KR830000387B1

KR830000387B1 - 이소옥사졸 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR830000387B1
Application number: KR7904494A
Authority: KR
Inventors: 델라 벨라 다비데; 치아리노 다리오
Original assignee: 알베르토 잠본; 잠본 소시에떼 퍼 아찌니오
Priority date: 1979-12-19
Filing date: 1979-12-19
Publication date: 1983-03-05

Abstract

내용 없음.

Description

이소옥사졸 유도체의 제조방법

본 발명은 치료 효과를 나타내는 새로운 이소옥사졸 유도체와 그것의 염, 그 제조방법에 관한 것이다. 더욱 자세하게 본 발명은 다음의 구조식을 갖는 1-(3-브로모-이소옥사졸-5-일)-2-3차부틸아미노에타놀(본문에서는 이것을 간단히 Z1170으로 표시하기로 한다)뿐만 아니라

하이드로클로라이드, 중성황산염, 말레이트산들과 같은 무기산 및 유기산과 함께 약으로 사용할 수 있는 염에 관해 다루고 있다.

Z11703은 3-브로모-5-이소옥사졸카르복실산으로부터 만드는데 이 산을 얻는 공정들은 다음의 문헌들에 나와있다.

[J. Thiele, H.Landers, Ann. 369,300(1909) R. Fusco et al. Ist. Lombardo Sci., pt. I, Classe Sci. Ma t. e Nat.

94A, 729-740(1960) ; P. Bravo etal., Gazz. Chim. Ital.

91,47-64(1961)], 3-브로모-5-이소옥사졸카르복실산을 염소화 작용제로 처리하면 3-브로모-5-이소옥사졸카르복실산의 염화물이 얻어진다.

이것을 적당한 알킬화 작용제와 반응시키면 3-브로모-5-아세틸-이소옥사졸(Ⅱ)어 얻어지는데 이때의 알킬화 작용제로는 알콕시 마그네슘말로닉에스테르와 알칼리말로닉 모노- 및 디-에스테르, 그리고 더 널리 쓰이는 것으로 디메틸에톡시 마그네슘 말로네이트가 있는데 이것을 반응에 사용하면 가수분해와 칼카르복실화 반응이 계속된다. 1-(3-브로모-이소옥사졸-5-일)-2-브로모에탄올(Ⅳ)은 화합물(Ⅱ)를 브롬화시키고 또 3-브로모-5-브로모아세틸-이소옥사졸(Ⅲ)을 환원시켜서 얻는다. 이 화합물(Ⅳ)을 3차 부틸아민으로 처리시킴으로써 Z1170을 얻을 수 있게 된다. 또 하나의 방법은 화합물(Ⅳ)를 나트륨의 수소화합물로 처리하여 2-(3-브로모-이소옥사졸-5-일)-옥시란(Ⅴ)으로 변화시킨 뒤 이 화합물(Ⅴ)을 3차 부틸 아민과 반응시켜 Z1170을 얻는 것이다. 2-(3-브로모-이소옥사졸-5-일)-옥시란(Ⅴ)은 디브로모 포르목심과 에티닐옥시란을 반응시킴으로써 얻을 수도 있다. Z1170은 동물의 기관지근육을 이완시키는 약으로서 효과적이며, 약효가 오래 지속됨이 알려진 새로운 β₂-특수 교감신경흥분의 특효약인데 심장 근육보다는 기관지근육에 대해 보다 선택적인 효과를 나타낸다. 본 발명에 의한 새로운 이소옥사졸 유도체의 의약학적인 면에서의 특성을 밝혀내기 위해 비트로와 비보에서 여러번 실험을 행하였다. 중간화합물(Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅳ) 및 (Ⅴ)는 문헌에 기재되지 않았다.

비트로에서 고립시킨 돼지쥐의 바른쪽 귀의 심이들에 대한 실험/Kaiser, c., etal., J. Med. Chem. 17,49(1974)/에서와 마찬가지로 돼지쥐의 기관에 대한 실험/Castillo J.C., Beer. E.J.J. Pharmacol, Exp. Ther., 90, 104(1947)/에서 본 발명의 이소옥사졸 유도체는 B₂-아드레날린을 유리시키는 기관 감각기에 대해 선택적으로 대해 선택적으로 대항하는 작용을 보였으나(상대효능 T=0.095), 바른쪽 심이의 B₁-아드레날린유리 감각기에 대한 대향작용은 아주 약한 것으로 나타났다(상대효능 A=0.002).

여기에서 T/A비는 45.5가 된다. 마취시킨 돼지쥐에 대해 우레탄과 함께 행한 비보에서의 실험에서 Z11701kg당 100㎍의 양을 정맥에 투약시킨 결과 히스타민으로 인한 기관지 근육 긴장현상이 80%이상 완화되는 결과를 얻었다.

