JPH01275579A - ３―（２，３，４，５，６―ペンタフルオロフエノキシ）―８―アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンおよびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、鎮蒲剤、抗うつ剤、抗けいれん剤および抗高
血圧剤として有用である式■Ｆ Ｒ２ の３−　（２，３，４，ｓ、ｓ　−−！：ンタフルオロ
フェノキシ）−８−アザビシクロＣ３，２，１）オクタ
ンに関するものである。

上記式中、 Ｒ１は水素またはアリールでありセしてＲ２は水素、シ
アノ、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、ア
リール低級アルキル、ヘテロアリール低級アルキル、ホ
ルミル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカル
ボニル、（アリール低級アルキル）カルボニル、チオホ
ルミル、低級アルキルチオカルボニル、低級アルコキシ
チオカルボニル、（アリール低級アルキル）チオカルボ
ニル、アミノカルボニル、（低級アルキルアミノ）カル
ボニル、（ジ低級アルキルアミノ）カルボニル、（アリ
ールアミノ）カルボニル、アミノチオカルボニル、（低
級アルキルアミノ）チオカルボニル、（ジ低級アルキル
アミノ）チオカルボニル、（アリールアミノ）チオカル
ボニル、アミノ低級アルキル、（低級アルキルアミノ）
低級アルキル、（ジ低級アルキルアミノ）低級アルキル
、（ジ低級アルキルホスフィニル）低級アルキル、式 （式中、ｎは０または１の値を有する整数であり、ｍは
０または１の値を有する整数であり、ＷはＣＨ２または
ＮＲであり、Ｒは水素、低級アルキルまたはアリールで
ありモしてＲ３は低級アルキレン、低級アルケニレンま
たは低級アルキニレンである）の基または式 （式中、Ｒ４は−ＣＨ（Ｃｊ　）ＣＨ５である）の基で
ある。

他の実施態様：二おいては、本発明は、前記化合物の製
造方法および活性成分として前記化合物の５−　（２，
５，４，５，６−はンタフルオロフエノキシ）−８−ア
ザビシクロ［：２，３．１１オクタンを含有する薬学的
組成物に関するものである。

特定の異性体；二ついて指摘がない場合は、与えられた
化学式および化学名は、そのすべての立体的、光学的お
よび幾何学的異性体を包含するものとして定義される。

明細書に使用されている与えられた化学式または化学名
は、その薬学的に許容し得る酸付加塩および溶媒和物（
例えば水和物）を包含するものである。

本発明の下位の３〜（２，３，４，５，６−ベンタフル
オロフエノキシー８−アザビシクロ（３，２，１）オク
タンは。

（ａ）　　Ｒ’が水素であり。

（ｂ）　　Ｒ１がアリールであり、 （ｃ）　　Ｒ２が水素であり。

（ｄ）　　Ｒ２が低級アルキルであり。

（ｅ）　　Ｒ２がアリール低級アルキルであり、（ｆ）
　　Ｒ２が 品 （式中、Ａは酸素または硫黄でありセしてＲ５は水素、
低級アルキルまたはアリール低級アルキルである）であ
り、 （式中　ＡＩは酸素または硫黄でありそしてＲ６および
Ｒ７は独立して水素または低級アルキルである）であり
、 （ｈ）　　Ｒ２が （式中　Ｈ８は低級アルキレンでありそしてＲ９および
Ｒ１１１は独立して水素または低級アルキルである）で
あり。

（式中　Ｒ５は低級アルキレン、低級アルケニレンまた
は低級アルキニレンである）であり、（ｊ）　　Ｒ２が ０Ｒ４ （式中Ｒ４はＣＨ（Ｃｊｌ　）ＣＨ３である）であり。

（ｋ）　　Ｒ２が （式中、ｐは２または３の値を有する整数であり、ｑが
０〜２の値を有する整数でありモしてＲ１１がハロゲン
、低級アルキルまたは低級アルコキシである）であり、 （１）　　Ｒ２が （式中、ｐは２または３の値を有する整数であり、ｒは
０または１の値を有する整数であり、Ｒ１２およびＲ１
５は独立して水素または低級アルキルでありモしてＲ１
４はハロゲンまたは低級アルキルである）であり。

ｒ （式中、ｐは２または３の値を有する整数であり、ｒは
０または１の値を有する整数であり。

Ｒ１５は水素または低級アルキルでありそしてＲ１４は
ハロゲンまたは低級アルキルである）であり。

（→　Ｒ２が（ジ低級アルキルホスフィニル）低級アル
キルであり。

（式中、ｐは２または５の値を有する整数であり、ｒは
０または１の値を有する整数であり、モしてＲ１７はハ
ロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである）で
ありそして （式中、ｎは０または１の値を有する整数であり、ｗ　
Ｆｉ、ＣＨ２またはＮＲであり、Ｒは水素、低級アルキ
ルまたはアリールでありモしてＲ５は低怨アルキレン、
低級アルケニレンまたは低級アルキニレンである）であ
る式■の化合物である。

発明の詳細な説明および特許請求の範囲を通じて使用さ
れる１低級アルキル”なる語は、メチル、エチル、１−
−ｉロピル、２−プロピル、１−フＦ−ル、１−ばメチ
ル、２−はメチル、３−ヘキシル、４−ヘプチルなどの
ような不飽和を含有せずそして式−ＣｘＨ２ｘ＋４　（
式中Ｉは１〜７の値を有する整数である）を有する線状
または枝分れ状の非環式炭化水素基を意味する。”低級
アルコキシ”なる語は、メトキシ、エトキシ、１−およ
び２−プロポキシ、１．２−ジメチルエトキシ、１−ブ
トキシ、１−および２−はメトキシ、３−ヘキソキシ、
４−ヘプトキシなどのような式−０ＣｘＨ２ｘ＋１（式
中、Ｘは１〜７の値を有する整数である）の非環式有機
基を意味する。

−ハロゲン”なる語は、弗素、塩素、臭素および沃素か
らなる群の１種を意味する。“アリール”なる語は、場
合によってはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ
およびトリフルオロメチルからなる群から選択された１
またはそれ以上の置換分によって置換されていてもよい
フェニル基を意味する。１アリ一ル低級アルキル”なる
語は、アリール置換分を有する低級アルキル基を意味す
る。′ヘテロアリール”なる語は。

場合によってはハロゲン、低級アルキル、および、低級
アルコキシからなる群から選択された１またはそれ以上
の置換分によって置換されていてもよい例えばベンゾイ
ソキサゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリルなどの
ような芳香族複素還式七ノーまたはジー環式基を意味す
る。

−へテロアリール低級アルキル”なる語は、ヘテロアリ
ール置換分を有する低級アルキル基を意味する。１シク
ロアルキル”なる語は、シクロプロピル、シクロブチル
、シクロブチル、シクロヘキシルおよびシクロへブチル
のような６〜７個の炭素原子を有する飽和炭素環式基を
意味する。“シクロアルキル低級アルキル”なる語は、
シクロアルキル置換分を有する低級アルキル基を意味す
る。。アミノ”なる語は、式−ＮＯ３の基を意味する。

“アミノカルボニル”なる語は１式−Ｃ（○）ＮＯ３の
基を意味する。”アミノチオカルボニル”なる語は、式
−〇（Ｓ）ＮＯ３の基を意味する。１低級アルキルアミ
ノ”なる語は、窒素原子１：おいて低級アルキル基によ
って置換されたアミノ基を意味する。′ジ低級アルキル
アミノ”なる語は、窒素原子において２個の低級アルキ
ル基によって置換されたアミノ基を意味スる。１アリ一
ル低級アルキルアミノ”なる語は、窒素原子においてア
リール低級アルキル基によって置換されたアミノ基を意
味する＠１低級アルキレン“なる語は、１〜７個の炭素
原子を有する飽和の線状または枝分れ状炭化水素基を意
味する。“低級アルケニレン”なる語は、２〜７個の炭
素原子および炭素−炭素二重結合を有する線状または枝
分れ状の２価の炭化水素基を意味する。“低級アルキニ
レン“なる語は。

２〜７個の炭素原子および炭素−炭素三重結合を有する
線状または枝分れ状の２価の炭化水素基を意味する。”
ジ低級アルキルホスフィニル”なる語は、式 （式中、Ｒ１８およびＲ１９は、低級アルキルである）
の基を意味する。

本発明の５−　（２，３，４，５，（Ｓ−ペンタフルオ
ロフェノキシ）−８−アザビシクロ［：３．２．０オク
タンは、以下の反応スキームにおいて示される方法によ
って合成される。

１ＩＣ１躯　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
”カ１反応スキーム人に示したように、３−ヒドロキシ
−８−メチル−８−アザビシクロ（３，２，１）オクタ
ン１のアニオンをヘキサフルオロベンゼン又と反応させ
てエンド−５−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ
フェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクｏ　（３，
２，１）オクタン五を得ることによって本発明の化合物
のエンド異性体を合成することができる。このようにし
て得られた化合換型を相当する８−（α−クロロエトキ
シカルボニル）−誘導体止に変換しそして次に脱カルボ
キシル化してエンド−５−（２，３，４，５，６−はン
タフルオロフェノキシ）−８−アザビシクロ（３，２，
１）オクタン五を得そしてこのものから種々な８−置換
誘導体止を製造することができる。

出発アルコール１のアニオンを生成させるためには、適
当な有機溶剤中で約１０〜８０°Ｃ好適には約６０〜７
０℃の温度で、アルコールをアルカリ金属水素化物（例
えば水素化リチウム、水素化カリウム、水素化ナトリウ
ムなど。水素化ナトリウムが好適である）または適当な
有機リチウム化合物（例えば、ブチルリチウムまたはフ
ェニルリチウム）と反応させる。適当な溶剤は、ヘキサ
メチルホスホラミド、ジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルムアミドなどのような双極性非プロトン性溶剤を包
含する。ジメチルホルムアミドが好適である。その後、
得られたアニオンを、前述した溶剤媒質中で約−８０℃
〜約０°Ｃ好適には−７０〜−６０°Ｃの温度で、ヘキ
サフルオロベンゼンｌと反応させる。

相当する８−クロロエトキシカルボニル誘導体止を生成
させる８−メチル誘導体重とα−クロロエチルクロロホ
ルメートとの反応は、適当な有機溶剤の存在下において
約０〜１００°Ｃ好適には約５０〜８０℃の温度で行わ
れる。適当な溶剤は、例えばジクロロメタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素などのようなハロゲン化炭化水素を包
含する。クロロホルムが好適である。

８−クロロエトキシカルボニル誘導体止の脱カルボキシ
ル化は、普通、約３０°Ｃ〜溶剤媒質の還流温度で適当
な溶剤（例えばメタノール、エタノール、１−および２
−プロパツールなど。

メタノールが好適である）中で化合物を加熱することに
よって達成される。還Ｉｌｆ、＠度が好適である。

エンド−３−（２，５，４，５，６−ペンタフルオロフ
ェノキシ）−８−アザビシクロ（３，２，１）オクタン
旦の８−位における置換は、当該技術において知られて
いる多数の方法の何れかの方法によって達成することが
できる。

