用いて、化合物148の製造と同様に反応を行った。MeOH/DCM/石油エーテル（40-60）0:50:50、0:100:0および5:95:0を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色固体として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ196.4, 146.4, 145.6, 142.0, 141.9, 141.6, 135.3, 134.9, 134.3, 132.1, 131.5, 131.0, 127.6, 122.5, 120.6, 120.5, 119.7, 118.6, 118.4, 112.2, 60.1, 29.1, 21.8, 18.8
実施例58:
N-[3-(4-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-ベンゾイル}-3-メチル-フェニルアミノ)フェニル]アセトアミド（化合物158）
化合物452（0.13 mmol）およびN-(3-アミノ-フェニル)アセトアミド（0.13 mmol）を用いて、化合物148の製造と同様に反応を行った。NH3(水性)/MeOH/DCM 0:0:100、1:9:90を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色固体として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ196.1, 168.2, 147.9, 145.6, 142.4, 142.0, 141.2, 140.1, 135.1, 135.0, 134.3, 131.9, 129.3, 126.0, 120.6, 120.2, 118.2, 117.6, 114.2, 112.7, 111.1, 110.0, 60.1, 29.1, 24.0, 22.1, 18.7
N-[3-(4-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-ベンゾイル}-3-メチル-フェニルアミノ)フェニル]アセトアミド（化合物158）
化合物452（0.13 mmol）およびN-(3-アミノ-フェニル)アセトアミド（0.13 mmol）を用いて、化合物148の製造と同様に反応を行った。NH3(水性)/MeOH/DCM 0:0:100、1:9:90を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色固体として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ196.1, 168.2, 147.9, 145.6, 142.4, 142.0, 141.2, 140.1, 135.1, 135.0, 134.3, 131.9, 129.3, 126.0, 120.6, 120.2, 118.2, 117.6, 114.2, 112.7, 111.1, 110.0, 60.1, 29.1, 24.0, 22.1, 18.7
製造例53:
(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(2-クロロ-5-ニトロ-フェニル)メタノン（化合物453）
アルゴン雰囲気下、乾燥ガラス器具を用いて反応を行った。
4-ブロモ-2-クロロ-ヨードベンゼン（5.00 g, 15.8 mmol）を乾燥THF 25 mLに溶解し、-35℃まで冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム（THF中2 M, 8.27 mL, 16.5 mmol）を９０分間撹拌しながら加えた。ZnCl2（2.17 g, 15.9 mmol）の乾燥THF 35 mL溶液を-35℃にてゆっくり反応混合物に加えた。反応混合物は１時間後室温まで上昇し、塩化2-クロロ-5-ニトロ-ベンゾイル（3.64 g, 16.5 mmol）のTHF 45 mL溶液、次いでCu(OAc)2・H2O（63 mg, 0.32 mmol）を加えた。得られた反応混合物を室温にて１８時間撹拌した。反応混合物をEtOAc/水/HCl（1N）の混合物に注いだ。有機相を水、食塩水で洗浄した後、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。DCM/石油エーテル（40-60）1:6; 1:4および1:2を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色固体として得た。
(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(2-クロロ-5-ニトロ-フェニル)メタノン（化合物453）
アルゴン雰囲気下、乾燥ガラス器具を用いて反応を行った。
4-ブロモ-2-クロロ-ヨードベンゼン（5.00 g, 15.8 mmol）を乾燥THF 25 mLに溶解し、-35℃まで冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム（THF中2 M, 8.27 mL, 16.5 mmol）を９０分間撹拌しながら加えた。ZnCl2（2.17 g, 15.9 mmol）の乾燥THF 35 mL溶液を-35℃にてゆっくり反応混合物に加えた。反応混合物は１時間後室温まで上昇し、塩化2-クロロ-5-ニトロ-ベンゾイル（3.64 g, 16.5 mmol）のTHF 45 mL溶液、次いでCu(OAc)2・H2O（63 mg, 0.32 mmol）を加えた。得られた反応混合物を室温にて１８時間撹拌した。反応混合物をEtOAc/水/HCl（1N）の混合物に注いだ。有機相を水、食塩水で洗浄した後、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。DCM/石油エーテル（40-60）1:6; 1:4および1:2を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色固体として得た。
製造例54:
(5-アミノ-2-クロロ-フェニル)-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)メタノン（化合物454）
化合物453（2.17 g, 5.79 mmol）をMeOH 50 mLに懸濁させた。SnCl2・2H2O（5.49 g, 28.9 mmol）を加えた。反応混合物を還流温度にて１時間加熱した。反応混合物をEtOAc/水の混合物に注いだ。有機相を水、食塩水で洗浄した後、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。DCM/石油エーテル（40-60）50:50〜100:0を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色固体として得た。
(5-アミノ-2-クロロ-フェニル)-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)メタノン（化合物454）
化合物453（2.17 g, 5.79 mmol）をMeOH 50 mLに懸濁させた。SnCl2・2H2O（5.49 g, 28.9 mmol）を加えた。反応混合物を還流温度にて１時間加熱した。反応混合物をEtOAc/水の混合物に注いだ。有機相を水、食塩水で洗浄した後、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。DCM/石油エーテル（40-60）50:50〜100:0を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色固体として得た。
製造例55:
(5-アジド-2-クロロ-フェニル)-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)メタノン（化合物455）
化合物454（1.21 g, 3.51 mmol）をアセトン25 mLに溶解した。濃HCl（37%, 1.46 mL, 17.5 mmol）を加え、溶液を氷浴上にて冷却した。NaNO2（291 mg, 4.21 mmol）をH2O 2.5 mLに溶解し、上記溶液に２０分間加えた。内部温度を添加の間0℃〜2℃にて維持した。懸濁液を氷浴上にて３０分間撹拌し、その後、NaN3（348 mg, 5.31 mmol）のH2O 7.5 mL溶液を３０分間滴加した。H2O 50 mLおよびEtOAc（2×75 mL）を撹拌しながら加え、相を分離した。有機相を食塩水で洗浄し、減圧濃縮し、標記化合物を得た。粗生成物をさらに精製せずに用いた。
(5-アジド-2-クロロ-フェニル)-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)メタノン（化合物455）
化合物454（1.21 g, 3.51 mmol）をアセトン25 mLに溶解した。濃HCl（37%, 1.46 mL, 17.5 mmol）を加え、溶液を氷浴上にて冷却した。NaNO2（291 mg, 4.21 mmol）をH2O 2.5 mLに溶解し、上記溶液に２０分間加えた。内部温度を添加の間0℃〜2℃にて維持した。懸濁液を氷浴上にて３０分間撹拌し、その後、NaN3（348 mg, 5.31 mmol）のH2O 7.5 mL溶液を３０分間滴加した。H2O 50 mLおよびEtOAc（2×75 mL）を撹拌しながら加え、相を分離した。有機相を食塩水で洗浄し、減圧濃縮し、標記化合物を得た。粗生成物をさらに精製せずに用いた。
製造例56:
(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-{2-クロロ-5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]フェニル}メタノン（化合物456）
