JPH0324081A

JPH0324081A - ７Ｈ―ベンゾ〔ｂ〕ピラジノ〔１，２‐ｄ〕ピロロ〔３，２，１―ｊｋ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンおよびその製法

Info

Publication number: JPH0324081A
Application number: JP2150104A
Authority: JP
Inventors: Edward J Glamkowski; エドワード・ジエイ・グラムコウスキー; Barbara E Kurys; バーバラ・イー・クリス
Original assignee: Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1989-06-12
Filing date: 1990-06-11
Publication date: 1991-02-01
Also published as: AU623529B2; NO902590D0; NZ233988A; NO902590L; FI902881A0; EP0402807A3; KR910000739A; US4929615A; ZA904493B; CA2018736A1; PT94332A; AU5694290A; EP0402807A2; IL94700A0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、式〔式中、Ｒは水素、低級アルキルまたは式ＣＯＯ（ＣＲ
’Ｚ）ｍｃＲ”Ｒ”Ｒ’ｃ式中、Ｒｌ，Ｒ！、Ｒ”Ｈ　
，！：　ヒＲ’は独立して水素または低級アルキルであ
り、Ｚは水素、低級アルキルまたはハロゲンでありそし
てｍはＯまたは１である）の基であり、ＸおよびＹは独
立して水素、ハロゲン、低級アルキルまたはトリフルオ
ロメチルであり、点線は場合によっては炭素対炭素結合
を示す〕の７Ｈ−ベンゾ［ｂ）ピラジノ（１．２−ｄ）
ピロロ（３．２．１　−　ｊｋ）〔１．４）ぺ冫ゾジア
ゼビン、その光学的異性体またはその薬学的に許容し得
る酸付加塩に関するものでありそしてこれらの化合物は
単独でまたは不活性の補助剤と組み合わせて抑うつ状態
の治療に有用である。

本発明の７Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラジノ（１，２−ｄ）ピ
ロロ（３，２．１−　ｊｋ）Ｃｌ，４）ペンゾジアゼピ
ンの下位化合物は、（ａ）　Ｒが水素または低級アルキルである、および（ｂ）　Ｒが式Ｃｏｏ（ＣＲ’Ｚ）＋ｎＣＲ’Ｒ３１？
’　（式中、Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３８よびＲ４は独立して水
素または低級アルキルであり、Ｚは水素、低級アルキル
またはハロゲンでありそしてｍは０またはＩである）の
基である化合物である。

本発明は、また、式〔式中、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｘおよび
Ｙは独立して水素、ハロゲン、低級アルキルまたはトリ
フルオロメチルであり、点線は場合によっては炭素対炭
素結合を示す〕の１，２一ジヒドロベンゾ（ｂ）ビラジ
ノ（１，２−ｄ）ピロロ［３，２．１−ｊｋ：］（１．
４）ペンゾジアゼビンー８．９（６Ｈ）ージオンまたは
その光学的異性体に関するものであって、該化合物は本
発明の７Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラジノ（１，２−　ｄ）ピ
ロロ（３，２．１　−　ｊｋ）［１，４）ペンゾジアゼ
ビンの合戊における中間体として有用である。

明細書の発明の詳細な説明および特許請求の範囲を通し
て使用される“アルキル′゛なる用語は、不飽和を含有
せずそして１〜８個の炭素原子を有する直鎖状または分
校鎖状の炭化水素基、例えばメチル、エチル、ｌ−プロ
ピル、ｌ−ブチル、ｌ−ペンチル、２−ペンチル、３−
ヘキシル、４−ヘプチル、２−オクチルなどを意味する
。゛アルカノール′゛なる用語は、アルキル基およびヒ
ドロキシ基の組み合わせにより形戊された化合物を意味
する。アルカノールの例は、メタノール、エタノール、
１−および２−プロパノール，　２．２−ジメチルエタ
ノール、ヘキサノール、オクタノールなどでアル。゛ハ
ロゲン″なる用語は、弗素、塩素、臭素または沃素から
なる群の１つを意味する。前述した何れかの基に適用さ
れる″″低級″なる用語は、１〜６個の炭素原子の炭素
骨格を有する基を意味する。

対称の元素に欠けている本発明の化合物は、光学的対字
体としておよびそのセラミ形態として存在する。光学的
対掌体は、例えば塩基性アミノ基の存在により特徴づけ
られる本発明の化合物および光学的に活性な酸のジアス
テレオマー塩の分離を包含する標準の光学分割技術によ
って相当するラセミ形態から製造し得るかまたは光学的
に活性なグレカーサーから合成することができる。