Ｒ２がホルミル基である式■の化合物を得るために、３
−　（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ
）−８−アザビシクロ（３，２，１）オクタン５を約０
〜３０℃の温度で混合酢酸−ギ酸無水物で処理すること
ができる。好適には、混合無水物は、約５〜２５°Ｃの
温度におけるギ酸および酢酸無水物の反応後、反応系内
で使用される。

約２０〜１００°Ｃ好適には約５０〜８０℃の温度にお
けるアルカノール（例えばメタノール、エタノール、１
−プロパツール、２−プロパツールなど。メタノールが
好適である）中での３−（２，３，４，５，６−ペンタ
フルオロフェノキシ）−８−アザビシクロ（３，２，１
３オクタン互およびニトロ尿素の反応は、８−アミノカ
ルボニル−５−（２，５，４，５，６−ペンタフルオロ
フェノキシ）−８−アザビシクロ（３，２，１）オクタ
ン益を与える手段を炎供する。

Ｒ２が低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、ア
リール低級アルキル、ヘテロアリール低級アルキル、（
ジ低級アルキルホスフィニル）低級アルキル、（低級ア
ルキルアミノ）低級アルキル、（ジ低級アルキルアミノ
）低級アルキル、低級アルキルカルボニル、低級アルフ
キジカルボニル、（アリール低級アルキル）カルボニル
、（低級アルキルアミノ）カルボニル、（ジ低級アルキ
ルアミノ）カルボニル、（アリールアミノ）カルボニル
、低級アルキルチオカルボニル、低級アルコキシチオカ
ルボニル、（アリール低級アルキル）チオカルボニル、
（低級アルキルアミノ）チオカルボニル、（ジ低級アル
キルアミノ）チオカルボニルおよび（アリールアミノ）
チオカルボニルからなる群から選択された基である式Ｉ
の化合物を合成するためには、適当な有機溶剤（例えば
、塩化メチレン、ジクロロエタン、ジクロロメタン、り
ｏ　ｏ　ホＡ／ム、ヘキサメチルホスホラミド、ジメチ
ルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジチルスルホ
キシドなどのよりな）１０ゲン化炭化水素または極性の
非プロトン性溶剤）中で３−（２，３，４，５，６−は
ンタフルオロ７エキシ）−８−アザビシクロ（３，２，
１）オクタン５’Ｙ式ＸＣ（０）Ｒ２０、ＸＣ（Ｓ）Ｒ
２１またはＸＲ２２（式中、Ｘはハロゲン好適には塩累
であシそしてＲ２０およびＲ２１は低級アルキル、アリ
ール低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミ
ン、ジ低級アルキルアミノまたはアリールアミノであり
そしてＲ２２は低級アルキル、シクロアルキル低級アル
キル、アリール低級アルキル、ヘテロアリール低級アル
キル、（ジ低級アルキルホスフィニル）低級アルキル、
（低級アルキルアミノ）低級アルキルまたは（ジ低級ア
ルキルアミノ）低級アルキルである）の化合物と反応さ
せる。

典型的には、反応は、約０〜１００℃の温度で行われる
。しかしながら、最適の反応温度は、使用される特定の
溶剤によって変化される。極性の非プロトン性溶剤（例
えばジメチルホルムアミド）の存在下で行われる反応に
対しては、−般に約２０〜８０°Ｃの温度が好適である
が、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）中で
行われる反応はしばしば室温で行われる。反応は、一般
に、酸受容体（例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムなどのような第
３級アミンおよびアルカリ金属の炭酸塩および重炭酸塩
）の存在下で行われる。所望ならば、例えば沃化カリウ
ムのような促進剤もまた使用することができる。

与えられた溶剤中における反応剤、酸受容体および促進
剤の溶解性は、共溶剤の使用が有利であるかどうかを決
定する。例えば、クロロホルム溶剤中のアルカリ金属の
炭酸塩の促進剤を使用する場合は、水を共溶剤として使
用することができる。

また、アリール低級アルキルおよびヘテロアリール低級
アルキル置換は、式Ｒ２０Ｓ（０）ＯＣ６Ｈ５（式中、
Ｒ２は了り−ル低級アルキルまたはへテロアリール低級
アルキルである）のフェニルスルホネートを３−　（２
，５，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）−８−
アザビシクロ（３，２，１）オクタン互と反応させるこ
とによって達成される。反応は、一般に、極性の非プロ
トン性溶剤（飼えば、ジメチルホルムアミド、ヘキサメ
チルホスホラミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルス
ルホキシドなど。ジメチルスルホキシドが好適である）
、中において約０〜１００℃好適には約５０〜８５℃の
温度で行われる。反応は、普通、アルカリ金属の炭酸塩
または重炭酸塩（例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム
、重炭Ｏナトリウムなど。炭酸カリウムが好適である）
の存在下で行われる。

Ｒ２が式 （式中、ｎ、ｗおよびＲ５は前述した通シである）の基
である式Ｉの化合物は、特定の官能基Ｒ２に必要な種々
な反応によって製造される。このように、Ｒ２が である式Ｉの化合物は、３−　（２，３，４，５，６−
はンタフルオロフェノキシ）−８−アザビシクロ（１２
，１）オクタン互を１−（ブチニル）ピロリン−２−オ
ンおよびパラホルムアルデヒドと反応させることによっ
て製造される。反応は、一般に１非反応性有機溶剤（例
えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなどのようなエーテル性溶媒。ｐ−ジオキサンが好
適である）中において約２０〜１００°Ｃ好適には約８
０〜１００°Ｃの温度で行われる。所望ならば、反応は
、適当な促進剤（例えば塩化銅（■））の存在下におい
て行われる。

Ｒ２カ低級アルキルアミノカルボニルまたは低級アルキ
ルアミノチオカルボニルである式Ｉの化合物は、ｓ　−
（２＋３＋４ｔ５ｐ６−ペンタフルオロフェノキシ）−
８−アザビシクロ［”　３．２．１　］オクタン５を式
ＲＮ−Ｃ−０またはＲＮ−Ｃ−８（式中Ｒは低級アルキ
ルである）のインシアネートまたはインチオシアネート
と反応させることによって製造される。反応は、一般に
、約１０〜８０°Ｃの温度で芳香族系溶剤（例えば、ベ
ンゼン、トルエン、キシレンなど。ベンゼンが好適であ
る）中で行われる。

８−シアノ−３−（２，３，４，５，６−−ｅンタフル
オロフエノキシ）−８−アザビシクロ（３，２，１）オ
クタンを得るためには、３−　（２，３，４，５，６−
ペンタフルオロフェノキシ）−８−アザビシクロ（３，
２，１）オクタン互を臭化シアンまたは塩化シアンのよ
うなハロゲン化シアンと反応させる。反応は、一般に、
酸受容体（例えば前述したような金属の炭酸塩または重
炭酸塩）の存在下において、約０〜６０°Ｃの温度でハ
ロゲン化炭化水素溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジク
ロロエタン、クロロホルムなど）中で行われる。

反応スキームＢは、本発明のエキソ−異性体の合成を示
す。スキームＢに示されるように、３−ヒドロキシ−８
−メチル−８−アザビシクロ（３，２，１）オクタンユ
をはンタフルオロ７工ノール１と反応させてエキソ−３
−（２，３，４，５゜６−ペンタフルオロフェノキシ）
−８−メチル−８−アザビシクロ（３，２，１）オクタ
ン旦を生成させ、この化合物を相当する８−（α−クロ
ロエトキシカルボニル）誘導体２に変換しそして次に脱
カルボキシル化してエキソ−３−（２゜５．４，５．６
−ペンタフルオロフェノキシ）−８−アザビシクロ（３
，２，１）オクタン皿を得そしてこの化合物から種々な
エキソ−８−置良誘導体１１を製造することができる。

３−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ（３，
２，１）オクタンエとはンタフルオロフェノール１との
反応は、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジ
カルボキシレートの存在下で行われる。望ましくは、ト
リフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシ
レートは、化学ｆｆｌ論的な量よシ僅かに過剰な鑞で使
用される。約１０％過剰のトリフェニルホスフィンおよ
びジエチルアゾジカルボキシレートの使用が好適である
。反応は、一般に、約０〜５０°Ｃ好適には約０〜５°
Ｃの温度で非反応性有　、機溶剤中で行われる。適当な
溶剤は、前述したような芳香族炭化水素を包含する。ベ
ンゼンが好適である。

得られたエヤソー８−メチル−３−（−＜ンタフルオロ
フエノキシ）必導体旦を反応スキームＡに前述したよう
なカルボヤシル化、脱カルボキシル化、置換工程にうけ
せしめて相当するエキソ−誘導体ヱ、土工および１１を
得ることができる。

本発明の化合物には、例えば、次のような化合物が包含
される。

３−　（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキ
シ）−３−（４−メチルフェニル）−８−アザビシクロ
（５，２，１）オクタン ８−シアノ−３−（２，３，４，５，６−インタフルオ
ロフェノキシ）−３−７二二ルー８−アザビシクロ〔３
，２，１）オクタン ８−シクロプロピルメチル−５−（２，３，４，５゜６
−ペンタフルオロフェノキシ）−８−アザビシクロ（！
ｉ、２．１　）オクタン ３−　（２，５，４，５，６−インクフルオロフェノキ
シ）　−８−〔３−（３，５−ジフルオロフェニル）プ
ロピルクー８−アザビシクロ（：　３．２．１　）オク
タン ３−　（２，３，４，５，６−−？ンタフルオロフェノ
キシ）−８−メトキシカルボニル−８−アザビシクロ（
５，２，１）オクタン ８−ベンジルカルボニル−５−（２，５，４＃５．６−
はンタフルオロフエノキシ）−８−アザビシクロ（５２
１）オクタン ５−　（２，３，４，５，５−ペンタフルオロフェノキ
シ）−３−（４−）リフルオロメチルフェニル）−８−
チオホルミル−８−アザビシクロ（３，２゜１〕オクタ
ン ５−　（２，３，４，５，６−インタフルオロフェノキ
シ）−８−テオア七チルー８−アザビシクロ（３，２，
１）オクタン ３−（２，３，４，５，＜５−ペンタフルオロフェノキ
シ）−８−（メトキシチオカルボニル）−８−アザビシ
クロ（３，２，１）オクタン ３−　（２，５，４，５，６−ペンタフルオロフェノキ
シ）−８−ベンジル−８−アザビシクロ（３，２゜１〕
オクタン ３−　（２，５，４，５，６−ペンタフルオロフェノキ
シ）−８−（（Ｎ−フェニルアミノ）カルボニルツー８
−アザビシクロ（３，２，１）オクタン５−（２，３，
４，５，６−ペンタフルオロフエノキシ）　−８−（（
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）カルボニルツー８−アザビシ
クロ（３，２，１）オクタン８−シアノ−６−（２，３
，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）−８−アザ
ビシクロ（３，２，１）オクタン ８−ホルミル−３−（２，５，４，５，６−はンタフル
オロフエノキシ）−３−フェニル−８−アザビシクロ（
３，２，１）オクタン ３−（２，５，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ
）−５−（４−メトキシフェニル）−８−チオアセチル
−８−アザビシクロ（３，２，１）オクタン ８−（２−アミノエチル）　−３−（２，３，４，５゜
６−ペンタフルオロフェノキシ）−８−アザビシクロ（
３，２，１）オクタン ８−ベンジルチオカルボニル−５−（２，３，４゜５．
６−ペンタフルオロフェノキシ）−８−アザビシクロ（
３，２，１）オクタン ８−アミノカルボニル−３−（２，５，４，５，６−ペ
ンタフルオロフェノキシ）−３−フェニル−８−アザビ
シクロ（３，２，１）オクタン８−　（（Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアミノ）チオカルボニル）　−５−（２，５，４，
５，６−ペンタフルオロフェノキシ）−８−アザビシク
ロ（３，２，１）オクタン ８−アミノチオカルボニル−３−（２，５，４，５゜６
−ペンタフルオロフェノキシ）−８−アザビシクロ（３
，２，１）オクタン ８−（１−メチルプロピル）　−５−（２，３，４゜５
．６−ペンタフルオロフェノキシ）−８−アザビシクロ
（３，２，１）オクタン ３−　（２，３，４，５，６−はンタフルオロフェノキ
シ）−８−（４−（１−（４−（２−メトキシフェニル
）ヒハラジンー１−イル））−２−７’チニル）−８−
７ザビシクロ（１２，１）オクタン ３−　（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキ
シ）　−８−（３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミン）プロピ
ルツー８−アザビシクロ（３，２，１）オクタン ８−（（Ｎ−フェニルアミノ）チオカルボニル）　−３
−（２，５，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）
−８−アザビシクロ（３，２，１）オクタン ８−（４−アミノブチル）　−３−（２，３，４，５゜
６−ペンタフルオロフェノキシ）−８−アザビシクロ（
３，２，１）オクタン ５−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ
）−８−（３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピルツー８−
アザビシクロ（３，２，１）オクタン３−　（２，５，
４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）　−３−（５
，５−ジメチルフェニル）−８−チオアセチル−８−ア
ザビシクロ（３，２，１）オクタンおよび ３−フェニル−５−（２，３，４，５，Ｓ−ペンタフル
オロフェノキシ）−８−チオホルミル−８−アザビシク
ロ（，５，２，１）オクタン。

