NO311028B1 - Tetrahydroimidazo[2,1-a]isokinolin-derivater, anvendelse derav og farmasoytisk preparat inneholdende slike - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår visse tetrahydroimidazo[2,1-a]isokinolin-derivater, fremgangsmåter for fremstilling derav, farmasøytiske preparater som inneholder dem og anvendelse av dem til fremstilling av et medikament for behandling av depresjon.

Depresjon er en vanlig, alvorlig og livstruende sykdom og dens effekter er vanskelige å bli kvitt og er svekkende.

Den første, eller eldste generasjon antidepressiva, omfattende imipramin og amitriptylin har alvorlige kardiovaskulære og anticholinergiske bivirkninger som kan føre til alvorlig toksisitet ved overdose og til dårlig pasientfunksjonalitet. Den nyere, andre generasjon medikamenter som ble tilgjengelig fra midten av syttitallet, så som de atypiske antidepressiva og inhibitorene for gjenopptak av serotonin (SSRI's), førte med seg sine egne bivirkninger omfattende søvnforstyrrelser, mage- og tarmsymptomer, seksuelle problemer og angst. Litium er beheftet med en rekke uheldige bivirkninger, som ofte fører til dårlig funksjonalitet og påfølgende tilbakefall. De nåværende alternativene til litium, karbamazepin og valproat, er ikke mer effektive enn litium og medfører henholdsvis de ekstra ulempene hematologisk og hepatisk toksisitet.

På grunn av manglene ved antidepressive medikamenter fortsetter letingen etter nye midler. Det er nå funnet en ny gruppe medikamenter som i tillegg til å hemme gjenopptaket av serotonin også hemmer gjenopptaket av noradrenalin og dopamin.

Hemmingen av gjenopptak av dopamin antas å gi en hurtig humørøkning, noe som gjør forbindelsene egnet for umiddelbar lettelse av symptomene ved depresjon. Dette betraktes å være en betydelig fordel i forhold til kjente antidepressive medikamenter, så som blokkerne mot gjenopptak av serotonin og noradrenalin som har en forsinket virkning på to uker eller mer.

De foreliggende forbindelsene er dessuten, tatt i betraktning deres mulighet til å blokkere gjenopptak av dopamin, mindre sedative enn forbindelser ifølge tidligere teknikk, og er således mer hensiktsmessige ved behandling av pasienter med psykomotorisk retardasjon. Den bredere farmakologiske profilen for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vil således resultere i antidepressiva med en rask virketid, et bredere virkeområde og en fordelaktig redusert bivirkningsprofil. Det antas også at disse forbindelsene vil være spesielt effektive ved behandling av eldre, folk som er motvillige mot behandling og bipolart depressive pasienter.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes for behandling av Parkinson's sykdom, obesitet, angstlidelser, sentralsmerte, avhengighet og de negative symptomene til schizofrene pasienter og flere andre lidelser nevnt her.

I henhold til ett aspekt tilveiebringer således foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel (I): hvor X er gruppen (A) eller (B)

R1, R2 og R3, som kan være like eller forskjellige, representerer hver én eller flere substituenter valgt fra hydrogen, Ci.6alkyl, og halogen;

R4, R5, R6 og R7, som kan være like eller forskjellige, er hver valgt fra hydrogen, og d-6alkyl;

n er 1 eller 2;

eller et farmasøytisk godtagbart salt eller solvat derav for anvendelse i terapi, med det forbehold at forbindelsen ikke er 6-fenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazol[2,1-a]isokinolin.

I et ytterligere aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse frembringes forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk godtagbare salter og solvater for anvendelse i behandling eller forebygging av depresjon eller enhver av sykdommene eller lidelsene nevnt her.