本発明は、本明細書中に開示した化合物のすべての光学
的異性体およびそのラセミ形態を包含する。本明細書中
に示した化合物の式は、示された化合物のすべての可能
な光学的異性体を包含する。

本発明の新規な７Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラジノ〔ｌ，２−
ｄ）ピロロ（３．２，ｌ−ｊｋ：］（１．４）ペンゾジ
アゼビンは、次の反応スキームに示された方法によって
製造される。

親化合物のへキサヒドロ−７Ｈ−ベンゾ（ｂ）ビラジノ
（１，２−ｄ）ビロロ（３．２．１−ｊｋ）（１，４）
ペンゾジアゼピン系、すなわち、ペンゾジアゼビン５（
式中、ＸおよびＹは前述した通りである）を合戊するた
めに、６−アミノメチル−１．２，６．７＝テトラヒド
口ベンゾ（ｂ）ピロロ（３，２．１　−　ｊｋ）Ｃｌ，
４）ペンゾジアゼビン七〔この化合物の製造は、１９８
８年６月１４日付発行の米国特許第４，７５１，２２３
号に記載されている〕を、ジアルキルオキザレート７Ｒ’ＯＣ−ＣＯＲ’　　　　　　　　　７（式中　ＲＳ
はアルキルである）と縮合させてビラジノベンゾジアゼ
ピン−８．９　（６Ｈ）一ジオンＬ（Ｒは低級アルキル
である）を得、この化合物ヲ還元してビラジノベンゾジ
アゼビン３（式中Ｒは低級アルキルである）を得る。ピ
ラジノベンゾジアゼビン３（式中、Ｒは前述した通りで
ある）は、脱アルキル化され、カルバメート４を経て親
化合物５とすることができる。

縮合は、約１００〜２００℃の反応温度でベンゾジアゼ
ピンｌをジアルキルオキザレート７と接触させることに
よって遂行される。約１４０〜１８０°Ｃの温度が好ま
しい。

還元はビラジノベンゾジアゼビン−８．９　（Ｈ）ジオ
ン２を適当な溶剤中においてジポランと接触させること
によって達威される。適当な溶剤としては、エーテル性
溶剤、例えばジオキサン、テ］・ラヒドロ７ラン、ｌ．
２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチル
エーテルなどをあげることができる。テトラヒド口７ラ
ンが好ましい溶剤である。還元温度にせまい限界性はな
いけれども、還元は有利には反応媒値の還流温度で遂行
される。

脱アルキル化は、通常の方法によって、例えばビラジノ
ペンゾジアゼピン３をハロホルメート８Ｏ璽Ｈａｌ２ＣＯ（ＣＲ’Ｚ）ｍｃＲ２Ｒ”Ｒ’　　　　　
　　８（式中、Ｒｌ，　Ｒｌ、Ｒ”，　Ｒ’、Ｚおよび
ｍは前述した通りでありモしてＨａｆｆは塩素または臭
素である）と反応させてカルバメート４を得７、この化
合物を、酸または塩基加水分解（２は水素または低級ア
ルキルである）またはアルカノール（Ｚはハロゲンであ
る）によって、親化合物ピラジノベンゾジアゼビン５に
開裂することにより実施することができる。後者の方法
については、Ｒ．　Ａ．　Ｑｌｏｆｓｏｎ等：　Ｊ．　
Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．　４９．２０８１（１　９８４）
を参照されたい。

テトラヒド口−７Ｈ−ベンゾ（ｂｌビラジノ〔ｌ，２一
ｄ）ピロロ（３．２．１−　ｊｋ）（１，４）ペンゾジ
アゼピン系、すむわち、ペンゾジアゼビン６（式中、Ｒ
１ＸおよびＹは前述した通りである）を製造するために
、ヘキサヒド口−７Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラジノ（１．２
−　ｄ）ビロロ（３，２．１−　ｉｋ：ｌ（１，４）ペ
ンゾジアゼビン３または５を、当該技術に知られている
方法によって、ペンゾキノン例えば２．３−ジクロロ−
５．６−ジシアノ−１．４−ペンゾキノンによって脱水
素化することができる。例えば、Ｅ．Ｊ．　Ｇｌａｍｋ
ｏｗｓｋｉ等：　Ｊ．　ＨｅＬｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃ
ｈｅｍ．　１５，８６５（１９７９）を参照されたい。