本発明の化合物は、哺乳動物における苦蒲を軽減する能
力のために、譲痛剤として有用である。鎮痛有効性を測
定するために使用された操作は、無痛覚に対する標準試
験であるマウスにおけるフェニル−ｐ−ベンゾキノン身
もだえ試験（Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ、Ｅｘｐｔｌ、Ｂｉｏ、
Ｍｅｄ、　９５巻７２９頁（１９５７年）の変形法であ
る。この変形操作によって、７　Ｚ　二Ａ／　−ｐ−ベ
ンゾキノン（ＥａＳｔｍａｎｐ　１２．５！ｆｖ）を９
５％エタノール５−に溶解しそして溶液を蒸溜水で１０
０−の容量にうすめる。この溶液を、体重Ｉ　Ｋｙ当、
り１０ｍｌの投与Ｍで腹腔内的に被検体マウスに投与す
る。１またはそれ以上の足を内部へ回転して、府のよじ
れおよび屈曲、庖部壁の縮小、を柱前彎および背中の弓
なシを引起す特有の“身もだえ°を示す。

体重１８〜３０．９の全体で２８匹の雄のマウス（Ｃｈ
ａｒｌｅｓ　Ｒｌｖｅｒ　ＣＤ−１）を、時間応答に対
して使用する。被試験動物に、自由に餌および水を与え
る。試験化合物を蒸溜水に溶解するかまたはＴ’ｗｅｅ
ｎ−８０のような適当な表面活性剤１滴を含有する蒸溜
水に懸濁する。

５匹の動物からなる４つの群（２０匹の動物）に、フェ
ニル−ｐ−キノン投与の１．５、！１０．４５および６
０分前に、試験化合物を皮下的（ｓ、ｃ）または経口的
（ｐ、ｏ）に投与する。比較対照群（１群肖シ２匹の動
物）に、等容量のベヒクルを与える。フェニル−ｐ−キ
ノンの投与後、マウスを別々に１７のビーカーに入れそ
して５分後に、１０分観察する。それぞれの動物の身も
だえの数を記録する。次の式を使用して、抑制％を計算
する。

もつとも大なる抑制％を有する時間を、ピーク時間とみ
なす。

本発明の化合物のいくつかの化合物に対するフェニル−
ｐ−キノン身もだえ試験の結果は、第１表に示される通
りである。

鎮痛作用は、本発明の３−　（２，３，４，５，（Ｓ−
はンタフルオロフェノキシ）−８−アザビシクロ（３，
２，１）オクタンを、１日につき体重１Ｋｐ当１１．１
〜５０ＩＲｇの有効な経口的、非経口的または＃畳内的
投与量で、治療を必要とする被検体に投与した場合に達
成される。

本発明の化合物は、また、哺乳動物における抗けいれん
活性のために、抗けいれん剤としても有用である。抗け
いれん活性は、Ａｒｃｈ、Ｉｎｔ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、　９２巻９７−１０７頁（１
９５２年）に記載されている超最大電撃ショック（ｓｕ
ｐｒａｍａ−ｘｉｍａｌ　ｅｌｅｃｔｒｏｓｈｏｋ）（
ＳＥＳ）試験およびＪ、Ｐｈａｒ−ｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ
、Ｔｈｅｒ、　８１巻４０２頁（１９４４年）忙記載さ
れているメトラゾール致死試験（ＭＴＺ）によって、雄
のマウスにおいて測定される。

体重１８〜３０１１の雄のマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒ
ｌｖｅｒ。

ＣＤ−１）の群を、ＳＥ８試験に使用する。試験化合物
を蒸溜水に溶解するかまたは不溶性である場合はＴｗｅ
ｅｎ−８０のような表面活性剤１滴を含有する水に懸濁
する。一般に、試験化合物は、動物体重１に２当シ溶液
または懸濁液１０−の投与量で腹腔内的に投与する。３
００　ｍ５ｅｃに対して２０６ボル）　ｒｍｓを与える
Ａ、Ｃ，ショツカーの出力端子を動物の両眼に交差して
おきそして電極イーストコーティングを使用して端子と
両眼との接触を確保する。試験化合物を投与しそしてそ
の後試験動物にショックを与える。

試験化合物は、もしマウスが伸筋緊張を示さない場合は
、保護を与えるとみなされる。保護はベヒクル比較対照
に対する砿準化された抑制％として示される。

標準化された抑制％− 時間応答は、１群島９６匹の動物を使用して実施する。

動物は、薬剤投与後６０．６０および１２０分後におい
て試験する。もし先の試験によって示される場合は、追
加的時間を試験する。

投与斂範囲測定は、一般に、試験を遂行した時間で使用
したスクリーニング投与量において約４５〜５５％以上
けいれんを抑制する化合物について保持する。ピーク活
性時間が測定されたときに、投与量応答をこの時間にお
いて１群島９１０匹の動物を使用して示す。

体重１８〜５０１１の雄のマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒ
ｉｖｅｒＣＤ−１）の群を、メトラゾール致死試験に使
用する。試験化合物は、蒸溜水に溶解するか、または、
不溶性である場合は、水に懸濁しそしてとれにＴｗｅｅ
ｎ−８０のような表面活性剤を添加する。

試験化合物は、経口的に使用する。投与する投与量は、
動物体重Ｉ　Ｋｇ当り溶液または懸濁液１０−に溶解ま
たは懸濁する。比較対照動物（１群島９２匹のマウス）
に対しては、試験化合物の投与のためのベヒクルである
水または水および’Ｉ’ｗｅｅｎ−８０を与える。メト
ラゾール（ベンチレンチトラゾール）は水に溶解（溶液
１０ゴ当りメトラゾール２２５■の濃度）しそして試験
化合物の投与後１５．３０．６０．９０または１２０分
の１回またはそれ以上の間隔で５匹の動物の群に皮下的
に投与する。メトラゾールによる処理後１５分後に生存
している動物の数を測定しそして記録する。次式を使用
してメトラゾール致死からの保護％を計算する。

実質的に時間応答測定と同じ操作によって、投与量範囲
測定を遂行する。投与を範囲測定において、１群島シ１
０匹の動物からなる５つの群を使用する。この測定は、
一般に、使用したスクリーニング投与量において７０％
以上致死から保護する化合物について保持する。

ＳＥＳおよびＭ’ｒＺ試験操作に対する本発明のいくつ
かの化合物の抗けいれん活性は、第２表に示す通シであ
る。

抗けいれん活性は、本発明の化合物を、１日につき体重
Ｉ　Ｋｐ当クシ１０〜１００ダ有効な経口的、非経口的
または静振内的投与量で治療を必要とする被検体に投与
した場合に達成される。

本発明の化合物は、また、哺乳動物において血圧を低下
させる能力のために抗高血圧剤としても有用である。抗
高血圧活性は、“Ｍｅ　ｔｈｃＫＩＬｌｉｎＰｈａｒｍ
ａｃｏ　ｌｏｇｙ　”　（Ａ、　Ｓｃｈｗａｒ　ｔｙ、
　Ｂｄ　、　、Ｖｏｌ　、　Ｉ　、Ａｐｐｌｅｔｏｎ−
Ｃｅｎｔｕｒｙ　Ｃｒｏｆｔｓ　、　Ｎｅｖｒ　Ｙｏｒ
ｋ　、Ｎ、Ｙ、　ｐ　１９７１年１３５頁〕に記載され
ている直接量カフ法によって自然高血圧ラットで測定し
た。この操作においては、５匹の動物からなる１群を、
同じ数の動物の比較対照群と比較して、試験化合物で３
日間径口的に処理する。血圧の降下を、投与後３日目に
測定する。

平均動脈血圧（ｇｍＨｇ）の減少として表示した代表的
化合物の抗高血圧活性は、標準化合物の活性と一緒に、
第３表に示す通りである。

第３表 グアネチジン（標準）　　　　　　　　　　　　　　２
０鴎抗高血圧活性は、本発明の化合物を、１日につき体
重Ｉ　Ｋｙ当９５〜５０〜の有効な経口的、非経口的ま
たは静脈内的投与量で、治療を必要とする被検体に投与
した場合に達成される。

本発明の化合物は、また、哺乳動物における抗うつ応答
を誘起する能力のために、抗うつ剤としても有用である
。抗うつ活性は、Ｂｒ１ｔ、Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　２０巻１０６〜１２０頁（１９
６３年）およびＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　２４巻７４頁
（１９８０年）ＶＣ記載されているラットにおけるＬ−
５−ヒドロキシトリプトファン強化試験によって測定さ
れる。

この試験においては、６匹の雄のウィスターラット（Ｗ
ｉｓｔａｒ　ｒａｔ）　（それぞれ１５０〜２００Ｊｌ
）からなる群を使用する。この操作によれば、１％生理
学的食塩中の７５〜／Ｋｐおよび１．Ｏｍｊ／Ｋｐの投
与容ｆｆ１Ｋおける皮下注射によって、試験前４時間前
にパーギリン塩酸塩を調製しそして投与する。試験の３
０分前に、薬剤を調製しそして蒸溜水を使用して投与し
そして不溶性である場合は適当な表面活性剤を添加する
。比較対照群には、ベヒクルを与える。薬剤は、通常１
０′／に９の投与容斂で腹腔内的に投与する。Ｌ−５−
ヒドロキシトリプトファン（５−ＨＴＰ　）は蒸溜水中
の１．０〜／Ｋｙで調製しそして１０　ｍｌ／Ｋｆ　Ｋ
相当する容量で腹腔内的に投与する。薬剤は、無作為方
法で投与しそして５−ＨＴＰ処理処理後１俵もし動物が
連続前肢間代けいれんを示す場合は、化合物は５−ＨＴ
Ｐ活性を強化するとみなされる。強化は、ベヒクル比較
対照に対する標準化された強化％として表示される。

