PT94332A

PT94332A - Processo para a preparacao de 7h-benzeno {b}pirazino{1,2-d}pirrolo{3,2,1-jk}{1,4}benzodiazepinas e de composicoes farmaceuticas que as cotem

Info

Publication number: PT94332A
Application number: PT94332A
Authority: PT
Inventors: Edward J Glamkowski; Barbara E Kurys
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1989-06-12
Filing date: 1990-06-11
Publication date: 1991-02-08
Also published as: US4929615A; IL94700A0; EP0402807A3; EP0402807A2; CA2018736A1; FI902881A0; AU623529B2; NO902590L; AU5694290A; KR910000739A; NO902590D0; JPH0324081A; NZ233988A; ZA904493B

Description

Descrição referente à patente de invenção de HOECHST-EOUSSEL PEARMACEUTICALS 9

INCORPORATED, norte-americana, industri al e comercial estabelecida em Route 202-206 North, Somerville, New Jersey 08876, Estados Unidos da América, (inventores: Edward J. Glamkowski e Barbara E. Kurys, residentes nos E.U.A.), para “PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 7E--BENZENO /~b_/ PIRAZIMO /~l,2-d_7 PIRRO LO /“3,2,l-jk_7 BENZODIAZEPINAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM”:

DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a 7H-benzo / b__/ pirazino /~ 1,2 / pirrolo / 3,2-jk_7 - 1,4_7 benzodiaze- pinas da formula

R

Em que R representa hidrogénio, alquilo inferior, ou ura grupo • da formula COO (CR^Z) CR2R3R4, era que os radicais R1, R2, R3 e Ιβ “ - 1 - ΐ

4 R representam independentemente hidrogénio ou alquilo inferior, Z representa hidrogénio, alquilo inferior ou halogéneo, e m representa m inteiro 0 ou 1? os radicais X e Y representam independentemente hidrogénio, halogénio, alquilo inferior ou triflu or-metilo; a linha a ponteado representa uma ligação carbono--carbono facultativa; e seus isõraeros ópticos, ou os seus sais por adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, os quais são uteis para o tratamento de estados de depressão, isoladamente ou em combinação com adjuvantes inertes.

Constitui um subconjunto das 7H-benzo /~b _/ pirazino /_ l/2_/ pirrolo / 3,2,1-jk 7“/ 1,4_/-benzo-diazepi-nas de acordo com a presente invenção, os compostos era que: (a) S. representa hidrogénio ou alquilo inferior; e (b) R representa ura grupo da fórmula COO (CR^Z) CR^R^R^ em que 1 2 3 4 m os radicais R , R , R e R representam independentemente hidro génio ou alquilo inferior, Z representa hidrogénio, alquilo inferior ou alogêneo e ra representa o inteiro O ou 1. A presente invenção refere-se também a 1,2-di-hidro-benzo /~b_/ pirazino f~1,2-d 7-pirrolo ^~3,2,l-jk_/ / 1,4 / benzo-diazepin-8,9 (6H)-dionas de fórmula ANALISE:

62.63%C 6.38%H 11.53%N 62.83%C 6.53%H 11.70%N

Calculado para C^ ^2 ^N^^HCl: Encontrado - 2 -

Em que R representa hidrogénio ou alquilo inferior? e os radicais X e Y representam independenteraente hidrogénio, halogénio, alquilo inferior ou trifluoro-metilo; a linha a ponteado representa uma ligação carbono-carbono facul tativa; ou o seu isomero õpticos os quais são úteis como intermediários para a sintese das 7E-benzo /~fo_7 pirasino / l,2d__/ pirrolo [_ 3,2,l-jkJ7 /_1,4_7 benzo-diazepinas da presente inven çao *

Em toda a memória descritiva e reivindi-cações anexas, o termo "alquilo” refere-se a um ndical hiclro-carboneto de cadeia linear ou ramificada não contendo qualquer insaturaçao e possuindo entre 1 e 8 átomos de carbono tais como os grupos metilo, etilo, 1-propilo, 1-foutilo, 1-pentilo, 2-pen-tilo, 3-hexilo, 4-heptilo, 2-octilo, e semelhantes? o termo ”al canol" refere-se a um composto formado pela combinação de um grupo alquilo e de um radical hidroxi. Os exemplos de alcanois são o metanol, o etanol, o 1,2-propanol, o 2,2-diraetil-etanol, o hexanol, o octanol e semelhantes. 0 termo "halogêneo" refere--se a um membro da família constituida por fluor, cloro, bromo ou iodo. 0 termo "inferior", quando aplicado a qualquer dos gru pos anteriores referidos, significa um grupo que possui uma estrutura de carbono contendo entre 1 e 6 átomos de carbono.