噛乳動物の抑うつ状態の治療における本発明の化合物の
有用性は、抗うつ活性に対する標準試験であるマウスに
おけるテトラベナジンで誘起される眼瞼下垂を阻害する
能力によって証明される（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ
　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｐｈａｒ−ｍａｃ
ｏｌｏｇ’／　Ｌ　　７３（１９６９））。すなわち、
例えば、１，２，５ｂ，６，８．９−へキサヒド口−７
−メチル−７Ｈ−ベンゾ（ｂ）ビラジノ（１．２−　ａ
）ピロロＣ３，２．１−ｊｋ）（１，４）ペンゾジアゼ
ビンジ塩酸塩の体重ＩＪ２ｇ当り１４．９ｍｙの腹腔内
投与量は、マウスにおけるテ１・ラペナジンで誘起され
る眼瞼下垂の５０％阻害を示す。標準抗うつ剤であるイ
ミブラミンは、体重１ｈｇ当り１．２８Ｉ＋Ｉｇの腹腔
内投与量において、マウスにおける眼瞼下垂の５０％阻
害を示す。

抗うつ作用は、本発明の７Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ビラジノ（
１，２−ｄ）ビロロＣ３，２．１−　ｊｋ）（１．４：
］ペンゾジアゼビンを、ｌ日につき体重ｌｋｇ当り０．
０１〜１００１１１９の有効な経口的、非経口的または
静脈内的投与量として治療を必要とする患者に投与した
場合に達或される。しかしながら、特定の患者に対して
は、特定の投与量範囲は、個々の必要性および化合物を
投与する大または化合物の投与を監督する人の専門的判
断によって調節しなければならないということは理解さ
れるべきである。さらに、上述した投与量は単に例示で
あり、そして如何なる程度においても本発明の範囲また
は実施を限定するものではないということは理解される
べきである。