代表的な化合物の抗うつ活性は、第４表に示す通シであ
る。

第４表 化　　合　　物　　　　　　　　　　　回５０ψｐ（ｉ
．ｐ．）クロ（３．２．１）オクタン塩酸塩 オクタン クロ（！１．２．１）オクタン オクタン塩酸塩 クタン塩醗塩 クタン アミトリブチリン（標準）７，１ 抗うつ活性は、本発明の化合物を、１日につき体重Ｉ　
ＫＰ当シ１０〜１００ｍ９の有効な経口的、非経口的ま
たは静保内的投与量で、治療を必要とする被検体に投与
した場合に達成される。

しかしながら、特定の被検体に対する鎮痛、抗けいれん
、抗うつおよび抗高血圧活性に関する前述した投与撹は
、個々の必要性および前述した化合物の投与を管理また
は監隻する者の専門的判断によって調節しなければなら
ないということは理解されるべきである。更に、前述し
た投与社は単に例示でありそしてこれらは、如何なる程
度においても本発明の範囲または実施を限定するもので
ないということは理解されるべきである。

本発明の化合物の有効触は、種々な方法の何れかによっ
て例えばカプセルまたは錠剤として経口的に１滅ｍ溶液
または懸濁液の形態で非経口的にそしである場合におい
ては滅菌溶１梗の形態で静脈内的に患者に投与すること
ができる。

本発明の化合物は、それ自体で有効であるけれども、安
定性、便利さ、増大された可溶性などのために、薬学的
に許容し得る酸付加塩の形態で製剤化および投与するこ
とができる。

好適な薬学的に許容し得る酸付加塩は、硫酸例えば塩酸
、硫酸、硝酸などの塩、例えばカルボキシコハク酸、ク
エン酸などのような一塩基性カルボン市の塩を包含する
。

本発明の化合物の有効量は、例えば、不活性希釈剤また
は可食担体とともに経口的に投与することができる。こ
れらは、ゼラチンカプセルに封入するかまたは錠剤に圧
縮することができる。経口的治療投与のために、前述し
た化合物な賦形剤と混合しそして錠剤、トローチ、カプ
セル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハース、チ
ューインガムなどの形態で使用することができる。これ
らの製剤は、活性化合物少なくとも０．５％含有しなけ
ればならないけれども、特定の形態によって変化するこ
とができそして有利には単位の重量の約４〜７０％の間
にある。

このような組成物中における活性化合物の撤は、適当な
投与量が得られるような量である。本発明による好適な
組成物および製剤は、経口的投与単位形態が活性化合物
１．０〜５００■を含有するように、製造される。

錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、また、次の成
分を含有することができる。微小結晶性セルロース、ト
リガカントゴムまたはゼラチンのような結合剤、澱粉ま
たはラクトースのＭ ような賦形剤、アルギン酸、プリモゲル０、とうもろこ
し澱粉などのような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム
のよりなＩｉｉ　Ｉ＃剤、コロイド二酸化珪素のような
滑沢剤およびシュクロースまたはサッカリンのような甘
味剤またはハツカ、サリチル酸メチルまたはオレンジ風
味料のような風味剤。投与単位がカプセルである場合は
、それは、前述した型の物質のほかに、脂肪油のような
液状担体を含有することができる。他の投与単位形態は
、例えば被膜のような投与単位の物理的形態を変性する
他の種々な物質を含有することができる。このように、
錠剤またはビルは、糖、シュ２ツクまたは他の腸溶性被
接剤で被覆することができる。シロップは、活性化合物
のほかに、シュクロースおよび（または）風味料を含有
することができる。これらの種々な°組成物の製造に使
用される物質は、薬学的に純粋でありそして使用される
量で非毒性でなければならない。

非経口的治療投与のために、本発明の活性化合物を溶液
または懸濁液に混合することができる。これらの製剤は
、活性化合物少なくともα１％を含有しなければならな
いけれども、その重量の０．５〜約５０％の間に変化す
ることができる。このような組成物中の活性化合物の量
は、適当な投与量が得られるような量である。本発明に
よる好適な組成物および製剤は、非経口的投与単位が活
性化合物０．５〜１００■を含有するように、製造され
る。

溶液または懸濁液は、また、次の成分を含有することが
できる。注射用の水、生理学的食塩溶液、不揮発性油、
ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリ
コールまたは他の合成溶剤のような滅菌希釈剤、ベンジ
ルアルら−ルまたはメチルパラベンのような抗菌剤、ア
スコルビン酸または酸性亜硫醗ナトリウムのような酸化
防止剤、エチレンシア２ン四酢酸のようなキレート剤、
酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩のような畿衝剤、およ
び塩化ナトリウムまたはデキストロースのような張度藺
整剤。非経口的製剤は、ガラスまたはプラスチックから
つくられたアンプル、使い捨て注射器またはバイアル瓶
中に封入することができる。

実施例　１ （エンド）　−３−（２，３，４，５，６−ペンタフル
オロフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ（３
，２，１）オクタンオキサレート 乾燥ジメチルホルムアミド１０ｆＲｔ中の水素化ナトリ
ウム（油中６０％、ｔ６９、ヘキサンで処理）の懸濁液
シー、ジメチルホルムアミド５０ｄ中の３−ヒドロキシ
−８−メチル−８−アザビシクロＩｊ、２．１）オクタ
ン４．５ｆの溶液を加える。混合物を６０℃で３０分加
熱し、５℃に冷却しそして乾燥ジメチルホルムアミド２
５−中のへキサフルオロベンゼン１１６ｍの冷却（−７
８℃）溶液で処理する。−７８℃で１時間攪拌した後、
混合物を水２００ｄｌ＝注加し、５分攪拌し次に酢酸エ
チルで抽出する。有機層を、水次いで飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し次（二蒸発して油な得る。この油の精製を、高速
液体クロマトグラフィー（シリカゲル、２０％メタノー
ル／ジクロロメタンで溶離）（＝よって達成して、融点
４２〜４３℃の（エンド）　−５−（２，３，４，５，
６−ペンタフルオロフェノキシ）−８−メチル−８−ア
ザビシクロ（３，２，１３オクタン４．６２を得た。

この生成物の試料２．５２をエーテル性シュウ酸で処理
して、融点１７０℃（分解）の（エンド）−３−（２，
３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）−８−メ
チル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタンオキサ
レー）　２．７９を得た。

Ｃ１４Ｈ１４Ｆ５ＮＯ・（ＣＯ２Ｈ）　２に対する分析
値：計算値：　　Ｃ４８，３７％　Ｈ４，０６％　　Ｎ
３．５３％実測値：　　Ｃ４８，１４％　Ｈ４，１９％
　Ｎ３．４６％実施例　２ （エンド）　−８−（１−クロロエトキシカルボニル）
　−３−（２，５，４，５，６−ペンタフルオロフェノ
キシ）−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタンジク
ロロエタン３０ｄ中のエンド−３−（２，３，４，５，
６−ペンタフルオロフェノキ７）−８−メチル−８−ア
ザビシクロ［３，２，１）オクタン２６０ｆの溶液（；
、トリエｆ　／Ｌ’　７　ミ７０．４　ｌ１１７！次い
でジクロロエタン１０ｄ中のα−クロロエチルクロロホ
ルメート０．８−の溶液を加える。８０℃で２時間攪拌
した後、混合物を冷却し、ジエチルエーテル１００−で
うすめ、水で洗浄し次に無水の硫酸マグネシウム上で乾
燥する。濾過後、溶剤を蒸発して旧としてエンド−８−
（１−クロロエトキシカルボニル）　−３−（２，３，
４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）−８−アザビ
シクロ［３，２，１］オクタン２．２ｆを得た。更に精
製することはしなかった。

実施例　５ （エンド）　−３−（２，３，４，５，６−ペンタフル
オロフェノキシ）−８−７ザビシクロ（３，２，１１オ
クタン塩酸塩 メタノール３〇−中の（エンド）−８−（１−クロロエ
トキシカルボニル）　−３−（２，３，４，５，６−ペ
ンタフルオロフェノキシ）−８−アザビシクロ（１２，
１）オクタン２．２１の溶液を、８０℃で２時間還流す
る。溶剤を蒸発して固体を得、これをジエチルエーテル
とともにすりつぶし、集めそして乾燥して融点２４０℃
（分解）の（エンド）　−３−（２，５，４，５，６−
ペンタフルオロフェノキシ）−８−アザビシクロ［３，
２，１］オクタン塩酸塩２．１？（９５％）を得た。

Ｃ１３Ｈ１２ＦｓＮｏ−ＨＣ２に対する分析値：計算値
：　　Ｃ４７，３６％　Ｈ３，９７％　Ｎ４．２５％実
測ｖＬ：　　Ｃ４７，２１％　Ｈ３，９３％　Ｎ４．３
１％実施例　４ （エンド）−８−ホルミル−３−（２，３，４，５，６
−ペンタフルオロフェノキシ）−８−アザビシクロ（３
，２，１）オクタン 酢酸無水物３．５　ｍおよびギ＃１．１．５艷の混合物
を、６５℃で１時間〃口熱し、水浴温度に冷却しそして
（エンド）　−３−（２，５，４，５，６−ペンタフル
オロフェノキシ）−８−アザビシクロ（３，２，１）オ
クタン３．５２で処理する。周囲温度で６時間攪拌した
後、反応混合物を水に江別し、重炭酸ナトリウムで処理
し次Ｃ二酢酸エチルで抽出する。

有機層を水次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無
水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、−過し次に濃縮して
油を得る。油の精製な、高速液体クロマトグラフィー（
シリカゲル、酢酸エチルで溶離）（二よって達成して、
融点７８〜８０℃の（エンド）−８−ホルミル−５−（
２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）−８
−アザビシクロ［３，２，１］オクタン五４４ｆ（８９
，４％）を得た。

Ｃ１４Ｈ１２Ｆ５ＮＯ２に対する分析値：計算値：　　
Ｃ５２，３４％　Ｈ３，７４％　Ｎ４．３６％実測値：
　Ｃ５２，３３％　・Ｈ３，５６％　Ｎ４．１９％実施
例　５ （エンド）−８−アセチル−３−（２，５，４，５，６
−ペンタフルオロフェノキシ）−８−アザビシクロ（３
，２，１）オクタン ジクロロメタン３０−中のトリエチルアミン１．８４＠
ｔおよび（エンド）　−３−（２，３，４，５，６−ペ
ンタフルオロフェノキシ）−８−アザビシクロ［３，２
，１１オクタン３．５ｆの溶液を、ジクロロメタン２〇
−中の塩化アセチル１．０３ｒの溶液で温顔処理する。

