JPS6323189B2 - - Google Patents

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JPS6323189B2
JPS6323189B2 JP61206058A JP20605886A JPS6323189B2 JP S6323189 B2 JPS6323189 B2 JP S6323189B2 JP 61206058 A JP61206058 A JP 61206058A JP 20605886 A JP20605886 A JP 20605886A JP S6323189 B2 JPS6323189 B2 JP S6323189B2
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JP
Japan
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bromo
isoxazol
mmol
solution
ether
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JP61206058A
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JPS6296478A (ja
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Dera Bera Dabitsudo
Shiarino Dario
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Zambon SpA
Original Assignee
Zambon SpA
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
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  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
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  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、新規なイソオキサゾール誘導体に関
するものである。 特に本発明は次式； 〔式中のＲは
【式】
【式】又は
【式】（但しＸ は水素又は臭素を示す）で示される〕で表わされ
る新規なイソオキサゾール誘導体を提供するもの
である。 本発明の化合物を３−ブロモ−５−イソオキサ
ゾールカルボン酸から製造することができる。こ
の３−ブロモ−５−イソオキサゾールカルボン酸
を、次の文献に記載の製法により生成する。J.
Thiele、H.Landers、Ann.369 300（1909）；R.
Fuscoら、Ist.Lombardo Sci、pt.I、Classe Sci.
Mat.e Nat.94A、729−740（1960）；P.Bravoら、
Gazz.Chim.Ital.91、47〜64（1961）。 ３−ブロモ−５−イソオキサゾールカルボン酸
を、３−ブロモ−５−イソオキサゾールカルボン
酸の塩化物を与えるように塩素化剤を用いて処理
する。 ３−ブロモ−５−イソオキサゾールカルボン酸
の塩化物を、例えばアルコキシマグネシウムマロ
ン酸エステルおよびアルカリマロン酸モノおよび
ジエステルのような適当な求核アルキル剤、好ま
しくは、ジエチルエトキシマグネシウムマロネー
トを用いて反応し、続いて加水分解と脱炭酸によ
つて次式； で表わされる３−ブロモ−５−アセチル−イソオ
キサゾール（）に変換する。 次式； で表わされる１−（３−ブロモ−イソオキサゾー
ル−５−イル）−２−ブロモエタノール（）を
化合物（）の臭素化による次式； で表わされる３−ブロモ−５−ブロモアセチル−
イソオキサゾール（）の還元により生成する。 化合物（）から第三ブチルアミンを用いて処
理することにより、次式； （式は以下Z1170と略記する）で表わされる１−
（３−ブロモ−イソオキサゾール−５−イル）−２
−第三ブチルアミノエタノールを得ることができ
る。 もしくは、化合物（）を水素化ナトリウムと
