JP2012526077A - 新規イソキノリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中、
R1は、水素、アルキル、アルケニル、フェニルアルキル、ピリジニルアルキル、アルキルピラゾリルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル又はオキセチルアミノカルボニルアルキルであり;
R4は、ハロゲン又はアルコキシであり;
R5は、ハロゲン又はアルコキシであり;
R6は、水素又はハロゲンであり;
R7は、水素又はハロゲンであり;
そして、
ここで、R2及びR3は、a)、b)又はc)であり、
a)R2及びR3の一方は、水素であり、そして他方は、フェニル、アルケニル及びアルキニルから選択され;
b)R2及びR3は、両方とも同時にアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
c)R2とR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、シクロアルケニル、オキセチル又はテトラヒドロピラニルを形成し;
そして、
CaとCb間の結合は、単結合又は二重結合である)で示される化合物、又は薬学的に許容されるその塩(ただし、9,10−ジメトキシ−8,8−ジメチル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;8,8−ジエチル−9,10−ジメトキシ−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;8,8−ジエチル−9,10−ジメトキシ−5,8,13,13a−テトラヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;8−アリル−9,10−ジメトキシ−5,8,13,13a−テトラヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;8−アリル−9,10−ジメトキシ−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;9,10−ジメトキシ−8−ペンタ−4−エニル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;9,10−ジメトキシ−8−フェニル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;及び9,10−ジメトキシ−8,8−ジメチル−5,8,13,13a−テトラヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリンを除く)に関する。
9,10−ジメトキシ−8−ビニル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
9’,10’−ジメトキシ−5’,6’,13’,13a’−テトラヒドロスピロ[シクロペンタン−1,8’−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン];
8−イソプロペニル−9,10−ジメトキシ−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
8−エチニル−9,10−ジメトキシ−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
9,10−ジメトキシ−8−プロパ−1−イニル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
8−イソプロペニル−9,10−ジメトキシ−13−メチル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
9,10−ジメトキシ−13−メチル−8−プロパ−1−イニル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
13−エチル−8−イソプロペニル−9,10−ジメトキシ−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
8−アリル−13−エチル−9,10−ジメトキシ−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
13−エチル−9,10−ジメトキシ−8−プロパ−1−イニル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
13−アリル−8−イソプロペニル−9,10−ジメトキシ−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
9,10−ジメトキシ−8,8,13−トリメチル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
8,8−ジエチル−9,10−ジメトキシ−13−メチル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
13−エチル−9,10−ジメトキシ−8,8−ジメチル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
8,8−ジアリル 9,10−ジメトキシ−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
13−ベンジル−9,10−ジメトキシ−8,8−ジメチル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
12−クロロ−9,10−ジメトキシ−8,8−ジメチル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
9’,10’−ジメトキシ−5’,6’−ジヒドロスピロ[シクロペンタン−1,8’−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン];
9,10−ジメトキシ−8,8,13−トリメチル−5,8,13,13a−テトラヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
8,8−ジエチル−9,10−ジメトキシ−13−メチル−5,8,13,13a−テトラヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
9,10−ジメトキシ−8,8−ジメチル−13−ピリジン−2−イルメチル−5,8,13,13a−テトラヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
13−ベンジル−9,10−ジメトキシ−8,8−ジメチル−5,8,13,13a−テトラヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;及び
9’,10’−ジメトキシ−5’,6’,13’,13a’−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ−3−エン−1,8’−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン]から選択される。
9’,10’−ジメトキシ−5’,6’,13’,13a’−テトラヒドロスピロ[シクロペンタン−1,8’−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン];
8−イソプロペニル−9,10−ジメトキシ−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
8−エチニル−9,10−ジメトキシ−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
9,10−ジメトキシ−8−プロパ−1−イニル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
8−イソプロペニル−9,10−ジメトキシ−13−メチル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
9,10−ジメトキシ−13−メチル−8−プロパ−1−イニル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
13−エチル−9,10−ジメトキシ−8−プロパ−1−イニル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
9,10−ジメトキシ−8,8,13−トリメチル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
12−クロロ−9,10−ジメトキシ−8,8−ジメチル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
9’,10’−ジメトキシ−5’,6’−ジヒドロスピロ[シクロペンタン−1,8’−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン];
9,10−ジメトキシ−8,8,13−トリメチル−5,8,13,13a−テトラヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;及び
9’,10’−ジメトキシ−5’,6’,13’,13a’−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ−3−エン−1,8’−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン]は、特に好ましい。
(a)式(A):
