JPH089613B2 - Ｎ−（アリールオキシアルキル）ヘテロアリール−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、中間体およびそれらの製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、式

【化６】 の化合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩または存在
する場合は、その幾何学的および光学的異性体およびラ
セミ混合物に関するものである。

【０００２】上記式において、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−ま
たは−ＮＨ−であり、Ｙは、水素、ハロゲンおよび低級
アルコキシであり、ｐは、１または２であり、ｎは、
２、３または４であり、Ｒは、水素、低級アルキル、低
級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級ア
ルキルアミノ、ニトロ、低級アルキルチオ、トリフルオ
ロメトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、−Ｃ(＝Ｏ)
−アルキルまたは−Ｃ(＝Ｏ)−アリールであり、アリー
ルは、

【化７】 であり、Ｒ₁は、水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、低級アルキ
ルアミノ、ニトロ、低級アルキルチオ、シアノおよびト
リフルオロメチルであり、ｍは、１または２である。

【０００３】本発明の化合物および組成物は、抗精神病
薬としておよびセロトニンの再取込みの阻害剤として有
用である。

【０００４】本発明は、また式II

【化８】 （式中、Ｒ₂は水素または低級アルキルでありそして
Ｘ、Ｙおよびｐは上述した通りである）の化合物に関す
るものである。

【０００５】本発明は、また式IIの化合物を製造する中
間体として有用である式III

【化９】 （式中、Ｙ、Ｒ₂およびｐは上述した通りである）の化
合物に関するものである。

【０００６】さらに、本発明は、式IIおよびIIIの化合
物を製造する中間体として有用である式IV

【化１０】 （式中、Ｒ₂、Ｙおよびｐは上述した通りである）の化
合物に関するものである。

【０００７】本発明の好ましい化合物は、ＸがＯまたは
Ｓであり、ｎが３であり、ＲがＯＣＨ₃および−Ｃ(＝
Ｏ)−アルキルであり、ｍが２である式Ｉの化合物であ
る。

【０００８】本発明のもっとも好ましい化合物は、Ｘが
Ｏであり、ｎが３でありそしてＲがＯＣＨ₃および−Ｃ
(＝Ｏ)−ＣＨ₃であり、そしてｍが２である式Ｉの化合
物である。

【０００９】発明の詳細な説明および特許請求の範囲を
通じて、化学式または化学名は、すべての幾何学的およ
び光学的異性体およびラセミ混合物（このような異性体
および混合物が存在する場合）、ならびにその薬学的に
許容し得る酸付加塩および水和物のようなその溶媒和物
を包含する。

【００１０】上記の定義において、“低級”なる用語
は、基が１〜６個の炭素原子を含有することを意味す
る。

【００１１】”アルキル”なる用語は、不飽和を含有し
ていない直鎖状または分枝鎖状の炭化水素、例えばメチ
ル、エチル、イソプロピル、２−ブチル、ネオペンチ
ル、ｎ−ヘキシルなどを意味する。

【００１２】“アルコキシ”なる用語は、エーテル酸素
からの遊離の原子価結合を有するエーテル酸素を経て結
合したアルキル基からなる１価の置換分、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシなど
を意味する。

【００１３】“アリール”なる用語は、

【化１１】 （式中、Ｒ₁は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
ヒドロキシ、カルボキシル、ハロゲン、低級アルキルア
ミノ、ニトロ、低級アルキルチオ、シアノまたはトリフ
ルオロメチルである）を意味する。

【００１４】“低級アルキルチオ”なる用語は、式 低
級アルキル−Ｓ−を有する１価の置換分を意味する。

【００１５】“ハロゲン”なる用語は、弗素、塩素、臭
素および沃素からなるハロゲン族の１種を意味する。

【００１６】本発明の化合物は、以下の方法で製造され
る。置換分は、特にことわらない限り、上述した通りで
ある。

【００１７】接触量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下
において、式

【化１２】 のアルデヒドをオルトホルメートと反応させて、式Ｖ

【化１３】 （式中、Ｒ₃は低級アルキルである）の化合物を得る。
この反応は、典型的には０〜５０℃の温度でエタノー
ル、メタノールなどのような低級アルカノール中で１０
〜２４時間行われる。

【００１８】次に、化合物Ｖを、ジクロロメタンのよう
な適当な溶剤中で、亜燐酸トリエチルのようなホスホリ
ル化剤および三弗化硼素エーテレートと反応させて式VI

【化１４】 の化合物を得る。この反応は、典型的には−２５℃〜室
温の温度で１０〜３０時間行われる。

【００１９】次に、化合物VIをｎ−ブチルリチウムまた
はリチウムジイソプロピルアミドのような他の適当な試
薬および式

【化１５】 のトロピノンと反応させて式VII

【化１６】 の化合物を得る。典型的には、この反応は−７８℃〜室
温の温度でテトラヒドロフランのような適当な溶剤中で
１０〜３０時間行われる。

【００２０】化合物VIIを、還流下でアセトン中で水性
ＨＣｌと２〜８時間反応させて式VIII

【化１７】 の本発明の化合物を得る。

【００２１】化合物VIIIは、一般に本発明の目的化合物
の製造に対して有用な中間体である。

【００２２】ＸがＯである化合物の製造 本発明のベンズイソキサゾール−置換化合物の合成に使
用される式

【化１８】 の化合物は、以下のようにして製造される。

【００２３】化合物VIIIを、ヒドロキシルアミン塩酸塩
および酢酸アンモニウムと反応させて式IX

【化１９】 の化合物を得る。この反応は、典型的には水性エタノー
ル、メタノールなどのような溶剤の存在下において還流
下で３〜２５時間行われる。

【００２４】化合物IXを、加熱還流下で水酸化ナトリウ
ムまたはナトリウムエトキシドのような塩基を使用して
環化して、式Ｘ

【化２０】 の本発明の化合物を得る。この反応は、エタノール、メ
タノールなどのような適当な溶剤中で、２〜１０時間行
われる。

【００２５】化合物Ｘは、それをクロロギ酸ビニルまた
は他の適当な脱メチル化剤と反応させそしてそれから強
酸の存在下で加熱還流することによりメチル基の開裂を
行って、式XI

【化２１】 の本発明の化合物を得る。クロロギ酸ビニルとの反応
は、１,２−ジクロロメタンまたはクロロホルムのよう
なハロゲン化炭化水素溶剤中で２〜１０時間行われる。
また、ＨＣｌのような強酸との反応は、エタノールのよ
うな適当な溶剤中において還流温度で１〜５時間行われ
る。

【００２６】化合物XIを、炭酸カリウムおよび一般式XI
I

【化２２】 （式中、Ｚは塩素または臭素でありそしてｎは２、３ま
たは４である）の化合物と反応させて式

【化２３】 の本発明の目的ベンズイソキサゾールを得る。この反応
は、一般にアセトニトリル、ジメチルホルムアミドなど
のような適当な溶剤中で、場合によっては接触量の沃化
カリウムを使用して、還流下で１０〜３０時間行われ
る。

【００２７】Ｘが−ＮＨ−である化合物の製造 本発明のインダゾイル−置換化合物を合成するのに使用
される式

【化２４】 の化合物は、以下のようにして製造することができる。

【００２８】化合物VIIIを、エタノールまたはメタノー
ルのような適当な溶剤中において標準条件下でヒドラジ
ン水和物と反応させて式XIII

【化２５】 の化合物を得る。この反応は、典型的には還流下で４〜
２０時間行われる。

【００２９】化合物XIIIを、ジメチルホルムアミドのよ
うな適当な溶剤中でヒドラゾンおよび炭酸カリウムを反
応させることにより環化して式XIV

【化２６】 の本発明の化合物を得る。典型的には、反応は９０°〜
還流下で４〜２０時間行われる。

【００３０】化合物XIVを炭酸カリウムおよび臭化シア
ノゲンと反応させて式XV

【化２７】 の中間体を形成させる。この反応は、周囲温度で、ジメ
チルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのような
二極性の非プロトン性溶剤中で２〜２０時間行われる。

【００３１】次に、化合物XVを金属水素化物、例えば水
素化アルミニウムリチウムにより還元して式XVI

【化２８】 の本発明の化合物を得る。典型的には、この反応はテト
ラヒドロフランまたはジエチルエーテルのようなエーテ
ル性溶剤中において還流下で１〜５時間行われる。

【００３２】目的インダゾールの中間体プレカーサーで
ある化合物XVIを化合物XIIと反応させて式

【化２９】 の本発明の目的インダゾールを得る。この反応は、本発
明のベンズイソキサゾール置換目的化合物の合成と本質
的に同じ条件下で行われる。

【００３３】Ｘが−Ｓ−である化合物の製造 本発明のベンズイソチアゾリル化合物の合成に使用され
る式

【化３０】 の化合物は、以下のようにして製造することができる。

【００３４】化合物VIIIを、２−メトキシエタノールの
ような溶剤中のアンモニアの溶液中で、硫黄と反応させ
て式XVII

【化３１】 の本発明の化合物を得る。典型的には、この反応は約１
００〜１８０℃の温度で２〜５時間行われる。

【００３５】次に、化合物XVIIをジクロロメタンのよう
な適当な溶剤中において還流下でクロロギ酸ビニルおよ
び炭酸カリウムと２〜１０時間反応させそしてさらに、
得られた生成物を標準開裂反応で還流下エタノール中で
ＨＣｌと反応させて、式XVIII