化合物455（1.32 g, 3.56 mmol）のエタノール20 mL溶液に、ブタ-3-イン-1-オール（0.3 mL, 3.91 mmol）を加えた。硫酸銅(II)五水和物（36 mg, 0.14 mmol）およびアスコルビン酸ナトリウム（141 mg, 0.71 mmol）の新たに調製した水3.2 mL溶液を反応混合物に加えた。フラスコを閉め、アルゴン雰囲気下室温にて２４時間撹拌した。反応混合物をEtOAc/水の混合物に注いだ。有機相を水、食塩水で洗浄した後、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。EtOAc/石油エーテル（40-60）40:60〜95:5を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を白色シロップとして得た。
(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-{2-クロロ-5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]フェニル}メタノン（化合物456）
化合物455（1.32 g, 3.56 mmol）のエタノール20 mL溶液に、ブタ-3-イン-1-オール（0.3 mL, 3.91 mmol）を加えた。硫酸銅(II)五水和物（36 mg, 0.14 mmol）およびアスコルビン酸ナトリウム（141 mg, 0.71 mmol）の新たに調製した水3.2 mL溶液を反応混合物に加えた。フラスコを閉め、アルゴン雰囲気下室温にて２４時間撹拌した。反応混合物をEtOAc/水の混合物に注いだ。有機相を水、食塩水で洗浄した後、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。EtOAc/石油エーテル（40-60）40:60〜95:5を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を白色シロップとして得た。
実施例59:
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{2-クロロ-5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]フェニル}メタノン（化合物159）
化合物456（0.91 mmol）および2,4-ジフルオロ-フェニルアミン（0.91 mmol）を用いて、化合物148の製造と同様に反応を行った。MeOH/DCM 0:100、10:90を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色固体として得た。
13C NMR (CDCl3) δ191.1, 159.6 (dd), 155.9 (dd), 149.1, 146.7, 141.1, 136.1, 135.7, 134.5, 131.7, 131.6, 126.9, 125.1 (dd), 123.8 (dd), 122.8, 121.0, 119.9, 116.1, 112.8, 111.7 (dd), 105.1 (dd), 61.5, 28.7
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{2-クロロ-5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]フェニル}メタノン（化合物159）
化合物456（0.91 mmol）および2,4-ジフルオロ-フェニルアミン（0.91 mmol）を用いて、化合物148の製造と同様に反応を行った。MeOH/DCM 0:100、10:90を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色固体として得た。
13C NMR (CDCl3) δ191.1, 159.6 (dd), 155.9 (dd), 149.1, 146.7, 141.1, 136.1, 135.7, 134.5, 131.7, 131.6, 126.9, 125.1 (dd), 123.8 (dd), 122.8, 121.0, 119.9, 116.1, 112.8, 111.7 (dd), 105.1 (dd), 61.5, 28.7
製造例57
[2-クロロ-4-(3-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-(2-メチル-5-ニトロ-フェニル)メタノン（化合物457）
化合物402 (2.82 mmol）および3-フルオロ-フェニルアミン（2.82 mmol）を用いて、化合物414の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）0:100〜30:70を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色泡状物として得た。
[2-クロロ-4-(3-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-(2-メチル-5-ニトロ-フェニル)メタノン（化合物457）
化合物402 (2.82 mmol）および3-フルオロ-フェニルアミン（2.82 mmol）を用いて、化合物414の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）0:100〜30:70を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色泡状物として得た。
製造例58
(5-アミノ-2-メチル-フェニル)-[2-クロロ-4-(3-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物458）
化合物457（2.25 mmol）を用いて、化合物415の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）1:2を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色泡状物として得た。
(5-アミノ-2-メチル-フェニル)-[2-クロロ-4-(3-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物458）
化合物457（2.25 mmol）を用いて、化合物415の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）1:2を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色泡状物として得た。
製造例59
(5-アジド-2-メチル-フェニル)-[2-クロロ-4-(3-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物459）
化合物458（1.83 mmol）を用いて、化合物416の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）1:9および1:6を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色泡状物として得た。
(5-アジド-2-メチル-フェニル)-[2-クロロ-4-(3-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物459）
化合物458（1.83 mmol）を用いて、化合物416の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）1:9および1:6を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色泡状物として得た。
実施例60:
[2-クロロ-4-(3-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物160）
化合物459（0.26 mmol）およびブタ-3-イン-1-オール（0.29 mmol）を用いて、化合物116の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）6:1を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を明黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.9, 163.6 (d), 147.6, 146.3, 141.8 (d), 140.7, 138.3, 135.4, 134.8, 133.8, 132.6, 130.9 (d), 128.7, 122.4, 120.9, 120.0, 117.1, 116.1 (d), 113.7, 110.5 (d), 107.6 (d), 61.6, 28.7, 20.0
[2-クロロ-4-(3-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物160）
化合物459（0.26 mmol）およびブタ-3-イン-1-オール（0.29 mmol）を用いて、化合物116の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）6:1を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を明黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.9, 163.6 (d), 147.6, 146.3, 141.8 (d), 140.7, 138.3, 135.4, 134.8, 133.8, 132.6, 130.9 (d), 128.7, 122.4, 120.9, 120.0, 117.1, 116.1 (d), 113.7, 110.5 (d), 107.6 (d), 61.6, 28.7, 20.0