Os compostos cia presente invenção aos quais falta um eleraento de simetria existem como antípodas õpti-cas e nas suas formas racêmicas. Os antípodas õpticos podem ser preparados a partir das correspondentes formas racêmicas utilizando técnicas normalizadas de resolução õptica implicando, por exemplo, a separação dos sais cliastereomêricos ou os compostos referidos caracterizados pela presença de um grupo amino básico e de um ácido õpticaraente activo, ou implicando a síntese a partir de precursores õpticamente activos- A presente invenção engloba todos os isõ-meros õpticos e correspondentes formas racêmicas dos compostos agora descritos e reivindicados. As formulas apresentadas para os compostos da presente invenção pretendem englobar todos os . isomeros õpticos possíveis dos compostos por elas abrangidas. - 3 - i

As novas 7H-benzo /~b_7 pirazino_7 £~í'2 d_7 pirrolo /"~3,2,l-jk_/ / 1 ,4_7 benzodiazepinas da presente invenção são preparadas por processos ilustrados no esquema de reacção. Para se sintetizar a haxa-hiâro-7H-benzo / b_/ pirazi-no / l,2-d_7 pirrolo /"3,2,l~jk_7 / 1,4_/ benzodiazepinas original, isto S, uma benzo-diazepina de fórmula 5, era que os radicais X e Y possuem as significações anteriormente definidas, faz-se a condensação de uma 6-amino-metil-l,2,6,7-tetra-hidro--benzo /""b_7 pirrolo ^f*3,2,l-jk__7“/"l/4__7 benzo-diazepina de fórmula 1 cuja preparação se encontra descrita na Patente Norte Americana H9 4751223, publicada em 14 de Junho de 1988, cora um oxalato de dialquilo de fórmula 7.

0 O

5 !! 1 5 R OC-COR 7 5

Em que o radical R representa um grupo alquilo para proporcionar uma pirazino-benzo-diazepin-8,9 (6H) -diona de fõrraula 2 em que o radical R representa um grupo alquilo inferior, reduzindo -se depois para proporcionar uma pirazino-benzo-diasepina de fórmula 3 era que o radical R representa um grupo alquilo inferior. A pirazino-benzo-diasepina de fórmula 3 em que o radical E possui as significações referidas antes pode ser desalquilacla para proporcionar o sistema original de fórmula 5 através do carbamato de fórmula 4.

Efectua-se a condensação fazendo contactar uma benzo-diazepina de formula 1 com um oxalato de dialquilo de fórmula 7 para o va lor da temperatura de reacção compreendidos aproxlmadamente en-tre 100 C e 200 C, sendo preferível trabalhar a uma temperatura compreendida entre 14G°C e 180°C. Efectua-se a redução fazendo contactar uma pirazino-benzo-diazepina-8,9(6H)-diona de fórmula 2 com difcorano num solvente adequado. Entre os solventes adequa dos é possível referir os solventes etéreos tais como o dioxano, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxi-etano, dietileno-glicol, o éter . dimetílico e semelhantes. Ê preferível como solvente utilizar o | tetra-hidrofurano. Embora a temperatura de redução não seja crí - 4 -

I

tica, efectuar-se-â contudo convenientemente à temperatura de refluxo do meio de reacção.

Pode efectuar-se a desalquilação recorrendo a métodos convencio nais, por exemplo, fazendo reagir uma pirazino-benzo-diazepina de fôrraula 3 com um halo formato de formula 8. 0

EalCO(CSX2) CR2R3R4 íls 1 2 3 &

Em que os radicais R, R, R, R", Zeo inteiro m possuem as significações anteriormente definidas e Eal representa cloro ou bromo, para proporcionar ura carbamato de fórmula 4, o qual pode ser clivado para proporcionar a original pirazino-benzo-diazepi-na de formula 5 por hidrólise ácida, ou alcalina, em que Z representa hidrogénio ou alquilo inferior, ou ura alcanol em que Z representa halogênio,

Para executar este último processo ver KR.A. Olofson, et al., J. Org. Chem., 49, 2081 (1984)”.

