HU207863B - Process for producing n-/phenyl-oxy-alkyl/-3-heteroaryl-8-aza-bicyclo-/3.2.1/octanes and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing n-/phenyl-oxy-alkyl/-3-heteroaryl-8-aza-bicyclo-/3.2.1/octanes and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU207863B
HU207863B HU9200321A HU9200321A HU207863B HU 207863 B HU207863 B HU 207863B HU 9200321 A HU9200321 A HU 9200321A HU 9200321 A HU9200321 A HU 9200321A HU 207863 B HU207863 B HU 207863B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
azabicyclo
preparation
solution
Prior art date
Application number
HU9200321A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9200321D0 (en
HUT60494A (en
Inventor
Edward Joseph Glamkowski
David M Fink
Barbara E Kurys
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Roussel Pharma
Publication of HU9200321D0 publication Critical patent/HU9200321D0/hu
Publication of HUT60494A publication Critical patent/HUT60494A/hu
Publication of HU207863B publication Critical patent/HU207863B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

A leírás terjedelme: 18 oldal (ezen belül 5 lap ábra)
HU 207 863 Β
A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű N-(fenil-oxi-alkil)-3-heteroaril-8-aza-biciklo[3.2.1]oktánok, ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói előállítására, a képletben
X jelentése -O-. -S- vagy -NH-;
Y jelentése hidrogén- vagy halogénatom, n értéke 2, 3 vagy 4;
R jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkoxi-, vagy —C( = 0)-(1-4 szénatomos-alkil)-csoport, rn értéke 1 vagy 2.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antipszichotikus hatásúak és gátolják a szerotonin újrafelvételét.
A találmány tárgya továbbá eljárás hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó antipszichotikus és/vagy antidepresszáns hatású gyógyszerkészítmények előállítására.
Előnyösek azok a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése oxigén- vagy kénatom, n értéke 3,
R jelentése -0CH3 és -C( = 0)-(1-4 szénatomos alkil) és m értéke 2.
Még előnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése oxigénatom, n értéke 3,
R jelentése -0CH3 és -C( = 0)-CH3 és m értéke 2.
A leírásban és az igénypontokban mindenütt az adott vegyületek képleteibe vagy elnevezéseibe beleértjük az adott vegyületek gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóit és szolvátjait, mint például hidrátokat.
Rövid szénláncú csoport alatt 1-4 szénatomot tartalmazó csoportot értünk.
Alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos telített szénhidrogén csoportot értünk, mint például metil-, etil-, izopropil- vagy 2-butil-csoport.
Alkoxicsoport alatt olyan egyvegyértékű csoportot értünk, amelyben egy 1-4 szénatomos alkilcsoport egy éteres oxigénen keresztül kapcsolódik és az éteres oxigén hordozza a szabad vegyértéket, mint például metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy butoxicsoport.
Halogénatom alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.
A találmány szerinti eljárást az alábbiakban részletesen ismertetjük:
Egy (XIX) általános képletű vegyületet, ahol
Y jelentése a fentiekben megadott, egy ortohangyasav-észterrel reagáltatunk katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav jelenlétében. A reakciót általában egy rövid szénláncú alkanolban, mint például etanolban vagy metanolban 0-50 °C hőmérsékleten, 10-14 óra alatt játszatjuk le.
Egy kapott (V) általános képletű vegyületet, a képletben
R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport,
Y jelentése a fentiekben megadott, egy foszforilezőszerrel, mint például trietil-foszfittal és bór-trifluorid-éteráttal reagáltatunk egy megfelelő oldószerben, mint például diklór-metánban. A reakciót 125 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, 1030 óra alatt játszatjuk le.
Egy kapott (VI) általános képletű vegyületet, a képletben
Y jelentése a fentiekben megadott, ezután n-butil-lítiummal, vagy egyéb, megfelelő szerrel, mint például lítium-diizopropil-amiddal és (XX) képletű tropinonnal reagáltatunk. A reagáltatást egy megfelelő oldószerben, mint például tetrahidrofuránban, -78 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, 10-30 órán át végezzük.
Ezután egy kapott (VII) általános képletű vegyületet, ahol
Y jelentése a fentiekben megadott, acetonos oldatban vizes sósavoldattal, visszafolyató hűtő alkalmazásával 2-8 órán át forraljuk.
A kapott (VIII) általános képletű vegyületek, a képletben
Y jelentése a fentiekben megadott, az (I) általános képletű vegyületek előállításánál általánosan használt intermedierek.
X-helyében „-O- csoportot tartalmazó vegyületek előállítása
A találmány szerinti eljárásban a benzizoxazo-helyettesített vegyületek előállításánál használható (HA) általános képletű vegyületeket a következő módon állíthatjuk elő:
Egy (VIII) általános képletű vegyületet, ahol
Y jelentése a fentiekben megadott, hidroxil-amin-hidrokloriddal és ammónium-acetáttal reagáltatunk. A reakciót egy megfelelő oldószerben, mint például vizes etanolban vagy metanolban, 325 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forralással játszatjuk le.
Ezután egy kapott (IX) általános képletű vegyületet, a képletben
Y jelentése a fentiekben megadott, ciklizáljuk oly módon, hogy a (IX) általános képletű vegyületet egy bázissal, mint például nátrium-hidroxiddal vagy nátrium-etoxiddal, egy megfelelő oldószerben, mint például etanolban vagy metanolban, 210 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk.
Egy kapott (X) általános képletű vegyületből, a képletben
Y jelentése a fentiekben megadott, ezután a metilcsoportot lehasítjuk oly módon, hogy a (X) általános képletű vegyületet klór-hangyasav-vinilészterrel vagy egyéb megfelelő dimetilezőszerrel reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet egy erős sav jelenlétében visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A (X) általános képletű vegyület és a klór-hangyasav-vinil-észter közötti reakciót egy halogénezett szénhidrogén oldószerben, mint például 1,2-diklór-etánban vagy kloroformban, 2-10 óra alatt játszatjuk le. Erős savként például hidrogén-kloridot alkalmazunk. Az
HU 207 863 Β erős savval történő reagáltatást egy megfelelő oldószerben, mint például etanolban, 1-5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forralással játszatjuk le.