Når den anvendes her betyr betegnelsen alkyl som en gruppe eller del av en gruppe, en lineær eller forgrenet alkylgruppe. Antallet karbonatomer i alkylgruppen (eller i en hvilken som helst av de andre gruppene som er definert nedenfor) er angitt med en prefiks. For eksempel betyr Ci-6alkyl en alkylgruppe som har fra 1-6 karbonatomer. Slike alkylgrupper omfatter metyl, etyl, i-propyl, n-propyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-heksyl, isoheksyl og neoheksyl.

Betegnelsen halogen omfatter klor, brom, fluor og jod.

Ringsubstituent R<1>, når den er til stede i fenylgruppe (A), kan være i hvilke(n) som helst av stillingene 2, 3, 4, 5 eller 6. Spesifikke eksempler på enkle ringsubstituenter omfatter 4-klor eller 4-fluor. Eksempler på multiple substituenter omfatter 3-klor,4-fluor og 3,4-diklor.

Ringsubstituent R<1>, når den er til stede i naftylgruppe (B), kan være i hvilke(n) som helst av posisjonene 1, 3 og 4.

Ringsubstituentene R2 og R<3> kan være i hvilke(n) som helst av de tilgjengelige posisjonene.

Det vil forstås at noen av forbindelsene med formel (I) og deres salter og solvater kan inneholde ett eller flere chiralitetssentre og foreligge som stereoisomerer omfattende diastereomerer og enantiomerer. Rekkevidden for foreliggende oppfinnelse omfatter ovennevnte stereoisomerer og hver av de individuelle (R-) og (S-) enantiomerer av forbindelsene med formel (I) og deres salter og solvater tilnærmet alene, dvs. forbundet med mindre enn 5%, fortrinnsvis mindre enn 2%, spesielt mindre enn 1% av den andre enantiomeren og blandinger av slike enantiomerer i ethvert forhold omfattende racemiske blandinger inneholdende tilnærmet like mengderav de to enantiomerene.

For terapeutisk anvendelse er salter av forbindelsene med formel (I) de syreaddisjonssalter hvor syren er farmasøytisk godtagbar. Salter av syrer som ikke er farmasøytisk godtagbare kan imidlertid også finne anvendelse, for eksempel ved fremstilling eller rensning av farmasøytisk godtagbare forbindelser. Alle salter, hvorvidt de er farmasøytisk godtagbare eller ikke, ligger innenfor området for foreliggende oppfinnelse.

Salter ifølge oppfinnelsen omfatter farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter avledet fra mineralsyrer så som saltsyre, bromhydrogensyre, jod-hydrogensyre, fosforsyre, metafosforsyre, salpetersyre og svovelsyrer og de som er avledet fra organiske syrer, så som vinsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, sitronsyre, eplesyre, melkesyre, maleinsyre (cis-butensyre), malonsyre, fumarsyre, benzoesyre, askorbinsyre, propionsyre, glykolsyre, glukonsyre, ravsyre og metansulfonsyre og arylsulfonsyre, for eksempel p-toluensulfonsyrer. Foretrukne salter ifølge oppfinnelsen omfatter saltsyre-, oksalsyre-, fumarsyre- og maleinsyre- addisjonssalter.

Solvater ifølge oppfinnelsen omfatter hydrater.

Forbindelsen (rac)-6-fenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isokinolin og prosesser for fremstilling derav er beskrevet i et syntesestudie i J. Org Chem. 35, (4), 1178-1180, (1970). På grunn av dette søkes det ingen beskyttelse for. nevnte forbindelse i seg selv.

De følgende forbindelser med formel (I), representerer foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse:

(i) X er (A).

(ii) R<1> representerer én eller flere substituenter valgt fra hydrogen,

Ci-6alkyl og halogen, fortrinnsvis er R<1> i 4-stillingen (når X er (A)).

(iii) R3, R<4>, R5, R6 og R<7> er alle hydrogen.

(iv) n er 1.

(v) X, R<1>, R3, R<4>, R5, R6 og R<7> er som definert i punktene (i) til (iv) ovenfor;

eller et farmasøytisk godtagbart salt eller solvat derav.