Para se preparar um sistema de tetra-hidra-7H-benzo- £~h_J pira-zino [_ 1,2-d_7 pirrolo- 3,2,l~jk_7 L 1 r benzo-diazepina, isto ê, uma benzo-diazepina de fórmula 6_ em que os radicais R, X e Y possuem as significações anteriormente definidas, pode fazer-se desidrogenação de uma hexa-hidro-7E-benzo /~fo J pirasino / 1,2-d_/ pirrolo 3,2,l~jk_7 / 1,4_7 benzo-diazepina de fórmula 3 ou 5, através de uma benzoquinona, por exemplo, uma 2,3--dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinina, recorrendo a métodos conhecidos na especialidade. Ver por exemplo "Ξ. J. Glamkowski, et al., J. Heteroeyclic Chem., 16, 865 (1979)". l\ utilidade dos compostos da presente invenção para o tratamento de estados de depressão dos mamíferos é demonstrada pela sua capacidade para inibirem a ptose induzida pela tetra-benazina nos murganhos / International Journal of Neuropharmacology, 8, 73, (1969)_7, que constitui um ensaio normalizado para estudo da actividade anti-depressiva. Deste modo, por exemplo, uma dose . intraperitoneal de 14,9mg/kg de peso do corpo, do composto clori - 5 - Γ

drato de 1,2,5b,6,8,9-hexa-hidro-7-metil-7E-foenzo / b_J pirazino £~l,2-d__/ pirrolo /_ 3,2, l--jkj/ L 1*4_J7 benzo-diazepina,, proporciona 50% de inibição da ptose induzida pela tetra-benazina nos murganhos. 0 anti-depressivo padrão, imipramina, proporciona 50% de inibição de ptose nos murganhos para uma dose intra pari tonaal de l,28mg/kg de peso do corpo.

Consegue-se um efeito anti-depressivo guando se administra as 7Π-benzo /~b_7 pirazino-/” 1,2-d_7 pirrolo /”3,2,l-jk_7 /~1,4_/ benzodiazepinas da presente invenção, a um paciente que necessite deste tratamento, doses eficazes orais, parenterais ou intra venosas compreendidas entre 0,01 e 100mg/kg de peso do corpo, por dia.

Contudo deve subentender-se que para qualquer paciente particular o regime de dosagem específicos poderão ser ajustados de a-cordo com as necessidades individuais e de acordo com a opinião profissional da pessoa que administra ou que supervisiona a administração dos compostos referidos. Deve subentender-se também que as dosagens agora prescritas são apenas exemplificativas e não pretendem de qualquer modo limitar o âmbito ou a prática da presente invenção.

Os compostos da presente invenção englobam também? (a) l,2,5b,6,8,9-hexa-hictro-7H-benzo /”b__/ pirazino / 1,2-dJ pirrolo / 3,2,l-jk_/ / 1,4__/-benzo-diazepina; (b) 12-£luoro-l,2,5b,6,8,3-heiaHh.idro-7-metil-7H-benzo / b_/-pi-razino /""1,2-d__/ pirrolo- /~3,2,1-jk__/ /""1,4J benzo-diazepina; (c) 12-fluoro-1,2,5b, 5,8,9-liexa-hidro-7-raetil-7H-benzo jTbJ pirazino /”l,2-d__/ pirrolo- / 3,2,l-jk__7 benzo-diazepina; (d) 12-bromo-l,2,5b,6,0,9-hexa-hidro-7-mstil-7E-benso / b/pira-zino / 1,2-dy pirrolo- f~3,2,1-jk / /~1,4_7benzo-diazepina; (e) l,2,5fc,6,8,9-liexa-hi<Sro-7,12-dimetil-7H-benzo / b_/ pirazin / l,2-d_7pi^olo / 3,2,l“jk__/~/ l,4_/benzo-diazepina; (f) 1,2,5b , 6,8, D-hexa-hidro“7”raetil“12-trifluoro-metil-7E-benzo /~b__7 pirazino /~ 1,2-d/ -pirrolo Γ3,2, i-jkj/ /~1,4_7 benzo-dia * zepina; 6 - ί