150분이 지난 뒤에도 저항효과는 50%이상이었다. 동물에게 Z1170의 유도체 1mg/kg을 구강 투약시켰더니 히스타민 1% 용액과 세로토닌 1% 용액으로된 에어로졸 상태에서의 그동물의 생존시간을 두배 이상연장시켰다. 그 방호효과는 투약후 6시간이 지난 뒤까지도 남아있음을 분명히 알 수 있었다.

Z1170에 의한 방호효과는 15분동안 기관지 근육을 긴장시키는 약에 동물을 방치한 후 0.5% 용액의 에어로졸 상태로 투약시켰을 때도 입증되었다. 이 경우 역시 기관지 근육 긴장제 하에서의 동물의 생존시간을 두배로 증가시킨 것이다. 근육의 B₁-아드레날린 유리 감각기와 그로인한 떨리는 동작에 대한 Z1170의 영향은 비보, 고양이에의 실험에서 조사되었다/Bowman W.C., Nott M. W., Br. J. Pharmacol 38,(1970)/, 고양이 발바닥 근육에 대한 실험에서 Z1170의 활성은 이조프로테레놀의 1/100에도 미치지 못한다는 실험결과를 얻었다. 다른 종류의 동물에 다른 방법으로 투약시킬 때 Z1170은 상당한 내성을 보이고 있다. 다음표에 실험으로 얻어진 LD₅₀값들을 제시하였다.

조성을 보면 Z1170 및 그의 의약용산 추가염과 매개물이나 지지체가 포함되어 있다. 이 매개물이나 지지체는 경구나 비경구로의 투약이 적당하도록 조성을 이루는 유기 혹은 무기물질이다.

그 구성물은 액상이나 고체상으로 만들 수 있다. Z1170은 물에 녹을 수 있는 0.5mg의 알약 형태로하여 경구 복용할 수 있는데 경구복용을 위한 정제구성의 일례를 들면 다음과 같다.

Z1170을 투약하는 다른 방법으로는 정맥주사와 에어로졸상태로의 투약 방법이 있다. 다음에 본 발명의 Z1170을 제조하는 예를 몇개 들어 보았다.

[실시예 1]

3-브로모-5-이소옥사졸-카르복실산의 염화물의 제조 ; 19.20g(100밀리몰)의 3-브로모-5-이소옥사졸카르복실산과 티오닐클로라이드 160ml의 혼합물을 5.10g(70밀리몰)의 디메틸포름 아미드에 첨가시켰다. 20분동안 저온 다음 진공속에서 티오닐크로라이드를 제거시킨 뒤 남은 것을 30ml의 사염화탄소로 처리하였다. 이 혼합물을 걸러낸 후 남은 것을 2번에 걸쳐 각각 20ml의 사염화탄소로 추출하였다. 여기에서 얻은 여액과 추출액을 함께 모아 진공속에서 증발시켰다. 증발 뒤 남은 것을 증류시켜서 77-78°/8mmHg에서 비등하는 17.0g(81%)의 3-브로모-5-이소옥사졸카르복실산의 염화물을 무색의 기름 형태로 얻어내었다.

[실시예 2]

3-브로모-5-아세틸이소옥사졸의 제조; 4.90g(202밀리몰)의 마그네슘을 디에틸말로네이트 30.9g(193 밀리몰), 에탄올 14.00g(300밀리몰), 그리고 에테르 176ml중의 사염화탄소 0.9ml로 된 용액에 넣었다.

그 혼합물을 5시간동안 저은 후 여과시켰다. 여기에다 3-브로모-5-이소옥사졸카르복실산 염화물 36g(175밀리몰)과 에테르 117ml로 된 용액을 천천히 가하면서 교반시켰다. 이렇게 한 반응 혼합물을 다시 30분동안 저어둔 뒤 실온에서 냉각시키고 2몰의 황산용액 351ml를 가한 뒤 에테르상을 분리해내고 진공중에서 건조 응축시켰다. 이렇게 해서 케토에스테르가 노란색의 기름상으로 얻어졌다. 얻어진 생성물과 빙초산, 그리고 58.6ml의 물로 희석된 농황산 11.7ml를 섞어 3시간동안 저어두었다. 실온에서 냉각시키고 351ml의 물로 묽게한 뒤 10몰의 KOH를 가하여 용액의 pH를 6으로 조정하고 4부분에 걸쳐 각각 220의 에테르로 추출하였다. 추출할 때 나오는 에테르상을 모아서 건조시킨 후 진공 속에서 증발시켰다. 증발시키고 남은 것을 증류시켜서 19.7g(59.2)의 3-브로모-5-아세틸-이소옥사졸을 노란색깔을 띤기름의 형태로 얻어내었다. 이렇게 얻은 생성물은 75°C/15mmHg에서 비등하며 융점은 56-58℃이다.