で示される化合物の、RMgY存在下での、又はYMg(CH2)4MgY存在下での反応;
(b)式(B):
で示される化合物の、I−Cl存在下での反応;
(c)式(C):
で示される化合物の、NaBH4存在下での反応;あるいは
(d)式(D):
で示される化合物の、Grubbs触媒存在下での反応;
[式中、R1〜R7は、上記と同義であり、R8及びR9は、アルケニルであり、Aは、水素又はClであり、Rは、アルキル、アルケニル、アルキニル及びフェニルから選択され、R’及びR’’は、アルキル、アルケニル及びアルキニルから選択され、そして、X及びYは、Cl及びBrから選択される]。
9,10−ジメトキシ−8,8−ジメチル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;8,8−ジエチル−9,10−ジメトキシ−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;8,8−ジエチル−9,10−ジメトキシ−5,8,13,13a−テトラヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;8−アリル−9,10−ジメトキシ−5,8,13,13a−テトラヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;8−アリル−9,10−ジメトキシ−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;9,10−ジメトキシ−8−ペンタ−4−エニル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;9,10−ジメトキシ−8−フェニル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;及び9,10−ジメトキシ−8,8−ジメチル−5,8,13,13a−テトラヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン、に関する。
9,10−ジメトキシ−8,8−ジメチル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;8,8−ジエチル−9,10−ジメトキシ−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;8,8−ジエチル−9,10−ジメトキシ−5,8,13,13a−テトラヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;8−アリル−9,10−ジメトキシ−5,8,13,13a−テトラヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;8−アリル−9,10−ジメトキシ−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;9,10−ジメトキシ−8−ペンタ−4−エニル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;9,10−ジメトキシ−8−フェニル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;及び9,10−ジメトキシ−8,8−ジメチル−5,8,13,13a−テトラヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン、
治療上不活性な担体を含む医薬組成物に関する。
9,10−ジメトキシ−8,8−ジメチル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;8,8−ジエチル−9,10−ジメトキシ−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;8,8−ジエチル−9,10−ジメトキシ−5,8,13,13a−テトラヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;8−アリル−9,10−ジメトキシ−5,8,13,13a−テトラヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;8−アリル−9,10−ジメトキシ−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;9,10−ジメトキシ−8−ペンタ−4−エニル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;9,10−ジメトキシ−8−フェニル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;及び9,10−ジメトキシ−8,8−ジメチル−5,8,13,13a−テトラヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン、
の高血糖症もしくは2型糖尿病の治療又は予防用の医薬の製造のための使用はまた、本発明の目的である。
9,10−ジメトキシ−8,8−ジメチル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;8,8−ジエチル−9,10−ジメトキシ−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;8,8−ジエチル−9,10−ジメトキシ−5,8,13,13a−テトラヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;8−アリル−9,10−ジメトキシ−5,8,13,13a−テトラヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;8−アリル−9,10−ジメトキシ−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;9,10−ジメトキシ−8−ペンタ−4−エニル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;9,10−ジメトキシ−8−フェニル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;及び9,10−ジメトキシ−8,8−ジメチル−5,8,13,13a−テトラヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン、
の有効量を投与することを含む高血糖症もしくは2型糖尿病の治療又は予防の方法に関する。
筋肉のグルコース利用における有効性
L6筋芽細胞を、10% FBSを補充したDMEMで培養した。コンフルエントな細胞を2% FBSを補充したDMEMで6日間培養することにより筋管に分化させた。L6筋管を化合物で2時間処理した。グルコース取り込みを16時間血清不足の細胞で実施した。細胞をPBSで洗浄し、0.1% BSAを含有するKrebs−Ringerリン酸−HEPES緩衝液中で100nmol/L インスリンを用いるか、又は用いないでインキュベートした。次に、細胞を0.05mmol/L 2−デオキシ−D−グルコース及び0.5μCi 2−デオキシ−D−[1,2−3H]グルコースで10分間インキュベートした。細胞を氷冷PBSで3回洗浄することにより、アッセイを終了した。細胞を0.1% Triton X-100で可溶化し、液体シンチレーション測定により放射能を測定した。細胞のタンパク質総濃度をBradford法により測定した。グルコース取り込みを2重に実施した。化合物を1μM及び3μMの濃度で試験した。この試験において、式(I)の化合物は、ビヒクルのグルコース取り込み活性の1〜2倍のグルコース取り込み活性を誘発する。式(I)のいくつかの特に好ましい化合物は、ビヒクルのグルコース取り込みの1.2〜2倍のグルコース取り込み活性を誘発する。式(I)の他の特に好ましい化合物は、ビヒクルのグルコース取り込み活性の1.4〜2倍のグルコース取り込み活性を誘発する。結果を表1に示す。
式(I)の化合物を、それ自体公知の方法で、以下の組成の錠剤を製造するための活性成分として使用することができる:
1錠当たり
活性成分 200mg
微晶質セルロース 155mg
トウモロコシデンプン 25mg
タルク 25mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 20mg
425mg
式(I)の化合物を、それ自体公知の方法で、以下の組成のカプセルを製造するための活性成分として使用することができる:
1カプセル当たり
活性成分 100.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
乳糖 95.0mg
タルク 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
220.0mg
Claims (24)
- 式(I):
(式中、
R1は、水素、アルキル、アルケニル、フェニルアルキル、ピリジニルアルキル、アルキルピラゾリルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル又はオキセチルアミノカルボニルアルキルであり;
R4は、ハロゲン又はアルコキシであり;
R5は、ハロゲン又はアルコキシであり;
R6は、水素又はハロゲンであり;
R7は、水素又はハロゲンであり;
そして、
ここで、R2及びR3は、a)、b)又はc)であり、
a)R2及びR3の一方は、水素であり、そして他方は、フェニル、アルケニル及びアルキニルから選択され;
b)R2及びR3は、両方とも同時にアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