【化３２】 の本発明の化合物を形成させる。

【００３６】目的ベンズイソチアゾールの中間体プレカ
ーサーである化合物XVIIIを、本発明の他の目的化合物
のアルキル化と同様な方法でアルキル化する。

【００３７】本発明の化合物は、動物における抗精神病
応答を誘発する化合物の能力のために精神病を治療する
のに有用である。抗精神病活性は、P. Protais等〔Psyc
hopharmacol. ５０：１（１９７６）〕およびB. Costal
l〔Eur. J. Pharmacol. ５０：３９（１９７８）〕によ
り報告されている方法と同様な方法によって、よじ登り
マウス試験において測定される。

【００３８】被試験動物であるＣＫ−１雄マウス( ２３
〜２７ｇ）を、標準実験条件下でグループ別に収容す
る。マウスを個々に、金網かご（４″×１０″）に入れ
そして新らしい環境に１時間適応させる。次にアポモル
フィンを、すべての被試験動物において３０分よじ登る
ことを起す投与量である１.５mg／kgの投与量で皮下的
に注射する。抗精神病活性について試験される化合物
は、アポモルフィン挑戦に先立って、１０〜６０mg／kg
のスクリーニング投与量で、種々な時間的間隔、例えば
３０分、６０分などで腹腔内的に注射または経口的に与
える。

【００３９】よじ登りの評価に当っては、次のスケール
にしたがって、アポモルフィン投与後、１０分、２０分
および３０分後に３回の読みを行う。 マウスのよじ登り挙動 スコアー 底部上に４本の足（よじ登らない） ０ 壁上に２本の足（あと足で立つ） １ 壁上に４本の足（完全によじ登る） ２ アポモルフィンの注射前に絶えずよじ登るマウスは捨て
る。

【００４０】アポモルフィンによるよじ登りの現出が十
分である場合は、動物は静止することなしに長時間かご
の壁にぶら下る。これに対して単なるモーター刺激によ
るよじ登りは、普通数秒持続されるにすぎない。

【００４１】よじ登りスコアーを、個々に合計し（最高
スコアー：３回の読みにわたって１匹のマウス当り６）
そして比較対照グループ（ベヒクルを腹腔内的に−アポ
モルフィンを皮下的に投与）の全体のスコアーを１００
％とする。本発明の代表的化合物ならびに標準抗精神病
薬の線状回帰分析によって計算した９５％信頼限界を有
するＥＤ₅₀値は、表１に示される通りである。

【００４２】

【表１】

【００４３】抗精神病応答は、本発明の化合物を１日に
つき体重１kg当り０.０１〜５０mgの有効な経口的、非
経口的または静脈内的投与量として、治療を必要とする
患者に投与する場合に達成される。しかしながら、理解
されるように、何れかの特定の患者に対する具体的な投
与量範囲は、個々の必要性および上記化合物の投与を管
理または監督する人の専門的判断により調節されなけれ
ばならない。さらに、上述した投与量は単なる例示であ
りそしてこれらの投与量が如何なる程度においても本発
明の範囲または実施を限定するものでないことは理解さ
れるべきである。

【００４４】本発明の化合物は、またセロトニンの再取
込みを阻害する能力のために、うつ病および（または）
強迫反応疾患の治療に対して有用である。

【００４５】ある研究者は、セロトニン作用性機能低下
の患者は、うつ病患者の生化学的サブグループからなる
ことを示唆している。他の研究者は、変化したセロトニ
ン作用性機能は、強迫反応疾患に関係する変化を決定す
るものであるということを主張している。

【００４６】この活性は、ラットの全脳および視床下部
性シナプトサム（hypothalamic synaptosomes）におけ
る³Ｈ−セロトニン取込みを測定する試験において測定
される。以下に記載する試験は、セロトニン（５−ヒド
ロキシトリプタミン〔５ＨＴ〕）取込みをブロックする
有力な抗うつ薬に対する生化学的スクリーンとして使用
される。

【００４７】〔³Ｈ〕−５ＨＴ輸送は、中枢神経系組織
において特徴づけられそして飽和できるナトリウムおよ
び温度−依存性であることが判った。そしてウアバイ
ン、代謝阻害剤、トリプタミン同族体および三環式抗う
つ剤により阻害される。

【００４８】操作 Ａ．動物 雄のＣＲウィスターラット Ｂ．試薬 １．Krebs-Henseleit重炭酸塩緩衝液（ｐＨ７.４）（Ｋ
ＨＢＢ）：次の塩を含有する１リットルのバッチを製造
する。

【００４９】 ｇ／リットル ｍＭ ＮａＣｌ ６.９２ １１８.４ ＫＣｌ ０.３５ ４.７ ＭｇＳＯ₄・７Ｈ₂Ｏ ０.２９ １.２ ＫＨ₂ＰＯ₄ ０.１６ ２.２ ＮａＨＣＯ₃ ２.１０ ２４.９ ＣａＣｌ₂ ０.１４ １.３ 使用前に、次の成分を加える。 デキストロース ２mg／ml １１.１ イプロニアジドホスフェート ０.３０mg／ml ０.１

【００５０】このバッチを６０分９５％Ｏ₂／５％ＣＯ₂
で通気し、ｐＨをチェックしてそれが７.４±０.１であ
ることを確保する。

【００５１】２．０.３２Ｍシュクロースを添加する：
シュクロース２１.９ｇを２００mlにする。

【００５２】３．セロトニンクレアチニンＳＯ₄の０.１
mM原溶液を、０.０１Ｎ ＨＣｌ中で製造する。これを使
用して放射線標識した５ＨＴの比活性をうすめる。

【００５３】４. ５−〔１.２−³Ｈ(Ｎ)〕−ヒドロキシ
トリプタミンクレアチニンサルフェート（セロトニン）
比活性２０〜３０Ｃi／ミリモルを使用する。

【００５４】試験における³Ｈ−５ＨＴの最終の望まし
い濃度は、５０nMである。希釈ファクターは０.８であ
る。ＫＨＢＢは、〔³Ｈ〕−５ＨＴ ６２.５nMを含有す
るように製造する。

【００５５】ＫＨＢＢ １００mlに次の成分を加える。 （Ａ） ０.１mM ５ＨＴ ５６.１μｌ ＝ ５６.１nM （Ｂ） ³Ｈ−５ＨＴ ０.６４nmol ＝ ６.４nM ６２.５nM

【００５６】５．大部分の試験に対して、試験化合物の
１mM原溶液は、適当な溶剤中で製造しそして試験におけ
る最終濃度が２×１０^-8〜２×１０^-5Ｍの範囲にあるよ
うに滅菌的にうすめる。それぞれの試験に対して７つの
濃度を使用する。

【００５７】Ｃ．組織標本 雄のウィスターラットを断首しそして脳を急速に取り出
す。全脳−小脳または視床下部を重量測定しそしてPott
er-Elvejhemホモゲナイザーを使用して９倍の容量の氷
−冷０.３２Ｍシュクロース中で均質化する。この均質
化物を、０〜４℃において１０００ｇで１０分遠心分離
する。上澄液（Ｓ₁）を傾瀉分離しそして取込み測定に
対して使用する。

【００５８】Ｄ．試験 ＫＨＢＢ＋〔³Ｈ〕−５ＨＴ ８００μｌ ベヒクルまたは適当な薬剤 ２０μｌ 組織懸濁濃厚液 ２００μｌ 管を、９５％Ｏ₂／５％ＣＯ₂雰囲気下で３７℃で５分間
インキュベートする。それぞれの試験に対して、３本の
管をベヒクル２０μｌを使用して氷浴中０℃でインキュ
ベートする。インキュベーション後、すべての管をすぐ
に４０００ｇで１０分遠心分離する。上澄液を吸出しそ
してペレットを可溶化剤（トライトンＸ−１００および
５０％エタノール、１：４（v／v））の添加により溶解
する。管をはげしく撹拌し、シンチレーションバイアル
中に傾瀉分離しそしてLiquiscintシンチレーションカウ
ントカクテル１０ml中でカウントする。活性取込みは、
３７℃と０℃のcpm間の差である。それぞれの薬剤濃度
における阻害％は、３回の測定の平均である。ＩＣ
₅₀は、log−プロビット分析から誘導される。

【００５９】本発明の代表的な化合物ならびに参照化合
物に対するこの試験の結果は、表２に示す通りである。

【００６０】

【表２】

【００６１】抗精神病応答は、本発明の化合物を１日に
つき体重１kg当り１〜１００mgの有効な経口的、非経口
的または静脈内的投与量として、治療を必要とする患者
に投与する場合に達成される。しかしながら、理解され
るように、何れかの特定の患者に対する具体的な投与量
範囲は、個々の必要性および上記化合物の投与を管理ま
たは監督する人の専門的判断により調節しなければなら
ない。さらに、上述した投与量は単なる例示でありそし
てこれらの投与量が如何なる程度においても、本発明の
範囲または実施を限定するものでないことは理解される
べきである。