Ezután egy kapott (XI) általános képletű vegyületet, ahol
Y jelentése a fentiekben megadott, kálium-karbonáttal és (XII) általános képletű vegyülettel, ahol
Z jelentése klór- vagy brómatom, n értéke 2, 3 vagy 4,
R és m jelentése a fentiekben megadott, reagáltatunk. A reakciót általában egy megfelelő oldószerben, mint például acetonitrilben vagy dimetilformamidban, adott esetben katalitikus mennyiségű kálium-jodid jelenlétében játszatjuk le 10-30 órán át, visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forralással.
A fenti eljárással az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű benzizoxazol származékokat kapjuk, ahol a képletben Y, R, m és n jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező.
X-helyében ,-N-” csoportot tartalmazó vegyületek H előállítása
A találmány szerinti eljárásban az indazolil-helyettesített vegyületek előállításánál használható (IIB) általános képletű vegyületeket a következő módon állíthatjuk elő:
Egy (Vili) általános képletű vegyületet, ahol
Y jelentése a fentiekben megadott, hidrazin-hidráttal, egy megfelelő oldószerben, mint például etanolban vagy metanolban reagáltatunk. A reakciót 4-20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forralással játszatjuk le.
Ezután egy kapott (XIII) általános képletű vegyületet, ahol
Y jelentése a fentiekben megadott, ciklizálunk oly módon, hogy a (XIII) általános képletű vegyületet kálium-karbonáttal reagáltatjuk, egy megfelelő oldószerben, mint például dimetil-formamidban. A reakciót 4-20 órán át 90 °C hőmérsékleten, visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forralással játszatjuk le.
Egy kapott (XIV) általános képletű vegyületet, ahol
Y jelentése a fentiekben megadott, ezután kálium-karbonáttal és bróm-ciánnal reagáltatunk. A reagáltatást egy dipoláris aprotikus oldószerben, mint például dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban, szobahőmérsékleten, 2-20 óra alatt játszatjuk le.
Egy kapott (XV) általános képletű vegyületet, ahol
Y jelentése a fentiekben megadott, ezután redukálunk, egy fém-hidrid, mint például lítium-alumínium-hidrid alkalmazásával. A reakciót egy éter típusú oldószerben, mint például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben, 1-5 órán át, visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forralással játszatjuk le.
Ezután egy kapott (XVI) általános képletű vegyületet, ahol
Y jelentése a fentiekben megadott, egy (XII) általános képletű vegyülettel, ahol Z jelentése klór- vagy brómatom, n értéke 2, 3 vagy 4,
R és m jelentése a fentiekben megadott, reagáltatunk. A reakciót a benzizoxazol helyettesített származékok előállításánál ismertetett körülmények között végezzük.
A fenti eljárással az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ib) általános képletű indazol származékokat kapjuk, ahol a képletben
Y, R, m és n jelentése a fentiekben megadott.
X-helyében „-S- csoportot tartalmazó vegyületek előállítása
A találmány szerinti eljárásban a benzizotiazolil vegyületek előállításánál használható (IIC) általános képletű vegyületeket a következő módon állíthatjuk elő:
Egy (VIII) általános képletű vegyületet, ahol
Y jelentése a fentiekben megadott, ként tartalmazó ammónia oldattal egy oldószerben, mint például 2-metoxi-etanolban reagáltatunk. A reakciót 100180 ’C hőmérsékleten, 2-5 óra alatt játszatjuk le.
Ezután egy kapott (XVII) általános képletű vegyületet, ahol
Y jelentése a fentiekben megadott, klór-hangyasav-vinil-észterrel és kálium-karbonáttal egy megfelelő oldószerben, mint például diklór-etánban, 2-10 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. A kapott terméket ezután etanolt és hidrogén-kloridot tartalmazó eleggyel, standard metilcsoport-lehasító körülmények között, visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forralással reagáltatunk. Egy (XVIII) általános képletű vegyületet, ahol
Y jelentése a fentiekben megadott, kapunk, amely közvetlen prekurzora a találmány szerinti eljárással előállított cél benzizotiazol származékoknak. A (XVIII) általános képletű vegyületeket alkilezéssel a kívánt (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek állatokban antipszichotikus választ képesek kiváltani, ezért pszichózis kezelésére használhatók. Az antipszichotikus hatást P. Protais és munkatársai Psychopharmacol., 50·. 1 (1976) és B.Costall, Eur. J. Pharmacol., 50:39 (1978) irodalmi helyen ismertetett módszerhez hasonló módon („kapaszkodás vizsgálat”) határozzuk meg.
23-27 g testtömegű, hímnemű CK-1 vizsgálati egereket standard laboratóriumi körülmények között tartunk. Az egereket ezután külön-külön 10,2 x 25,4 cm méretű huzal-hálós ketrecbe helyezzük, ahol 1 órán át hagyjuk őket az új körülményekhez hozzászokni. Ezután az egerekbe szubkután 1,5 mg/kg apomorfint injekciózunk. Ez a dózis 30 percen át tartó kapaszkodást vált ki. Az apomorfín adagolása előtt a vizsgálati egereknek különböző időintervallumokban, így például 30 perc, 60 perc, intraperitoneális injekcióval vagy szájon át 10-60 mg/kg dózisban adagoljuk a vizsgálati vegyületeket.
A kapaszkodó aktivitást az apomorfín adagolása utáni 10., 20. és 30. percben háromszori leolvasással az alábbi értékelő skála segítségével határozzuk meg.