Spesielt foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen, som er funnet å være nyttige ved behandling av depresjon, er: (rac)-6-(4-klorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isokinolin; (-)-6-(4-klorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isokinolin; (+)-6-(4-klorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isokinolin; (rac)-6-(4-fluorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isokinolin (-)-6-(4-fluorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a] isokinolin;

(+)-6-(4-fluorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a] isokinolin;

og farmasøytisk godtagbare salter og solvater derav.

I nok et ytterligere aspekt gjør foreliggende oppfinnelse bruk av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt eller solvat derav ved fremstilling av et medikament for behandling eller forebygging av depresjon eller en hvilken som helst av ovennevnte sykdommer eller forstyrrelser.

Depresjonstilstander hvor behandling med forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk godtagbare salter og solvater er spesielt nyttige, er de som klassifiseres som affektive lidelser i the Diagnostic og Statistical Manual of Mental Disorders. Fourth Edition-Revised, American Psychiatric Association, Washington, D.C. (1994), omfattende humørlidelser, andre spesifikke affektive lidelser og bipolare og depressive lidelser som ikke på annen måte er spesifisert.

Andre anvendelser av forbindelsene med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt eller solvat derav ved menneskelig terapi omfatter behandlingen av følgende forhold: • angstlidelser, omfattende fobiske nevroser, paniske nevroser, angstnevroser, post-traumatiske stressforstyrrelser og akutte

stressforstyrrelser.

• konsentrasjonssvikt

• spiseforstyrrelser, omfattende obesitet, anoreksia og bulimi.

• personlighetsforstyrrelser, omfattende sinnslidelser.

• schizofreni og andre psykotiske lidelser, omfattende schizoaffektive lidelser, dilusjonale lidelser, delte psykotiske lidelser, kortvarige psykotiske lidelser og psykotiske lidelser.

• narkolepsi-katapleksi syndrom.

• stoffrelaterte lidelser.

• seksualfunksjonslidelser.

• søvnforstyrrelser.

Mengden av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt eller solvat, her også betegnet som den aktive bestanddel, som er nødvendig for å oppnå en terapeutisk effekt vil naturligvis avhenge av den spesifikke forbindelse, administreringsmåte, alderen og tilstanden til mottakeren og den spesifikke forstyrrelsen eller sykdommen som behandles.

En passende daglig dose for enhver av de ovenfor nevnte lidelser vil ligge i intervallet fra 0,01 til 125 mg pr. kilogram legemsvekt til mottakeren (f.eks. et menneske) pr. dag, fortrinnsvis i intervallet fra 0,1 til 50 mg pr. kilogram legemsvekt pr. dag og mest foretrukket i intervallet fra 0,25 til 25 mg pr. kilogram legemsvekt pr. dag. Den ønskede dosen kan gis som en, to, tre, fire, fem eller flere deldoser som gis med passende mellomrom gjennom dagen.

Selv om det er mulig å administrere den aktive bestanddelen alene, er det foretrukket å ha den som et farmasøytisk preparat. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således videre et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt eller solvat derav, sammen med en farmasøytisk godtagbar bærer derav og eventuelt andre terapeutiske midler. Bæreren må være «godtagbar» i den forstand at den er kompatibel med de andre bestanddelene i preparatet og ikke er skadelig for mottakerene derav.

Preparater omfatter de som er egnet for oral, rektal, nasal, topisk (omfattende transdermal, buckal og sublingval), vaginal eller parenteral

(omfattende subkutan, intramuskulær, intravenøs, intradermal og intravitreal)

administrering. Preparatene kan fremstilles ved metoder velkjent innen fagområdet farmasi, for eksempel ved anvendelse av metoder så som de beskrevet i Gennaro er al., Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing company, 1990, se spesielt del 8: Pharmaceutical Preparations and their Manufacture). Slike metoder omfatter trinnet med å sette sammen den aktive bestanddel og bæreren som utgjør én eller flere ekstra bestanddeler. Slike ekstra bestanddeler omfatter de som er konvensjonelle innen teknikken, så som fyllmidler, bindemidler, fortynningsmidler, desintegreringsmidler, smøremidler, fargemidler, smaksmidler og fuktemidler.