処理することにより次式； で表わされる２−（３−ブロモ−イソオキサゾー
ル−５−イル）−オキシラン（）に変換するこ
とができる。第三ブチルアミンと反応することに
より、化合物（）はZ1170に変換する。また、
他の方法として２−（３−ブロモ−イソオキサゾ
ール−５−イル）−オキシラン（）を、ジブロ
モホルムオキシムとエチニルオキシランのグリニ
ヤール誘導体とを反応させることにより調製する
こともできる。 本発明の化合物（）、（）、（）および
（）は文献に記載していない。 本発明の化合物から得られるZ1170は、動物に
おいて有効な永続性を有する気管支拡張剤である
ことを示した新規のβ2−特殊交感神経興奮剤であ
り、心筋よりも気管支平滑筋に対し大きい選択力
をもち経口および非経口径路で活性である。 薬理学の観点から本発明の新規なイソオキサゾ
ール誘導体から得られるZ1170を特徴づけるた
め、生体外および生体内において多くの実験を行
なつた。 モルモツト気管テスト（Castillo J.C.、De
Beer E.J.、J.Pharmacol.Exp.Ther.、90、104
（1947））、並びに生体外に分離したモルモツト右
心房テスト（Kaiser C.ら、J.Med.Chem.17、49
（1974））を行なうと、本発明のイソオキサゾール
誘導体から得られるZ1170は、β2−アドレナリン
性気管受体に選択的働筋作用を示すが（相対効力
Ｔ＝0.095）、β1−アドレナリン性右心房受体の働
筋作用が明らかに低下する（相対効力Ａ＝0.002） それ故、Ｔ／Ａの比はきわめて望ましい
（45.5）。ウレタンで麻酔したモルモツトに行なつ
た生体テストにおいて、Z1170を100μｇ／Kg静脈
注射すると、80％以上ヒスタミンから気管支狭搾
作用を減らした。150分後、拮抗作用はまだ50％
以上であつた。 Z1170を１mg／Kg経口投与すると、ヒスタミン
１％溶液およびセロトニン１％溶液を共に用いた
エーロゾルで動物の露出生存時間が２倍以上持続
する。 投与６時間後もまだ明らかに保護を検出でき
る。気管支収縮剤の溶剤を用いたエーロゾルを15
分前に投与し、Z1170の0.5％溶液を用いたエーロ
ゾルを投与する場合にも、Z1170からの保護を観
察することができる。またこの場合、気管支収縮
剤のエーロゾルに対する露出生存時間は二倍以上
となつて現われる。筋のβ2−アドレナリン性受体
およびその結果としての震え行動によるZ1170の
影響を、猫のヒラメ筋標本を用いて（Bowman
W.C.、Nott M.W.、Br.j.Pharmacol.38、37、
（1970））、生体テストにより調べた。 猫のヒラメ筋テストを継続している間、Z1170
はイソプロテレノールよりも約百倍以下の活性が
あることを実験結果が示した。 特に有望な耐薬性を有する種々の動物に種々の
投与法でZ1170を投与した。 得たLD50値を次表に示す。
【表】 該医薬剤はZ1170および例えば塩酸塩、中性硫
酸塩、酸性マレイン酸塩のような有機および無機
酸を用いてその製薬上許容しうる酸付加塩ならび
に製薬上許容しうる担体または支持体を含むこと
ができる。 この担体または支持体は、経口または非経口投
与に適した組成物を与える有機または無機不活性
物質であつてよい。 該医薬剤を固体または液体で調製することがで
きる。 Z1170を使用時に水に溶かすように0.5mg錠剤の
形で経口投与することができる。 経口投与用錠剤の処方例を以下に示す。 Z1170 0.05mg クエン酸ナトリウム（二塩基） 82.00mg 重炭酸ナトリウム 26.30mg ポリビニルピロリドン 3.10mg 安息香酸ナトリウム 6.10mg Z1170のその他の可能な投与方法は、静脈内お
よびエーロゾル投与である。 以下、本発明の化合物に関し次の参考例及び実
施例につき説明する。 参考例 １ ３−ブロモ−５−イソオキサゾールカルボン酸
の塩化物の製法。 ジメチルホルムアミド5.10ｇ（70ミリモル）を
３−ブロモ−５−イソオキサゾールカルボン酸
19.20ｇ（100ミリモル）および塩化チオニル160
mlの混合液に加えた。20分間還流後、塩化チオニ
ルを減圧下除去し、残留物を四塩化炭素30mlで処
理した。 混合液をろ過し、残留物を四塩化炭素20mlずつ
で２回抽出した。 このようにして得たろ過液と抽出液を合わせて