周囲温度で４時間攪拌した後、反応混合物を水次いで飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水の硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過し次に濃縮して油を得る。この油を
、高速液体クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチ
ルで溶離）によって精製して、融点７５〜７８℃の（エ
ンド）−８−７セチルー５−　（２，５，４，５，６−
ペンタフルオロフェノキシ）−８−アザビシクロ［：３
．２．１］オクタン３．３ｆ（８２，１％）を得た。

Ｃ１５Ｈ１４Ｆ５ＮＯ２に対する分析値：計算値：　Ｃ
５３，７３％　Ｈ４，１８％　Ｎ４．１８％実測値：　
　Ｃ５３，８２％　Ｈ４，０６％　Ｎ４．３０％実施例
　６ （エンド）−８−アミノカルボニル−３−（２゜３．４
．５．６−ペンタフルオロフェノキシ）−８−アザビシ
クロ（！１．２．１１オクタン９５％エタノール５〇−
中の（エンド）−３−（２，５，４，５，６−ペンタフ
ルオロフェノキシ）−８−アザビシクロ（３，２，１）
オクタン４．Ｏｆの攪拌溶液を、ニトロ尿素２．１０ｆ
で処理しそして７０℃で１５時間加熱する。次に、反応
混合物を水（：注力口しそして酢酸エチルで抽出する。

有機層を、水次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、−過し次（二濃縮
する。濃縮液を、高速液体クロマトグラフィーによって
精製して、融点１７２〜１７５℃の（エンド）−８−ア
ミノカルボニル−５−（２，３，４，５，６−ペンタフ
ルオロフェノキシ）−８−アザビシクロ（３，２，１）
オクタン２．９３Ｐ（７２，７％）を得た。

Ｃ１４Ｈ１５Ｆ５Ｎ２０２に対する分析値：計算値：　
ｃｓｏ、ｏｏ％　Ｈ３，８７％　Ｎ８．３！１％実測値
：　Ｃ５０，０２％　Ｈ３，８６％　Ｎ８．３２％実施
例　７ （エンド）　−５−（２，３，４，５，６−ペンタフル
オロフェノキシ）−８−（（Ｎ−メチルアミノ）カルボ
ニル〕−８−アザビシクロ（５，２，１）オクタン ベンゼン４〇−中の（エンド）　−３−（２，３゜４．
５．６−ペンタフルオロフェノキシ）−８−アザビシク
ロ（３，２，１）オクタン５．５２の溶液を、ベンゼン
１〇−中のメチルイソシアネート１−の溶液で処理しそ
して周囲温度で５時間攪拌する。溶剤を蒸発して固体を
得、これを、高速液体クロマトグラフィー（シリカゲル
、酢酸エチル／ジクロロメタン（３：２）で溶離）によ
って精製して、融点１６５〜１６６℃の（エンド）−３
−（２，３，４，５，＜Ｓ−−’：ンタフルオロフエノ
キシ）−８−（（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルツー８
−アザビシクロ（５，２，１）オクタン３．５ｆ（８３
％）を得た。

Ｃ１５Ｈ１５Ｆ５Ｎ２０２に対する分析値：計算値：　
　Ｃ５１，４３％　Ｈ４，３２％　Ｎ８．００％実測値
：　　Ｃ５１，４１％　Ｈ４，２０％　Ｎ８．１０％実
施例　８ （エンド）　−３−（２，３，４，５，６−ペンタフル
オロフェノキシ）−８−（（Ｎ、Ｎ−４；メチルアミン
）カルボニルツー８−アザビシクロ［３，２，１］オク
タン 水５〇−中の炭酸カリウム５２の溶液ヲ、（エンド）　
−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキ
シ）−８−アザビシクロ［１２，１）オクタン’５．５
ｆＯ）溶液と合しそして得られた混合物をクロロホルム
１〇−中のジメチルホルムミＡ／　ｌクライド２．５−
の溶液で温潤処理する。周囲温度で８時間撹拌した後、
有機層を分離し、水次いで塩化ナトリウムの飽和溶液で
洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、−過し次に
濃縮して油を得る。この油の高速液体クロマトグラフィ
ー処理は、融点６３〜６６℃の（エンド）−３−（２，
５，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）−８−（
（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）カルボニルシー８−１ザビ
シクロ（３，２，１）オクタン２．５　Ｐ　（５７，２
％）を与えた。

０１６Ｈ１７Ｆ５Ｎ２０２　Ｅ対す６分析［：計算値：
　Ｃ５２，７５％　　Ｈ４，６７％　　Ｎ７．６９％実
測値：　Ｃ５２，５６％　　Ｈ４，６５％　　Ｎ７．８
３％実施例　９ （エンド）　−５−（２，５，４，５，６−はンタフル
オロフエノキシ）−８−メチル−３−フェニル−８−ア
ザビシクロ［：３．２．１）オクタン塩酸塩乾燥ジメチ
ルホルムアミド２０１１ｔ中の水素化ナトリウム（油中
６０％、２．Ｏｆ、ヘキサンで洗浄）の懸濁液を、乾燥
ジメチルホルムアミド１００−中の５−ヒドロキシ−８
−メチル−３−フェニル−８−１ザビシクロ（３，２，
１）オクタン１０ｆの懸濁液で処理する。反応混合物を
、次（：８０℃で１時間加熱し、５℃（二冷却しそして
乾燥ジメチルホルムアミド３５−中のへキサフルオロベ
ンゼン７−の冷却（−７８℃）溶液で処理する。−７８
℃で１時間攪拌した後、混合物を水２００−に性別し、
５分攪拌し次に酢酸エチルで抽出する。有機層を水次い
で塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、無水の硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、ｐ過し次（−蒸発して油を得る。

油の精製を、高速液体クロマトグラフィー（シリカゲル
、２０％メタノール／：）メチルホルムアミドで溶離）
により精製して、油として（エンド）　−３−（２，５
，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）−８−メチ
ル−６−フェニル−８−７ザビシクロ（３，２，１３オ
クタン６．８Ｆ（３９％）を得る。

この油の試料３．Ｏｆをエーテル性塩化水素で処理して
、融点１７５℃（分解）の（エンド）−３−（２，３，
４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）−８−メチル
−６−フェニル−８−アザビシクロ［３，２，１）オク
タン塩酸塩２．７ｆを得た。

Ｃ２０Ｈ１ｅＦｓＮ○−ＨＣｔニ対すル分析値：計算値
：　Ｃ５７，２１％　Ｈ４，５６％　Ｎ３．５４％実測
値：　Ｃ５７，０７％　ｌ−１４，６７％　Ｎ３．１％
実施例　１０ （エンド）−８−［３−（６−フルオロ−１，２−ヘン
シイツキサシ−ルー３−イル）プロピル〕−３−（２，
５，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）−８−ア
ザビシクロ［１２，１）オクタン塩酸塩 （エンド）　−３−（２，３，４，５，６−ば゛ンｊフ
ルオロフェノキシ）−８−アザビシクロ（３，２，１：
）オクタン４．０？、３−（３−クロロプロピル）−６
−フルオロ−１，２−ベンゾイソキサゾール５．５２、
炭酸カリウム１０ｆ、沃化カリウム０．１２およびジメ
チルホルムアミド７５−の混合物を、８０℃で８時間攪
拌する。次Ｃ二、反応混合物を冷却し、水２００−に江
別し、５分攪拌し次に酢酸エチルで抽出する。有機層を
、水次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水の硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し次に蒸発する。濃縮
物の精製を、高速液体クロマトグラフィー（シリカゲル
、酢酸エチルで溶離）（二よって精製して、油として（
エンド）−８−（３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾ
イソキサゾール−３−イル）プロピル）　−３−（２，
３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）−８−ア
ザビシクロ（３，２，１３オクタン五５ｔを得る。この
油をエーテル性塩化水素で処理して、融点２０５℃（分
解）の相当する塩酸塩５．２９（４５％）を得島Ｃ２５
Ｈ２ｏＦ６Ｎ２０２・ＨＣｌ　ｌ二対する分析値：計算
値：　Ｃ５４，５０％　Ｈ４，１８％　Ｎ５．５３％実
測値：　　Ｃ５４，５７％　Ｈ４，１６％　Ｎ５．５３
％実施例　１１ （エンド）　−３−（２，３，４，５，６−ペンタフル
オロフェノキシ）−８−（３−（２−メチルインドール
−５−イル）フロビル）−９−７ｆビシクロ［３，２，
１］オクタン塩酸塩 （エンド）　−５−（２，３，４，５，６−インタフル
オロフェノキシ）−８−アザビシクロＩｊ、２．１）オ
クタン５．５？％３−（２−メチルインドール−３−１
ル）フロビルフェニルスルホネ−）４．０？、炭酸カリ
ウム１０ｆ、および乾燥ジメチルホルムアミド８０−の
混合物を、８５℃で５時間攪“袢する。次に、反応混合
物を、水２００ｍｇ１：注力口し、５分攪拌し次に酢酸
エチルで一抽出する。

有機層を水次いで塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、
無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、−過し次に蒸発す
る。濃縮物を、高速液体クロマトグラフィーによって精
製して、油として（エンド）　−５−（２，Ｓ、４．５
．６−ペンタフルオロフェノキシ）−８−（３−（２−
メチルインドール−６−イル）プロピル）−８−７ザビ
シクロ（５，２，１３オクタン４？を得る。この油をエ
ーテル性塩化水素で処理して、融点２１３℃（分解）の
相当する塩酸塩を得た。

Ｃ２５Ｈ２５Ｆ５Ｎ２０・ＨＣｌに対する分析値：計＄
１１：　Ｃ５９，９４％　　）１５．２５％　　Ｎ５．
５９％実測値：　Ｃ６０，１４％　Ｈ５，２５％　Ｎ５
．５８％実施例　１２ （エントン−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオ
ロフェノキシ）　−８−Ｃ（５，６−ジメトキゾー１．
２−ベンゾイソキサゾール−３−イル）プロピル〕−８
−アザビシクロＣ５，２，１）オクタン塩酸塩 （エンド）　−！ｌ　−（２，５，４，５，６−ペンタ
フルオロフェノキシ）−８−７ザビシクロ（３，２，１
：１オクタン４．Ｏｆ、５−（５−クロロプロピル）−
５，６−シメトキシー１．２−ペンゾインキサゾ−ル５
．３２、炭酸カリウム１０？、沃化カリウム００１ｆお
よび乾燥ジメチルホルムアミド８０ｄの混合物を、８０
℃で４時間攪拌する。

次（＝、反応混合物を冷却し、水２００ｄｌ：、注加し
、５分攪拌し次シー酢酸エチルで抽出する。有機層を水
次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水の硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、−過し次に蒸発する。濃縮物を
、高速液体クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチ
ルで溶離）によって精製して、油として（エンド）−３
−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）
−８−Ｃ（５，６−シメトキシー１，２−ベンゾイソキ
サゾール−３−イル）プロピル〕−８−１ザビシクロ［
１２，１］オクタン５．Ｏｆを得る。