【００６２】本発明の化合物の有効な量は、種々な方法
の何れかの方法によって、例えばカプセルまたは錠剤と
して経口的に、滅菌した溶液または懸濁液の形態で非経
口的におよびある場合においては、滅菌した溶液の形態
で静脈内的に、患者に投与することができる。

【００６３】本発明の化合物は、それ自体有効であるけ
れども、安全性、結晶化の便利さ、増大した溶解性など
の目的のために、その薬学的に許容し得る酸付加塩の形
態で処方および投与することができる。

【００６４】好ましい薬学的に許容し得る付加塩は、無
機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸および
過塩素酸ならびに有機酸、例えば酒石酸、クエン酸、酢
酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸および蓚酸の塩
を包含する。

【００６５】本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈
剤または可食担体と一緒に経口的に投与することができ
る。これらの化合物は、ゼラチンカプセルに封入するか
または圧縮して錠剤にすることができる。経口的治療投
与に際しては、化合物を賦形剤と混合しそして錠剤、ト
ローチ、カプセル、エリキサー、懸濁液、シロップ、ウ
エハース、チューインガムなどの形態で使用することが
できる。これらの製剤は、活性化合物少なくとも０.５
％を含有しなければならない。しかしながら、これらの
含有量は特定の投与形態により変化することができそし
て好ましくは単位の重量の約４〜７５％の間にすること
ができる。このような組成物中に存在する化合物の量
は、適当な投与量が得られるような量である。本発明に
よる好ましい組成物および製剤は、経口的投与単位形態
が活性化合物１.０〜３００mgを含有するように製造さ
れる。

【００６６】錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、
また次の成分を含有することもできる。結合剤、例えば
微小結晶性セルロース、トラガントゴムまたゼラチン、
賦形剤、例えば澱粉またはラクトース、崩壊剤、例えば
アルギン酸、ピリモゲル^TM、とうもろこし澱粉など、滑
沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステロテ
ックス^R、滑走剤、例えばコロイド二酸化珪素および甘
味剤、例えばシュクロースまたはサッカリン、または風
味剤、例えば薄荷、サリチル酸メチルまたはオレンジ風
味料。投与単位形態がカプセルである場合は、それは上
記型の物質のほかに、脂肪油のような液状担体を含有す
ることができる。他の投与単位形態は、例えばコーティ
ングのような投与単位の物理的形態を変性する他の種々
な物質を含有することができる。すなわち、錠剤または
ピルは、糖、シェラックまたは他のエンテリック被覆剤
で被覆することができる。シロップは、活性化合物のほ
かに、甘味剤としてのシュクロース、ある防腐剤、染料
および着色剤および風味料を含有するすることができ
る。これらの種々な組成物の製造に使用される物質は薬
学的に純粋でありそして使用される量において非毒性で
なければならない。

【００６７】非経口的治療投与に際しては、本発明の活
性化合物を、溶液または懸濁液中に混合することができ
る。これらの製剤は、上記化合物少なくとも０.１％含
有しなければならないが、その重量の約０.５〜３０％
の間に変化することができる。このような組成物中の活
性化合物の量は、適当な投与量が得られるような量であ
る。本発明による好ましい組成物および製剤は、非経口
的投与単位が活性化合物０.５〜１００mgを含有するよ
うに製造される。

【００６８】上記溶液または懸濁液は、また次の成分を
含有することができる。滅菌希釈剤、例えば注射用の
水、生理食塩溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコー
ル、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成
溶剤、抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチル
パラベン、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または酸性
亜硫酸ナトリウム、キレート剤、例えばエチレンジアミ
ンテトラ酢酸、緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩また
は燐酸塩、緊張調整剤、例えば塩化ナトリウムまたはデ
キストロース。非経口的製剤は、ガラスまたはプラスチ
ックから製造されたアンプル、使い捨て注射器または多
数回使用バイアルに封入することができる。

【００６９】前述した製法により製法することのできる
本発明の代表的化合物は、次の通りである。

【００７０】〔４−〔２−〔３−〔６−フルオロ−１,
２−ベンズイソチアゾール−３−イル〕−８−アザビシ
クロ〔３.２.１〕オクタン−８−イル〕プロポキシ〕−
３−メトキシフェニル〕エタノン；〔４−〔２−〔３−
〔６−フルオロ−１,２−ベンズイソキサゾール−３−
イル〕−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン−８−
イル〕プロポキシ〕−２−メチルフェニル〕エタノン；
〔４−〔２−〔３−〔６−フルオロ−１,２−ベンズイ
ソキサゾール−３−イル〕−８−アザビシクロ〔３.２.
１〕オクタン−８−イル〕プロポキシ〕−２−メトキシ
フェニル〕エタノン；〔４−〔２−〔３−〔６−フルオ
ロ−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル〕−８−
アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン−８−イル〕プロポ
キシ〕−３−メチルアミノフェニル〕エタノン；Ｎ−
〔４−〔２−〔３−〔６−フルオロ−１,２−ベンズイ
ソキサゾール−３−イル〕−８−アザビシクロ〔３.２.
１〕オクタン−８−イル〕プロポキシ〕−３−メトキシ
フェニル〕アセトアミド；〔４−〔２−〔３−〔６−ク
ロロ−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル〕−８
−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン−８−イル〕プロ
ポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン；

【００７１】〔４−〔２−〔３−〔６−フルオロ−１,
２−ベンズイソキサゾール−３−イル〕−８−アザビシ
クロ〔３.２.１〕オクタン−８−イル〕プロポキシ〕−
３−メトキシベンゾニトリル；〔４−〔２−〔３−〔６
−フルオロ−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イ
ル〕−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン−８−イ
ル〕プロポキシ〕−３−ブロモフェニル〕エタノン；
〔４−〔２−〔３−〔６−フルオロ−１,２−ベンズイ
ソキサゾール−３−イル〕−８−アザビシクロ〔３.２.
１〕オクタン−８−イル〕プロポキシ〕−３−メチルメ
ルカプトフェニル〕エタノン；〔４−〔２−〔３−〔６
−フルオロ−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イ
ル〕−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン−８−イ
ル〕ブトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン；
〔４−〔２−〔３−〔６−フルオロ−１,２−ベンズイ
ソチアゾール−３−イル〕−８−アザビシクロ〔３.２.
１〕オクタン−８−イル〕エトキシ〕−３−メトキシフ
ェニル〕エタノン；および〔４−〔２−〔３−〔６−フ
ルオロ−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル〕−
８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン−８−イル〕プ
ロポキシ〕フェニル〕エタノン。

【００７２】実施例１ ａ． ジエチル−１−(２−フルオロフェニル)−１−メ
トキシメタンホスホネート 三弗化硼素エーテレート（７１ｇ）を、−２５℃のジク
ロロメタン９５０ml中の２−フルオロベンズアルデヒド
ジメチルアセタール（８１ｇ）および亜燐酸トリエチル
（７９ｇ）の溶液に滴加する。得られた溶液を、室温に
加温しそして２０時間撹拌する。水を加えそして混合物
を１０分はげしく撹拌する。有機層を分離し、食塩水で
洗滌し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し次に濃縮して液
体を得る。シリカゲル上のＨＰＬＣ（ジクロロメタン次
いで１：１の酢酸エチル−ジクロロメタンで溶離）によ
り精製して、液体としてジエチル−１−(２−フルオロ
フェニル)−１−メトキシメタンホスホネート９６.９ｇ
を得た。

【００７３】ｂ． (２−フルオロフェニル)(８−メチ
ル−８−アザビシクロ〔３.２.１〕−オクタン−３−イ
ル)メタノン ジエチル−１−(２−フルオロフェニル)−１−メトキシ
メタンホスホネート（９６ｇ）を、テトラヒドロフラン
(ＴＨＦ)（１６００ml）に溶解する。この溶液を−７８
℃に冷却しそしてｎ−ブチルリチウム(ｎ−ＢｕＬｉ)
（ヘキサン中の２.５Ｍ溶液１７２ml）を、温度が決し
て−６５℃以上に上昇しないような速度で滴加する。得
られた溶液を１時間撹拌する。次にＴＨＦ（１００ml）
に溶解したトロピノン（４４ｇ）を、反応混合物に徐々
に滴加する。添加完了後、混合物を徐々に室温に加温し
そして一夜撹拌する。水を反応混合物に加え、層を分離
しそして有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し次に濃
縮して油を得る。この油をアセトン（２リットル）に溶
解する。水（３５０ml）および濃ＨＣｌ（１８ml）を加
えそして混合物を３時間還流する。アセトンを真空下で
除去しそして水性相を酢酸エチルで抽出し、Ｋ₂ＣＯ₃で
塩基性となしそして生成物をジクロロメタン中に抽出す
る。合した有機層を、食塩水で洗滌し、ＭｇＳＯ₄上で
乾燥し、濾過し次に濃縮して、固体として（２−フルオ
ロフェニル)(８−メチル−８−アザビシクロ〔３.２.
１〕オクタン−３−イル)メタノン７２ｇを得た。