後減圧下蒸発乾固した。 残留物を蒸留し、３−ブロモ−５−イソオキサ
ゾールカルボン酸の塩化物17.0ｇ（81％）を無色
油状の形で得た。沸点77〜78゜／８mmHg。生成物
を放置し融点38℃の結晶を与えた。 1H NMR（CDCl3）：δ7.17（ｓ、1HC＝CH−
Ｃ）。 実施例 １ ３−ブロモ−５−アセチルイソオキサゾールの
製法。 マグネシウム4.90ｇ（202ミリモル）を、マロ
ン酸ジエチル30.9ｇ（193ミリモル）、エタノール
14.00ｇ（300ミリモル）および四塩化炭素0.9ml
をエーテル（176ml）に溶かした溶液に加えた。
この混合物を５時間還流後、ろ過した。３−ブロ
モ−５−イソオキサゾールカルボン酸の塩化物36
ｇ（175ミリモル）をエーテル（117ml）に溶かし
た溶液を、還流ろ液に徐々にかきまぜながら加え
た。 反応混合液をさらに30分間還流後、室温にまで
冷却した。2M H2SO4 351mlを加え、エーテル
層を分離し、乾燥、減圧濃縮した。 黄色の油状の次式で示されるケトエステルを生
成した。 上記式で示されるケトエステル（粗生成物）、
氷酢酸（88ml）および水58.6mlで希釈した濃
H2SO4（11.7ml）の混合液を３時間還流して加水
分解及び脱炭酸を行つた。室温まで冷却後、水
351mlで稀釈した溶液のPH値は10M KOHを加え
て６であつた。次いでエーテル220mlで４回抽出
した。 エーテル抽出物を合わせ、乾燥減圧濃縮した。 残留物を蒸留し、明黄色の油状３−ブロモ−５
−アセチル−イソオキサゾールを生成した。この
ようにして得た生成物を75℃／15mmHgに沸とう
し、結晶化するまで放置した。融点56〜58℃。 1H NMR（CDCl3）：δ6.93（ｓ、1H、Ｃ＝CH−
Ｃ） δ2.58（ｓ、3H、CH2−CO）。 実施例 ２ ３−ブロモ−５−ブロモアセチル−イソオキサ
ゾールの製法。 ピリジニウム パーブロマイドハイドロブロマ
イドを、３−ブロモ−５−アセチル−イソオキサ
ゾール364ｇ（1.91モル）を四塩化炭素3700mlに
溶かした溶液にかきまぜながら加え、乾燥窒素ガ
スを吹き込んだ。室温にて一晩中かきまぜた後、
このようにして生成した懸濁液を水500mlで処理
した。有機層を分離し、水洗、乾燥、減圧蒸留し
た。 ３−ブロモ−５−ブロモアセチル−イソオキサ
ゾール458ｇ（89％）を得た。かつ色油状の生成
物を放置し固化した。この固体を蒸留精製した。
沸点100〜105゜／1.1mmHg。 1H NMR（CDCl3）：δ4.28（ｓ、2H、COCH2−
Br） δ7.10（ｓ、1H、Ｃ＝CH−Ｃ）。 実施例 ３ １−（３−ブロモ−イソオキサゾール−５−イ
ル）−２−ブロモエタノールの製法。 NaBH4 20.6ｇ（543ミリモル）を、温度10〜
15℃に保持しながら、３−ブロモ−５−ブロモア
セチルイソオキサゾール113ｇ（420ミリモル）を
メタノール2500mlに溶かした溶液にかきまぜなが
ら少しずつ加えた。 さらに１時間20℃にてかきまぜた後、溶液に
2NHClを加えて酸性にした（指示薬コンゴ赤）。
メタノールを減圧除去し、水溶性残留物をエーテ
ル250mlで２回抽出した。このエーテル抽出液を
合わせ、水洗、蒸発乾固した。 １−（３−ブロモ−イソオキサゾール−５−イ
ル）−２−ブロモエタノール110.8ｇ（97.3％）
を、165゜／0.1mmHgにて蒸留しかつ色油状の形で
得た。 1H NMR（CDCl3）：δ6.45（ｓ、1H、−Ｃ＝CH−
Ｃ−） δ5.10（ｔ、1H、−CH（OH）Ｃ−） δ3.75；3.68（ｓ及びｄ、2H、−CH2−Ｎ）。 実施例 ４ ２−（３−ブロモ−イソオキサゾール５−イル）
−オキシランの製法。 方法Ａ 水素化ナトリウム264ｇ（110ミリモル）のベン
ゼン100ml懸濁液に、かきまぜながら、１−（３−
ブロモ−イソオキサゾール−５−イル）−２−ブ
ロモエタノール27.10ｇ（100ミリモル）をベンゼ
ン50mlに溶かした溶液を一滴ずつ加えた。 加える間、混合液を外部冷却し、20℃にて乾燥
窒素中で行なつた。この混合液を３時間室温にて
かきまぜろ過した。残留物をベンゼンおよびエー
テルで洗浄した。 ろ液を合わせ、洗浄、蒸発乾固した。黄色油状
の２−（３−ブロモ−イソオキサゾール−５−イ