HU 207 863 Β
Kapaszkodó magatartás a vizsgálati egér: Pontszám
4 lába a padlón (nem kapaszkodik) 0
2 lába a falon (hátsó lábakon állás) l
4 láb a falon (teljes kapaszkodás) 2
Az apomorfin beinjekciózása előtt következetesen kapaszkodó egereket az értékelésnél nem vettük figyelembe.
Az apomorfin hatásának teljes érvényesülésénél az állatok a ketrec falán lógnak, és hosszú időperióduson át mozdulatlanok. Ezzel ellentétben, a mozgásközpontstimulátorok általában csak néhány perces kapaszkodást váltanak ki.
A kapaszkodó pontszámokat egyedenként összegezzük (maximális pontszám: 6/egér három leolvasás alatt) és a kontrollcsoport (intraperitoneálisan hordozóanyag; szubkután apomorfin) összes pontszámát 100%-nak vesszük. Az ED50-értékeket 95%-os konfidencia szinttel, lineáris regressziós analízissel számítjuk ki. A vizsgálatot a találmány szerinti eljárással előállított reprezentatív vegyületekkel és standard antipszichotikus szerekkel is elvégezzük. A vizsgálati eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze.
1. táblázat
Vizsgált vegyület Kapaszkodó egér vizsgálat (ED5o mg/kg, ip)
[4-[3-[3-[6-Fluor-l,2-benzizoxazol-3il]-8-aza-bicikIo[3.2. l]oktán-8-il]propoxi]-3-mctoxi-fenil)-etanon- monohidroklorid 5,0
[4-[2-[3-[6-Fluor-l,2-benzizoxazol-3- il]-8-aza-bicikio[3.2.1]oktán-8-il]- ctoxi]-3-metoxi-fenil]-etanon-fumarát 12,5
Klozapin (referencia) 8,1
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket az antipszichotikus hatás elérése érdekében orálisan, parenterálisan vagy intravénásán 0,01-50 mg/kg testtömeg/nap dózisban adagoljuk. Természetesen a szükséglettől függően egyéni dózis-értékeket kell beállítani. A fentiekben megadott dózis-értéktartomány a korlátozás igénye nélkül csak példaértékű.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek képesek meggátolni a szerotonin újrafelvételét. Ezen hatásuk következtében használhatók depresszió és/vagy rögeszmés-kényszer rendellenesség kezelésére.
Néhány kutató véleménye szerint a szerotonergikus túlműködésben szenvedők a depressziós páciensek biokémiai alcsoportját képezik. Mások szerint a megváltozott szerotonergikus funkció határozza meg a rögeszmés-kényszer rendellenességként megnyilvánuló változást.
Az aktivitást patkányok teljes agyának és csecsemőmirigy szinaptoszómáinak 3H-szerotonin felvételének vizsgálatával lehet meghatározni. Az alábbiakban ismertetett módszert használjuk a szerotonin; (5-hidroxi-triptamin[5HT]) felvétel blokkolására alkalmas potenciális antidepresszánsok biokémiai vizsgálatára.
A [3H]-5HT transzportot jellemeztük a központi idegrendszer szövetben, és úgy találtuk, hogy telíthető, nátrium- és hőmérsékletfüggő, ouabainnal, metabolikus inhibitorokkal, triptamin analógokkal és triciklusos antidepresszánsokkal gátolt.
Eljárás
A) Állatok
Hímnemű CR Wistar patkányok
B) Reagensek
1. Krebs-Henseleit hidrogén-karbonát puffer; pH
7,4 (KHBB): 1 liter térfogatú fürdő készítéséhez a következő sókat használjuk:
g/1 mmól/l
NaCl 6,92 118,4
KC1 0,35 4,7
MgSO4 x 7 H2O 0,29 1,2
KH2PO4 0,16 2,2
NaHCCb 2,10 24,9
CaCl, 0,14 1,3
Használat előtt hozzáadunk:
Glükóz 2 mg/ml 1R1
Iproniazid foszfát 0,30 mg/ml 0,1
A fürdőn 60 percen át 95% O2/5% CO2 gázelegyet buborékoltatunk át, majd ellenőrizzük a pH-értéket. A kívánt pH-érték: 7,4 ±0,1.
2. Az oldathoz hozzáadunk 0,32 mólos szacharóz oldatot: 21,9 g szacharóz 200 ml-re kiegészítve.
3. 0,1 mmólos szerotonin-kreatinin-SO4 törzsoldatot készítünk 0,01 n HCl-oldattal. Ezt használjuk a radioaktív izotóppal jelzett 5HT fajlagos aktivitásának a hígításához.
4. 20-30 Ci/mmól fajlagos aktivitású 5-[l,23H(N)]-hidroxi-triptamin-kreatinin-szulfátot (szerotonint) alkalmazunk.
A vizsgálatban a 3H-5HT kívánt végső koncentrációja 50 nmól/1. A hígítási tényező: 0,8. A KHBB-oldatnak
62,5 nmól/1 [3H]-5HT-t kell tartalmazni.
100 ml KHBB-oldathoz hozzáadunk:
A) 56,1 μΐ 0,1 mmól/l 5HT = 56,1 nmól/1
B) 0,64 nmól 3H-5HT = 6,4 nmól/1
62,5 nmól/1
5. A vizsgálatokhoz megfelelő oldószerrel, a vizsgálati vegyületekből 1 mmólos törzsoldatot készítünk, amit többszörös hígítással úgy hígítunk, hogy a vizsgálati vegyületek végső koncentrációja 2 x ICC8 - 2 x HU5 mól/1 intervallumban legyen. Minden egyes vizsgálatban a vizsgálati vegyületet hét különböző koncentrációban alkalmazzuk.
C) Szövet előkészítése
Hímnemű Wistar patkányokat lefejezünk és agyukat gyorsan eltávolítjuk. A kisagyat kivéve a teljes agyat és a csecsemőmirigyet lemérjük és kilencszeres térfogatú jéghideg 0,32 mólos szacharóz oldatban homogenizáljuk Potter-Elvejhem homogenizátor alkalmazásával. A homogenizátumot 100 g-vel, 10 percen át, 0-4 °C hőmérsékleten centrifugáljuk. A felülúszót (S j) dekantáljuk és a „felvétel” meghatározásához használjuk.