本発明は、例えば次の化合物を包含する。

（ａ）　１，２，５ｂ．６，８．９−へキサヒドロ−７
Ｈ−ベンゾ（ｂ）ビラジノ（１．２−ｄ）ビロロ（３．
２．１　−　ｊｋ）（１，４）ペンゾジアゼピン、（ｂ）　１２−７ルオロ−１　．２，５ｂ．６．８．９
−へキサヒド口−７−メチル−７Ｈ−ペンゾ（ｂ）ピラ
ジノＣｌ．２−　ａ）ビロロ（３．２，ｉ　ｊｋ）（１
，４）ペンゾジアゼピン、（ｃ）　１２−クロロ−１．２，５ｂ，６，８．９−　
ヘキサヒド口−７−メチル−７Ｈ−ベンゾ（ｂ）ビラジ
ノ〔ｌ．２−ｄ）ビロロ（３，２，ｔ−ｊｋ）（１．４
）ペンゾジアゼビン、（ｄ）　＋２−ブロモー１．２，５ｂ．６．８．９−ヘ
キサヒド口−７−メチル−７Ｈ−ベンゾ（ｂ）ビラジノ
〔ｌ，２−ｄ）ピロロ（３．２．１−ｊｋ）（１，４）
ペンゾジアゼピン、（ｅ）　１，２，５ｂ．６．８．９−へキサヒド口−７
．１２−ジメチル−７Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラジノ（１．
２−ｄ）ピロロ［３，２．　１　−　ｊｋ）（１．４）
ペンゾジアゼピン、（Ｄ　Ｉ，２．５ｂ．６．８．９−
　ヘキサヒドＯ−７−Ｊチルー１２−トリフルオロメチ
ル−７Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ビラジノ（１，２−ｄ）ビロロ
（３．２．１−　ｊｋ：ｌ（１．４）ペンゾジアゼピン
、（ｇ）　４．１２−ジブロモ−１　．２．５ｂ．６，８
．９−ヘキサヒドロー７−メチル−７Ｈ−ペンゾ（ｂ）
ピラジノ（１．２−ｄ）ビロロ（３，２．１−　ｊｋ）
（１，４）ペンゾジアゼビン、（ｈ）　４．１２−ジグロモ−５ｂ，６，８．９−テト
ラヒドロー７−メチル−７Ｈ−ベンゾＣｂ）ビラジノ〔
１．２−ｄ〕ビロロ（３，２．１−ｊｋ）（１．４）べ
冫ゾジアゼビン、（ｉ）　５ｂ，６，８．９−テトラヒドロー４．７−ジ
メチル−７Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラジノ（１，２−ｄ）ビ
ロロ（３，２．１　−　ｊｋ）（１．４）ペンゾジアゼ
ビン、（Ｄ　５ｂ，６．８．９−テトラヒドロ゜−７−
メチル−７Ｈ−ペンゾ（ｂ）ピラジノ（１．２−ｄ）ビ
ロロ（３，２．１−　ｊｋ）（１，４）ペンゾジアゼビ
ン、（ｋ）　１，２，５ｂ，６，８．９−へキサヒドロ
−４−トリフルオロメチル−７Ｈ−ペン／（ｂ）ビラジ
ノ（１，２−ｄ）ビロロ（３．２．　１　−　ｊｋ）（
１　．４）ペンゾジアゼビン、（１）７−エトキシ力ルボニル−１．２．５ｂ，６，８
．９−ヘキサヒドσ−７Ｈ−ベンゾ（ｂ）ビラジノ〔１
，２−ｄ）ビロロ（３，２．１−ｊｋ）（１．４）ペン
ゾジアゼピン、（ｍ）　１，２．５ｂ．６．８．９−へキサヒドロ−７
−メトキシ力ルポニル−７Ｈ−ペンゾ（ｂ）ピラジノ（
１．２−ｄ）ビロロ（３．２．１−ｊｋ）（１，４，１
ベンゾジアゼピン、（ｎ）　１，２，５ｂ．６．８．９−へキサヒドロ−７
−（ｌークロロエトキシ力ルボニル）−７Ｈ−ペン／　
（ｂ）ビラジノ（１，２−　ｄ）ピロロ（３．２．１　
−　ｊｋ）（１．４）ペンゾジアゼビン、（ｏ）　１．２−ジヒドロベンゾ（　ｂ．）ビラジノ（
１．２−ｄ〕ビロロ（３．２．１−　ｊｋ）（１，４）
ペンゾジアゼピン−　８．９（６Ｈ）一ジオン、（ｐ）４．１２−ジブロモ−１．２−ジヒドロベンゾ（
ｂ）ピラジノ（１．２−ｄ）ピロロ（３，２．１　−　
ｊｋＨｌ，４）ペンゾジアゼピンー８．９（６Ｈ）一ジ
オン、（ｑ）１．２−ジヒドロー４．７．１２−　トリ
メチルベンゾ（ｂ〕ビラジノ（１．２−ｄ）ピロロＣ３
，２．１−ｊｋ’）（１，４）ペンゾジアゼビン−８．
９（６Ｈ）一ジオン、（ｒ）１．２−ジヒドロー４−ト
リフルオロメチルベンゾ（ｂ）ビラジノ（１．２−ｄ）
ビロロ（３．２．１−ｊｋ０１，４）ペンゾジアゼピン
−８．９（６Ｈ）一ジオン、および（Ｓ）１．２−ジヒドロー１２−トリフルオロメチルペ
ンゾ（ｂ）・ビラジノ（１．２−ｄ）ビロロ（３，２．
１−ｊｋ）（１，４）ペンゾジアゼビン−８　．　９　
（　６　Ｈ　）一ジオン。

本発明の化合物の有効量は、いくつかの方法の何れかの
方法によって、例えばカプセルまたは錠剤として経口的
に、滅菌溶液まｔ；は懸濁液の形態で非経口的にそして
ある場合においては、滅菌溶液の形態で静脈内的に患者
に投与することができる。本発明の７Ｈ−ベンゾ（ｂ）
ビラジノ（１，２−ａ）ピロロ（３，２．１　−　ｊｋ
）（１．４）べ冫ゾジアゼピンは、それ自体で有効であ
るけれども、安定性、結晶化の便利さ、増大した溶解性
などの目的のために、その薬学的に許容し得る付加塩の
形態で処方および投与することができる。

好ましい薬学的に許容し得る付加塩は、鉱酸例えば塩酸
、硫酸、硝酸などの塩、一塩基性カルポン酸、例えば酢
酸、ブロビオン酸などの塩、二塩基性カルボン酸、例え
ばマレイン酸、フマール酸などの塩および三塩基性カル
ポン酸例えばカルボキシコハク酸、クエン酸などの塩を
包含する。