【００７４】ｃ． Ｚ−(２−フルオロフェニル)(８−
メチル−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン−３−
イル)メタノンオキシム塩酸塩 (２−フルオロフェニル)(８−メチル−８−アザビシク
ロ〔３.２.１〕オクタン−３−イル)メタノン（２９.５
ｇ)、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１６.５ｇ）および酢
酸アンモニウム（２７.５ｇ）の混合物を、還流エタノ
ール−水（３：１の混合物）８０ml中で１９時間加熱す
る。混合物を冷却しそして沈殿した生成物（２５.２
ｇ）を集める。

【００７５】ｄ． ３−(１,２−ベンズイソキサゾール
−３−イル)−８−メチル−８−アザビシクロ〔３.２.
１〕オクタン塩酸塩モノ水和物 １０％水酸化ナトリウム溶液５６mlおよびエタノール１
４０ml中の(２−フルオロフェニル)(８−メチル−８−
アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン−３−イル)メタノ
ンオキシム（１４ｇ）の溶液を、４時間加熱還流する。
得られた溶液を冷却し、水でうすめそして生成物をジク
ロロメタン中に抽出する。合した有機層を、食塩水で洗
滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し次に濃縮し
て油１３.１ｇを得る。この粗製生成物をメタノールに
溶解しそして酸性にする。溶剤の容量を減少し、酢酸エ
チルを加えそして生成物を溶液から結晶化させる。生成
物を、濾過により集めて、結晶として３−(１,２−ベン
ズイソキサゾール−３−イル)−８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔３.２.１〕オクタン塩酸塩モノ水和物５.５
ｇを得た。融点２３２〜２３３℃。 分析値：Ｃ₁₅Ｈ₂₁ＣｌＮ₂Ｏ₂に対する 計算値： Ｃ ６０.７０％ Ｈ ７.１３％ Ｎ ９.４４％ 実測値： Ｃ ６０.８３％ Ｈ ６.７８％ Ｎ ９.４２％

【００７６】ｅ． ３−(１,２−ベンズイソキサゾール
−３−イル)−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン
塩酸塩 クロロギ酸ビニル（３.６ｇ）を、０℃の１,２−ジクロ
ロエタン１２５ml中の３−(１,２−ベンズイソキサゾー
ル−３−イル)−８−メチル−８−アザビシクロ〔３.
２.１〕オクタン（６.０ｇ）の溶液に滴加する。得られ
た懸濁液を３時間加熱還流し、溶液を冷却し次に溶剤を
真空下で除去する。残留物をエタノール１２５mlに懸濁
しそしてイソプロパノール中のＨＣｌで約pH１になるよ
うに酸性にしそして混合物を２時間加熱還流する。混合
物を冷却しそして３−(１,２−ベンズイソキサゾール−
３−イル)−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン塩
酸塩３.９ｇを析出させる。融点２６４〜２６８℃。 分析値：Ｃ₁₄Ｈ₁₇ＣｌＮ₂Ｏに対する 計算値： Ｃ ６３.５１％ Ｈ ６.４７％ Ｎ １０.５８％ 実測値： Ｃ ６３.６７％ Ｈ ６.５１％ Ｎ １０.４２％

【００７７】ｆ． 〔４−〔４−〔３−〔１,２−ベン
ズイソキサゾール−３−イル〕−８−アザビシクロ
〔３.２.１〕オクタン−８−イル〕ブトキシ〕−３−メ
トキシフェニル〕エタノン塩酸塩 ３−(１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル)−８−
アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン（３.７ｇ）、４−
(４−ブロモブトキシ)−３−メトキシフェニルエタノン
（５.３ｇ）および炭酸カリウム（４.５ｇ）の混合物
を、還流アセトニトリル６５ml中で２２時間加熱する。
得られた混合物を、室温に冷却しそして次に濾過する。
この濾液をジクロロメタンでうすめ、次に順次に、水お
よび食塩水で洗滌し、Ｋ₂ＣＯ₃上で乾燥し、濾過し次に
濃縮して粗生成物７.１ｇを得る。シリカゲル上のＨＰ
ＬＣ（酢酸エチルで溶離）により精製して油として生成
物４.６ｇを得る。この油を熱エタノールに溶解しそし
てイソプロパノール中のＨＣｌの溶液で処理する。イソ
プロピルエーテルを溶液に加えそして塩酸塩を結晶化さ
せる。濾過して、〔４−〔４−〔３−〔１,２−ベンズ
イソキサゾール−３−イル〕−８−アザビシクロ〔３.
２.１〕オクタン−８−イル〕ブトキシ〕−３−メトキ
シフェニル〕エタノン塩酸塩４.４８ｇを得た。融点２
１６.５〜２１８℃。 分析値：Ｃ₂₇Ｈ₃₃ＣｌＮ₂Ｏ₄に対する 計算値： Ｃ ６６.８６％ Ｈ ６.８６％ Ｎ ５.７８％ 実測値： Ｃ ６６.７８％ Ｈ ７.１１％ Ｎ ５.５３％

【００７８】実施例２ ａ． ジエチル−１−(２,４−ジフルオロフェニル)−
１−メトキシメタンホスホネート 三弗化硼素エーテレート（８６ｇ）を、−２５℃のジク
ロロメタン１.２リットル中の２,４−ジフルオロベンズ
アルデヒドジメチルアセタール（１１４ｇ）および亜燐
酸トリエチル（１０１ｇ）の溶液に滴加する。得られた
溶液を、室温に加温しそして２０時間撹拌する。水を加
えそして混合物をはげしく１０分撹拌する。有機層を分
離し、食塩水で洗滌し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し
次に濃縮して液体を得る。シリカゲル上のＨＰＬＣ（ジ
クロロメタン次いで５％酢酸エチル−ジクロロメタンで
溶離）による精製によって、液体としてジエチル−１−
(２,４−ジフルオロフェニル)−１−メトキシメタンホ
スホネート１３６ｇを得た。

【００７９】ｂ． (２,４−ジフルオロフェニル)(８−
メチル−８−アザビシクロ〔３.２.１〕−オクタン−３
−イル)メタノン塩酸塩 ジエチル−１−(２,４−ジフルオロフェニル)−１−メ
トキシメタンホスホネート（７６ｇ）をＴＨＦ（１６０
０ml）に溶解する。この溶液を−７８℃に冷却しそして
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２.５Ｍ溶液１０３.４ml）
を、温度が決して−６５℃以上に上昇しないような速度
で滴加する。得られた溶液を１時間撹拌する。ＴＨＦ
（１００ml）に溶解したトロピノン（３２.７ｇ）を、
反応混合物に徐々に滴加する。添加完了後に、混合物を
徐々に室温に加温しそして一夜撹拌する。飽和ＮａＣｌ
溶液（１.５リットル）を反応混合物に加える。層を分
離しそして有機層を集めそしてＭｇＳＯ₄上で乾燥す
る。溶剤を回転蒸発により除去して油（７３ｇ）を得
る。この油（３８ｇ）を、アセトン（２リットル）に溶
解する。水（３５０ml）および濃ＨＣｌ（１８２ml）を
徐々に加えそして混合物を３時間還流する。アセトンを
回転蒸発により除去する。残った水性残留物を、酢酸エ
チルで抽出し、Ｋ₂ＣＯ₃で塩基性にし、ジクロロメタン
（ＤＣＭ）で抽出し次にＭｇＳＯ₄上で乾燥する。溶剤
を蒸発して油３１.３ｇを得る。この油は固化する。こ
の固体の一部（３ｇ）を、エタノール（７５ml）に溶解
する。エタノール性ＨＣｌを溶液が酸性になるまで加え
る。エチルエーテル（７５ml）を加えそして生成物であ
る塩（２.６５ｇ、融点２２４〜２２５℃）を溶液から
沈殿させる。 分析値：Ｃ₁₅Ｈ₁₈ＣｌＦ₂ＮＯに対する 計算値： Ｃ ５９.７０％ Ｈ ６.０１％ Ｎ ４.６４％ 実測値： Ｃ ５９.５２％ Ｈ ５.８７％ Ｎ ４.５５％

【００８０】ｃ． Ｚ−(２,４−ジフルオロフェニル)
(８−メチル−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン
−３−イル)メタノンオキシム塩酸塩 (２,４−ジフルオロフェニル)(８−メチル−８−アザビ
シクロ〔３.２.１〕オクタン−３−イル)メタノン（２
０ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１０.６ｇ）およ
び酢酸アンモニウム（１８.７ｇ）の混合物を、還流エ
タノール−水（３：２混合物）６７.５ml中で１９時間
加熱する。混合物を、もとの容量の約１/２に濃縮しそ
して沈殿した固体（２１.３ｇ）を集める。