HU 207 863 Β
D) Vizsgálat
800 μΐ KHBB + [3H]-5HT μΐ hordozóanyag vagy megfelelő vizsgálati anyag
200 μΐ szövet szuszpenzió koncentrátum
A vizsgálati csöveket 37 °C hőmérsékleten, 95% O2/5% CO2 gázatmoszférában, 5 percen át inkubáljuk. Minden egyes vizsgálathoz három vizsgálati csövet 20 μΐ hordozóanyaggal 0 °C hőmérsékleten, jégfürdő alkalmazásával inkubálunk. Inkubálás után az összes vizsgálati csövet 4000 g-vel 10 percen át centrifugáljuk. A felülúszó folyadékot leszívatjuk, és a pelleteket triton X-100 és 50%-os etanol 1:4 térfogatarányú 1 ml elegyében feloldjuk. A vizsgálati csöveket erőteljesen forgatjuk, majd szcintillációs fiolákba dekantáljuk, és 10 ml linkviszcint szcintillációs oldatban számoljuk a beütést. Az aktív felvétel a 37 °C és 0 °C hőmérsékleten inkubált vizsgálati oldatok esetében mért beütésszám (cpm) különbség. A százalékos gátlás minden egyes vizsgálati anyag koncentrációnál három vizsgálat átlaga. Az IC50-értékeket log-probit analízissel számítjuk ki.
A vizsgálatot a találmány szerinti eljárással előállított, reprezentatív vegyületekkel és referencia vegyületekkel is elvégezzük. A vizsgálat eredményeit a 2. táblázatban foglaljuk össze.
2. táblázat
Vizsgált vegyület 5-HT-IG50
[4-[2-[3-[l,2-benzioxazol-3-il]-8-aza- biciklo[3.2.1]oktán-8-il]-etoxi]-3- metoxi-fenilj-etanon-fumarát 0,01
[4-[4-[3-[lH-indazol-3-il]-8-aza-bi- ciklo[3.2.1]oktán-8-ilj-butoxi]-3-met- oxi-fenil]-etanon-fumarát-hemihidrát 0,07
[4-[4-[3-[6-fluor-lH-indazol-3-il]-8aza-biciklo[3.2.1 ]oktán-8-i 1] -butox i] 3-metoxi-fenil]-etanon 0,02
[4-[4-[3-[l,2-benzizotiazol-3-il]-8aza-biciklo[3.2.1 ] oktán-8-il]-butox i] 3-metoxi-fenil]-etanon-monohidroklorid 0,027
Kloripramin (referencia) 0,015
Fluoxetin (referencia) 0,247
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket az antidepressziós hatás elérése érdekében orálisan, parenterálisan vagy intravénásán 1-100 mg/kg testtömeg/nap dózisban adagoljuk. Természetesen a szükséglettől függően egyéni dózis-értékeket kell beállítani. A fentiekben megadott dózis-értéktartomány a korlátozás igénye nélkül csak példa értékű.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket különböző módokon adagolhatjuk, így például orálisan, kapszulák vagy tabletták formájában; parenterálisan steril oldatok vagy szuszpenziók formájában; vagy intravénásán steril oldatok formájában.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket, bár önmagukban is hatásosak, a fokozottabb stabilitás, a megfelelő kristályosodás és oldhatóság biztosítása érdekében gyógyszerészetileg megfelelő savaddíciós sókká alakíthatjuk és ezen formában adagolhatjuk.
A gyógyszerészetileg megfelelő savaddíciós sók közül előnyösek a szervetlen savakkal, mint például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval vagy perklórsavval; vagy szerves savakkal, mint például borkősavval, citromsavval, ecetsavval, borostyánkősavval, maleinsavval, fumársavval vagy oxálsavval kialakított savaddíciós sók. Az előállítás során kapott (I) általános képletű bázikus vegyületeket a megfelelő savval kezelve savaddíciós sóvá alakítjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított hatásos vegyületeket adagolhatjuk orálisan, mint például egy inért hígítóanyaggal, vagy egy ehető hordozóanyaggal együtt. A hatóanyagokat zselatinkapszulákba is helyezhetjük, vagy tablettákká préselhetjük. Orális adagoláshoz a találmány szerinti eljárással előállított hatásos vegyületeket a gyógyszerészeiben szokásosan alkalmazott segédanyagokkal, például tabletta, pirula, kapszula, elixír, szuszpenzió, szirup, ostya vagy rágógumi formára alakíthatjuk. Ezekben a készítményekben a hatóanyagkoncentráció legalább 0,5 tömeg%, mely koncentráció előnyösen 4-75 tömeg% tartományban változhat az egyéni adagolási formától függően. A gyógyszerkészítményekben a hatóanyag mennyisége a kívánt dózis-érték nagyságától függ. A találmány szerinti eljárással előállított előnyös gyógyszerkészítmények orális dózisegységenként 1,0-300 mg aktív hatóanyagot tartalmaznak.
A tabletták, pilulák, kapszulák vagy pirulák a hatóanyagon kívül az alábbi segédanyagokat is tartalmazhatják: kötőanyagot, mint például mikrokristályos cellulózt, tragantmézgát vagy zselatint; gyógyszerészeti segédanyagot, mint például keményítőt vagy laktózt; szétesést elősegítő szert, mint például alginsavat, Primogel™-t, kukoricakeményítőt; csúsztatószereket, mint például magnézium-sztearátot vagy SterotexR-t; glidánst, mint például kolloidális szilícium-dioxidot, édesítőszereket, mint például szacharózt vagy szaharint; ízesítőszert, mint például mentát, metil-szalicilátot vagy narancs ízesítőanyagot.