(g) 4,12-dibromo-l,2,5b,6,8,9-hexa-hidrG-7~mstil-7H-benzo- / b J pirazino / 1,2~ãJ/QÍxzolo / 3,2,1,-jte/ /~ 1 ,Ô-J fosnso-diaze-pina? (h) 4,12-dihroiao-5b,6,8,9“fcetra-hidrO“7-r3©til-7E“benzo- / b / pirazino /”l,2-d_/ pirrolo-/~3,2,l-jk_7 /~"l,4_y benzo-diazepina; (i) 5b,6,8,9-tatra-iiidrQ«4,7-dimetil-7íHbenzo- /""b_7 pirazino-/ l,2-d_/ pirrolo /'3,2 , 1“ jkj/-/-1, 4_/ benzo-diazepina? < j} 5b/6,8,9-tetra-hidra-7 * ~~a«--T. ^1 ~ 7Ti-np»n?:n j f *tTrfi ^ X/3 j -d_/ pirrolo / 3,2,l-jk_/-/ 1,4_/ benzo-diazepina? (k) 1,2,5b,6,8,9-heka-hiàro-4“trifluaroKietiI-7H-benzo 7 b_/ pirazino /~l,2-d_7 pirrolo-/-3,2,1-jk_/ benzo-diazepina? (l) 7-etoiíi-carbonil-l,2,5brS,3,9-lie2£a“hldro-7H-benzo- /""b__/ pi razlno / 1,2-dJ pirrolo- / 3,2,1-jkJ /”1,4_J benzo/ diazepina; (m) 1,2,5b,6,8,9-hexa-hiâro-7-metoxi-carbonil-7E-benzo- / b_/ pirazino / l,2-d_/ pirrolo- / 3,2,l-jk_/ / 1,4__/ benzo-diazepi-na: (η) 1,2,5b,6,8,9-hexa-hidro-7~(1-cloro-etoxi-carbonil)-7H-ben-zo / b__/ pirazino- /—l,2-d_/ pirrolo /~3,2,l-jk_7 / 1,4_/ benzo--diazepina? (o) 1,2-di-hidro-benso /~b_7 pirazino /~1,2-d_y pirrolo / 3,2,1-- jk_7 L 1 * 4_J7 benzo-diasspina-8,9 (6E) -diona? (p) 4,12-dibroKO-l,2-di-hidro-benzo / b_/ pirazino / l,2-d__/ pir rolo / 3,2,l-jk_/ / i,4_/-feenzo-diazepina-8,9 (6H)-diona? (q) l,2-di-hidro-4,7,12-trimefcil-benzo /~~h_/ pirazino / b__/ pirazino /“l,2-d_y-pirrolo- /~3,2,1-jk__7 L1,4_/ benzo-diazepina-8,9 (6E) -diona; (r) l,2-di-hidro-4-tri£luoro-metil-benzeno / b__/ pirazino^/ / l,2-d_7 pirrolo /~"3,2,l-jk_y-/~l,4_/ benzo-diazepina-8,9 (611)--diona? e <s) l,2-di-hidro-12-trifluoro-iaetxl-benzeríO / b__/ pirazino /1,2 -cI_/“pirrolo / 3,2,1-jkJ/- / 1,4_/ benzo-diasepina-8,9 (6H)-diona.

a» ‘J M

As quantidades eficazes dos compostos da presente invenção poderá ser administradas a um paciente recorrendo a qualquer um de diversos métodos, por exemplo, oralmente utilizando capsulas ou pastilhas, parenteraimente utilizando so luções ou suspensões estéreis e alguns casos intravenosamente utilizando soluções estéreis. As 7E-benzo- /~b_7 pirazino /1,2 ~d_y pirrolo [_ 3,2,l-jk_/ / 1,4_y benzo-diazepinas da presente invenção, embora sendo eficazes por si próprias, podem ser for-nulaáas e administradas na forma dos seus sais por adição iar-maceuticamente aceitáveis por razões de estabilidade, conveniên cia de cristalização, solubilidade acrescida e outras.