【００８１】ｄ． ３−〔６−フルオロ−１,２−ベン
ズイソキサゾール−３−イル〕−８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔３.２.１〕オクタン塩酸塩 (Ｅ)−(２,４−ジフルオロフェニル)(８−メチル−８−
アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン−３−イル)メタノ
ンオキシム（１８ｇ）、１０％ＮａＯＨ（３６.４ml）
およびメタノール（１５０ml）の混合物を、４時間還流
する。反応混合物を冷却し次に回転蒸発器上で濃縮す
る。混合物をＨ₂Ｏ（５００ml）でうすめそしてエチル
エーテル（２×１リットル）で抽出する。このエーテル
抽出液を、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し次に濃縮して油（１３.
６ｇ）を得る。この油は、数時間放置すると固化する。
この固体の一部（３.０ｇ）をエタノールに溶解しそし
てエタノール性ＨＣｌを、溶液が酸性になるまで、滴加
する。３−〔６−フルオロ−１,２−ベンズイソキサゾ
ール−３−イル〕−８−メチル−８−アザビシクロ
〔３.２.１〕オクタン塩酸塩２.１ｇが溶液から沈殿す
る。融点２６９〜２７０℃。 分析値：Ｃ₁₅Ｈ₁₇ＦＮ₂Ｏ・ＨＣｌに対する 計算値： Ｃ ６０.７１％ Ｈ ６.１１％ Ｎ ９.４４％ 実測値： Ｃ ６０.８３％ Ｈ ６.１７％ Ｎ ９.３３％

【００８２】ｅ． ３−(６−フルオロ−１,２−ベンズ
イソキサゾール−３−イル)−８−アザビシクロ〔３.
２.１〕オクタン塩酸塩 クロロギ酸ビニル（２.９ｇ）を、０℃の１,２−ジクロ
ロエタン１２５ml中の３−(６−フルオロ−１,２−ベン
ズイソキサゾール−３−イル)−８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔３.２.１〕オクタン（５.６ｇ）および炭酸
カリウム（３.６ｇ）の溶液に滴加する。得られた懸濁
液を、３時間加熱還流し、溶液を冷却しそして溶剤を真
空下で除去する。残留物を、エタノール１２５mlに懸濁
し、エタノール中のＨＣｌで酸性（約pH１まで）にしそ
して混合物を２時間加熱還流する。混合物を冷却しそし
て３−(６−フルオロ−１,２−ベンズイソキサゾール−
３−イル)−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン塩
酸塩を、溶液から結晶化させる。融点２４８〜２５０
℃。 分析値：Ｃ₁₄Ｈ₁₆ＣｌＦＮ₂Ｏに対する 計算値： Ｃ ５９.４６％ Ｈ ５.７１％ Ｎ ９.９１％ 実測値： Ｃ ５９.５９％ Ｈ ５.７３％ Ｎ ９.８３％

【００８３】ｆ． 〔４−〔３−〔３−〔６−フルオロ
−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル〕−８−ア
ザビシクロ〔３.２.１〕オクタン−８−イル〕プロポキ
シ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン塩酸塩 ３−〔６−フルオロ−１,２−ベンズイソキサゾール−
３−イル〕−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン
（３.３ｇ）、Ｋ₂ＣＯ₃（２.２１ｇ）、４−(３−クロ
ロプロポキシ)−３−メトキシフェニルエタノン（３.９
ｇ）およびアセトニトリル（１５０ml）の混合物を、１
８時間撹拌還流する。混合物を濾過しそして濾液を減圧
下で蒸発する。残留物を、Prep５００クロマトグラフィ
ー（５％メタノール／１％トリエチルアミン／９４％Ｄ
ＣＭ）を使用して精製して油３.４ｇを得る。この油
を、エタノール（４０ml）に溶解しそしてエタノール性
ＨＣｌを、溶液が酸性になるまで加える。エチルエーテ
ル（約１００ml）を加えそして〔４−〔３−〔３−〔６
−フルオロ−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イ
ル〕−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン−８−イ
ル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン塩
酸塩２.４ｇを、固体として溶液から沈殿させる。融点
２１９〜２２０℃。 分析値：Ｃ₂₆Ｈ₃₀ＣｌＦＮ₂Ｏ₄に対する 計算値： Ｃ ６３.８６％ Ｈ ６.１８％ Ｎ ５.７３％ 実測値： Ｃ ６３.６９％ Ｈ ６.０９％ Ｎ ５.６０％

【００８４】実施例３ 〔４−〔３−〔３−〔１,２−ベンズイソキサゾール−
３−イル〕−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン−
８−イル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタ
ノールフマール酸塩 ３−(１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル)−８−
アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン（３.２ｇ）、４−
(３−クロロプロポキシ)−３−メトキシフェニルフェニ
ルエタノン（４.０ｇ）、炭酸カリウム（３.９ｇ）およ
び接触量の沃化カリウムの混合物を、還流アセトニトリ
ル６０ml中で１９時間加熱する。得られた混合物を室温
に冷却し、水でうすめそしてジクロロメタン中に抽出す
る。有機層を食塩水で洗滌し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、
濾過し次に濃縮して油を得る。この油をジエチルエーテ
ルに溶解しそしてイソプロパノール中のＨＣｌで酸性に
する。固体を濾過により集め、水に懸濁し次に１０％Ｎ
ａＯＨ溶液で塩基性にする。生成物をジクロロメタン中
に抽出しそしてそれから順次に、水および食塩水で洗滌
し、Ｋ₂ＣＯ₃上で乾燥し、濾過し次に濃縮して粗生成物
４.０ｇを得る。シリカゲル上のＨＰＬＣ（酢酸エチル
で溶離）により精製して油として生成物２.７ｇを得
る。この油（２.５ｇ）を熱エタノールに溶解しそして
それを相当する量のフマール酸で処理する。イソプロピ
ルエーテルを溶液に加えそしてフマール酸塩を結晶化さ
せる。濾過によって、〔４−〔３−〔３−〔１,２−ベ
ンズイソキサゾール−３−イル〕−８−アザビシクロ
〔３.２.１〕オクタン−８−イル〕プロポキシ〕−３−
メトキシフェニル〕エタノンフマール酸塩２.８５ｇを
得た。融点１７６〜１７８℃。 分析値：Ｃ₃₀Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₈に対する 計算値： Ｃ ６５.４４％ Ｈ ６.２２％ Ｎ ５.０９％ 実測値： Ｃ ６５.１１％ Ｈ ６.２５％ Ｎ ５.０６％

【００８５】実施例４ 〔４−〔２−〔３−〔６−フルオロ−１,２−ベンズイ
ソキサゾール−３−イル〕−８−アザビシクロ〔３.２.
１〕オクタン−８−イル〕エトキシ〕−３−メトキシフ
ェニル〕エタノンフマール酸塩 ３−(６−フルオロ−１,２−ベンズイソキサゾール−３
−イル)−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン（３.
０ｇ）、４−(２−クロロエトキシ)−３−メトキシフェ
ニルエタノン（３.６ｇ）および炭酸カリウム（２.２
ｇ）の混合物を、還流アセトニトリル２００ml中で２２
時間加熱する。得られた混合物を、室温に冷却しそして
濾過する。濾液を濃縮しそしてシリカゲル上のＨＰＬＣ
（トリエチルアミン−メタノール−酢酸エチルで溶離）
により精製して、油として生成物２.６ｇを得る。この
油をメタノールに溶解しそしてフマール酸（０.７６
ｇ）を加える。生成物を、エチルエーテルの添加により
結晶化させて、粉末として〔４−〔２−〔３−〔６−フ
ルオロ−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル〕−
８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン−８−イル〕エ
トキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノンフマール酸
塩２.０ｇを得た。融点１７１〜１７２℃。 分析値：Ｃ₂₉Ｈ₃₁ＦＮ₂Ｏ₈に対する 計算値： Ｃ ６２.８１％ Ｈ ５.６３％ Ｎ ５.０５％ 実測値： Ｃ ６２.６９％ Ｈ ５.６１％ Ｎ ５.０２％

【００８６】実施例５ 〔４−〔２−〔３−〔１,２−ベンズイソキサゾール−
３−イル〕−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン−
８−イル〕エトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノ
ンフマール酸塩 ３−(１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル)−８−
アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン（３.４ｇ）、４−
(２−クロロエトキシ)−３−メトキシフェニルエタノン
（４.１ｇ）、炭酸カリウム（４.１ｇ）および接触量の
沃化カリウムの混合物を、還流アセトニトリル６０ml中
で１９時間加熱する。得られた混合物を、室温に冷却し
そしてそれから濾過する。濾液を濃縮しそして残留物を
ジエチルエーテルに溶解しそしてイソプロパノール中の
ＨＣｌで酸性にする。固体を、濾過により集め、水に懸
濁しそして１０％ＮａＯＨ溶液で塩基性にする。生成物
をジクロロメタン中に抽出しそしてそれから順次に水お
よび食塩水で洗滌し、Ｋ₂ＣＯ₃上で乾燥し、濾過し次に
濃縮して粗生成物４.７ｇを得る。シリカゲル上のＨＰ
ＬＣ（酢酸エチルで溶離）により精製して、油として生
成物２.８ｇを得る。この油（２.５５ｇ）を、熱エタノ
ールに溶解しそして溶液を相当する量のフマール酸で処
理する。イソプロピルエーテルを溶液に加えそしてフマ
ール酸塩を結晶化させる。濾過によって、〔４−〔２−
〔３−〔１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル〕−
８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン−８−イル〕エ
トキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノンフマール酸
塩２.９５ｇを得た。融点１８２〜１８３.５℃。 分析値：Ｃ₂₉Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₈に対する 計算値： Ｃ ６４.９１％ Ｈ ６.０１％ Ｎ ５.２２％ 実測値： Ｃ ６４.９２％ Ｈ ６.０２％ Ｎ ５.２０％