製造例60
[2-クロロ-4-(3-クロロ-フェニルアミノ)フェニル]-(2-メチル-5-ニトロ-フェニル)メタノン（化合物460）
化合物402 (2.82 mmol）および3-クロロ-フェニルアミン（3.10 mmol）を用いて、化合物414の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）0:100〜30:70を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色泡状物として得た。
[2-クロロ-4-(3-クロロ-フェニルアミノ)フェニル]-(2-メチル-5-ニトロ-フェニル)メタノン（化合物460）
化合物402 (2.82 mmol）および3-クロロ-フェニルアミン（3.10 mmol）を用いて、化合物414の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）0:100〜30:70を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色泡状物として得た。
製造例61
(5-アミノ-2-メチル-フェニル)-[2-クロロ-4-(3-クロロ-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物461）
化合物460（2.13 mmol）を用いて、化合物415の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）1:2を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色泡状物として得た。
(5-アミノ-2-メチル-フェニル)-[2-クロロ-4-(3-クロロ-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物461）
化合物460（2.13 mmol）を用いて、化合物415の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）1:2を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色泡状物として得た。
製造例62
(5-アジド-2-メチル-フェニル)-[2-クロロ-4-(3-クロロ-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物462）
化合物461（1.40 mmol）を用いて、化合物416の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）1:6を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色シロップとして得た。
(5-アジド-2-メチル-フェニル)-[2-クロロ-4-(3-クロロ-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物462）
化合物461（1.40 mmol）を用いて、化合物416の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）1:6を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色シロップとして得た。
実施例61:
[2-クロロ-4-(3-クロロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物161）
化合物462（0.23 mmol）およびブタ-3-イン-1-オール（0.28 mmol）を用いて、化合物116の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）6:1を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を明黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.9, 147.7, 146.3, 141.4, 140.7, 138.3, 135.4, 135.3, 134.8, 133.8, 132.6, 130.7, 128.7, 123.8, 122.4, 120.9, 120.7, 120.0, 118.8, 117.1, 113.6, 61.6, 28.7, 20.0
[2-クロロ-4-(3-クロロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物161）
化合物462（0.23 mmol）およびブタ-3-イン-1-オール（0.28 mmol）を用いて、化合物116の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）6:1を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を明黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.9, 147.7, 146.3, 141.4, 140.7, 138.3, 135.4, 135.3, 134.8, 133.8, 132.6, 130.7, 128.7, 123.8, 122.4, 120.9, 120.7, 120.0, 118.8, 117.1, 113.6, 61.6, 28.7, 20.0
製造例63
(2-クロロ-4-m-トリルアミノ-フェニル)-(2-メチル-5-ニトロ-フェニル)メタノン（化合物463）
化合物402（2.82 mmol）および3-メチル-フェニルアミン（3.10 mmol）を用いて、化合物414の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）5:95〜30:70を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。
(2-クロロ-4-m-トリルアミノ-フェニル)-(2-メチル-5-ニトロ-フェニル)メタノン（化合物463）
化合物402（2.82 mmol）および3-メチル-フェニルアミン（3.10 mmol）を用いて、化合物414の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）5:95〜30:70を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。
製造例64
(5-アミノ-2-メチル-フェニル)-(2-クロロ-4-m-トリルアミノ-フェニル)メタノン（化合物464）
化合物463（1.78 mmol）を用いて、化合物415の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）1:2を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色シロップとして得た。
(5-アミノ-2-メチル-フェニル)-(2-クロロ-4-m-トリルアミノ-フェニル)メタノン（化合物464）
化合物463（1.78 mmol）を用いて、化合物415の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）1:2を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色シロップとして得た。
製造例65
(5-アジド-2-メチル-フェニル)-(2-クロロ-4-m-トリルアミノ-フェニル)メタノン（化合物465）
化合物464（1.17 mmol）を用いて、化合物416の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）1:9および1:6を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色シロップとして得た。
(5-アジド-2-メチル-フェニル)-(2-クロロ-4-m-トリルアミノ-フェニル)メタノン（化合物465）
化合物464（1.17 mmol）を用いて、化合物416の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）1:9および1:6を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色シロップとして得た。
実施例62:
(2-クロロ-4-m-トリルアミノ-フェニル)-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物162）
化合物465（0.25 mmol）およびブタ-3-イン-1-オール（0.30 mmol）を用いて、化合物116の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）6:1を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を明黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.8, 148.9, 146.3, 141.1, 139.7, 139.6, 138.1, 135.6, 134.8, 134.0, 132.5, 129.5, 127.5, 125.2, 122.3, 122.2, 120.7, 119.9, 118.7, 116.3, 112.8, 61.6, 28.7, 21.5, 19.9
(2-クロロ-4-m-トリルアミノ-フェニル)-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物162）