Os sais por adição farmaceuticamente acei táveis preferenciais englobam os sais preparados com ácidos minerais, por exemplo, acido clorídrico aquoso, acido sulfurico, acido nitrico e semelhantes, os sais cie ácidos carboxilicos mo-nobãsicos tais como, por exemplo, o ácido acético o ácido pro-piÕnieo e semelhantes, os sais de ácidos carboxilicos clibâsicos tais como, por exemplo, o ácido maleico, o ácido fumãrico e semelhantes, e os sais de ácidos carboxilicos tribãsicos tais como, por exemplo, o ácido carboxi-succínico, o ácido cítrico e semelhantes.

As quantidades eficazes dos compostos da presente invenção podem ser administradas oralmente, por exemplo com um diluente inerte ou com veículo comestível.

Os compostos podem ser incorporados em cÚ£ sulas de gelatina ou em 'pastilhas comprimidas. Para efeitos de administração terapêutica oral, os compostos referidos antes podem ser incorporados cora um excipiente e utilizados na forma de pastilhas, comprimidos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas, gomas de mascar e semelhantes. Estas preparações deverão conter pelo menos 0,5¾ de compostos activo, mas essa percentagem pode variar consoante a forma particular e pode estar compreendida convenientemente entre 4% e 7G% do peso da unidade. h quantidade de composto activo nessas composições é tal que se obtenha uma dosagera adequada. As composições s preparações pre-. ferenciais de acordo com a presente invenção são preparadas de | tal modo que uma unidade de dosagem contem entre 1,0 e 3Q0mg de

composto activo.

As pastilhas, as pílulas, as cápsulas, os comprimidos e semelhantes podem conter também os ingredientes seguintes: o ligante tal coso a celulose micro-cristalina, goma alcantira ou gelatina, um excipiente tal como o amido ou a lactose, um agente desintegrador tal como o ácido alginico, o amido de milho e semelhantes, um agente lubrificante tal como o es tearato de magnésio, ma agente deslizante tal como o diõxido de silicio colôidal; e é possível adicionar um agente edulcorante tal como a sacarose ou a sacarina, ou um agente aronatizante tal como a hortelã-pimenta o salicilato de me tilo ou aroma de laranja. Ilo caso áe a forma unitária de dosagem ser uma cápsula esta pode conter, para além dos materiais cio tipo anterior, iw. veiculo líquido tal como um ôleo gordo. As outras formas unitárias de dosagem podem conter materiais diversos que modifiquem a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, os revestimentos. Deste modo, e possível revestir as pastilhas ou as pílulas utilizando açúcar, goma-laca, ou outros agentes de revestimento entérico. 0 xarope pode conter para alêra cios compostos activos sacarose como agente edulcorante e diversos conservantes, tintas, corantes e aromas. Os materiais utilizados para a preparação das diversas composições deverão farmaceuticamente ser muros e não tóxicos nas cmantidades utilizadas.

Para efeitos de administração terapêutica parenteral, os compostos activos da presente invenção podem ser incorporados numa solução ou numa suspensão. Essas suspensões deverão conter pelo menos 0,1% de corapostos activo, mas essa percentagem pode variar ficando compreendida entre 0,5 e 50% cio seu peso. A quantidade de composto activo nessas composições e tal que se obtenham uma dosagem adequada. As composições e preparações preferenciais de acordo com a presente, invenção são preparadas de tal modo que uma unidade de dosagem parenteral oon tenha entre 0,5 e 100 miligramas de composto activo.

As soluções ou suspensões podem incorporar os componentes seguintes: um diluente estéril tal como a égua para injecçÕes, uma solução salina, óleo estáveis, polietileno- 9

oh o netil-parabsno, anti-oxidantes tais como o acido ascõrbico oh o bi-sulfito da sódio; agentes qualíferos tais como o acido etileno-diamina-tetra-acéticos tarapões tais como os acetatos, os citratos ou os fos fatos e agentes para o ajustamento da toni cidade tais como o cloreto de sódio ou a dextrose. As preparações parenterais podem ser encerradas em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de doses múltiplas feitos de vidro ou piás tico. Os exemplos que se seguem têra apenas fins ilustrativos e não oretendeni limitar o âmbito da presente invenção. ·*· -i» a

Exemplo 1 1,2-di-hi&ro-7-raetil-benzo / b_/ pirasino / l,2-â_/ pirrolo /3, 2.1- jk_y / 1,4_/ benzo-diazepin-8,9(SIl)=diona.