ル）オキシラン14ｇ（74％）を生成した。 1H NMR（CDCl3）：δ6.32（ｓ、1H、Ｃ＝CH−
Ｃ） δ3.92（ｔ、1H、CH−Ｏ） δ3.13（ｍ、2H、CH2O）。 方法Ｂ ２−エチニルオキシラン63.45ｇ（932ミリモ
ル）をテトラヒドロフラン500mlに溶かした溶液
を、エチル−マグネシウム−ブロモ−ブロマイド
（マグネシウム24.3ｇおよびブロモエタン97.2ｇ
から生成）をテトラヒドロフラン500mlに溶かし
た冷却溶液にかきまぜながら一滴ずつ加えた。 混合液を５分間30〜35℃にて加熱し、次いで氷
浴で冷却した。 テトラヒドロフラン300mlに溶かしたジブロモ
ホルムオキシム（80.5ｇ 397ミリモル）を滴下
して加え、次いで混合液を２時間かきまぜた。 混合液を一晩中室温に放置し、次いで氷浴でか
きまぜ冷却した。 最後に、酢酸アンモニウム（80ｇ）を水400ml
に溶かした冷却溶液を注意深く一滴ずつ加えた。 反応混合物をエーテルで抽出し、エーテル抽出
液を蒸発乾固した。 残留物を90℃まで加熱し、未反応の２−エチニ
ル−オキシランを85〜88℃で蒸留除去した。 ２−（３−ブロモ−イソオキサゾール−５−イ
ル）−オキシラン49ｇ（65％）を生成した。 1H NMR分析により得たデータから、このよ
うにして得た生成物が方法Ａによつて生成したも
のと同一物質であることを確認した。 参考例 ２ １−（３−ブロモ−イソオキサゾール−５−イ
ル）−２−第三ブチルアミノエタノールの製法。 方法Ａ 第三ブチルアミン6.03ｇ（82.5ミリモル）を、
２−（３−ブロモ−イソオキサゾリル）−オキシラ
ン14.25ｇ（75ミリモル）をエタノール160mlに溶
かした溶液に加えた。混合物をかきまぜながら16
時間還流した。 溶液を減圧下蒸発させ、油状残留物を2N
HCl50mlおよびエーテル50mlで分解した。 水層を分離し、活性炭で処理し、ろ過した。 粉末炭酸ナトリウム（10ｇ）をろ液に加え、混
合液をエーテルで抽出した。 エーテル抽出物を減圧下蒸発乾固した。 １−（３−ブロモ−イソオキサゾール−５−イ
ル）−２−第三ブチルアミノエタノール12.3ｇ
（62％）をわずかに着色した結晶の形で生成した。
イソプロピエーテルから再結晶した。融点85.5
℃。 元素分析は次の結晶を与えた。 C9H15O2N2Br： Ｃ Ｈ Ｎ Br 実験値％ 41.24 5.76 10.63 30.34 計算値％ 41.08 5.74 10.65 30.37 1H NMR（CDCl3）：δ6.33（ｓ、1H、Ｃ＝CH−
Ｃ）； δ4.78（ｑ、1H、−CH−Ｏ−）； δ3.47（ｂ、ｓ、1H、OH）； δ2.9（ｓ＋ｄ、2H、CH2）； δ1.07（ｓ、9H、3CH3）。 方法Ｂ 第三ブチルアミン12.2ｇ（167ミリモル）を１
−（３−ブロモ−イソオキサゾール−５−イル）−
２−ブロモエタノール15ｇ（55.3ミリモル）をエ
タノール150mlに溶かした溶液に加えた。その間
混合物を撹拌した。 溶液を18時間還流した。 過剰のエタノールと第三ブチルアミンを共に蒸
発し、残留物を2N HCl 50mlで処理し、エーテ
ルで抽出した。 水層を分離し、上述の方法Ａと同様に処理し
た。 １−（３−ブロモ−イソオキサゾール−５−イ
ル）−２−第三ブチルアミノエタノール８ｇ（55
％）を生成した。イソプロピルエーテルから再結
晶し、無色結晶の純粋な生成物６ｇを得た。融点
85.5℃。 1H NMR分析により得たデータから、このよ
うにして得た生成物が方法Ａによつて生成したも
のと同一物質であることを確認した。 参考例 ３ １−（３−ブロモ−イソオキサゾール−５−イ
ル）−２−第三ブチルアミノエタノールの塩の
製法。 相当する酸を、塩基を適当な溶媒に溶かした溶
液に加えることによつて、次の塩を得た。 塩酸塩：170〜175゜でわずかに分解を始める無色
の斜方晶、融点192〜193℃（アセトニトリルか
ら結晶） 元素分析 C9H16BrClN2O2： Ｃ Ｈ Cl Ｎ 実験値％ 36.04 5.37 11.78 9.23 計算値％ 36.08 5.38 11.84 9.35 NMR（D2O）：δ6.67（ｓ、1H、Ｃ＝CH−Ｃ）； δ5.23（ｑ、1H、−CH−Ｏ−）； δ3.40（ｓ＋ｄ、2H、CH2）； δ1.35（ｓ、9H、3CH3）。 硫酸塩：無色の斜方晶、融点213〜215℃（分解）、