【００８７】実施例６ 〔４−〔４−〔３−〔６−フルオロ−１,２−ベンズイ
ソキサゾール−３−イル〕−８−アザビシクロ〔３.２.
１〕オクタン−８−イル〕ブトキシ〕−３−メトキシフ
ェニル〕エタノンフマール酸塩 ３−(６−フルオロ−１,２−ベンズイソキサゾール−３
−イル)−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン（３.
５ｇ）、４−(４−ブロモブトキシ)−３−メトキシフェ
ニルエタノン（５.１ｇ）および炭酸カリウム（２.４
ｇ）の混合物を、還流アセトニトリル中２００mlで２２
時間加熱する。得られた混合物を室温に冷却しそして濾
過する。濾液を、濃縮しそしてシリカゲル上のＨＰＬＣ
（トリエチルアミン−メタノール−酢酸エチルで溶離）
により精製して、油として生成物５.３ｇを得る。この
油を、メタノールに溶解しそしてフマール酸（１.４
ｇ）を加える。エチルエーテルの添加により生成物を結
晶化させて、粉末として〔４−〔４−〔３−〔６−フル
オロ−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル〕−８
−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン−８−イル〕ブト
キシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノンフマール酸塩
４.２ｇを得た。融点１３９〜１４１℃。 分析値：Ｃ₃₁Ｈ₃₅ＦＮ₂Ｏ₈に対する 計算値： Ｃ ６３.９０％ Ｈ ６.０７％ Ｎ ４.８１％ 実測値： Ｃ ６３.６８％ Ｈ ５.９５％ Ｎ ４.６９％

【００８８】実施例７ ａ． ３−(１Ｈ−インダゾール−３−イル)−８−メチ
ル−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン (２−フルオロフェニル)(８−メチル−８−アザビシク
ロ〔３.２.１〕オクタン−３−イル)メタノン（２４.６
ｇ）、ヒドラジン水和物（１４.４ml）およびエタノー
ル（２５０ml）の混合物を、４時間加熱還流する。反応
混合物を室温に冷却しそして濃縮して油を得る。この残
留物をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２５０ml）に
溶解する。炭酸カリウム（２８ｇ）を、混合物に加え、
次にこれを２日加熱還流する。反応混合物を冷却および
濾過しそしてＤＭＦを真空下で除去する。残留物をエタ
ノールに溶解しそして３−(１Ｈ−インダゾール−３−
イル)−８−メチル−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オ
クタンを溶液から粉末として沈殿させる。融点１９１〜
１９２℃。 分析値：Ｃ₁₅Ｈ₁₉Ｎ₃に対する 計算値： Ｃ ７４.６４％ Ｈ ７.９５％ Ｎ １７.４１％ 実測値： Ｃ ７４.５３％ Ｈ ８.０２％ Ｎ １７.２１％

【００８９】ｂ． ３−(１Ｈ−インダゾール−３−イ
ル)−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン 臭化シアノゲン（１８.２ｇ）を、室温のＤＭＦ ３４０
ml中の(１Ｈ−インダゾール−３−イル)−８−メチル−
８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン（２０.７ｇ）
および炭酸カリウム（２３.７ｇ）の懸濁液に一度に加
える。混合物を２時間撹拌し次に水でうすめそして生成
物を酢酸エチル中に抽出する。合した有機層を水および
食塩水で洗滌し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し次に濃
縮して油２２.２ｇを得る。酢酸エチル−ヘキサンとと
もにすりつぶして、固体１１.９ｇを得る。

【００９０】０℃のＴＨＦ １３０ml中の上記シアナミ
ドの一部（６.８ｇ）を水素化アルミニウムリチウム
（ＴＨＦ中の１Ｍ、５７ml）で滴加処理する。得られた
混合物を、１時間加熱還流しそして次に０℃に冷却しそ
して水で反応停止する。混合物を２０％ＮａＯＨ溶液７
mlおよび水７mlでうすめる。硫酸ナトリウムを加え、混
合物を濾過し次に濾液を濃縮してホーム状物６.２ｇを
得る。このものを、さらに精製することなしにアルキル
化する。

【００９１】ｃ． 〔４−〔３−〔３−〔１Ｈ−インダ
ゾール−３−イル）−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オ
クタン−８−イル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニ
ル〕エタノン ３−(１Ｈ−インダゾール−３−イル)−８−アザビシク
ロ〔３.２.１〕オクタン（５.４６ｇ）、４−(３−クロ
ロプロポキシ)−３−メトキシフェニルエタノン（６.４
ｇ）、炭酸カリウム（６.６ｇ）および接触量の沃化カ
リウムの混合物を、還流アセトニトリル１００ml中で１
７時間加熱する。得られた混合物を、室温に冷却しそし
て濾過する。濾液を濃縮しそして残留物を６Ｎ ＨＣｌ
溶液に溶解し次に酢酸エチルで抽出する。水性層を１０
％ＮａＯＨ溶液で塩基性にしそして生成物をジクロロメ
タン中に抽出する。合した有機層を、食塩水で洗滌し、
Ｋ ₂ＣＯ₃上で乾燥し、濾過し次に濃縮してホーム状物
７.０ｇを得る。シリカゲル上のＨＰＬＣ（はじめに酢
酸エチルそしてそれから１０％メタノール−９０％酢酸
エチルで溶離）により精製して、ホーム状物として生成
物４.２ｇを得る。このホーム状物を酢酸エチルの添加
により結晶化しそして次にこの固体を酢酸エチル−ヘキ
サンから再結晶して、粉末として〔４−〔３−〔３−
〔１Ｈ−インダゾール−３−イル〕−８−アザビシクロ
〔３.２.１〕オクタン−８−イル〕プロポキシ〕−３−
メトキシフェニル〕エタノン２.８ｇを得た。融点１７
３〜１７５℃。 分析値：Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₃に対する 計算値： Ｃ ７２.０３％ Ｈ ７.２１％ Ｎ ９.６９％ 実測値： Ｃ ７１.６９％ Ｈ ７.１４％ Ｎ ９.６４％

【００９２】実施例８ 〔４−〔２−〔３−〔１Ｈ−インダゾール−３−イル〕
−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン−８−イル〕
エトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン ３−(１Ｈ−インダゾール−３−イル)−８−アザビシク
ロ〔３.２.１〕オクタン（４.１ｇ）、４−(２−クロロ
エトキシ)−３−メトキシフェニルエタノン（５.９ｇ）
および炭酸カリウム（２.７ｇ）の混合物を、還流アセ
トニトリル１２５ml中で２２時間加熱する。得られた混
合物を室温に冷却しそしてそれから濾過する。濾液を濃
縮しそしてシリカゲル上のＨＰＬＣ（トリエチルアミン
−メタノール−酢酸エチルで溶離）により精製して、油
として生成物２.３ｇを得る。この油を酢酸エチルに溶
解しそして生成物を結晶化させて〔４−〔２−〔３−
〔１Ｈ−インダゾール−３−イル〕−８−アザビシクロ
〔３.２.１〕オクタン−８−イル〕エトキシ〕−３−メ
トキシフェニル〕エタノン１.６ｇを粉末として得た。
融点１５４〜１５５℃。 分析値：Ｃ₂₅Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₃に対する 計算値： Ｃ ７１.５６％ Ｈ ６.９８％ Ｎ １０.０２％ 実測値： Ｃ ７１.４２％ Ｈ ６.９５％ Ｎ ９.９８％