Combinou-se b'~metil-l, 2,6,7-tetra-hiclro-banso / b__/ pirrolo / 3.2.1- jk_7 benzo-diazepina-Õ-snstanaiaina (2,5 g), e oxa- lato de dietilo (1,6 g} e aqueceu-se â temperatura de 140^c durante un período de 45 minutos e depois ã temperatura de 100°C durante 15 minutos. Manteve-se a mistura de reacção a esta temperatura durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistora de reacção, dis-solvau-se num pequeno volume de dicloro-raetano, colocou-se numa coluna de gel de silica e fez-se a eluição com 2,5% de metanol/ /dicloro-metano para proporcionar 1,4 g (46,7%) de produto. A recristalizaçio a partir de metanol proporcionou uma amostra analítica, p.f. 2uO°C. AHlLISS:

71.32SC 5.36SH 12.92%ΙΊ

Calculado para 7¾¾!

Encontrado;

Exemplo 2 M. ..ii.i.iiJU.................... 1,2,5b,6,8,9-hexa-hidro-7-metil-7H-benso Γb _7 pirazino /”l,2-d J pirrolo /”3,2,1-jk_7 L^t^J “ benzoâiazepina. 10

Cf?

J.âicionou-se 1,2-ài-hidro-7-metil-foenzo / h_J pirazino /*~l,2-d_7 pirrolo ^3,2, l-jk_/ / 1,4_/ -benzo-diasepina-8,9 (611) -diona (lug), a uma solução de diborauo (200 «vil, la ea tetra-iiidrofura no) sob uma atmosfera de azoto e manteve-s® a mistura ao refluxo durante 1 hora. Lentaraeate adicionou-se etanol (56¾, 50 ml), e depois evaporou-se a solução. Dissolveu-se o resíduo em acido clorídrico aquoso a 13% (180 ral). liqueceu-se a solução em banho de vapor durante 1 hora, arrefeceu-se, alcalinizou-se com uma solução de hidróxido de sódio a 30% e depois extraiu-se com dl-cloro-metano. Lavou-se o extracto com ãoua, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se para proporcionar 7,7 g (C4, 9%) de produto na forma cie base livre. Converteu-se essa base livra ein di-eloridrato utilizando ácido clorídrico natanõlioo/ éter. h recrisfcalização a partir de etanol proporcionou um a-103tra analítica, p.f. 251-252°C.

hMhlBBi Calculado parasC 2HCls hncontrado:

62.63-SC 62.33%C 6.38SH 11.53%H 6.53%H 11.70%d - 11 -

ESQUEMA DE REACÇÃO

Claims

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- 2a - Processo âe acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto de formula I em que R e hidrogénio ou alquilo inferior, e X e Y são ambos e hidrogénio. - 3a - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar a 1,2,5b,6,8,9-hexa-hidro-7-metil--7H-benzo / h__/ pirazino / l,2-d__/ pirrolo - / 3,2,l-jk_/ /_ 1,4 __/ benzodiazepina ou ura seu sal de adição de acido farmacêutica-mente aceitável. - 4a - - 14 -

Processo para a preparação de uma composi ção farmacêutica com actividade antidepressiva caracterizado por ser incorporado corno ingrediente activo um composto de formula I quando preparado de acordo com a reivindicação 1. Processo para a preparação de ura composto de formula 2

em que R ê hidrogénio ou alquilo inferior; e X e Y são independentemente hidrogénio, halogênio, alquilo inferior, ou trifluo-rometilo, ou um seu isomero optico, caracterizado por se conden sar um composto da formula 1

em que R ê hidrogénio ou alquilo inferior, e X e Y são independentemente hidrogénio, halogênio, alquilo inferior, ou trifluorc metilo, com um oxalato de di-alquilo da formula 7 O O

R 15 ί 5 0β em que R ê alquilo inferior. - 6a - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se preparar 1/2-di-hidro-7-metil~benzeno /~b J pirazino / l,2-d_/ pirrolo [_ 3,2,l-jk_/ - / 1,4J benzodia-zepin-8,9 (6E)-diona. A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 12 de Junho de 1989, sob o numero de série 364,395.

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