本発明の化合物の有効量は、例えば不活性希釈剤または
可食担体と一緒に経口的に投与することができる。これ
らは、ゼラチンカプセルに封入するかまたは圧縮して錠
剤にすることができる。経口的治療投与の目的のためＩ
こ、ｔＪ記化合物を賦形剤と混合しそして錠剤、トロー
チ、カプセル、エリキサー、懸濁液、シロップ、ウエハ
ース、チューインガムなどの形態で使用することができ
る。これらの製剤は、活性化合物の少なくとも０．５％
を含有しなければならないけれども、特定の形態により
変化することができそして有利には単位の重量の約４〜
７０％の間にある。このような組或物中の活性化合物の
量は、適当な投与量が得られるような量である。

本発明による好ましい組戊物および製剤は、経口投与単
位形態が活性化合物１．０〜３００ｍｇを含有するよう
に製造される。

錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、また、次の戊
分を含有することができる。結合剤例えば、微小結晶性
セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン、賦形剤
例えば、澱粉またはラクトース、崩壊剤例えば、アルギ
ン酸、とうもろこし澱粉など、滑沢剤例えば、ステアリ
ン酸マグネシウム、滑走剤例えば、コロイド二酸化珪素
、および甘味剤例えば、スクロースまたはサッカリンま
たは風味剤例えば、薄荷、サリチル酸メチルまたはオレ
ンジ風味料を加えることができる。投与単位形態がカプ
セルである場合は、それは、上記の型の物質のほかに、
液状担体例えば脂肪油を含有することができる。

他の投与単位形態は、投与単位の物理的形態を変化する
他の種々な物質例えば、被膜を含有することができる。

すなわち、錠剤またはピルを、糖、七ラックまたは他の
腸溶性被覆剤で被覆することができる。シロップは、活
性化合物のほかに、甘味剤としてのシュクロースおよび
ある防腐剤、染料、着色剤および風味料を含有するこど
ができる。これらの種々な組戊物の製造に使用される物
質は、薬学的に純粋でありそして使用される量において
非品性でなければならない。

非経口的治療投与の目的に対しては、本発明の活性化合
物を溶液または懸濁液に混合することができる。これら
の製剤は、活性化合物少なくとも０．１％を含有しなけ
ればならないけれども、その重量の約０．５〜５０％の
間に変化することができる。このような組戊物中の活性
化合物の量は、適当な投与量が得られるような量である
。本発明による好ましい組成物および製剤は、非経口的
投与単位が活性化合物０，５〜ｌ００Ｉ＋Ｉｇを含有す
るように製造される。

溶液または懸濁液は、また、次の戊分を含有することが
できる。滅曹希釈剤例えば、注射用の水、生理学的食塩
液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン
、プロピレングリコール、または他の合或溶剤、抗菌剤
例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン、酸
化防止剤例えば、アスコルビン酸または酸性亜硫酸ナト
リウム、キレート剤例えば、エチレンジアミンテトラ酢
酸、緩衝剤例えば、酢酸塩、クエン酸塩、または燐酸塩
および緊張調節剤例えば、塩化ナトリウムまたはデキス
トロース。

非経口的製剤は、ガラスまたはプラスチック性のアンプ
ル、使い捨て注射器または多数回投与パイアル中に封入
することができる。以下の実施例は、説明の目的のため
に示すものであって、本発明を限定するものとして解釈
されるべきではない。

実施例　ｌ１．２−ジヒドロー７−メチルベンゾ〔ｂ〕ビラジノ（
１，２−ｄ）ピロロ（３，２．１−　ｊｋ：ｌ（１．４
：ｌペンゾジアゼピン−８．９（６Ｈ）一ジオンＮ−メチル−１．２．６．７−テトラヒドロベンゾ（ｂ
）ピロロ［３，２．１−ｊｋ）（１，４）ペンゾジアゼ
ピン−６−メタンアミン（２．５９）およびジエチルオ
キ？レート（１．６ｇ）を合し、そして４５分にわたっ
て１４０℃にそれから１５分にわたって１８０℃に加熱
する。反応混合物をこの温度に１時間保持する。

反応混合物を冷却し、少量のジクロロメタンに溶解し、
シリカゲルのカラム上におきそして２．５％メタノール
ージクロロメタンで溶離して、生或物１．４９（４６．
７％）を得る。