【００９３】実施例９ 〔４−〔４−〔３−〔１Ｈ−インダゾール−３−イル〕
−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン−８−イル〕
ブトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノンフマール
酸塩半水和物 ３−(１Ｈ−インダゾール−３−イル)−８−アザビシク
ロ〔３.２.１〕オクタン（３.１ｇ）、４−(４−ブロモ
ブトキシ)−３−メトキシフェニルエタノン（４.５２
ｇ）および炭酸カリウム（３.７ｇ）の混合物を、還流
アセトニトリル５６ml中で２２時間加熱する。得られた
混合物を室温に冷却しそしてそれから濾過する。濾液を
ジクロロメタンでうすめそしてそれから順々に水および
食塩水で洗滌し、Ｋ₂ＣＯ₃上で乾燥し、濾過し次に濃縮
して粗生成物６.０ｇを得る。シリカゲル上のＨＰＬＣ
（トリエチルアミン−メタノール−酢酸エチルで溶離）
により精製して油として生成物３.４ｇを得る。この油
をエタノールに溶解しそしてこの溶液を、相当する量の
フマール酸で処理する。溶剤を真空除去しそして得られ
たホーム状物を水から結晶させて〔４−〔４−〔３−
〔１Ｈ−インダゾール−３−イル〕−８−アザビシクロ
〔３.２.１〕オクタン−８−イル〕ブトキシ〕−３−メ
トキシフェニル〕エタノンフマール酸塩半水和物３.３
ｇを粉末として得る。融点１７０〜１７３℃。 分析値：Ｃ₃₁Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₇・０.５Ｈ₂Ｏに対する 計算値： Ｃ ６５.０２％ Ｈ ６.６９％ Ｎ ７.３４％ 実測値： Ｃ ６５.０８％ Ｈ ６.７４％ Ｎ ７.２２％

【００９４】実施例１０ ａ． ３−(６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−
イル)−８−メチル−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オ
クタン (２,４−ジフルオロフェニル)(８−メチル−８−アザビ
シクロ〔３.２.１〕オクタン−３−イル)メタノン（３
１.２ｇ）、ヒドラジン水和物（１４.２ml）およびエタ
ノール（３００ml）の混合物を、５時間加熱還流する。
反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、水でうすめそして
イソプロパノール−クロロホルムの１：４混合物中に抽
出する。濃縮して油２７ｇを得る。この残留物の一部
（１７.７ｇ）をＤＭＦ（１８０ml）に溶解する。炭酸
カリウム（１６.８ｇ）を混合物に加え、次にこれを２
０時間加熱還流する。反応混合物を冷却し、濾過しそし
て次にＤＭＦを真空除去する。残留物を水でうすめそし
て生成物をイソプロパノール−クロロホルム（１：４）
中に抽出する。合した有機層を、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し次に濃縮して粗生成物１８ｇを得る。Ｈ
ＰＬＣ（酢酸エチル−メタノール−トリエチルアミンで
溶離）により精製して、生成物７.３ｇを得る。

【００９５】ｂ． ３−(６−フルオロ−１Ｈ−インダ
ゾール−３−イル)−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オ
クタン 臭化シアノゲン（１１.４ｇ）を、室温のＤＭＦ ２００
ml中の(６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル)
−８−メチル−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン
（２３.４ｇ）および炭酸カリウム（１４.４ｇ）の懸濁
液に一度に加える。この混合物を、１８時間撹拌し、濾
過し次に濃縮する。水を残留物に加えそして生成物をイ
ソプロパノール−クロロホルム（１：４）中に抽出す
る。合した有機層を、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し次
に濃縮する。残留物をＨＰＬＣ（酢酸エチル−メタノー
ル−トリエチルアミンで溶離）により精製して、シアナ
ミド中間体４.５ｇを得る。

【００９６】０℃のＴＨＦ １２５ml中のこのシアナミ
ド（１４.３ｇ）を、水素化アルミニウムリチウム（Ｔ
ＨＦ中の１Ｍ、１０５ml）で滴加処理する。得られた混
合物を、１時間加熱還流し、そして次に０℃に冷却しそ
して水で反応停止する。混合物を２０％ＮａＯＨ溶液１
２mlおよび水１２mlでうすめる。混合物をセライトを通
して濾過し次に濃縮する。水を加えそして生成物をイソ
プロパノール−ジエチルエーテル（１：４）中に抽出す
る。合した有機層を、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過しそ
して濃縮して生成物１０.６ｇを得る。このものを、精
製することなしにアルキル化する。

【００９７】ｃ． 〔４−〔２−〔３−〔６−フルオロ
−１Ｈ−インダゾール−３−イル〕−８−アザビシクロ
〔３.２.１〕オクタン−８−イル〕エトキシ〕−３−メ
トキシフェニル〕エタノン ３−(６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル)−
８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン（３.８ｇ）、
４−(２−クロロエトキシ)−３−メトキシフェニルエタ
ノン（４.８ｇ）および炭酸カリウム（４.８ｇ）の混合
物を、還流アセトニトリル１２５ml中で２２時間加熱す
る。得られた混合物を、室温に冷却しそして濾過する。
濾液を濃縮しそしてシリカゲル上のＨＰＬＣ（トリエチ
ルアミン−メタノール−酢酸エチルで溶離）により精製
して、油として生成物３.８ｇを得る。この油をイソプ
ロピルアルコール（ＩＰＡ）に溶解しそして生成物を結
晶化させて粉末として〔４−〔２−〔３−〔６−フルオ
ロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル〕−８−アザビシク
ロ〔３.２.１〕オクタン−８−イル〕エトキシ〕−３−
メトキシフェニル〕エタノン２.１ｇを得た。融点１５
１〜１５２℃。 分析値：Ｃ₂₅Ｈ₂₈ＦＮ₃Ｏ₃に対する 計算値： Ｃ ６８.６３％ Ｈ ６.４５％ Ｎ ９.６０％ 実測値： Ｃ ６８.４８％ Ｈ ６.４５％ Ｎ ９.５１％

【００９８】実施例１１ 〔４−〔４−〔３−〔６−フルオロ−１Ｈ−インダゾー
ル−３−イル〕−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタ
ン−８−イル〕ブトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エ
タノン ３−(６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル)−
８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン（６.０ｇ）、
４−(４−ブロモブトキシ)−３−メトキシフェニルエタ
ノン（７.５ｇ）および炭酸カリウム（６.７ｇ）の混合
物を、還流アセトニトリル１５０ml中で２２時間加熱す
る。得られた混合物を、室温に冷却しそしてそれから濾
過する。濾液を濃縮しそしてシリカゲル上のＨＰＬＣ
（トリエチルアミン−メタノール−酢酸エチルで溶離）
により精製して油として生成物４.６ｇを得る。この油
をイソプロピルアルコールに溶解しそして生成物を結晶
させて粉末として〔４−〔４−〔３−〔６−フルオロ−
１Ｈ−インダゾール−３−イル〕−８−アザビシクロ
〔３.２.１〕オクタン−８−イル〕ブトキシ〕−３−メ
トキシフェニル〕エタノン２.２ｇを得た。融点１４８
〜１４９℃。 分析値：Ｃ₂₇Ｈ₃₂ＦＮ₃Ｏ₃に対する 計算値： Ｃ ６９.６６％ Ｈ ６.９３％ Ｎ ９.０３％ 実測値： Ｃ ６９.５２％ Ｈ ７.０９％ Ｎ ８.９９％

【００９９】実施例１２ 〔４−〔３−〔３−〔６−フルオロ−１Ｈ−インダゾー
ル−３−イル〕−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタ
ン−８−イル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕
エタノン ３−(６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル)−
８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン（４.３ｇ）、
４−(３−クロロプロポキシ)−３−メトキシフェニルエ
タノン（４.７ｇ）および炭酸カリウム（２.８ｇ）の混
合物を、還流アセトニトリル１５０ml中で１８時間加熱
する。得られた混合物を室温に冷却しそしてそれから濾
過する。この濾液を濃縮しそして残留物をＨ₂Ｏに溶解
しそして４：１のＣＨＣｌ₃／ＩＰＡで抽出する。合し
た有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し次に濃縮す
る。シリカゲル上のＨＰＬＣ（はじめに酢酸エチルそし
てそれから１０％メタノール−８９％酢酸エチル−１％
ＴＥＡで溶離）により精製してホーム状物として生成物
３.１ｇを得る。このホーム状物をメタノール（５０m
l）に溶解しそして生成物を結晶化させて固体として
〔４−〔３−〔３−〔６−フルオロ−１Ｈ−インダゾー
ル−３−イル〕−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタ
ン−８−イル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕
エタノン２.８ｇを得た。融点１５７〜１５８℃。 分析値：Ｃ₂₆Ｈ₃₀ＦＮ₃Ｏ₃に対する 計算値： Ｃ ６９.１４％ Ｈ ６.７１％ Ｎ ９.３１％ 実測値： Ｃ ６８.９７％ Ｈ ６.９９％ Ｎ ９.３１％