1HNMR(CDCl₃) : δ6.93(s, 1H C=CH=C) : δ2.58(s, 3H, CH₂-CO).

[실시예 3]

3-브로모-5-브로모아세틸-이소옥사졸의 제조; 피리디늄 페브로마이드 하이드로브로마이드 670g(0.09몰)을 3700ml의 사염화탄소에 3-브로모-5-아세틸-이소옥사졸 354g(1.91몰)이 녹아있는 용액에 넣고 교반시키면서 건조한 질소가스를 불어 넣는다. 실온에서 밤새도록 교반시켜 얻어진 생성물을 500ml의 물로 처리한다. 유기상을 분리해내고 물로 씻어낸 뒤 진공중에서 증발시키면, 458g(89%)의 3-브로모-5-브로모아세틸-이소옥사졸이 얻어진다. 이것은 고체상으로서 갈색오일의 형태를 띤다. 이 고체상을 증류시켜 순수한 제품이 되도록 하는데 이것은 100-105°/101mmHg에서 비등한다.

1HNMR(CDCl₃) : δ4.28(S, 2H COCH₂-Br) : δ7.10(S, 1H, C=CH-C).

[실시예 4]

1-(3-브로모-이소옥사졸-5-일)-2-브로모에탄올의 제조; 실온을 10-15℃로 유지시키면서 3-브로모-5-브로모아세틸이소옥사졸 113g(420밀리몰)을 메탄올 2500ml에 녹인 용액에 NaBH₄20.6g(543밀리몰)을 조금씩 첨가시키면서 교반시킨다. 20℃에서 1시간동안 더 교반시킨 뒤 2N HCl을 가하여 용액을 산성화 시킨다. 진공중에서 메탄올을 제거시킨 뒤 액상의 나머지를 2부분에 걸쳐 에테르 250ml로 추출한다. 나오는 에테르상을 모아서 물로 씻어내고 건조시킨 뒤 증발시키면 110.8g(97.3%)의 1-(3-브로모-이소옥사졸-5-일)-2-브로모에탄올이 갈색기름의 형태로 얻어지는데 이것을 165°/0.1mmHg에서 증류시킨다.

1H NMR(CDCl₃) : δ6.45(s. 1H-C=CH-C-) ; δ5.10(t. 1H-CH(0H)C ; δ3.75-3.68(s. amd d, 2H-CH₂-N).

[실시예 5]

2-(3-브로모-이소옥사졸-5-일)옥시란의 제조

과정 A ;

벤젠 100ml중의 나트륨수소화합물 264g(110밀리몰) 현탁액에 벤젠 50ml중의 1-(3-브로모-이소옥사졸-5-일) 27.10g(100밀리몰) 용액을 방울 방울 떨어뜨리며 교반시킨다. 반응하는 동안 혼합물을 건조한 질소기체하에서 20℃로 유지시켜준다. 반응이 완결되면 그 혼합물을 실온에서 3시간동안 계속 교반시킨뒤 여과시키고 남은 나머지를 벤젠과 에테르로 씻어낸다. 여액을 모아서 세척하고 증발시키면 14g(74%)의 2-(3-브로모-이옥사졸-5-일)-옥시란이 노란 기름의 형태로 얻어진다.

1H NMR(CDCl₃) : δ6.32(s1H. C=CH-C) : δ3.72(t1H.CH-O) ; δ3.13(m. 2H, CH₂O).

과정 B ;

테트라히이드로푸란 500ml중에 에틸-마그네슘 브로마이드(마그네슘 24.3g과 브로모에탄 97.2g에서 얻는다)가 녹아있는 용액을 잘 교반하고 식힌 뒤 여기에다 500ml의 테트라하이드로푸란에 2-에티닐옥시란 63.45g(932밀리몰)이 녹아있는 용액을 한방울씩 첨가한다. 이 혼합물을 30-35℃에서 5분동안 가열한 뒤 얼음 중량으로 식힌다. 여기에다 300ml의 테트라하이드로푸란중에 디브로모포름옥신(80.5g; 397밀리몰)이 녹아있는 용액을 한방울씩 넣은 뒤 2시간동안 교반한다.

이 혼합물을 실온에서 밤새도록 방치한 뒤 교반시킨 후 얼음 중탕으로 식힌다. 마지막으로 400ml의 물에 암모늄 아세테이트(80g)가 녹아있는 차가운 용액을 조심스럽게 한 방울씩 첨가한다. 반응혼합물을 에테르로 추출시켜, 나오는 에테르를 건조, 증발시킨 뒤 남은 것을 90℃까지 가열하면 미반응된 2-에티닐-옥시란은 85-88℃에서 증류되어 없어진다.

이로부터 2-(3-브로모-이소옥사졸-5-일)-옥시란이 49g(65%)얻어진다. 여기서 얻어진 생성물은 과정 A에서 얻어진 생성물과 동일한 것임이 확인되었다.