Preparater som er egnet for oral administrering kan være i form av diskrete enheter så som piller, tabletter eller kapsler som hver inneholder en forut bestemt mengde aktiv bestanddel; som pulver eller granulat; som en løsning eller suspensjon. Den aktive bestanddelen kan også gis i form av en stor pille eller en pasta eller kan være inneholdt i liposomer eller i andre preparater som langsomt frigjør den aktive bestanddel.

Preparater for rektal administrering kan være i form av stikkpiller eller klyster.

For parenteral administrering omfatter hensiktsmessige preparater vandig og ikke-vandig steril injeksjon. Preparatene kan være i en- eller flerdosebeholdere, for eksempel lukkede små medisinflasker og ampuller, og kan lagres i frysetørret (lyofilisert) tilstand hvor det kun er nødvendig med tilsetning av den sterile væskebæreren, f. eks. vann, før anvendelse.

Preparater som er egnet for administrering ved inhalering gjennom nesen omfatter fint støv eller spray som kan genereres ved hjelp av trykkdrevne aerosoler som gir en tilmålt dose, forstøvere eller insufflatorer.

Foreliggende oppfinnelse omfatter videre følgende prosesser for fremstilling av forbindelser med formel (I).

I den følgende beskrivelse har symbolene X, R<1>, R<2>, R3, R4, R5, R6 og R<7 >samme betydning som i formel (I) dersom ikke annet er angitt.

I henhold til en første generell prosess A, kan forbindelser med den generelle formel (I) fremstilles ved omsetning av forbindelser med den generelle formel (II)

med etylendiamin eller et derivat eller en kjemisk ekvivalent derav. For eksempel kan monosaltene av etylendiamin med forskjellige organiske og uorganiske syrer anvendes, fortrinnsvis etylendiamin-p-toluensulfonat (1:1). Reaksjonen kan utføres i nærvær av et oppløsningsmiddel og ved forhøyet temperatur, eller typisk i en smeltemasse ved en temperatur på omtrent 200°C. Mellomproduktene med den generelle formel (II) kan fremstilles ved laktondannelse ved omsetning av en forbindelse med formel (III)

med et passende organometallisk reagens, så som et litium- eller sinkreagens og fortrinnsvis et Grignardreagens, for eksempel avledet fra CH3-L<1>, hvor L<1> er en egnet utgående gruppe, for eksempel et halogen, så som et klor- eller bromatom. Fortrinnsvis anvendes metylmagnesiumklorid eller -bromid i nærvær av et apolart oppløsningsmiddel så som heksan, dietyleter eller tetrahydrofuran, ved en temperatur på omtrent -40°C til 120°C, vanligvis ved tilbakeløpstemperatur.

Forbindelser med formel (III) kan fremstilles ved metoder som er beskrevet i den kjemiske litteratur eller kjøpes.

I henhold til en andre generell prosess B, kan forbindelser med den generelle formel (I) syntetiseres ved ringdannelse av mellomprodukter med den generelle formel (IV) i nærvær av et dehydratiseringsmiddel eller en syrekatalysator, fortrinnsvis konsentrert svovelsyre, ved forhøyede temperaturer så som 50°C.

Mellomprodukter med formel (IV) kan med fordel fremstilles ved reduksjon av et keton med formel (V) ved anvendelse av metoder som er kjent for fagfolk på området. Egnede reduksjonsmidler omfatter hydrider så som litiumalkylborhydrid, litiumaluminiumhydrid eller boran eller substituerte boraner. Reaksjonen kan utføres i et aprotisk oppløsningsmiddel så som dietyleter og/eller tetrahydrofuran. Andre egnede hydrider omfatter natrium-borhydrid i et polart oppløsningsmiddel, så som en alkohol, ved en temperatur på fra -30° til 100°C.