A kapszulás dózisegységek a fenti adalékanyagokon kívül folyékony vivőanyagot, mint például zsírsavolajakat is tartalmazhatnak. Az egyéb dózis-egység formák további, a fizikai megjelenési formát módosító adalékanyagot is tartalmazhatnak, mint például bevonóanyagokat. így például a tablettákat, vagy pirulákat bevonhatjuk cukorral, shell-lakkal vagy egyéb, gyógyszerészeiben szokásosan alkalmazott bevonóanyaggal. A szirupok az aktív hatóanyagon kívül tartalmazhatnak szacharózt édesítőszerként, vagy különböző tartósítóanyagokat, színezőanyagokat és ízesítőanyagokat. A fent felsorolt segédanyagokat gyógyszerészeti tisztaságban és nem-toxikus mennyiségben alkalmazzuk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket parenterális adagolásnál megfelelő oldat vagy szuszpenzió formára alakítjuk. Ezek a készítmények legalább
HU 207 863 Β
0,1 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak, a hatóanyag mennyisége előnyösen 0,5-30 tömeg% tartományban változhat. Az aktív hatóanyag mennyisége a megfelelő dózisegységtől függ. A találmány szerinti eljárással előállított előnyös parenterális készítmények dózisegységenként 0,5-100 mg hatóanyagot tartalmaznak.
Az oldatok vagy szuszpenziók az aktív hatóanyag mellett a következő segédanyagokat is tartalmazhatják: steril hígítóanyag, mint például injekcióhoz víz, sóoldat, zsíros olajok, poli(etilén-glikol)-ok, glicerin, propilén-glikol vagy egyéb szintetikus oldószerek; antibakteriális szerek, mint például benzil-alkohol vagy metil-parabének; antioxidánsok, mint például aszkorbinsav vagy nátrium-hidrogén-szulfit; kelátképző szerek, mint például etilén-diamin-tetraecetsav; pufferok, mint például acetátok, citrátok vagy foszfátok és tónusbeállító szerek, mint például nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális adagolásra szánt készítményeket ampullákba, eldobható fecskendőkbe vagy üvegből vagy műanyagból készült többszörös dózisegység méretű fiolákba tölthetjük. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek előnyös képviselőiként, a korlátozás igénye nélkül, az alábbi vegyületeket említjük meg:
[4-[2-{3-[6-fluor-l,2-benzizotiazol-3-il]-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-8-il }-propoxi]-3-metoxi-fenil]-etanon;
[4-[2-{3-[6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il]-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-8-il}-propoxi]-2-metoxi-fenil]-etanon;
[4-[2-{3-[6-klór-l,2-benzizoxazol-3-il]-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-8-il}-propoxi]-3-metoxi-fenil]-etanon;
[4-[2-{3-[6-fluor-l,2-benzizotiazol-3-il]-8-aza-biciklo[3,2.1]oktán-8-il}-butoxi]-3-metoxi-fenil]-etanon;
[4-[2-{3-[6-fluor-l,2-benzizotiazol-3-il]-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-8-il}-etoxi]-3-metoxi-fenil]-etanon.
A találmány szerinti eljárást részletesen az alábbi példákon keresztül mutatjuk be.
/. példa
a) Dietil-l-(2-fluor-fenil)-l-metoxi-metán-foszfonát előállítása g 2-fluor-benzaldehid-dimetiI-acetált, 79 g trietil-foszfitot és 950 ml diklór-metánt tartalmazó oldatba -25 °C hőmérsékleten 71 g bór-trifluorid-éterátot csepegtetünk. A beadagolás után a kapott oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd ezen a hőmérsékleten 20 órán át keverjük. A reakcióelegybe ezután vizet adunk, és az így kapott elegyet 10 percen át erőteljesen keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és ezután bepároljuk. A kapott folyadékot nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk szilikagélen, eluensként diklór-metánt, majd etil-acetát-diklór-metán (1:1) elegyet alkalmazva. 96,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, folyékony anyag formájában.
b) (2-Fluor-fenil)-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán3-il)-metanon előállítása g dietil-l-(2-fluor-fenil)-l-metoxi-metán-foszfonátot feloldunk 1600 ml tetrahidrofuránban (THF). A kapott oldatot -78 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd
172 ml 2,5 mólos n-butil-lítiumot tartalmazó hexános oldatot csepegtetünk hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet -65 °C alatt maradjon. A beadagolás után kapott oldatot 1 órán át keverjük. 44 g tropinont feloldunk 100 ml tetrahidrofuránban, majd a kapott oldatot a fenti reakcióelegybe csepegtetjük. A beadagolás után a reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 1 éjszakán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegybe ezután vizet adunk, a rétegeket elválasztjuk, a szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd bepároljuk. A maradék olajos anyagot 2 liter acetonban feloldjuk. Az oldathoz 350 ml vizet és 18 ml koncentrált sósavat adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az acetont vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, kálium-karbonáttal lúgosítjuk, majd a terméket diklór-metánban extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd bepároljuk. 72 g cím szerinti vegyületet kapunk, szilárd anyag formájában.
c) Z-(2-Fluor-fenil)-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-3-il)-metanon-oxim-hidroklorid előállítása
29,5 g (2-fluor-fenil)-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-2-il)-metanont, 16,5 g hidroxil-amin-hidrokloridot és 27,5 g ammónium-acetátot tartalmazó elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett, 19 órán át, 80 ml etanol-víz (3:1) elegyében forralunk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, a kivált csapadékot szűrjük,
25,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.
d) 3-( 1,2-Benzizoxazol-3-il)-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-hidroklorid-monohidrát előállítása 14 g (2-fluor-fenil)-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-3-il)-metanon-oximot, 56 ml 10 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldatot és 140 ml etanolt tartalmazó oldatot 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A kapott oldatot lehűtjük, vízzel hígítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, sóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd bepároljuk.
13,1 g olajos anyagot kapunk. A nyersterméket metanolban feloldjuk, majd az oldatot megsavanyítjuk. Az oldószer térfogatát csökkentjük, majd az oldathoz etilacetátot adunk. A kivált kristályos terméket szűrjük.