[실시예 6]

1-(3-브로모-이소옥사졸-5-일)-2-3차부틸아미노 에탄올의 제조

과정 A;

160ml의 에탄올에 2-(3-브로모-이소옥사졸)-릴옥사란 14.25g(75밀리몰)이 녹아있는 용액에 3차부틸아민 6.03g(82.5밀리몰)을 가하여 16시간동안 교반시킨다. 진공하에서 용매를 증발시키고 난 기름상태의 나머지를 2N HCl 50ml과 에테르 50ml로 분리시킨다. 액상을 분리해내어 활성탄소로 처리하고 난 뒤 여과시킨다. 여액에 분말의 나트륨카보네이트 10g을 첨가하여 에테르로 추출한다. 에테르 추출액을 건조시킨 뒤 진공속에서 증발시키면 12.3g(62%)의 1-(3-브로모-이소옥사졸-5-일)-2-3차부틸아미노에탄올이 약간 색깔을 띤 결정의 형태로 얻어지는데 이것은 이소프로필 에테르로부터 재결정되며, 융점은 85.5℃이다.

C₉H₁₅O₂N₂Br에 대한 기초적인 분석을 통하여 다음 결과 들을 얻었다.

C H N Br

실험 % 41.24 5.76 10.63 30.34

계산 % 41.08 5.74 10.65 30.37

1H NMR(CDCl₃) : δ6.33(s.1H, C=CH-C) ; δ4.78(g. 1H, -CH-O-); δ3.47(b.s, H.OH).; δ2.9(s+d, 2H, CH₂) ; δ1.07(s. 9H, 3CH₃).

과정 B ;

에탄올 150ml중에 15g(55.3밀리몰)의 1-(3-브로모-이소옥사졸-5-일)-2-브로모에탄올이 녹아있는 용액에 12.2g(167밀리몰)의 3차 부틸아민을 첨가하면서 계속 교반시킨다. 이 용액을 18시간동안 저어둔 뒤 과량의 에탄올과 3차 부틸아민을 증발시키고 난 나머지를 2NHCl 50ml로 처리한후 에테르로 추출시킨다. 액상을 분리해 내어 과정 A에서와 같이 처리하면 8g(55%)의 1-(3-브로모-이소옥사졸-5-일)-2-3차 부틸아미노에탄올이 얻어진다. 이소프로필에테르로부터 결정화시키면 융점이 85.5℃인 무색결정형태의 순수한 제품 6g이 얻어진다. 이렇게해서 얻어진 생성물은 과정 A에서 얻어진 것과 동일한 것임이 밝혀졌다.

[실시예 7]

1-(3-브로모-이소옥사졸-5-일)-2-3차부틸아미노에탄올 염의 제조 ;

관련되는 산을 적당한 용매중의 알칼리용액에 첨가하면 다음의 염들이 얻어진다.

수소염화물; 170-175℃에서 천천히 분해하기 시작하며 192-193℃에서 용해되는 무색 사방정계의 결정 C₉H₁₆BrClN₂O₂에 대한 기초적인 분석결과;

C H Cl N

실험 % 36.04 5.37 11.78 9.23

계산 % 36.08 5.38 11.84 9.35

NMR(C₂O) : δ6.67(s.1H, C=CH-C) ; δ5.23(g. 1H, -CH-O-); δ3.40(s+d, 2H.CH₂) ; δ1.35(s. 9H, 3CH₃).

황산염 : 융점이 213-215℃인 무색 시방정계의 결정

C₁₈H₃₂Br₂N₄O₈에 대한 기초적인 분석결과 :

C H N S Br

실험 % 34.82 5.20 9.07 5.08 25.49

계산 % 34.63 5.17 8.97 5.13 25.60

NMR(D₂O) ; 그 스펨트럼은 수소염화물중의 그것과 동일한다.

말레이트(산) ; 무색 사방정계의 결정(융점 ; 156-157℃)

C₁₃H₁₉BrN₂O₆에 대한 기초분석결과 ;

C H N Br

실험 % 41.00 5.07 7.44 20.89

계산 % 41.17 5.05 7.39 21.07

NMR(C₂O) : δ6.73(s.1H, C=CH-C) ; δ6.30(g. 2H, -CO-CH=CH-CO) ; δ5.27(g. 1H, CH-O-) ; δ3.46(s+d, 2H, CH₂) ; δ1.42(s. 9H, 3CH₃).

Claims

다음 구조식(A)의 화합물을 tert-부틸아민과 반응시킴을 특징으로 하는 다음 구조식(Ⅰ)의 1-(3-브로모-이소옥사졸-5-일)-2-3급부틸아미노에탄올의 제조방법.

상기 구조식에서

R은
및
로 구성되는 그룹에서 선택한 것이다.