化合物465（0.25 mmol）およびブタ-3-イン-1-オール（0.30 mmol）を用いて、化合物116の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）6:1を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を明黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.8, 148.9, 146.3, 141.1, 139.7, 139.6, 138.1, 135.6, 134.8, 134.0, 132.5, 129.5, 127.5, 125.2, 122.3, 122.2, 120.7, 119.9, 118.7, 116.3, 112.8, 61.6, 28.7, 21.5, 19.9
製造例66
[2-クロロ-4-(3-メトキシ-フェニルアミノ)フェニル]-(2-メチル-5-ニトロ-フェニル)メタノン（化合物466）
化合物402（2.82 mmol）および3-メトキシ-フェニルアミン（3.10 mmol）を用いて、化合物414の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）0:100〜30:70を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。
[2-クロロ-4-(3-メトキシ-フェニルアミノ)フェニル]-(2-メチル-5-ニトロ-フェニル)メタノン（化合物466）
化合物402（2.82 mmol）および3-メトキシ-フェニルアミン（3.10 mmol）を用いて、化合物414の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）0:100〜30:70を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。
製造例67
(5-アミノ-2-メチル-フェニル)-[2-クロロ-4-(3-メトキシ-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物467）
化合物466（2.32 mmol）を用いて、化合物415の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）1:2を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色泡状物として得た。
(5-アミノ-2-メチル-フェニル)-[2-クロロ-4-(3-メトキシ-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物467）
化合物466（2.32 mmol）を用いて、化合物415の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）1:2を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色泡状物として得た。
製造例68
(5-アジド-2-メチル-フェニル)-[2-クロロ-4-(3-メトキシ-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物468）
化合物467（1.77 mmol）を用いて、化合物416の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）1:9および1:6を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。
(5-アジド-2-メチル-フェニル)-[2-クロロ-4-(3-メトキシ-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物468）
化合物467（1.77 mmol）を用いて、化合物416の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）1:9および1:6を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。
実施例63:
[2-クロロ-4-(3-メトキシ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物163）
化合物468（0.22 mmol）およびブタ-3-イン-1-オール（0.28 mmol）を用いて、化合物116の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）6:1を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を明黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.8, 160.8, 148.5, 141.1, 141.0, 138.1, 135.5, 134.8, 133.9, 132.6, 130.4, 127.8, 122.2, 120.7, 119.9, 116.6, 113.6, 113.2, 109.4, 107.3, 61.6, 55.4, 28.7, 19.9
[2-クロロ-4-(3-メトキシ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物163）
化合物468（0.22 mmol）およびブタ-3-イン-1-オール（0.28 mmol）を用いて、化合物116の製造と同様に反応を行った。EtOAc/石油エーテル（40-60）6:1を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を明黄色泡状物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.8, 160.8, 148.5, 141.1, 141.0, 138.1, 135.5, 134.8, 133.9, 132.6, 130.4, 127.8, 122.2, 120.7, 119.9, 116.6, 113.6, 113.2, 109.4, 107.3, 61.6, 55.4, 28.7, 19.9
製造例69
(5-アミノ-2-メチル-フェニル)-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)メタノン（化合物469）
化合物402（5.09 g, 14.4 mmol）をMeOH 200 mLに溶解した。亜鉛末（9.38 g, 144 mmol）およびNH4Cl（3.84 g, 71.8 mmol）を加えた。反応混合物を還流温度にて２時間加熱した。混合物をデカライトに通してろ過し、MeOHで洗浄した。ろ液をシリカゲルで濃縮した。EtOAc/石油エーテル（40-60）0:100〜20:80を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色シロップとして得た。
(5-アミノ-2-メチル-フェニル)-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)メタノン（化合物469）
化合物402（5.09 g, 14.4 mmol）をMeOH 200 mLに溶解した。亜鉛末（9.38 g, 144 mmol）およびNH4Cl（3.84 g, 71.8 mmol）を加えた。反応混合物を還流温度にて２時間加熱した。混合物をデカライトに通してろ過し、MeOHで洗浄した。ろ液をシリカゲルで濃縮した。EtOAc/石油エーテル（40-60）0:100〜20:80を溶離液として用いた連続勾配フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色シロップとして得た。
製造例70
(5-アジド-2-メチル-フェニル)-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)メタノン（化合物470）
化合物469（1.00 g, 3.08 mmol）をアセトン23 mLに溶解した。濃HCl（37%, 1.30 mL, 15 mmol）を加え、溶液を氷浴上にて冷却した。NaNO2（255 mg, 3.70 mmol）をH2O 2.3 mLに溶解し、上記溶液に２０分間加えた。内部温度を添加の間0℃〜2℃にて維持した。懸濁液を３０分間氷浴上にて撹拌し、その後、NaN3（303 mg, 4.60 mmol）のH2O 7 mL溶液を３０分間滴加した。混合物を0℃にて１時間撹拌した。H2O 50 mLおよびEtOAc（2×50 mL）を加え、相を分離した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮し、標記化合物を得た。EtOAc/石油エーテル（40-60）1:20を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色シロップとして得た。
(5-アジド-2-メチル-フェニル)-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)メタノン（化合物470）
化合物469（1.00 g, 3.08 mmol）をアセトン23 mLに溶解した。濃HCl（37%, 1.30 mL, 15 mmol）を加え、溶液を氷浴上にて冷却した。NaNO2（255 mg, 3.70 mmol）をH2O 2.3 mLに溶解し、上記溶液に２０分間加えた。内部温度を添加の間0℃〜2℃にて維持した。懸濁液を３０分間氷浴上にて撹拌し、その後、NaN3（303 mg, 4.60 mmol）のH2O 7 mL溶液を３０分間滴加した。混合物を0℃にて１時間撹拌した。H2O 50 mLおよびEtOAc（2×50 mL）を加え、相を分離した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮し、標記化合物を得た。EtOAc/石油エーテル（40-60）1:20を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を黄色シロップとして得た。