c)R2とR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、シクロアルケニル、オキセチル又はテトラヒドロピラニルを形成し;
そして、
CaとCb間の結合は、単結合又は二重結合である)で示される化合物、又は薬学的に許容されるその塩(ただし、9,10−ジメトキシ−8,8−ジメチル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;8,8−ジエチル−9,10−ジメトキシ−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;8,8−ジエチル−9,10−ジメトキシ−5,8,13,13a−テトラヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;8−アリル−9,10−ジメトキシ−5,8,13,13a−テトラヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;8−アリル−9,10−ジメトキシ−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;9,10−ジメトキシ−8−ペンタ−4−エニル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;9,10−ジメトキシ−8−フェニル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;及び9,10−ジメトキシ−8,8−ジメチル−5,8,13,13a−テトラヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリンを除く)。 - R1が、水素、アルキル、アルケニル、フェニルアルキル又はピリジニルアルキルである、請求項1記載の化合物。
- R1が、水素、メチル、エチル、プロペニル、ベンジル又はピリジニルメチルである、請求項1又は2記載の化合物。
- R1が、水素、メチル又はエチルである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- a)においてR2及びR3の一方が、水素であり、そして他方が、フェニル、エテニル、プロペニル、エチニル及びプロピニルから選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- a)においてR2及びR3の一方が、水素であり、そして他方が、プロペニル、エチニル又はプロピニルから選択される、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- b)においてR2及びR3が、両方とも同時にメチル、両方とも同時にエチル又は両方とも同時にプロペニルである、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- c)においてR2とR3が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル又はシクロアルケニルを形成する、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- c)においてR2とR3が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル又はシクロペンテニルを形成する、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- R4が、アルコキシである、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- R4が、メトキシである、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
- R5が、アルコキシである、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
- R5が、メトキシである、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。
- R6が、水素である、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
- R7が、水素又はクロロである、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
- 9,10−ジメトキシ−8−ビニル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
9’,10’−ジメトキシ−5’,6’,13’,13a’−テトラヒドロスピロ[シクロペンタン−1,8’−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン];
8−イソプロペニル−9,10−ジメトキシ−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
8−エチニル−9,10−ジメトキシ−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
9,10−ジメトキシ−8−プロパ−1−イニル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
8−イソプロペニル−9,10−ジメトキシ−13−メチル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
9,10−ジメトキシ−13−メチル−8−プロパ−1−イニル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
13−エチル−8−イソプロペニル−9,10−ジメトキシ−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
8−アリル−13−エチル−9,10−ジメトキシ−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
13−エチル−9,10−ジメトキシ−8−プロパ−1−イニル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
13−アリル−8−イソプロペニル−9,10−ジメトキシ−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
9,10−ジメトキシ−8,8,13−トリメチル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
8,8−ジエチル−9,10−ジメトキシ−13−メチル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
13−エチル−9,10−ジメトキシ−8,8−ジメチル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
8,8−ジアリル 9,10−ジメトキシ−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
13−ベンジル−9,10−ジメトキシ−8,8−ジメチル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
12−クロロ−9,10−ジメトキシ−8,8−ジメチル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
9’,10’−ジメトキシ−5’,6’−ジヒドロスピロ[シクロペンタン−1,8’−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン];
9,10−ジメトキシ−8,8,13−トリメチル−5,8,13,13a−テトラヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
8,8−ジエチル−9,10−ジメトキシ−13−メチル−5,8,13,13a−テトラヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
9,10−ジメトキシ−8,8−ジメチル−13−ピリジン−2−イルメチル−5,8,13,13a−テトラヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
13−ベンジル−9,10−ジメトキシ−8,8−ジメチル−5,8,13,13a−テトラヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;及び
9’,10’−ジメトキシ−5’,6’,13’,13a’−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ−3−エン−1,8’−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン]
から選択される、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物。 - 9’,10’−ジメトキシ−5’,6’,13’,13a’−テトラヒドロスピロ[シクロペンタン−1,8’−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン];
8−イソプロペニル−9,10−ジメトキシ−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
8−エチニル−9,10−ジメトキシ−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
9,10−ジメトキシ−8−プロパ−1−イニル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