（メタノールから） 元素分析 C18H32Br2N4O8S： Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ Br 実験値％ 34.82 5.20 9.07 5.08 25.49 計算値％ 34.63 5.17 8.97 5.13 25.60 NMR（D2O）：塩酸塩の場合と同じ。 マレイン酸塩：無色の斜方晶、融点156〜157℃
（アセトニトリルから） 元素分析 C13H19Br2N2O6： Ｃ Ｈ Ｎ Br 実験値％ 41.00 5.07 7.44 20.89 計算値％ 41.17 5.05 7.39 21.07 NMR（D2O）：δ6.73（ｓ、1H、Ｃ＝CH−Ｃ）； δ6.30（ｓ、2H、−OC−CH＝CH−CO−）； δ5.27（ｑ、1H、−CH−Ｏ−）； δ3.46（ｓ＋ｄ、2H、CH2）； δ1.42（ｓ、9H、3CH3）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式 〔式中のＲは【式】 【式】又は【式】（但しＸ は水素又は臭素を示す）で示される〕で表わされ
    る新規なイソオキサゾール誘導体。
JP61206058A 1978-12-22 1986-09-03 新規なイソオキサゾ−ル誘導体 Granted JPS6296478A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT31198A/78 1978-12-22
IT31198/78A IT1160387B (it) 1978-12-22 1978-12-22 Derivato isossazolico, ad attivita' terapeutica

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS6296478A JPS6296478A (ja) 1987-05-02
JPS6323189B2 true JPS6323189B2 (ja) 1988-05-16

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ID=11233265

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Application Number Title Priority Date Filing Date
JP16546779A Granted JPS55108862A (en) 1978-12-22 1979-12-19 Novel isoxazole derivateve and its manufacture
JP61206058A Granted JPS6296478A (ja) 1978-12-22 1986-09-03 新規なイソオキサゾ−ル誘導体

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Application Number Title Priority Date Filing Date
JP16546779A Granted JPS55108862A (en) 1978-12-22 1979-12-19 Novel isoxazole derivateve and its manufacture

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US (2) US4276299A (ja)
EP (1) EP0016255B1 (ja)
JP (2) JPS55108862A (ja)
AT (1) ATE4806T1 (ja)
AU (1) AU532551B2 (ja)
CA (1) CA1129868A (ja)
DE (1) DE2966234D1 (ja)
DK (1) DK150541C (ja)
ES (1) ES487215A0 (ja)
GR (1) GR78203B (ja)
IE (1) IE49026B1 (ja)
IL (1) IL58828A (ja)
IT (1) IT1160387B (ja)
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