製造例71
(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物471）
化合物470（1,04 g, 2.97 mmol）のエタノール18 mL溶液に、ブタ-3-イン-1-オール（225μL, 2.97 mmol）、硫酸銅(II)五水和物（30 mg, 0.12 mmol）およびアスコルビン酸ナトリウム（119 mg, 0.6 mmol）の水3.0 mL溶液を加えた。フラスコを閉め、アルゴン雰囲気下室温にて２４時間撹拌した。１８時間後、ブタ-3-イン-1-オール（225μL, 2.97 mmol）、硫酸銅(II)五水和物（30 mg, 0.12 mmol）およびアスコルビン酸ナトリウム（119 mg, 0.6 mmol）の水3.0 mL溶液を加えた。２時間後、反応混合物をEtOAc/水の混合物に注いだ。有機相を水、食塩水で洗浄した後、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。EtOAc/石油エーテル（40-60）3:1を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を灰白色固体として得た。
(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物471）
化合物470（1,04 g, 2.97 mmol）のエタノール18 mL溶液に、ブタ-3-イン-1-オール（225μL, 2.97 mmol）、硫酸銅(II)五水和物（30 mg, 0.12 mmol）およびアスコルビン酸ナトリウム（119 mg, 0.6 mmol）の水3.0 mL溶液を加えた。フラスコを閉め、アルゴン雰囲気下室温にて２４時間撹拌した。１８時間後、ブタ-3-イン-1-オール（225μL, 2.97 mmol）、硫酸銅(II)五水和物（30 mg, 0.12 mmol）およびアスコルビン酸ナトリウム（119 mg, 0.6 mmol）の水3.0 mL溶液を加えた。２時間後、反応混合物をEtOAc/水の混合物に注いだ。有機相を水、食塩水で洗浄した後、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。EtOAc/石油エーテル（40-60）3:1を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を灰白色固体として得た。
実施例64:
[2-クロロ-4-(2,3-ジクロロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物164）
化合物471（0.13 mmol）および2,3-ジクロロ-フェニルアミン（0.13 mmol）を用いて、化合物148の製造と同様に反応を行った。MeOH/DCM 1:20を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.9, 146.4, 140.4, 139.1, 138.5, 135.1, 134.8, 134.0, 133.5, 132.7, 130.0, 127.6, 124.3, 123.2, 122.5, 121.0, 119.9, 118.6, 117.4, 115.2, 61.5, 28.7, 20.1
[2-クロロ-4-(2,3-ジクロロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物164）
化合物471（0.13 mmol）および2,3-ジクロロ-フェニルアミン（0.13 mmol）を用いて、化合物148の製造と同様に反応を行った。MeOH/DCM 1:20を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.9, 146.4, 140.4, 139.1, 138.5, 135.1, 134.8, 134.0, 133.5, 132.7, 130.0, 127.6, 124.3, 123.2, 122.5, 121.0, 119.9, 118.6, 117.4, 115.2, 61.5, 28.7, 20.1
実施例65:
[2-クロロ-4-(3,5-ジメチル-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物165）
化合物471（0.13 mmol）および3,5-ジメチル-フェニルアミン（0.13 mmol）を用いて、化合物148の製造と同様に反応を行った。MeOH/DCM 1:20を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.8, 149.2, 146.3, 141.2, 139.6, 139.4, 137.9, 135.6, 134.7, 134.1, 132.5, 126.9, 126.0, 122.1, 120.5, 120.0, 119.3, 116.3, 112.7, 67.1, 61.5, 28.8, 21.3, 19.8
[2-クロロ-4-(3,5-ジメチル-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物165）
化合物471（0.13 mmol）および3,5-ジメチル-フェニルアミン（0.13 mmol）を用いて、化合物148の製造と同様に反応を行った。MeOH/DCM 1:20を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.8, 149.2, 146.3, 141.2, 139.6, 139.4, 137.9, 135.6, 134.7, 134.1, 132.5, 126.9, 126.0, 122.1, 120.5, 120.0, 119.3, 116.3, 112.7, 67.1, 61.5, 28.8, 21.3, 19.8
実施例66:
[2-クロロ-4-(2,5-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物166）
化合物471（0.13 mmol）および2,5-ジフルオロ-フェニルアミン（0.13 mmol）を用いて、化合物148の製造と同様に反応を行った。MeOH/DCM 1:20を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.9, 158.8 (d), 150.2 (d), 146.3 (d), 140.4, 138.4, 135.2, 134.8, 133.5, 132.7, 129.9, 122.5, 121.0, 119.9, 117.9, 116.6 (dd), 114.5, 109.5 (dd), 107.1 (d), 61.6, 28.7, 20.1
[2-クロロ-4-(2,5-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物166）
化合物471（0.13 mmol）および2,5-ジフルオロ-フェニルアミン（0.13 mmol）を用いて、化合物148の製造と同様に反応を行った。MeOH/DCM 1:20を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ194.9, 158.8 (d), 150.2 (d), 146.3 (d), 140.4, 138.4, 135.2, 134.8, 133.5, 132.7, 129.9, 122.5, 121.0, 119.9, 117.9, 116.6 (dd), 114.5, 109.5 (dd), 107.1 (d), 61.6, 28.7, 20.1
実施例67:
[2-クロロ-4-(3,5-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物167）
化合物471（0.13 mmol）および3,5-ジフルオロ-フェニルアミン（0.13 mmol）を用いて、化合物148の製造と同様に反応を行った。MeOH/DCM 1:20を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.0, 163.8 (dd), 146.6, 146.4, 143.1 (t), 140.5, 138.4, 135.2, 134.8, 133.6, 132.7, 132.6, 132.3, 129.4, 122.5, 121.0, 120.1, 118.1, 114.5, 102.2 (m), 98.2 (t), 61.5, 28.8, 20.0
[2-クロロ-4-(3,5-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物167）
化合物471（0.13 mmol）および3,5-ジフルオロ-フェニルアミン（0.13 mmol）を用いて、化合物148の製造と同様に反応を行った。MeOH/DCM 1:20を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ195.0, 163.8 (dd), 146.6, 146.4, 143.1 (t), 140.5, 138.4, 135.2, 134.8, 133.6, 132.7, 132.6, 132.3, 129.4, 122.5, 121.0, 120.1, 118.1, 114.5, 102.2 (m), 98.2 (t), 61.5, 28.8, 20.0
Claims (25)
- 一般式IaまたはIb：
R1はメチル、クロロ、ブロモまたはメトキシであり；
R2はクロロまたはメチルであり；