8−イソプロペニル−9,10−ジメトキシ−13−メチル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
9,10−ジメトキシ−13−メチル−8−プロパ−1−イニル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
13−エチル−9,10−ジメトキシ−8−プロパ−1−イニル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
9,10−ジメトキシ−8,8,13−トリメチル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
12−クロロ−9,10−ジメトキシ−8,8−ジメチル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;
9’,10’−ジメトキシ−5’,6’−ジヒドロスピロ[シクロペンタン−1,8’−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン];
9,10−ジメトキシ−8,8,13−トリメチル−5,8,13,13a−テトラヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;及び
9’,10’−ジメトキシ−5’,6’,13’,13a’−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ−3−エン−1,8’−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン]
から選択される、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。 - 請求項1〜17のいずれか一項記載の式(I)の化合物の調製方法であって、以下の工程:
(a)式(A):
で示される化合物の、RMgY存在下での、又はYMg(CH2)4MgY存在下での反応;
(b)式(B):
で示される化合物の、I−Cl存在下での反応;
(c)式(C):
で示される化合物の、NaBH4存在下での反応;あるいは
(d)式(D):
で示される化合物の、Grubbs触媒存在下での反応;
[式中、R1〜R7は、請求項1〜15のいずれか一項で定義されたとおりであり、R8及びR9は、アルケニルであり、Aは、水素又はClであり、Rは、アルキル、アルケニル、アルキニル及びフェニルから選択され、R’及びR’’は、アルキル、アルケニル及びアルキニルから選択され、そして、X及びYは、Cl及びBrから選択される]
の一つを含む、方法。 - 治療上活性な物質としての使用のための、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物、又は
9,10−ジメトキシ−8,8−ジメチル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;8,8−ジエチル−9,10−ジメトキシ−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;8,8−ジエチル−9,10−ジメトキシ−5,8,13,13a−テトラヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;8−アリル−9,10−ジメトキシ−5,8,13,13a−テトラヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;8−アリル−9,10−ジメトキシ−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;9,10−ジメトキシ−8−ペンタ−4−エニル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;9,10−ジメトキシ−8−フェニル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;及び9,10−ジメトキシ−8,8−ジメチル−5,8,13,13a−テトラヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン
から選択される化合物。 - 請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物、又は
9,10−ジメトキシ−8,8−ジメチル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;8,8−ジエチル−9,10−ジメトキシ−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;8,8−ジエチル−9,10−ジメトキシ−5,8,13,13a−テトラヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;8−アリル−9,10−ジメトキシ−5,8,13,13a−テトラヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;8−アリル−9,10−ジメトキシ−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;9,10−ジメトキシ−8−ペンタ−4−エニル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;9,10−ジメトキシ−8−フェニル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;及び9,10−ジメトキシ−8,8−ジメチル−5,8,13,13a−テトラヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン
から選択される化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物。 - 高血糖症もしくは2型糖尿病の治療又は予防用の医薬の製造のための、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物の使用、又は
9,10−ジメトキシ−8,8−ジメチル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;8,8−ジエチル−9,10−ジメトキシ−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;8,8−ジエチル−9,10−ジメトキシ−5,8,13,13a−テトラヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;8−アリル−9,10−ジメトキシ−5,8,13,13a−テトラヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a] イソキノリン;8−アリル−9,10−ジメトキシ−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;9,10−ジメトキシ−8−ペンタ−4−エニル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;9,10−ジメトキシ−8−フェニル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;及び9,10−ジメトキシ−8,8−ジメチル−5,8,13,13a−テトラヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン
から選択される化合物の使用。 - 請求項18記載の方法にしたがって製造される、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
- 高血糖症もしくは2型糖尿病の治療又は予防のための方法であって、請求項1〜17のいずれか一項で定義されたとおりの化合物、又は
9,10−ジメトキシ−8,8−ジメチル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;8,8−ジエチル−9,10−ジメトキシ−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;8,8−ジエチル−9,10−ジメトキシ−5,8,13,13a−テトラヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;8−アリル−9,10−ジメトキシ−5,8,13,13a−テトラヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;8−アリル−9,10−ジメトキシ−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;9,10−ジメトキシ−8−ペンタ−4−エニル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;9,10−ジメトキシ−8−フェニル−5,8−ジヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン;及び9,10−ジメトキシ−8,8−ジメチル−5,8,13,13a−テトラヒドロ−6H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]イソキノ[3,2−a]イソキノリン
から選択される化合物の有効量を投与することを含む、方法。 - 先に本明細書に記載の発明。
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