この油をエーテル性塩化水素で処理して、融点２２２℃
（分解）の相当する塩酸塩３．２ｆ（４２％）を得た。

Ｃ２５Ｈ２５Ｆ５Ｎ２０４・ＨＣｔＥ対する分析値：計
算値：　Ｃ５４，４０％　Ｈ４，７５％　Ｎ５．０８％
実測値：　　Ｃ５４，６４％　Ｈ４，９４％　Ｎ５．２
９％実施例　１６ （エンド）　−３−（２，３，４，５，＋５−ペンタフ
ルオロフェノキシ）−８−（３−（４−（２−メトキシ
フェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−８−ア
ザビシクロ［１２，１］オクタン（エンド）　−３−（
２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）−８
−アザビシクロ（３，２，１）オクタン６、Ｏｆ、１−
（２−メトキシフェニル）−４−（３−クロロプロピル
）ヒハラジン６．９８？、炭酸カリウム５２およびジメ
チルホルムアミド１００−の混合物を、７０℃で５時間
攪拌する。次（二反応混合物を、冷却しそしてＰ遇する
。

ｐ液を、水に江別しそして酢酸エチルで抽出する。有機
層を、水、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無
水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、−過し次６；蒸発す
る。この濃縮物を、高速液体クロマトグラフィー（シリ
カゲル、ジクロロメタンで溶離）によって精製して、融
点７５〜７８℃の（エンド）　−３−（２，５，４，５
，６−ペンタフルオロフェノキシ）　−８−（３−（４
−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プ
ロピル〕−８−アザビシクロ（３，２，１）オクタン３
．５Ｐ（３５，３％）を得た。

Ｃ２７Ｈ３２Ｆ５Ｎ５０２　Ｅ対する分析値：計算値：
　Ｃ１，７１％　Ｈ６，１０％　Ｎ８．００％実測値：
　　ｃ６１．３８％　　Ｈ６，０９％　　Ｎ７．７９％
実施例　１４ （エンド）　−５−（２，３，４，５，６−ペンタフル
オロフェノキシ）−８−（４−（２−オキソピロリジン
−１−イル）−２−ブチニルツー８−アザビシクロ［３
，２，１］オクタンオキサレート（エンド）　−５−（
２，３，４，５，６−インタフルオロフェノキシ）−８
−アザビシクロ（３，２，１）オクタン３．５Ｆ、パラ
ホルムアルデヒド２９゜１−（２−ブチニル）ピロリジ
ン−２−オン１，９１、塩化鋼（１）α１ｔおよびｐ−
ジオキサン１０〇−の混合物を、１００℃で２時間攪拌
する。次に、反応混合物を、冷却し、酢酸エチル２００
ゴでうすめ次に一過する。Ｐ液を、水次いで飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾
燥し、ｐ遇し次ζ二濃縮する。濃縮物を、高速液体クロ
マトグラフィー；；よって精製して油として（エンド）
　−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノ
キシ）−８−（４−（２−オキンビロリジンー１−イル
）−２−ブテニルクー８−アザビシクロＩｊ、２．１）
オクタン５，６２を得る。この油をエーテル性シュウ酸
で処理しテ融点１４２℃（分解）の相当するオキサレー
ト塩２．１？（５４％）を得た。

Ｃ２１Ｈ２１Ｆ５Ｎ２０２・（ＣＯ２Ｈ）２に対する分
析値：計算値：　０５３．２８％　Ｈ４，４７％　Ｎ５
．４０％実測値：　Ｃ５！１．０８％　Ｈ４，４７％　
Ｎ５．４３％実施例　１５ （エンド）　−３−（２，５，４，５，６−ペンタフル
オロフェノキシ）−８−（（ｕメチルホスフィニル）メ
チルクー８−アザビシクロ（３，２，１）オクタン ジメチルホルムアミド１０〇−中の炭酸カリウム５ｆお
よび（エンド）　−３−（２，５，４，５，６−ペンタ
フルオロフェノキシ）−８−アザビシクロ（３，２，１
）オクタン４．Ｏ２の混合物を、ジメチルホスフィニル
メチルクロライド３．５４Ｆで処理しそして次Ｃ二８５
℃で３０時間攪拌する。次Ｃ：反応混合物を冷却しそし
て濾過する。Ｆ液を水に江別しそして酢酸エチルで抽出
する。有機層を、水、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し次
（：！Ｉ縮する。残留物を、高速液体グロマトグラフイ
ー（シリカゲル、５％メタノール／ジクロロメタンで溶
離）によって精製する。得うれた固体なジエチルエーテ
ルと一緒にすりつぶして融点６１〜６５℃の（エンド）
　−３−（２，３゜４．５．６−　ペンタフルオロフェ
ノキシ）−８−〔（ジメチルホスフィニル）メチルクー
８−アザビシクロ（３，２，１）オクタン２．６瓦？　
（４９，１％）を得た。

Ｃ１６Ｈ１９Ｆ５Ｎ０２Ｐ　ｌ二対する分析値：計算値
：　Ｃ５０，１３％　Ｈ４，９６％　Ｎ３．６６％実測
値：　　Ｃ５０，０６％　Ｈ５，０１％　Ｎ３．７５％
実施例　１６ （エキソ）　−３−（２，５，４，５，６−ペンタフル
オロフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ（１
２，１３オクタン塩酸塩 ベンゼン１００ｄ中の３−ヒドロキシ−８−メチル−８
−アザビアクロ［３，２，１］オクタン７、６３２、は
ンタフルオロフ′エノール１０．０Ｏｒ、およヒドリフ
ェニルホスフィン１５．４８Ｐの攪拌冷却（水浴温度）
混合物を、ベンゼン６〇−中あジエチルアゾジカルボキ
シレート９２９−の溶液で満願処理しそして周囲温度で
２４時間攪拌する。

次に、反応混合物をＦ遇しそしてＦ液を蒸発して油を得
る。この油の精製を、高速液体り一マトグラフイー（シ
リカゲル、１０％０％メタノール／ジクロロメタン離）
Ｉ：よって達成して、（エキソ）　−５−（２，５，４
，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）−８−メチル−
８−アザビシクロＩｊ、２．１）オクタン１０．９８Ｐ
を得る。この生成物の試料９．２　ｆを酢酸エチルに溶
解しそしてエーテル性塩化水素で処理して融点２１４〜
２１６℃の相当する塩酸塩２．０２を沈殿させた。

Ｃ１４Ｈ１４Ｆ５ＮＯ−ＨＣｌ　（二対する分析値：計
算値：　　Ｃ４８，９１％　Ｈ４，６７％　Ｎ４．０８
％実測値：　　Ｃ４９，０３％　Ｈ４，２６％　Ｎ＆９
６％実施例　１７ （エキソ）−８−（α−クロロエトキシカルボニル）　
−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキ
シ）−８−アザビシクロＩｊ、２．１）オクタンジクロ
ロエタン５〇−中の（エキソ）−３−（２，３，４，５
，６−ペンタフルオロフェノキシ）−８−メチル−８−
アザビアクロ（３，２，１）オクタン１３．８１Ｐおよ
びトリエチルアミン１２．５４ｍの冷却（水浴温度）溶
液を、ジクロロエタン２〇−中のα−クロロエエチクロ
ロホルメー）１２．８７２の溶液で満願処理する。水浴
温度で１５分攪拌した後、反応混合物を７０℃で３時間
加熱する。次Ｃ巳、混合物を酢酸エチルでうすめ、水、
次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水の硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過し次に濃縮して油（１６，
４ｆ）を得る。この油の試料４．０１を、高速液体クロ
マトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタンで溶離）
（二よって精製して、融点７５〜８０℃の（エキソ）−
８−（α−クロロエトキシカルボニル）　−５−（２，
３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）−８−ア
ザビシクロ［３，２，１］オクタン３．Ｏｆを得た。

Ｃ１６Ｈ１５Ｃ２Ｆ５ＮＯ３に対する分析値：計算［：
　　０４８．０６％　Ｈ３，７５％　Ｎ３．５０％実測
値：　　Ｃ４７，９７％　Ｈ５，８２％　Ｎ３．４５％
実施例　１８ （エキソ）　−５−（２，３，４，５，６−ペンタフル
オロフェノキシ）−８−アザビシクロ（３，２，１３オ
クタン （エキソ）−８−（α−クロロエトキシカルボニル）　
−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキ
シ）−８−アザビシクロ（３，２，１）オクタン２９．
７０　ｆおよびメタノール１００−の混合物を、１時間
還流する。次に反応混合物を、冷却しそして＠縮して油
を得る。この油を、水：：溶解しそして炭酸ナトリウム
の水溶液の添加によって塩基性にする。水性層を酢酸エ
チルで抽出しそして合した有機層を水次いで飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過し次に濃縮する。このようにして、融点５０〜
５３℃の（エキソ）　−３−（２，３゜４．５．６−　
ペンタフルオロフェノキシ）−８−アザビシクロ（３，
２，１）オクタン２Ｑ、１（１１，９２，７％〕を得た
。

ＣＩ　！ＳＨ１２Ｆ５ＮＯに対する分析値：計算値：０
５３．２４％　Ｈ４，１０％　Ｎ４．７８％　　　−実
測値：　Ｃ５２，８３％　Ｈ４，００％　Ｎ４．７５％
実施例　１９ （エキソ）−８−ホルミル−３−（２，３，４，５，６
−ペンタフルオロフェノキシ）−８−アザビシクロ［３
，２，１３オクタン 酢酸無水物３．５−およびギｒＲ１５−の混合物を、６
０℃で１時間攪拌し、冷却し次にジエチルエーテル７５
−中の（エキソ）　−３−（２，３゜４、Ｓ、Ｓ−−＜
ンタフルオロフエノキシ）−８−アザビシクロ（３，２
，１）オクタン４．Ｏｌの溶液で処理する。周囲温度で
３時間攪拌した後、反応混合物を水１００−に江別し、
重炭酸ナトリウムで処理し次Ｃ：酢酸エチルで抽出する
。有機層を水次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
無水のゲを酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次に濃
縮する。この濃縮液を、高速液体クロマトグラフィー（
シリカゲル、酢酸エチルで溶離）１；よって精製して融
点１１４〜１１５℃の（エキソ）−８−ホルミル−５−
（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）−
８−アザビシクロ（：３．２．１，１オクタン１ｆ（７
４％）を得た。

０１４Ｂ１２Ｆ５ＮＯ２に対する分析値：計′Ｘ値：　
　Ｃ５２，３４％　　Ｈ３，７７％　　Ｎ４．３６％実
測値：０５２．３９％　Ｈ３，７４％　Ｎ４．４５％実
施例　２０ （エキソ）−８−アセチル−３−（２，５，４，５，６
−ｏンタフルオロフエノキシ）−８−アザビ７り口（３
，２，１）オクタン ジクロロメタン２〇−中の（エキソ）−３−（２，３，
４，５，６−ペンタフルオロフェノキ７）−８−アザビ
シクロ（３，２，１）オクタン３．５２およびトリエチ
ルアミンｔ８４ｒＲ１の攪拌混合物を、ジクロロメタン
３〇−中の塩化アセチル１．０５　ｔのｚ液で温潤処理
する。周囲温度で２時間攪拌した後に、反応混合物を水
次いで飽和塩化ナトリラム溶液で洗浄し、無水の硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過し次（二濃縮する。この濃
縮液を高速液体クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸
エチルで溶離）によって精製して、融点１０４〜１０６
℃の（エキソ）−８−アセチル−３−（２，３，４，５
，６−はンタフルオロフエノキシ）−８−アザビシクロ
（３，２，１３オクタン３．８２ｆ（９５，０％）を得
た。