Disse forbindelsene med den generelle formel (V) kan oppnås ved reaksjon av mellomprodukter (VI) med ett valgfritt fenacylhalogenid, fortrinnsvis etter beskyttelse med trifenylmetylklorid før reaksjonen, hvilket resulterer i monoalkylerte produkter (V).

Mellomproduktene (VI) er lett tilgjengelige eller kan oppnås ved reaksjon av passende substituerte benzonitriler med etylendiamin eller et derivat eller en kjemisk ekvivalent derav, med eller uten oppløsningsmiddel og ved forhøyede temperaturer.

De individuelle enantiomerene av forbindelser med formel (I) kan oppnås fra en blanding av stereoisomerer som er oppnådd ved en av sekvensene beskrevet ovenfor, og ved anvendelse av en hvilken som helst fremgangsmåte som er velkjent innen teknikken. For eksempel ved anvendelse av metoder beskrevet i Stereochemistry of Organic Compounds, E.L. Eliel og S.H. Wilen, Chapter 7,1994. Spesielt kan de oppnås ved omdannelse til diastereomerer med metoder så som saltdannelse med optisk aktive syrer etterfulgt av separasjon av diastereomerene ved fraksjonert krystallisering eller ved differensialabsorpsjon ved anvendelse av kolonner pakket med chiralt materiale, for eksempel preparativ chiral væske- eller gasskromatografi.

Dersom en enantiomer er foretrukket kan den resterende fraksjonen etter fraksjonskrystalliseringen, hovedsaklig bestående av den andre enantiomeren, eller den andre enantiomer som er oppnådd, racemiseres med en egnet base så som kaliumhydroksyd i et passende oppløsningsmiddel så som dimetylsulfoksyd ved forskjellige temperaturer, vanligvis ved romtemperatur, og det resulterende racematet kan oppløses en gang til for å øke utbyttet.

De endelige 6-aryl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isokinolinene kan isoleres som sådanne eller de kan omdannes til ethvert ønsket syreaddisjonssalt eller derivat. Vanligvis foretrekkes et addisjonssalt resulterende fra en farmasøytisk godtagbar syre så som saltsyre, oksalsyre eller fumarsyre.

Dersom det er nødvendig eller ønskelig kan hvilke(t) som helst av de følgende ytterligere trinn i en hvilken som helst rekkefølge gjennomføres etter en eller flere av prosessene som er beskrevet ovenfor. (i) fjerning av eventuelle gjenværende beskyttelsesgrupper; (ii) omdannelse av en forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav til en ytterligere forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav; (iii) omdannelse av en forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav til et farmasøytisk godtagbart salt eller solvat av en forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav; (iv) omdannelse av et farmasøytisk godtagbart salt eller solvat av en forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav til en forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav; (v) omdannelse av et farmasøytisk godtagbart salt eller solvat av en forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav til et annet farmasøytisk godtagbart salt eller solvat med formel (I); (vi) dersom forbindelsen med formel (I) er oppnådd som en blanding av (R-) og (S-) enantiomerer, spalting av blandingen for å oppnå den ønskede enantiomer.

Foreliggende oppfinnelse omfatter videre alle nye mellomprodukter og spesielt forbindelsene med formlene (II), (IV) og (V). Spesifikke mellomprodukter ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter: 3-(4-klorfenyl )-3-metyl-1 (3H)-isobenzof u ranon;

3-(4-fluorfenyl)-3-metyl-1 (3H)-isobenzofuranon; og 3-(4-metylfenyl)-3-metyl-1(3H)-isobenzofuranon.

De følgende eksempler er utelukkende ment som illustrasjon og er ikke ment å begrense rekkevidden av foreliggende oppfinnelse på noen måte.