R3はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アミノ、ウレイド、チオウレイド、C1-6アルキルカルボニルオキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニルオキシ、C1-6アルコキシスルホニルオキシ、C1-6アルコキシカルバモイルまたはC1-6アミノカルボニルであり、そのそれぞれは、適宜ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、CONH2、ニトロ、オキソ、-S(O)2NH2、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシカルボニル、ウレイド、チオウレイド、C1-4アルキルカルボニルオキシ、C1-4アルコキシカルボニルオキシ、C1-4アルコキシスルホニルオキシ、C1-4アルコキシカルバモイル、C1-4アミノカルボニル、C1-4アルキルチオ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルケニル、アミノ、イミノ、C1-4アミノスルホニル、C1-4アミノカルボニルオキシ、C1-4アルキルスルホニルアミノ、C1-4アルコキシイミノ、C1-4アルキルカルボニルアミノ、C1-4アルキルスルホニル、C1-6ヘテロアリール、C1-6ヘテロシクロアルキルまたはC2-6ヘテロシクロアルケニルからなる群から選択される１以上の、同じまたは異なる置換基で置換されていてもよく、ここに、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシカルボニル、ウレイド、チオウレイド、C1-4アルキルカルボニルオキシ、C1-4アルコキシカルボニルオキシ、C1-4アルコキシスルホニルオキシ、C1-4アルコキシカルバモイル、C1-4アミノカルボニル、C1-4アルキルチオ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルケニル、アミノ、イミノ、C1-4アミノスルホニル、C1-4アミノカルボニルオキシ、C1-4アルキルスルホニルアミノ、C1-4アルコキシイミノ、C1-4アルキルカルボニルアミノ、C1-4アルキルスルホニル、C1-6ヘテロアリール、C1-6ヘテロシクロアルキルまたはC2-6ヘテロシクロアルケニルは、適宜ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、メルカプト、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、CONH2、ニトロ、オキソ、-S(O)2NH2、C1-4アルキルまたはC1-4ヒドロキシアルキルからなる群から選択される１以上の、同じまたは異なる置換基でさらに置換されていてもよく、あるいはR3は水素、ヒドロキシまたはカルボキシであり；
R4、R5、R6、R7およびR8は互いに独立して、水素、ハロゲン、-NH2、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、シアノ、アセチル、アセトアミド、メチルまたはエチルであり；
但し、該化合物は[4-(2-アミノフェニル)アミノ)-2-クロロフェニル]-[2-メチル-5-[1-[2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ]エチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]フェニル]メタノンまたは[4-[(2-アミノフェニル)アミノ]-2-クロロフェニル]-[5-[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-2-メチルフェニル]メタノンではない］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - R3がC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニル、ウレイドまたはC1-6アミノカルボニルであり、そのそれぞれが、適宜ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、CONH2、ニトロ、オキソ、-S(O)2NH2、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシカルボニル、ウレイド、チオウレイド、C1-4アルキルカルボニルオキシ、C1-4アルコキシカルボニルオキシ、C1-4アルコキシスルホニルオキシ、C1-4アルコキシカルバモイル、C1-4アミノカルボニル、C1-4アルキルチオ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルケニル、アミノ、イミノ、C1-4アミノスルホニル、C1-4アミノカルボニルオキシ、C1-4アルキルスルホニルアミノ、C1-4アルコキシイミノ、C1-4アルキルカルボニルアミノ、C1-4アルキルスルホニル、C1-6ヘテロアリール、C1-6ヘテロシクロアルキルまたはC2-6ヘテロシクロアルケニルからなる群から選択される、１以上の、同じまたは異なる置換基で置換されていてもよく、その最後２７はハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、メルカプト、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、CONH2、ニトロ、オキソ、-S(O)2NH2、C1-4アルキルまたはC1-4ヒドロキシアルキルからなる群から選択される１以上の、同じまたは異なる置換基でさらに置換されていてもよく、あるいはR3が水素、ヒドロキシまたはカルボキシである、請求項１記載の化合物。
- R4、R5、R6、R7およびR8が互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メチルまたはエチルである、請求項１または２記載の化合物。
- R5、R6およびR7が互いに独立して、水素、ハロゲン、-NH2、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、シアノ、アセチル、アセトアミド、メチルまたはエチルであり、R4およびR8が互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、シアノ、アセチル、アセトアミド、メチルまたはエチルである、請求項１または２記載の化合物。
- R4、R5、R6、R7およびR8が互いに独立して、水素、フルオロまたはクロロである、請求項１または２記載の化合物。
- R4、R5、R6、R7またはR8の少なくとも３つが水素である、請求項１〜５のいずれか記載の化合物。
- R5、R7およびR8が水素であるか、またはR5、R6、R7およびR8が水素であるか、またはR4、R5、R7およびR8が水素である、請求項１〜６のいずれか記載の化合物。
- R4、R7およびR8、またはR6、R7およびR8、またはR4、R6、R7およびR8、またはR4、R6およびR8、またはR4、R6およびR7が水素である、請求項１〜６のいずれか記載の化合物。
- R1がメチルであり、R2がクロロである、請求項１〜８のいずれか記載の化合物。
- R3がC1-4アルキル、C1-4アルケニルまたはC1-4ヒドロキシアルキルであり、そのそれぞれが、適宜ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、-NH2、カルボキシ、CONH2、ニトロ、オキソ、-S(O)2NH2、C1-2ヒドロキシアルキル、C1-2アルコキシ、C1-2アルコキシカルボニル、C1-2ウレイド、C1-2チオウレイド、C1-2アルキルカルボニルオキシ、C1-2アルコキシカルボニルオキシ、C1-2アルコキシスルホニルオキシ、C1-2アルコキシカルバモイル、C1-2アミノカルボニル、C1-2アルキルチオ、C1-2アミノ、C1-2イミノ、C1-2アミノスルホニル、C1-2アミノカルボニルオキシ、C1-2アルキルスルホニルアミノ、C1-2アルコキシイミノ、C1-2アルキルカルボニルアミノ、C1-2アルキルスルホニル、C2-5ヘテロアリール、C2-5ヘテロシクロアルキル、C3-5ヘテロシクロアルケニルからなる群から選択される、１以上の、同じまたは異なる置換基で置換されていてもよく、その最後の２２が、適宜ヒドロキシ、-NH2、カルボキシ、CONH2、オキソまたはC1-3アルキルからなる群から選択される、１以上の、同じまたは異なる置換基でさらに置換されていてもよい、請求項１〜９のいずれか記載の化合物。
- R3がC1-3アルキル、C1-3アルケニルまたはC1-3ヒドロキシアルキルであり、そのそれぞれが、適宜ヒドロキシ、-NH2、カルボキシ、クロロ、CONH2、オキソ、-S(O)2NH2、C1-2ヒドロキシアルキル、C1-2アルコキシ、C1-2アルコキシカルボニル、C0-2ウレイド、C1-2アミノカルボニル、C1-2アミノ、C1-2アルキルスルホニルアミノ、C2-5ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、１以上の、同じまたは異なる置換基で置換されていてもよく、その最後の８が適宜ヒドロキシまたはC1-2アルキルからなる群から選択される、１以上の、同じまたは異なる置換基でさらに置換されていてもよい、請求項１〜１０のいずれか記載の化合物。
- R3がメチル、エチル、プロピル、プロペニルであり、そのすべてがヒドロキシ、CONH2、オキソ、ジエチルアミノ、エチルアミノカルボニル、メチル、ヒドロキシメチル、ピロリジニル、モルホリニル、クロロ、H2N-C(O)-NH-、メトキシカルボニル、メトキシ、-NH2、エトキシカルボニル、エトキシ、メチルスルホニルアミノ、-S(O)2NH2、テトラヒドロピラニル、[1,3]-ジオキソラニル、エチルアミノ、ピペラジニルからなる群から選択される１、２、３または４の、同じまたは異なる置換基で置換されており、その最後の４が、適宜メチルまたはエチルからなる群から選択される、１、２、３または４の、同じまたは異なる置換基で置換されていてもよい、請求項１〜１１のいずれか記載の化合物。