Ｃ１５Ｈ１４Ｆ５ＮＯ２に対する分析値：計算値：　Ｃ
５＆７３％　Ｈ４，１８％　Ｎ４．１８％実測値：　Ｃ
５３，８８％　Ｈ４，２６％　Ｎ４．２３％実施例　２
１ （エキソ）−８−（アミノカルボニル）−３−（２，５
，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）−８−アザ
ビシクロ（３，２，１）オクタン９・５％エタノール５
〇−中の（エキソ）−３−（２，３，４，５，６−ペン
タフルオロフェノキシ）−８−アザビシクロ（３，２，
１）オクタン五５ｆの攪拌溶液を、ニトロ尿素１．８９
９で処理しそして次に７０℃で１５時間攪拌する。次に
、反応混合物を水に江別しそして酢酸エチルで抽出する
。

有機層を水次いで塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、
無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し次！＝濃縮
する。この＃に組数な、高速液体クロマトグラフィー（
シリカゲル、酢酸エチル　・で溶離）（二よって精製し
て、融点１７２〜１７５℃の（エキソ）−８−（アミノ
カルボニル）−３−（２，５，４，５，６−ペンタフル
オロフェノキ７）−８−アザビシクロ（３，２，１）オ
クタン２．９３９（７２，７％）を得た。

０１４Ｈ１５Ｆ５Ｎ２０２ζ：対する分析値：計算値：
　　Ｃ５０，００％　Ｈ３，８７％　Ｎ８．３３％実測
値：　　Ｃ４９，７９％　Ｈ３，９５％　Ｎ８．２３％
実施例　２２ （エキソ）　−３−（２，５，４，５，６−インタフル
オロフェノキシ）　−８−（（Ｎ、Ｎ　−’）メチルア
ミノ）カルボニルツー８−フザビシクロ［３，２，１］
オクタン 水５〇−中の炭酸カリウム５２およびクロロホルム５０
−中の（エキソ）　−５−（２，３，４，５，６−ペン
タフルオロフェノキシ）−’８−アサヒシクロ［３，２
，１］オクタン五５ｔの攪拌混合物を、クロロホルム２
〇−中のジメチルカルバモイル１０ライド２．５ｍの溶
液で満願処理しそして次に周囲温度で２４時間攪拌する
。有機１−を、分離し、水次いで飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、戸遇
し次ｄ；濃縮する。濃縮液を高速液体クロマトグラフィ
ー（シリカゲル、酢酸エチルで溶離）によって精製して
、融点７０〜７３℃の（エキソ）−３−（２，５，４，
５，６−ペンタフルオロフェノキシ）　−８−（（Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノ）カルボニル〕−８−アザビシクロ
［３，２，１］オクタン３．１：１（７１４％）を得た
。

０１６Ｈ１７Ｆ５Ｎ２０２に対する分析値：計′Ｘ値：
　　Ｃ５２，７５％　Ｈ４，６７％　Ｎ　７．６９％実
測値：　Ｃ５２，７０％　Ｈ４，６８％　Ｎ　７．６９
％実施例　２３ （エキソ）−８−Ｃ５−＜６−フルオロ−１，２−ペン
ゾイソキサゾール−３−イルンプロビル〕−３−（２，
５，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）−８−ア
ザビシクロ（３，２，１）オクタン塩酸塩 （エキソ）　−３−（２，５，４，５，６−ペンタフル
オロフェノキシ）−８−アザビシクロ［３，２，１］オ
クタン４．０２．３−（３−クロロプロピル）−６−フ
ルオロ−１，２−ベンゾイソキサゾール５．５２、炭酸
カリウム１０ｔ、沃化カリウム０．１２および乾燥ジメ
チルホルムアミド７５−の混合物を、８０℃で７時間攪
拌する。次に、反応混合物を、水２００−に性別し、５
分攪拌し次！＝酢酸エチルで抽出する。有機層を水次い
で飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水の硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、Ｆ通し次（＝濃縮して油を得る。こ
の油を、高速液体クロマトグラフィー（シリカゲル、酢
酸エチルで溶離）（二よって精製して油として（エキソ
）−８−（３−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソキ
サゾール−３−イル）プロピル）　−３−（２，３，４
，５，６−パンクフルオロフェノキシ）−８−アザビシ
クロ〔３゜２．１〕オクタン３．５ｆを得る。このもの
は放置（二よって固化する。融点５７〜５８℃。この固
体をジエチルエーテル）二溶解しそしてエーテル性塩化
水素で処理して融点２１７℃（分解）の相当する塩酸塩
５．０ｆ（４４％）を沈殿させた。

Ｃ２３Ｈ２ｏＦ５Ｎ２０２−ＨＣＬに対する分析値：計
算値：　　Ｃ５４，５０％　Ｈ４，１８％　Ｎ５．５！
１％実測値：　Ｃ５４，１４％　Ｈ４゜１０％　Ｎ５．
４２％実施例　２４ （エキソ）−８−［１−（１，３−ジヒドロ−２−オキ
ソ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロピル：
）　−５−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェ
ノキシ）−８−アザビシクロ（３，２，１３オクタン 重炭酸ナトリウム５ｔ、（エキソ）−３−（２，３，４
，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）−８−アザビシ
クロ（１２−１）オクタン４．０？、およびジメチルホ
ルムアミド１００−の７０℃Ｃ：加熱した混合物（二、
１−（３−クロロプロピル）−１，３−ジヒドロ−２−
オキソ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール５．Ｂ７ｆを少量ず
つ加える。７０℃で６時間攪拌した後、反応混合物を冷
却しそして濾過する。Ｆ液を、水１：注加しそして酢酸
エチルで抽出する。有機層を水次いで飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し次１：濃縮する。濃縮物を、高速液体クロマトグ
ラフィー（シリカゲル、５鴨メタノール／ジクロロメタ
ンで溶１ｆｌ）によって精製して、融点１３０〜１３３
℃の（エキソ）−８−（１−（１，３−ジヒドロ−２−
オキソ−２Ｈ−ペンゾイミダゾール−１−イル）プロピ
ル〕−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェ
ノキシ）−８−アザビシクロＣ５，２，１）オクタン３
．６Ｆ（５５，２％）を得た。

Ｃ２５Ｈ２１ＦｓＮ３０２ニ対する分析値：計算［：　
Ｃ５９，２３％　！（４，５１％　Ｎ９．０１％実測値
：　Ｃ５Ｂ、９２％　Ｈ４，７７％　Ｎ９．ＯＯ％実施
例　２５ （エキソ）　−５−（２，３，４，５，６−ペンタフル
オロフェノキシ）−８−（３−（４−（２−メトキシフ
ェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−８−アザ
ビシクロ（３，２，１）オクタンシフマレート ジメチルホルムアミド１０〇−中の炭酸カリウム５ｔお
よび沃化カリウム０．１５Ｐの攪拌混合物に、（エキソ
）　−３−（２，５，４，５，６−ペンタフルオロフェ
ノキシ）−８−アザビシクロ（３，２，１）オクタン次
いでジメチルホルムアミド２〇−中の１−（５−クロロ
プロピル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
４．０５９の溶液を加える。７８℃で４時間攪拌した後
、反応混合物を周囲温度（二冷却し、水：：性別しそし
て酢酸エチルで抽出する。有機層を、水次いで飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で
乾燥し、−過し次に濃縮する。濃縮液を、高速液体クロ
マトグラフィー（シリカゲル、５％メタノール／ジクロ
ロメタンで溶離）によって精製して油として（エキソ）
　−５−（２，３゜４．５．６−ペンタフルオロフェノ
キシ）−８−［３−（４−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジン−１−イル］プロピル〕−８−アザビシクロ（
１２，１３オクタンを得る。この油をインプロパツール
に溶解しそしてフマル酸（イソプロパツール溶液）で酸
性シーして融点１９４〜１９６℃の相当するシフマレー
ト塩２．９４Ｍ（２９，０％）を得た。

Ｃ２７Ｈｇ２ＦｓＣ２７Ｈ・２（Ｃ４Ｈ４０４）　ｌ二
対する分析値：計算値：　　Ｃ５５，４８％　Ｈ５，２
８％　Ｎ５．５５％実測値：　Ｃ５５，３２％　）１５
．３８％　Ｎ５．４８％実施例　２６ （エキソ）−８−（（ジメチルホスフィニル）メチル）
　−３−（２，５，４，５，６−ペンタフルオロフェノ
キシ）−８−アザビシクロ（３，２，１）オクタン ジメチルホルムアミド１０〇−中の炭酸カリウム５ｔお
よび（エキソ）　−３−（２，５，４，５，６−ペンタ
フルオロフェノキシ）−８−１ザビシクロ（３，２，１
）オクタン４．Ｏｆの混合物に、ジメチルホスフィニル
メチルクロライド５．５４９を加える。次に、反応混合
物を８５℃で３０時間攪拌し、冷却し次に濾過する。Ｐ
液を水（二江別しそして酢酸エチルで抽出する。有機層
を水次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水の硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し次に濃縮する。

濃縮液を、高速液体クロマトグラフィー（シリカゲル、
酢酸エチル次いで５％メタノール／ジクロロメタンで溶
離）によって精製して、融点６６〜６８℃の（エキソ）
−８−（（ジメチルホスフィニル）メチル）　−５−（
２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）−８
−アザ１シクロ（３，２，１）　オ／　タフ　２．９ｆ
（５４，１０％）を得た。

０１６Ｈ１９７５Ｎ０２Ｐに対する分析値：計算値：　
　Ｃ５０，１３％　Ｈ４，９６％　Ｎ３．６６％実測値
：　Ｃ４９，９４％　Ｈ５，１１％　Ｎ３．３７％実施
例　２７ （エキソ）　−３−（２，５，４，５，６−ペンタフル
オロフェノキシ）−８−（３−（２−メチルインドール
−３−イル）フロビル〕−８−アザビシクロ（３，２，
１）オクタン塩酸塩 （エキソ）　−３−（２，３，４，５，６−ペンタフル
オロフェノキシ）−８−アザビシクロ［３，２，１］オ
クタン５．５ｆ、３−（２−メチルインドール−３−イ
ｋ　）　フロビルフェニルスルホ＄−）Ｎ９２、炭酸カ
リウム１０Ｆおよび乾燥ジメチルホルムアミド８ｏ−の
混合物を、９０”Ｃで４時間攪拌する。次に、反応混合
物を、冷却し、水２００ｄに江別し、５分攪拌し次に酢
酸エチルで抽出する。有機層を水次いで飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し
、Ｆ遇しそして濃縮する。この濃縮液を高速液体クロマ
トグラフィー（シリカゲル、酢酸エチルで溶ＩＩりによ
って精製して、油として（エキソ）　−３−（２，５，
４，５，６−はンタフルオロフエノキシ）−８−［３−
（２−メチルインドール−６−イル）プロピル〕−８−
７ザビシクロ［：！１．２．１　］オクタン４．２２を
得る。この油を、ジエチルエーテル（：溶解しそしてエ
ーテル性塩化水素で処理して、融点２５０℃の相当する
塩酸塩３．４ｆ（５７％）を得た。