Eksempel 1:

3-( 4- klorfenvh- 3- metvl- 1( 3HVisobenzofuranon

Gjennom en periode på 30 minutter ble en oppløsning av 130 g 2-(4-klorbenzoyl)benzosyre i 300"ml vannfri tetrahydrofuran tilsatt dråpevis under nitrogen til 900 ml av en omrørt 3M løsning av metylmagnesiumklorid i vannfri tetrahydrofuran. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen holdt ved tilbakeløpstemperatur i 1 time. Etterpå ble den avkjølt i et isbad til romtemperatur og 1L av en vandig 2N svovelsyreløsning ble tilsatt langsomt, etterfulgt av 600 ml toluen. Det organiske laget ble separert og vasket med saltvann, tørket og inndampet i vakuum. Kulerørsdestillasjon (0,1 mm Hg/160°C) ga 60 g 3-(4-klorfenyl)-3-metyl-1(3H)-isobenzofuranon som en gul olje. M.S. (Cl.) (M/Z): 260 [M+H]<+>.

På en liknende måte ble fremstilt:

- 3-( 4- fluorfenvl)- 3- metvl- 1( 3H)- isobenzofuranon M.S. (Cl.) (M/Z): 243 [M+H]\ med utgangspunkt fra 2-(4-fluorbenzoyl)benzosyre, - 3-( 4- metvlfenvl)- 3- metvl- 1( 3H)- isobenzofuranon M.S. (Cl.) (M/Z): 239

[M+H]\ med utgangspunkt fra 2-(4-metylbenzoyl)benzosyre.

- 3-( 2- naftvl)- 3- metvl- 1( 3H)- isobenzofuranon M. S. ( Cl.) ( M/ Z) : 275 rM+Hf, med utgangspunkt fra 2-(2-naftoyl)benzosyre.

Eksempel 2:

( rac)- 6-( 4- klorfenvn- 2. 3. 5. 6- tetrahvdroimidazor2. 1- a1isokinolinhvdroklorid

En blanding av 60 g 3-(4-klorfenyl)-3-metyl-1(3/-/)-isobenzofuranon og 257 g etylendiamin-p-toluensulfonat (166 ml etylendiamin behandlet med 470 g p-toluensulfonsyre og krystallisert fra 2-propanol) ble oppvarmet til 200°C og holdt ved denne temperaturen over natten. Reaksjonsblandingen fikk tid til å avkjøles og 850 ml av en vandig 1N hydrokloridløsning ble tilsatt. Den resulterende blandingen ble ekstrahert med 600 ml kloroform. Det organiske laget ble vasket med 700 ml av en vandig 1N kaliumhydroksydløsning, tørret og inndampet i vakuum. Residuet ble krystallisert fra en 1:3 blanding av dietyleter og heksan ved -20°C, hvilket ga 46 g (rac)-6-(4-klorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isokinolin som et gult, fast stoff. Hydrokloridsaltet ble fremstilt ved tilsetning av en oppløsning av saltsyre i metanol, hvilket ga (rac)-6-(4-klorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isokinolin-hydroklorid, smeltepunkt 230°C.

På en lignende måte ble fremstilt: - ( rac)- 6-( 4- fluofrenvn- 2, 3, 5. 6- tetrahvdroimidazor2. 1- a1isokinolin ( Z)- 2-butendioat ( 1:1) salt, smeltepunkt 164°C, med utgangspunkt fra 3-(4-fluorfenyl)-3-metyl-1 (3H)-isobenzofuranon, - ( rac)- 2. 3, 5. 6- tetrahvdro- 6-( 4- metvlfenvl) imidazof2. 1- a1isokinolin ( Z)- 2-butendioat ( 1:1) salt, smeltepunkt 152°C, med utgangspunkt fra 3-(4-metylfenyl)-3-metyl-1(3/-/)-isobenzofuranon. - ( rac)- 2. 3. 5, 6- tetrahvdro- 6-( 2- naftvl) imidazor2. 1- a1isokinolin ( E)- 2- butendioat ( 1:1) salt, smeltepunkt 216°C, med utgangspunkt fra 3-(2-naftyl)-3-metyl-1(3H)-isobenzofuranon.