- R3が2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、カルバモイルメチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、2-(メチルスルホニルアミノ)エチル、スルホニルアミノプロピル、2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル、2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)エチル、3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)プロピル、エトキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、エチルアミノカルボニルメチル、(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)アミノカルボニルメチル、1-ピロリジン-1-イル-エタノン、1-モルホリン-4-イル-エタノン、2-クロロエチル、1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル、アセチル、1-アミノ-1-メチル-エチル、メトキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシメチル、3-ヒドロキシ-プロペニル、2-アミノ-エチル、メチル尿素、2-モルホリン-4-イル-エチル、(4-メチル-ピペラジン-1-イル)エチル、2-ジエチルアミノ-エチル、2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)エチル、プロピルアミノエチルまたはジエチルアミンである、請求項１〜１２のいずれか記載の化合物。
- 一般式Iaである、請求項１〜１３のいずれか記載の化合物。
- 一般式Ibである、請求項１〜１３のいずれか記載の化合物。
- [2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-(2-メチル-5-{1-[2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル}フェニル)メタノン（化合物101）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物102）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-(2-メチル-5-{1-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)プロピル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル}フェニル)メタノン（化合物103）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[1-(3-ヒドロキシ-プロピル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物104）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[1-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物105）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[1-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物106）、
2-(4-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)アセトアミド（化合物107）、
3-(4-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)プロパン-1-スルホン酸アミド（化合物108）、
N-[2-(4-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)エチル]メタンスルホンアミド（化合物109）、
(4-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)酢酸エチルエステル（化合物110）、
(4-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)酢酸（化合物111）、
2-(4-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)-N-エチル-アセトアミド（化合物112）、
2-(4-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)アセトアミド（化合物113）、
2-(4-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)-1-ピロリジン-1-イル-エタノン（化合物114）、
2-(4-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)-1-モルホリン-4-イル-エタノン（化合物115）、
[2-クロロ-4-(4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物116）、
(2-クロロ-4-o-トリルアミノ-フェニル)-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物117）、
[2-クロロ-4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物118）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-(2-メトキシ-5-{1-[2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル}フェニル)メタノン（化合物119）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-,[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-2-メトキシ-フェニル}メタノン（化合物120）、
[2-クロロ-4-(4-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-(2-メチル-5-{1-[2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル}フェニル)メタノン（化合物121）、
[2-クロロ-4-(4-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物122）、
[2-クロロ-4-(4-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[1-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物123）、
[2-クロロ-4-(4-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[1-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物124）、
2-(4-{3-[2-クロロ-4-(4-フルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)アセトアミド（化合物125）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[1-(2-クロロ-エチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物126)
[2-クロロ-4-(4-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物127）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物128）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物129）、
1-(1-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)エタノン（化合物130）、
{5-[4-(1-アミノ-1-メチル-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物131）、
1-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸メチルエステル（化合物132）、
1-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸（化合物133）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-[5-(4-ヒドロキシメチル-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)-2-メチル-フェニル]メタノン（化合物134）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(3-ヒドロキシ-プロペニル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物135）、