5,5 g 3-(l,2-benzizoxazol-3-il)-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-hidroklorid-monohidrátot kapunk, kristályos anyag formájában. Olvadáspont: 232-233 °C. Elemanalízis a CuHjiClNjOj összegképlet alapján: számított: C = 60,70%, Ί-í = 7,13%, N = 9,44%; talált: C = 60,83%, H = ^,78%, N = 9,42%.
e) 3-(l,2-Benzizoxazol-3-il)-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-hidroklorid előállítása
6,0 g 3-(3-( l,2-benzizoxazol-3-il)-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1 ]oktánt, és 125 ml 1,2-diklór-etánt tartalmazó oldatba 0 °C hőmérsékleten 3,6 g klór-hangyasavvinil-észtert csepegtetünk. A kapott szuszpenziót 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd a kapott oldatot lehűtjük és az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot 125 ml eta6
HU 207 863 Β nolban szuszpendáljuk, majd izopropanolban oldott sósavval megsavanyítjuk (pH-érték körülbelül 1), és az így kapott reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük. 3,9 g 3-(l,2-benzizoxazol-3-ll)-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-hidrokloridot kapunk, kristályos anyag formájában. Olvadáspont: 264-268 °C.
Elemanalízis a Ci4H17ClN2O összegképlet alapján: számított: C = 63,51%, H - 6,47%, N = 10,58%; talált: C = 63,67%, H = 6,51%, N = 10,42%.
f) [4- [4- <3 - [ 1,2-Benzizoxazol-3-il]-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-8-il}-butoxi]-3-metoxi-fenil]-etanon-hidroklorid előállítása
3,7 g 3-(l,2-benzizoxazol-3-il)-8-aza-biciklo[3.2.1]oktánt, 5,3 g 4-(4-bróm-butoxi)-3-metoxi-fenil-etanont és 4,5 g kálium-karbonátot tartalmazó reakcióelegyet 65 ml acetonitrilben 22 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd szűrjük. A szűrletet diklór-metánnal hígítjuk, majd vízzel és sóoldattal mossuk, kálium-karbonáton vízmentesítjük, szűrjük és ezután bepároljuk. 7,1 g nyersterméket kapunk, amit nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítunk, szilikagélen, eluensként etil-acetátot alkalmazva. 4,7 g olajos terméket kapunk. Az olajos anyagot forró etanolban feloldjuk, majd az etanolos oldatot sósavat tartalmazó izopropanollal kezeljük. Az oldathoz diizopropil-étert adunk, majd a hidroklorid-sót hagyjuk kristályosodni. 4,48 g [4-[4-{3-[l,2-Benzizoxazol-3-il]-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-8-il}-butoxi]-3-metox-fenil]-etanon-hidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 216,5-218 °C.
Elemanalízis a C27H33C1N2O4 összegképlet alapján:
számított: C = 66,86%, H = 6,86%, N = 5,78%; talált: C = 66,78%, H = 7,11%, N = 5,53%.
2. példa
a) Dietil-l-(2,4-dífluor-fenil)-l-metoxi-metán-foszfonát előállítása
114 g 2,4-difluor-benzaldehid-dimetil-acetált, 101 g trietil-foszfitot és 1,2 liter diklór-metánt tartalmazó oldatba -25 °C hőmérsékleten 86 g bór-trifluorid-éterátot csepegtetünk. A beadagolás után a kapott oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd ezen a hőmérsékleten 20 órán át keverjük. A reakcióelegybe ezután vizet adunk, és az így kapott elegyet 10 percen át erőteljesen keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és ezután bepároljuk. A kapott folyadékot nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, szilikagélen, eluensként diklór-metánt, majd 5 térfogat% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt alkalmazva. 136 g cím szerinti vegyületet kapunk, folyékony anyag formájában.
b) (2,4-Difluor-fenil)-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-3 -il)-metanon-hidroklorid előállítása g dietil-l-(2,4-difluor-fenil)-l-metoxi-metánfoszfonátot feloldunk 1600 ml tetrahidrofuránban (THF). A kapott oldatot-78 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd 103,4 ml 2,5 mólos n-butil-lítiumot tartalmazó hexános oldatot csepegtetünk hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet -65 °C alatt maradjon. A beadagolás után kapott oldatot 1 órán át keverjük. 32,7 g tropinont feloldunk 100 ml tetrahidrofuránban, majd a kapott oldatot a fenti reakcióelegybe csepegtetjük. A beadagolás után a reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre hagyjuk félmelegedni, majd 1 éjszakán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegybe ezután
1,5 liter telített nátrium-klorid-oldatot adunk, a rétegeket elválasztjuk, a szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd bepároljuk. Az oldószert rotációs vákuumbepárló alkalmazásával eltávolítjuk. 73 g olajos maradékot kapunk. 38 g olajat feloldunk 2 liter acetonban. Az oldathoz 350 ml vizet és 182 ml koncentrált sósavat adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az acetont rotációs vákuumberendezés alkalmazásával eltávolítjuk, a vizes maradékot etil-acetáttal extraháljuk, kálium-karbonáttal lúgosítjuk, majd a terméket diklór-metánban extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd bepároljuk. 31,3 g olajos maradékot kapunk, ami állás közben megszilárdul. 3 g szilárd anyagot 75 ml etanolban feloldunk, majd az oldathoz etanolos sósavat adunk savas kémhatás eléréséig. Az oldatba ezután 75 ml dietil-étert adunk. A tennék az oldatból csapadék formájában kiválik. 2,65 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 224-225 °C.