Eksempel 3:

(-)- 6-( 4- klorfenvl)- 2. 3. 5. 6- tetrahvclroimiclazor2. 1- alisokinolin ( E)- 2- butendioat ( 1:1) salt

Til 40 g 6-(4-klorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isokinolin ble det tilsatt 300 ml etanol og 30 ml vann sammen med 77 g (+)-2-hydroksy-4-(2-metoksyfenyl)-5,5-dimetyl-1,3,2-dioksafosforinan 2-oksyd. Blandingen ble oppvarmet og det ble oppnådd en klar løsning. Denne ble deretter avkjølt til romtemperatur og omrørt i ytterligere en time. Det faste stoffet som ble dannet ble filtrert og omkrystallisert fra en blanding av 200 ml etanol og 20 ml vann, hvilket ga 31 g av et produkt som ble behandlet med en vandig 1N kaliumhydroksydløsning og ekstrahert med dietyleter. Dietyleterløsningen ble tørret, inndampet og residuet ble krystallisert fra heksan, hvilket ga 9 g (-)-6-(4-klorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a] isokinolin som et hvitt, fast stoff med et enantiomert overskudd større enn 99%. Totalt 8 g (-)-6-(4-klorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isokinolin og 3,3 g (E)-2-butendisyre ble oppløst i 100 ml varm 2-propanol og avkjølt til romtemperatur. Ved filtrering ble 10,9 g (-)-6-(4-klorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isokinolin (E)-2-butendioat (1:1) salt isolert, smeltepunkt 184°C.

Eksempel 4:

(+)- 6-( 4- klorfenvl)- 2. 3. 5. 6- tetrahydroimidazof2. 1- a1isokinolin ( É)- 2- butendioat ( 1:1) salt Den resterende moderluten som ble oppnådd i eksempel 3 ble inndampet i vakuum og oppvarmet i en blanding av vandig 1N kaliumhydroksyd og toluen. Toluenlaget ble separert og inndampet i vakuum,.hvilket ga 25 g (+)-enantiomer-anriket 6-(4-klorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isokinolin. Denne mengden ble oppløst i 200 ml etanol og 20 ml vann sammen med 45 g (-)-2-hydroksy-4-(2-metoksyfenyl)-5,5-dimetyl-1,3,2-dioksafosforinan 2-oksyd. Blandingen ble oppvarmet og det ble oppnådd en klar løsning. Etter avkjøling til romtemperatur ble det utfelt et hvitt, fast stoff som ble filtrert fra og omkrystallisert fra etanol/vann 10:1. Det oppnådde faste stoffet ble fordelt mellom vandig 1N kaliumhydroksyd og dietyleter. Dietyleterløsningen ble inndampet og residuet krystallisert fra heksan, hvilket ga 7 g (+)-6-(4-klorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a] isokinolin som et hvitt, fast stoff med et

enantiomert overskudd større enn 99%. (E)-2-butendioat (1:1) saltet ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 3, smeltepunkt ved 181°C.

Eksempel 5:

( rac)- 6-( 4- klorfenvl)- 2. 3. 5, 6- tetrahvdroimidazor2. 1- a1isokinolin I 100 ml vannfri dimetylsulfoksyd ble det oppløst 14 g (+)-enantiomer-anriket 6-(4-klorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a] isokinolin med et enantiomert overskudd på 87%. Til denne løsningen ble tilsatt 6 g kaliumhydroksyd i pulverform og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vann og dietyleter og det organiske laget ble vasket med saltvann, tørret og inndampet, hvilket ga 12 g (rac)-6-(4-klorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isokinolin.