{5-[4-(2-アミノ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物136）、
(1-{3-[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)ベンゾイル]-4-メチル-フェニル}-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イルメチル)ウレア（化合物137）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{2-メチル-5-[4-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]フェニル}メタノン（化合物138）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-(2-メチル-5-{4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)エチル]-[1,2,3]トリアゾール-1-イル}フェニル)メタノン（化合物139）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ジエチルアミノ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物140）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-(5-{4-[2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)エチル]-[1,2,3]トリアゾール-1-イル}-2-メチル-フェニル)メタノン（化合物141）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{2-メチル-5-[4-(2-プロピルアミノ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]フェニル}メタノン（化合物142）、
[2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物143）、
[2-クロロ-4-(2-メトキシ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物144）、
[2-クロロ-4-(4-クロロ-2-メチル-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物145）、
[2-クロロ-4-(4-メトキシ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物146）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-エチルアミノ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物147）、
[4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2-メチル-フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物148）、
[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-2-メチル-フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物149）、
{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}-(2-メチル-4-フェニルアミノ-フェニル)メタノン（化合物150）、
1-[3-(4-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-ベンゾイル}-3-メチル-フェニルアミノ)フェニル]エタノン（化合物151）、
3-(4-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-ベンゾイル}-3-メチル-フェニルアミノ)ベンゾニトリル（化合物152）、
{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}-[2-メチル-4-(3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)フェニル]メタノン（化合物153）、
[4-(3,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2-メチル-フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物154）、
[4-(3,4-ジメチル-フェニルアミノ)-2-メチル-フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物155）、
[4-(3-クロロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2-メチル-フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物156）、
[4-(3,4-ジクロロ-フェニルアミノ)-2-メチル-フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物157）、
N-[3-(4-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-ベンゾイル}-3-メチル-フェニルアミノ)フェニル]アセトアミド（化合物158）、
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{2-クロロ-5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]フェニル}メタノン（化合物159）、
[2-クロロ-4-(3-フルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物160）、
[2-クロロ-4-(3-クロロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物161）、
(2-クロロ-4-m-トリルアミノ-フェニル)-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物162）、
[2-クロロ-4-(3-メトキシ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物163）、
[2-クロロ-4-(2,3-ジクロロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物164）、
[2-クロロ-4-(3,5-ジメチル-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物165）、
[2-クロロ-4-(2,5-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物166）および
[2-クロロ-4-(3,5-ジフルオロ-フェニルアミノ)フェニル]-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}メタノン（化合物167）
からなる群から選択される、請求項１〜１３のいずれか記載の化合物。 - 請求項１〜１６のいずれか記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を医薬的に許容されるビヒクルまたは賦形剤と一緒に含む、医薬組成物。
- グルココルチコイド、ビタミンD類似体、抗ヒスタミン剤、血小板活性化因子（PAF）アンタゴニスト、抗コリン剤、メチルキサンチン、β-アドレナリン作動薬、COX-2阻害剤、サリチル酸塩、インドメタシン、フルフェナメート、ナプロキセン、チメガジン、金塩、ペニシラミン、血清コレステロール降下薬、レチノイド、亜鉛塩およびサリチルアゾスルファピリジンからなる群から選択される、別の活性成分をさらに含む、請求項１７記載の組成物。
- 医薬としての使用のための請求項１〜１６のいずれか記載の化合物。
- 抗炎症薬または抗癌剤としての使用のための請求項１〜１６のいずれか記載の化合物。
- 炎症性疾患もしくは病態または眼疾患もしくは病態の予防、治療または改善のための医薬の製造のための請求項１〜１６のいずれか記載の化合物の使用。
- 癌の治療または改善のための医薬の製造のための請求項１〜１６のいずれか記載の化合物の使用。
- 医薬がグルココルチコイド、ビタミンD類似体、抗ヒスタミン剤、血小板活性化因子（PAF）アンタゴニスト、抗コリン剤、メチルキサンチン、β-アドレナリン作動薬、COX-2阻害剤、サリチル酸塩、インドメタシン、フルフェナメート、ナプロキセン、チメガジン、金塩、ペニシラミン、血清コレステロール降下薬、レチノイド、亜鉛塩およびサリチルアゾスルファピリジンからなる群から選択される別の活性成分と一緒に投与するものである、請求項２１記載の使用。
- 炎症性疾患もしくは病態が喘息、アレルギー、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節炎、痛風、アテローム性動脈硬化症、慢性的炎症性大腸炎、クローン病、神経学的炎症、炎症性眼疾患、増殖性および炎症性皮膚障害、乾癬、アトピー性皮膚炎、にきび、ブドウ膜炎、敗血症、敗血性ショックまたはにきび、骨粗鬆症である、請求項２１または２３記載の使用。
- 眼疾患が急性黄斑変性症または加齢性黄斑変性症である、請求項２１記載の使用。
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