Elemanalízis a C15HIgClF2NO összegképlet alapján:
számított: C = 59,70%, H = 6,01%, N = 4,64%; talált: C = 59,52%, H = 5,87%, N = 4,55%.
c) Z-(2,4-Difluor-fenil)-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-3-il)-metanon-oxim-hidroklorid előállítása g (2,4-difluor-fenil)-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-3-il)-metanont, 10,6 g hidroxil-aminhidrokloridot és 18,7 g ammónium-acetátot tartalmazó elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett, 19 órán át, 67,5 ml etanol-víz (3:2) elegyében forralunk. A reakcióelegyet a térfogatának felére bepároljuk, majd a szilárd anyagot szűrjük. 21,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.
d) 3-[6-Fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-hidroklorid előállítása g (E)-(2,4-difluor-fenil)-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-3-il)-metanon-oximot, 36,4 ml 10 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldatot és 150 ml etanolt tartalmazó reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, és rotációs vákuumberendezésben bepároljuk. A reakcióelegyet ezután 500 ml vízzel hígítjuk, majd kétszer 1 liter dietil-étenel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd bepároljuk, 13,6 g olajos maradékot kapunk, ami néhány óra állás után megszilárdul. A szilárd anyagból 3,0 g-ot etanolban feloldunk, majd etanolos sósavoldatot csepegtetünk az oldathoz savas kémhatás
HU 207 863 Β eléréséig. Az oldatból a termék csapadék formájában kiválik. 2,1 gcím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 269-270 ’C.
Elemanalízis a C15H17FN2O x HC1 összegképlet alapján:
számított: C = 60,71%, H = 6,11%, N = 9,44%; talált: C = 60,83%, H = 6,17%, N = 9,33%.
e) 3-(6-Fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-8-aza-biciklo[3.2.1 joktán-hidroklorid előállítása
5,6 g 3-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-8-metíl-8aza-biciklo[3.2.1]oktánt, 3,6 g kálium-karbonátot, és 125 ml 1,2-diklór-etánt tartalmazó oldatba 0 °C hőmérsékleten 2,9 g klór-hangyasav-vinil-észtert csepegtetünk. A kapott szuszpenziót 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd a kapott oldatot lehűtjük és az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot 125 ml etanolban szuszpendáljuk, majd izopropanolban oldott sósavval megsavanyítjuk (pH-érték körülbelül 1), és az így kapott reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük. 3.6 g cím szerinti vegyületet kapunk, kristályos anyag formájában. Olvadáspont: 248-250 ’C.
Elemanalízis a C14HI6C1FN2O összegképlet alapján: számított: C = 59,46%, H - 5,71%, N = 9,91%;
talált: C = 59,59%, H = 5,73%, N = 9,83%.
f) [4-[3-{3-[6-Fluor-l,2-benzizoxazol-3-il]-8-aza-biciklo[3.2. ljoktán-8-il }-propoxi]-3-metoxi-fenil]etanon-hidroklorid előállítása
3,3 g 3-[6-Fluor-i,2-benzizoxazol-3-il]-8-aza-biciklo[3.2.l]-oktánt, 3,9 g 4-(3-klór-propoxi)-3-metoxifenil-etanont és 2,21 g kálium-karbonátot tartalmazó reakcióelegyet 150 ml acetonitrilben állandó keverés mellett 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A kapott reakcióelegyet ezután szűrjük, majd a szú'rletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot Prep 500 kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként 5 térfogat% metanolt/1 térfogat% trietil-amint/94 térfogat% diklór-metánt tartalmazó elegyet alkalmazva. 3,4 g olajos anyagot kapunk, amit 40 ml etanolban feloldunk, majd az oldathoz etanolos sósavoldatot adunk savas kémhatás eléréséig. Az oldatba ezután körülbelül 100 ml dietil-étert adunk. A termék az oldatból csapadék formájában kiválik. 2,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 219220 ’C.
Elemanalízis a C26H30ClFN2O4 összegképlet alapján: számított: C = 63,86%, H = 6,18%, N = 5,73%; talált: C = 63,69%, H = 6,09%, N = 5,60%.
3. példa [4-[3-{3-[l,2-Benzizoxazol-3-il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okíán-8-Íl}-propoxi]-3-metoxi-fenil-etanon-fumarát előállítása
3,2 g 3-(1.2-benzizoxazol-3-il)-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán, 4,0 g 4-(3-klór-propoxi)-3-metoxi-fenilfenil-etanont, 3,9 g kálium-karbonátot és katalitikus mennyiségű kálium-jodidot tartalmazó reakcióelegyet 60 ml acetonitrilben 19 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd vízzel hígítjuk és ezután diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd bepároljuk. 7,1 g olajos maradékot kapunk, amit dietil-éterben feloldunk és sósavat tartalmazó izopropanollal megsavanyítunk. Az oldatból szilárd anyag válik ki, amit szűréssel eltávolítunk, a szüredéket vízben szuszpendáljuk, majd 10 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A terméket diklórmetánnal extraháljuk, vízzel, majd sóoldattal mossuk, kálium-karbonáton vízmentesítjük, szűrjük és ezután bepároljuk. 4,0 g nyersterméket kapunk. A nyersterméket nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel szilikagélen tisztítjuk, eluensként etil-acetátot alkalmazva.
2,7 g olajos anyagot kapunk. 2.5 g olajos anyagot forró etanolban feloldunk, majd az oldatot ekvivalens mennyiségű fumársavval kezeljük. Az oldathoz diizopropil-étert adunk. A fumarát-só az oldatból kikristályosodik. 2,85 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 176— 178 ’C.
Elemanalízis a C30H34N2O8 összegképlet alapján: számított: C = 65,44%, H = 6,22%, N = 5,09%, talált: C = 65,11%, H = 6,25%, N = 5,06%.