０２５Ｈ２５Ｆ２Ｎ２０・ＨＣｌ　ｌ二対する分析値：
計算値：　Ｃ５９，９４％　Ｈ５，２３％　Ｎ５．５９
％実測値：　Ｃ５９，７８％　Ｈ５，２２％　Ｎ５．７
８％実施例　２８ （エキソ）　−３−（２，５，４，５，６−ペンタフル
オロフェノキシ）−８−Ｃ（Ｎ−メチルアミノ）カルボ
ニルツー８−アザビシクロ（３，２，１）オクタン ゛ベンゼン５〇−中の（エキソ）　−３−（２，３゜４
、Ｓ、Ｓ−−＜ンタフルオロフェノキシ）−８−７’ザ
ビシクロ［３，２，１］オクタン４．０２の溶液を、ベ
ンゼン１０ゴ中のメチルイソシアネー）０．８０２の溶
液で温潤処理しそして周囲温度で４時間攪拌する。溶剤
を蒸発して固体を得、これを高速液体クロマトグラフィ
ー（シリカゲル、５０％酢酸エチル／ジクロロメタンで
溶離）によって精製して融点１８０〜１８２℃の（エキ
ソ）−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェ
ノキシ）−８−（（Ｎ−メチルアミン）カルボニルツー
８−アザビシクロ［３，２，１３オクタン５．４ｆ（６
９，４％）を得た。

Ｃ１５Ｈ１５Ｆ５Ｎ２０２に対する分析値：計算値：　
　Ｃ５１，４３％　Ｈ４，２９％　Ｈ８，００％実測値
：　Ｃ５１，４１％　Ｈ４，５９％　Ｈ８，０７％外２
名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩。 上記式中、 Ｒ＾１は水素またはアリールでありそしてＲ＾２は水素
   、シアノ、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル
   、アリール低級アルキル、ヘテロアリール低級アルキル
   、ホルミル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシ
   カルボニル、（アリール低級アルキル）カルボニル、チ
   オホルミル、低級アルキルチオカルボニル、低級アルコ
   キシチオカルボニル、（アリール低級アルキル）チオカ
   ルボニル、アミノカルボニル、（低級アルキルアミノ）
   カルボニル、（ジ低級アルキルアミノ）カルボニル、（
   アリールアミノ）カルボニル、アミノチオカルボニル、
   （低級アルキルアミノ）チオカルボニル、（ジ低級アル
   キルアミノ）チオカルボニル、（アリールアミノ）チオ
   カルボニル、アミノ低級アルキル、（低級アルキルアミ
   ノ）低級アルキル、（ジ低級アルキルアミノ）低級アル
   キル、（ジ低級アルキルホスフイニル）低級アルキル、
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは０または１の値を有する整数であり、ｍは
   ０または１の値を有する整数であり、ＷはＣＨ＿２また
   はＮＲであり、Ｒは水素、低級アルキルまたはアリール
   でありそしてＲ＾３は低級アルキレン、低級アルケニレ
   ンまたは低級アルキニレンである）の基または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４は−ＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ＿３である）の基
   である。 ２）Ｒ＾１が水素またはフェニルである請求項１記載の
   化合物。 ３）Ｒ＾２が水素、低級アルキル、ヘテロアリール低級
   アルキル、ホルミル、低級アルキルカルボニル、アミノ
   カルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、ジ（低級
   アルキル）アミノカルボニル、ジ（低級アルキル）ホス
   フイニル低級アルキルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３、Ｗ、ｍおよびｎは前述した通りである
   ）の基または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾４は−ＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ＿３である）の基で
   ある請求項２記載の化合物。 ４）ヘテロアリール低級アルキルが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｐは２または３の値を有する整数であり、ｑは
   ０〜２の値を有する整数でありそしてＲ＾１＾１はハロ
   ゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである）の基
   または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｐは２または３の値を有する整数であり、ｒは
   ０または１の値を有する整数であり、Ｒ＾１＾２および
   Ｒ＾１＾３は独立して水素または低級アルキルでありそ
   してＲ＾１＾４はハロゲンまたは低級アルキルである）
   または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｐは２または３の値を有する整数であり、ｒは
   ０または１の値を有する整数であり、Ｒ＾１＾５は水素
   または低級アルキルでありそしてＲ＾１＾６はハロゲン
   または低級アルキルである）または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｐは２または３の値を有する整数であり、ｒは
   ０または１の値を有する整数でありそしてＲ＾１＾７は
   ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである）
   を意味する請求項３記載の化合物。 ５）エキソ−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオ
   ロフェノキシ）−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オク
   タンまたはその薬学的に許容し得る酸付加塩である請求
   項４記載の化合物。 ６）エンド−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオ
   ロフェノキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．
   ２．１〕オクタンまたはその薬学的に許容し得る酸付加
   塩である請求項４記載の化合物。 ７）エンド−またはエキソ−８−〔３−（６−フルオロ
   −１，２−ベンゾイソキサゾール−３−イル）プロピル
   〕−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノ
   キシ）−８−アザビシクロ 〔３．２．１〕オクタンまたはその薬学的に許容し得る
   酸付加塩である請求項４記載の化合物。 ８）エンド−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオ
   ロフェノキシ）−８−〔３−〔４−（２−メトキシフェ
   ニル）−ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−８−アザ
   ビシクロ〔３．２．１〕オクタンまたはその薬学的に許
   容し得る酸付加塩である請求項４記載の化合物。 ９）エンド−８−アミノカルボニル−３−（２，３，４
   ，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）−８−アザビシ
   クロ〔３．２．１〕オクタンまたはその薬学的に許容し
   得る酸付加塩である請求項４記載の化合物。 １０）活性成分として請求項１記載の化合物およびそれ
   に対する適当な担体からなる薬学的組成物。 １１）鎮痛、抗けいれん、抗高血圧および（または）抗
   うつ活性を有する医薬の製造に対する請求項１記載の化
   合物の使用。 １２）（ａ１）式￥１￥ ▲数式、化学式、表等があります▼￥１￥ （但し、式中、Ｒ＾１は前述した通りである）の化合物
   をヘキサフルオロベンゼンと反応させて式 I ａ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ （但し、式中、Ｒ＾１は前述した通りでありそしてＲ＾
   ２はメチルである）のエンド−異性体を得るかまたは （ａ２）式￥１￥（但し、式中、Ｒ＾１は前述した通り
   である）の化合物をペンタフルオロフェノールと反応さ
   せて式 I ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｂ （但し、式中、Ｒ＾１は前述した通りでありそしてＲ＾
   ２はメチルである）のエキソ−異性体を得、 （ｂ）場合によつては、式 I ａまたは I ｂ（但し、式
   中Ｒ＾１は前述した通りでありそしてＲ＾２はメチルで
   ある）の化合物をα−クロロエチルクロロホルメートと
   反応させて式 I ａまたは I ｂ（但し、式中、Ｒ＾１は
   前述した通りでありそしてＲ＾２はα−クロロエトキシ
   カルボニルである）の化合物を得、 （ｃ）場合によつては、工程（ｂ）で得られた化合物を
   脱カルボキシル化させて式 I ａまたは式 I ｂ（但し、
   式中、Ｒ＾１は前述した通りでありそしてＲ＾２は水素
   である）の化合物を得、 （ｄ）場合によつては、式 I ａまたは I ｂ（但し、式
   中、Ｒ＾１は前述した通りでありそしてＲ＾２は水素で
   ある）の化合物を混合酢酸−ギ酸無水物と反応させて式
   I ａまたは I ｂ（但し、式中、Ｒ＾１は前述した通り
   でありそしてＲ＾２はホルミルである）の化合物を得、 （ｅ）場合によつては、式 I ａまたは I ｂ（但し、式
   中、Ｒ＾１は前述した通りでありそしてＲ＾２は水素で
   ある）の化合物をニトロ尿素と反応させて式 I ａまた
   は I ｂ（但し、式中、Ｒ＾１は前述した通りでありそ
   してＲ＾２はアミノである）の化合物を得。 （ｆ）場合によつては、式 I ａまたは I ｂ（但し、式
   中、Ｒ＾１は前述した通りでありそしてＲ＾２は水素で
   ある）の化合物を式▲数式、化学式、表等があります▼
   、▲数式、化学式、表等があります▼またはＸＲ＾２＾
   ２（但し、式中Ｘはハロゲンであり、Ｒ＾２＾０および
   Ｒ＾２＾１は独立して低級アルキル、アリール低級アル
   キル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級ア
   ルキルアミノまたはアリールアミノでありそしてＲ＾２
   ＾２は低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、ア
   リール低級アルキル、ヘテロアリール低級アルキル、ジ
   低級アルキルホスフイニル低級アルキル、低級アルキル
   アミノ低級アルキルまたはジ低級アルキルアミノ低級ア
   ルキルである）の化合物と反応させて式 I ａまたは I
   ｂ〔式中Ｒ＾２は▲数式、化学式、表等があります▼
   または▲数式、化学式、表等があります▼（但し、式中
   Ｒ＾２＾０およびＲ＾２＾１は前述した通りである）の
   基であるかまたは Ｒ＾２は低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、
   アリール低級アルキル、ヘテロアリール低級アルキル、
   ジ低級アルキルホスフイニル低級アルキル、低級アルキ
   ルアミノ低級アルキルまたはジ低級アルキルアミノ低級
   アルキルである〕の化合物を得、 （ｇ）場合によつては、式 I ａまたは I ｂ（但し式中
   Ｒ＾１は前述した通りでありそしてＲ＾２は水素である
   ）の化合物を式▲数式、化学式、表等があります▼（但
   し式中Ｒ＾２はアリール低級アルキルまたはヘテロアリ
   ール低級アルキルである）のフェニルスルホネートと反
   応させて式 I ａまたは I ｂ（但し、式中Ｒ＾１は前述
   した通りでありそしてＲ＾２はアリール低級アルキルま
   たはヘテロアリール低級アルキルである）の化合物を得
   、 （ｈ）場合によつては、式 I ａまたは I ｂ（但し、式
   中Ｒ＾１は前述した通りでありそしてＲ＾２は水素であ
   る）の化合物を１−（ブチニル）ピロリン−２−オンお
   よびパラホルムアルデヒドと反応させて式 I ａまたは
   I ｂ（但し、式中Ｒ＾２は基 ▲数式、化学式、表等があります▼ である）の化合物を得、 （ｉ）場合によつては、式 I ａまたは I ｂ（但し、式
   中Ｒ＾１は前述した通りでありそしてＲ＾２は水素であ
   る）の化合物を式ＲＮ＝Ｃ＝ＯまたはＲＮ＝Ｃ＝Ｓ（式
   中、Ｒは低級アルキルである）のイソシアネートまたは
   イソチオシアネートと反応させて式 I ａまたは I ｂ（
   但し、式中Ｒ＾１は前述した通りでありそしてＲ＾２は
   低級アルキルアミノカルボニルまたは低級アルキルアミ
   ノチオカルボニルである）の化合物を得、 （ｊ）場合によつては、式 I ａまたは I ｂ（但し、式
   中Ｒ＾１は前述した通りでありそしてＲ＾２は水素であ
   る）の化合物をハロゲン化シアンと反応させて式 I ａ
   または I ｂ（式中、Ｒ＾１は前述した通りでありそし
   てＲ＾２はシアノである）の化合物を得、 そして場合によつては、在来の方法でその薬学的に許容
   し得る酸付加塩を製造することからなる請求項１記載の
   化合物の製法。