【０１００】実施例１３ ａ． ３−〔１,２−ベンズイソチアゾール−３−イ
ル〕−８−メチル−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オク
タン塩酸塩 ２−メトキシエタノール（２４０ml）中のＮＨ₃の飽和
溶液中の(２−フルオロフェニル)(８−メチル−８−ア
ザビシクロ〔３.２.１〕オクタン−３−イル)メタノン
（２０ｇ）および硫黄（３.２ｇ）の混合物を、オート
クレーブ中で１６０℃で２時間撹拌しそしてそれから冷
却する。反応混合物をＨ₂Ｏ（２５０ml）に注加し、Ｄ
ＣＭで抽出しそして有機層を濃縮して油を得る。この残
留物を、シリカゲル上のＨＰＬＣ（酢酸エチル／メタノ
ール／トリエチルアミン）により精製して油（６.３
ｇ）を得る。この油は、放置により固化する。この固体
（２.０ｇ）を、メタノールに溶解する。エーテル性Ｈ
Ｃｌを、溶液が酸性になるまで加える。エチルエーテル
の添加によって、生成物塩（１.７ｇ）を溶液から沈殿
させる。メタノールから２回再結晶して、３−〔１,２
−ベンズイソチアゾール−３−イル〕−８−メチル−８
−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン塩酸塩０.５ｇを
得た。融点２７１〜２７３℃。 分析値：Ｃ₁₅Ｈ₁₉ＣｌＮ₂Ｓに対する 計算値： Ｃ ６１.０９％ Ｈ ６.５１％ Ｎ ９.５０％ 実測値： Ｃ ６０.８７％ Ｈ ６.４９％ Ｎ ９.３８％

【０１０１】ｂ． ３−（１,２−ベンズイソチアゾー
ル−３−イル）−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタ
ン クロロギ酸ビニル（４.４ｇ）を、１,２−ジクロロエタ
ン２５０ml中の３−(１,２−ベンズイソチアゾール−３
−イル)−８−メチル−８−アザビシクロ〔３.２.１〕
オクタン（８.９ｇ）および炭酸カリウム（４.７６ｇ）
の溶液に滴加する。得られた懸濁液を、３時間加熱還流
し、そしてそれから溶液を冷却しそして溶剤を真空下で
除去する。残留物をイソプロピルアルコールに懸濁しそ
してイソプロパノール中のＨＣｌで酸性（約pH１）にし
そして混合物を１時間加熱還流する。混合物を冷却し、
塩基性となしそして次に生成物をジクロロメタン中に抽
出する。合した有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し
次に蒸発して３−(１,２−ベンズイソチアゾール−３−
イル)−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン８.５ｇ
を得る。この化合物は、精製することなしに次に使用す
る。

【０１０２】ｃ． 〔４−〔２−〔３−〔１,２−ベン
ズイソチアゾール−３−イル〕−８−アザビシクロ
〔３.２.１〕オクタン−８−イル〕エトキシ〕−３−メ
トキシフェニル〕エタノンフマール酸塩 ３−(１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−８−
アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン（４.８ｇ）、４−
(２−クロロエトキシ)−３−メトキシフェニルエタノン
（５.８ｇ）および炭酸カリウム（３.５ｇ）の混合物
を、還流アセトニトリル２５０ml中で２２時間加熱す
る。得られた混合物を、室温に冷却しそしてそれから濾
過する。濾液を濃縮しそしてシリカゲル上のＨＰＬＣ
（トリエチルアミン−メタノール−酢酸エチルで溶離）
により精製して油として生成物２.８ｇを得る。この油
をエタノールに溶解しそしてフマール酸（エタノールに
溶解した０.８２ｇ）を溶液中の遊離塩基に加える。エ
チルエーテルの添加によって、生成物（１.２ｇ）を溶
液から沈殿させる。母液から溶剤を除去し、ＮａＯＨで
塩基性にしそしてＤＣＭで抽出する。この粗製遊離塩基
を、さらにシリカゲル上のＨＰＬＣにより精製して油
１.２ｇを得る。フマール酸塩を上述したようにして製
造しそしてメタノールから再結晶して塩０.８ｇを得
る。生成物サンプルを合して、固体として〔４−〔２−
〔３−〔１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル〕−
８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン−８−イル〕エ
トキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノンフマール酸
塩１.９ｇを得た。融点１５７〜１５８℃。 分析値：Ｃ₂₉Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₇Ｓに対する 計算値： Ｃ ６３.０３％ Ｈ ５.８４％ Ｎ ５.０７％ 実測値： Ｃ ６２.９５％ Ｈ ５.７８％ Ｎ ５.００％

【０１０３】実施例１４ 〔４−〔３−〔３−〔１,２−ベンズイソチアゾール−
３−イル〕−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン−
８−イル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタ
ノンフマール酸塩 ３−(１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−８−
アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン（２.８ｇ）、４−
(３−クロロプロポキシ)−３−メトキシフェニルエタノ
ン（３.１ｇ）および炭酸カリウム（１.８ｇ）の混合物
を、還流アセトニトリル１５０ml中で２２時間加熱す
る。得られた混合物を室温に冷却しそしてそれから濾過
する。この濾液を濃縮しそしてシリカゲル上のＨＰＬＣ
（トリエチルアミン−メタノール−酢酸エチルで溶離）
により精製して油として生成物３.８ｇを得る。この油
をメタノールに溶解しそしてフマール酸（メタノールに
溶解した１.１ｇ）を、溶液中の遊離塩基に加える。エ
チルエーテルの添加によって、生成物（４.０ｇ）を溶
液から沈殿させる。次に、この生成物をメタノールから
再結晶して〔４−〔３−〔３−〔１,２−ベンズイソチ
アゾール−３−イル〕−８−アザビシクロ〔３.２.１〕
オクタン−８−イル〕プロポキシ〕−３−メトキシフェ
ニル〕エタノンフマール酸塩２.８ｇを得た。融点１５
９〜１６０℃。 分析値：Ｃ₃₀Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₇Ｓに対する 計算値： Ｃ ６３.５９％ Ｈ ６.０５％ Ｎ ４.９４％ 実測値： Ｃ ６３.８３％ Ｈ ６.００％ Ｎ ５.００％

【０１０４】実施例１５ 〔４−〔４−〔３−〔１,２−ベンズイソチアゾール−
３−イル〕−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン−
８−イル〕ブトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノ
ン塩酸塩 ３−(１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル)−８−
アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン（３.６ｇ）、４−
(４−ブロモブトキシ)−３−メトキシフェニルエタノン
（５.３ｇ）および炭酸カリウム（２.５ｇ）の混合物
を、還流アセトニトリル１５０ml中で２２時間加熱す
る。得られた混合物を室温に冷却しそしてそれから濾過
する。濾液を濃縮しそしてシリカゲル上のＨＰＬＣ（ト
リエチルアミン−メタノール−酢酸エチルで溶離）によ
り精製して油として生成物５.４ｇを得る。この油をメ
タノールに溶解しそしてエーテル性ＨＣｌを、pHが酸性
になるまで滴加する。エチルエーテルの添加によって生
成物を溶液から結晶化させて粉末３.２ｇを得る。次
に、この生成物をメタノールから再結晶させて、〔４−
〔４−〔３−〔１,２−ベンズイソチアゾール−３−イ
ル〕−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン−８−イ
ル〕ブトキシ〕−３−メトキシフェニル〕エタノン塩酸
塩２.１ｇを得た。融点２０５〜２０６℃。 分析値：Ｃ₂₇Ｈ₃₃ＣｌＮ₂Ｏ₃Ｓに対する 計算値： Ｃ ６４.７０％ Ｈ ６.６５％ Ｎ ５.５９％ 実測値： Ｃ ６４.４５％ Ｈ ６.６３％ Ｎ ５.４９％

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デイビツド・エム・フインク アメリカ合衆国ペンシルベニア州18901. ドイルズタウン．オールドダブリンパイク 70 (72)発明者 バーバラ・イー・クリス アメリカ合衆国ニユージヤージー州07407. エルムウツドパーク．フエンチヤクアベニ ユー69

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 の化合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩または存在
   する場合は、その幾何学的および光学的異性体およびラ
   セミ混合物。 上記式において、 Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり、 Ｙは、水素、ハロゲンおよび低級アルコキシであり、 ｐは、１または２であり、 ｎは、２、３または４であり、 Ｒは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキ
   シ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、
   低級アルキルチオ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ト
   リフルオロメチル、−Ｃ(＝Ｏ)−アルキルまたは−Ｃ
   (＝Ｏ)−アリールであり、 アリールは、 【化２】 であり、 Ｒ₁は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
   ン、ヒドロキシ、カルボキシル、低級アルキルアミノ、
   ニトロ、低級アルキルチオ、シアノおよびトリフルオロ
   メチルであり、 ｍは、１または２である。
2. 【請求項２】 活性成分としての請求項１記載の化合物
   およびそれに対する適当な担体からなる抗精神症活性お
   よび（または）抗うつ活性を有する医薬組成物。
3. 【請求項３】 式XI、XVIまたはXVIII 【化３】 （式中、Ｘ、Ｙおよびｐは請求項１において定義した通
   りである）の化合物を式XII 【化４】 （式中、Ｚは塩素または臭素でありそしてｎは２、３ま
   たは４でありそしてＲおよびｍは請求項１において定義
   した通りである）の化合物と反応させて式Ｉ（式中、
   Ｘ、Ｙ、ｐ、ｎ、ｍおよびＲは上述した通りである）の
   化合物を得ることからなる請求項１記載の化合物の製
   法。
4. 【請求項４】 式II 【化５】 （式中、Ｒ₂は水素または低級アルキルでありそして
   Ｘ、Ｙおよびｐは請求項１において定義した通りであ
   る）の化合物。