Eksempel 6:

(-)- 6-( 4- fluofrenvl)- 2. 3. 5. 6- tetrahvdroimidazor2. 1- a1 isokinolin ( E)- 2- butendioat ( 1:1) salt

Totalt 1,5 g (rac)-6-(4-fluorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isokinolin ble separert ved chiral HPLC med en 95:5 blanding av heksan-etanol 95:5 inneholdende 0,2% dietylamin, ved anvendelse av en Chiracel™ OJ 50x2 cm kolonne, ved en temperatur på 52°C og en gjennomstrømning på 10 ml/min. Omtrent hvert 18. minutt ble det injisert 120 mg (2x950ul). Fraksjonene under eluering i 29,6 minutter ble samlet og inndampet til tørrhet under redusert trykk, hvilket ga 600 mg av en forbindelse som ble omdannet til sitt (E)-2-butendioat (1:1) salt ved tilsetning av én ekvivalent (E)-2-butendisyre i metanol, hvilket ga (-)-6-(4-fluorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a] isokinolin (E)-2-butendioat (1:1) salt, enantio-renhet >99,5 %, smeltepunkt ved 205°C.

Eksempel 7:

(+)- 6-( 4- fluorfenvl)- 2. 3. 5. 6- tetrahvdroimidazof2, 1- a1 isokinolin ( E)- 2- butendioat ( 1:1) salt

De andre fraksjonene fra den chirale HPLC-separeringen beskrevet under Eksempel 6, under eluering i 38 minutter, ble samlet og inndampet til tørrhet under redusert trykk, hvilket ga 590 mg av en forbindelse som ble omdannet til sitt (E)-2-butendioat (1:1) salt ved tilsetning av én ekvivalent (E)-2-butendisyre i metanol for å frembringe 600 mg (+)-6-(4-fluorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a] isokinolin (E)-2-butendioat (1:1) salt, enantio-renhet

>99,5%, smeltepunkt ved 205°C.

Eksempel 8:

In vitro Aktivitet

Måling av dopamin- (DUP), serotonin- (SUP) og noradrenalin- (NUP) gjenopptaksblokking ble utført ved anvendelse av metodene beskrevet i Neuropharmacology Vol. 27, No. 3, pp. 251-260, 1988, og resultatene er gitt i Tabell 1 nedenfor.

Claims (9)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel (I): hvor X er gruppe (A) eller (B) R<1>, R2 og R<3>, som kan være like eller forskjellige, representerer hver én eller flere substituenter valgt fra hydrogen, Ci_6alkyl, og halogen; R<4>, R<5>, R6 og R<7>, som kan være like eller forskjellige, er hver valgt fra hydrogen, og Ci_6alkyl; n er 1 eller 2; eller et farmasøytisk godtagbart salt eller solvat derav for anvendelse i terapi, med det forbehold at forbindelsen ikke er 6-fenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazol[2,1-a]isokinolin.

2. Forbindelse ifølge krav 1, for anvendelse ved behandling av depresjon.

3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at X er (A).

4. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at R<1> representerer én eller flere substituenter valgt fra hydrogen, C-i_6alkyl og halogen, og fortrinnsvis er R<1> i 4-stillingen.

5. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at R4, R5, R6 og R7 alle er hydrogen.

6. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved atnerl.

7. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6, karakterisert ved at den er valgt fra: (rac)-6-(4-klorfenyl)-2I3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isokinolin; (-)-6-(4-klorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isokinolin; (+)-6-(4-klorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isokinolin; (rac)-6-(4-fluorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isokinolin (-)-6-(4-fluorfenyl)-2,3,5I6-tetrahydroimidazo[2,1 -a] isokinolin; (+)-6-(4-fluorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1 -a] isokinolin; og farmasøytisk godtagbare salter og solvater derav.

8. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt eller solvat derav, som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 7 og 6-fenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isokinolin, sammen med en farmasøytisk godtagbar bærer for dette.

9. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt eller solvat derav, som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 7 og 6-fenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isokinolin, for fremstilling av et medikament for behandling eller forebygging av depresjon.