メタノールから再結晶して分析用の試料を得た。融点〉
２８０℃。

Ｃｒ＊ＨｒｖＮｓＯ■に対する分析値：計算値：Ｃ７１
．４５％　Ｈ５．３８％　Ｎ１３．１６％実測値：Ｃ７
１．３２％　８　５．３６％　Ｎ　１２．９２％実施例
　２１，２，５ｂ，６．８．９−へキサヒドロ−７−メチル
−７Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ビラジノ（１，２−ｄ）ピロロＣ
３．２．１−ｊｋ）（１．４）ペンゾジアゼピン１．２−ジヒドロ−７−メチルベンゾ（ｂ）ピラジノ（
１．２−　ｄ）ビロロ（３．２．１−　ｊｋ）（１，４
）ベンゾジアゼビンー８．９（６Ｈ）一ジオン（１０ｇ
）を、窒素下でジボランの溶液（２００ｍＱ，テトラヒ
ドロフラン中ＩＭ）に加えそして混合物を１時間還流す
る。

エタノール（９６％、５０ｍｌ２）を徐々に加えそして
溶液を蒸発する。残留物を１８％塩酸（１８０ｍｆｆ）
に溶解する。溶液を蒸気浴上で１時間加熱し、冷却し、
３０％水酸化ナトリウム溶液で塩基性となし次にジクロ
ロメタンで抽出する。抽出液を水で洗滌し、無水の硫酸
ナトリウム上で乾燥し次に蒸発して遊離塩基として生或
物７．７９（８４．９％）を得る。

この遊離塩基をメタノール性塩化水素／工一テルでジ塩
酸塩に変換する。エタノールから再結晶させて分析用試
料を得る。融点２５１〜２５２゜Ｏ（分解）。

Claims

【特許請求の範囲】１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは水素、低級アルキルまたは式ＣＯＯ（ＣＲ＾１Ｚ）＿ｍＣＲ＾２Ｒ＾３Ｒ＾４（式中
、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は独立して水素
または低級アルキルであり、Ｚは水素、低級アルキルま
たはハロゲンでありそしてｍは０または１である）の基
であり、ＸおよびＹは独立して水素、ハロゲン、低級ア
ルキルまたはトリフルオロメチルであり、点線は場合に
よっては炭素対炭素結合を示す〕の化合物、その光学的
異性体またはその薬学的に許容し得る酸付加塩。２）Ｒは水素または低級アルキルであり、そしてＸおよ
びＹは両方が水素である請求項１記載の化合物。３）１，２，５ｂ，６，８，９−ヘキサヒドロ−７−メ
チル−７Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラジノ〔１，２−ｄ〕ピロ
ロ〔３，２，１−ｊｋ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンま
たはその薬学的に許容し得る酸付加塩。４）活性成分としては請求項１記載の化合物およびそれ
に対する適当な担体からなる薬学的組成物。５）抗うつ活性を有する薬剤を製造するための請求項１
記載の化合物の使用。６）式￥２￥ ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｘおよび
Ｙは独立して水素、ハロゲン、低級アルキルまたはトリ
フルオロメチルである〕の化合物またはその光学的異性
体。７）１，２−ジヒドロ−７−メチル−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
ジノ〔１，２−ｄ〕ピロロ〔３，２，１−ｊｋ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−８，９（６Ｈ）−ジオンである
請求項６記載の化合物。８）（ａ）式￥２￥ ▲数式、化学式、表等があります▼ そしてＸおよびＹは独立して水素、ハロゲン、低級アル
キルまたはトリフルオロメチルである）の化合物を還元
して式 I （式中、Ｒ、ＸおよびＹは前述した通りであ
る）の化合物を得、（ｂ）場合によっては、式 I （式中、Ｒは低級アルキ
ルでありそしてＸおよびＹは前述した通りである）の化
合物を式￥８￥ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｚおよびｍ
は前述した通りでありそしてＨａｌは塩素または臭素で
ある）のハロホルメートと反応させて式 I （式中、Ｒ
は基▲数式、化学式、表等があります▼である）の化合物を得、（ｃ）場合によっては、上記工程（ｂ）で得られた式
I の化合物を加水分解してＲが水素である式 I の化合
物を得、そして（ｄ）場合によっては、式 I （式中Ｒは水素または低
級アルキルでありそしてＸおよびＹは上述した通りであ
りそして１，２−位に単一結合がある）の化合物を脱水
素化して式 I （式中、Ｒ、ＸおよびＹは前述した通り
でありそして１，２−位に二重結合がある）の化合物を
得ることからなる請求項１記載の化合物の製法。