4. példa [4-[2-{3-[6-Fluor-1,2-benzizoxazol-3-il]-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-8-il}-etoxi]-3-metoxi-fenil]-etanon-fumarát előállítása
3,0 g 3-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-8-aza-biciklo[3.2.1]oktánt, 3,6 g 4-(2-klór-etoxi)-3-metoxi-feniletanont és 2,2 g kálium-karbonátot tartalmazó reakcióelegyet 200 ml acetonitrilben 22 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, majd leszűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, szilikagélen, eluensként trietil-amin-metanol-etil-acetát elegyét alkalmazva. 2,6 g olajos anyagot kapunk. Az olajos anyagot metanolban feloldjuk, majd 0,76 g fumársavat adunk az oldathoz. Az oldathoz ezután dietil-étert adunk. A kívánt termék az oldatból kikristályosodik. 2,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, porszerű anyag formájában. Olvadáspont: 171-172 °C.
Elemanalízis a C29H31FN2O8 összegképlet alapján: számított: C = 61,82%, H = 5,63%, N = 5,05%, talált: C = 62,69%, H = 5,61%, N = 5,02%.
5. példa [4-[2-{3-( 1,2-benzizoxazol-3-il]-8-aza-biciklo[3.2.1 ]oktán-8-íl }-etoxi]-3-metoxi-fenil]-etanonfumarát előállítása
3,4 g 3-(l,2-benzizoxazol-3-il)-8-aza-biciklo[3.2.1]-oktánt, 4,1 g 4-(2-klór-etoxi)-3-metoxi-feniletanont, 4,1 g kálium-karbonátot és katalitikus mennyiségű kálium-jodidot tartalmazó reakcióelegyet 60 ml acetonitrilben 19 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, majd leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, majd a maradékot dietil-éterben feloldjuk és sósavat tartalmazó izopropanollal megsavanyítjuk. Az
HU 207 863 Β oldatból kivált szilárd anyagot szűrjük, majd vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót 10 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, majd vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonáton vízmentesítjük és ezután bepároljuk. 4,7 g nyersterméket kapunk, amit nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítunk szilikagélen, eluensként etil-acetátot alkalmazva. 2,8 g olajos nyersterméket kapunk. 2,55 g olajat forró etanolban feloldunk, majd az oldathoz ekvivalens menynyiségű fumársavat adunk. Az oldatba ezután diizopropil-étert adunk. A fumarát só az oldatból kikristályosodik. 2,95 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 182-183,5 °C.
Elemanalízis a C29H32N2O8 összegképlet alapján: számított: C = 64,91%, H = 6,01%, N = 5,22%, talált: C = 64,92%, H = 6,02%, N = 5,20%.
6. példa [4-[4-{3-[6-Fluor-l,2-benzizoxazol-3-il]-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-8-il}-butoxi]-3-metoxi-fenil]-etanon-fumarát előállítása
3,5 g 3-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-8-aza-biciklo[3.2.1]oktánt, 5,1 g 4-(4-bróm-butoxi)-3-metoxi-fenil-etanont és 2,4 g kálium-karbonátot tartalmazó reakcióelegyet 200 ml acetonitrilben 22 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk szilikagélen, eluensként trietil-amin-metanoletil-acetát elegyét alkalmazva. 5,3 g olajos terméket kapunk, amit metanolban feloldunk. A metanolos oldathoz 1,4 g fumársavat adunk. Az oldathoz ezután dietil-étert adunk. A termék az oldatból kikristályosodik. 4,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, porszerű anyagformájában. Olvadáspont: 139-141 °C. Elemanalízis a C31H35FN2Og összegképlet alapján: számított: C = 63,90%, H = 6,07%, N = 4,81%, talált: C = 63,68%, H = 5,95%, N = 4,69%.
7. példa
a) 3-(lH-Indazol-3-il)-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán előállítása
24,6 g (2-fluor-fenil)-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-3-il)-metanont, 14,4 ml hidrazin-hidrátot és 250 ml etanolt tartalmazó reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával fomalunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd bepároljuk. Az olajos maradékot 250 ml dimetil-formamidban feloldjuk. Az oldathoz 28 g kálium-karbonátot adunk, majd a beadagolást követően a reakcióelegyet két napon át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd szűrjük és a dimetil-formamidot vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot etanolban feloldjuk. Az oldatból a kívánt termék csapadék formájában kiválik. 5,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, porszerű anyag formájában. Olvadáspont: 191-192 °C.
Elemanalízis a C15H19N3 összegképlet alapján: számított: C = 74,64%, H = 7,95%, N = 17,41%;
talált: C = 74,53%, H = 8,02%, N = 17,21%.
b) 3-(lH-Indazol-3-il)-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán előállítása
20,7 g (lH-indazol-3-il)-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktánt, 23,7 g kálium-karbonátot és 340 ml dimetil-formamidot tartalmazó szuszpenzióba, szobahőmérsékleten 18,2 g bróm-ciánt adunk egy adagban. A kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, vízzel, majd sóoldattal mossuk és ezután magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldatot leszűrjük és bepároljuk. 22,2 g olajos maradékot kapunk, amit etil-acetát-hexán elegyével triturálunk. 11,9 g szilárd anyagot kapunk.
6,8 g kapott cián-amidot és 130 ml tetrahidrofuránt tartalmazó reakcióelegybe 0 ’C hőmérsékleten 57 ml 1 mólos lítium-alumínium-hidrid tetrahidrofurános oldatot csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, A reakciót víz hozzáadásával kioltjuk. A reakcióelegyet ezután 7 ml 20 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal, és 7 ml vízzel hígítjuk. A reakcióelegyhez ezután vízmentes nátrium-szulfátot adunk, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. 6,2 g habos anyagot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.
c) [4-[3-{3-[lH-Indazol-3-il]-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-8-il }-propoxi]-3-metoxi-fenil]-etanon előállítása
5,46 g 3-(lH-indazol-3-il)-8-aza-biciklo[3.2.1]oktánt, 6,4 g 4-(3-klór-propoxi)-3-metoxi-fenil-etanont,
6,6 g kálium-karbonátot és katalitikus mennyiségű kálium-jodidot tartalmazó elegyet 100 ml acetonitrilben 17 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot 6 n sósavoldatban feloldjuk. Az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A vizes réteget 10 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, majd sóoldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonáton vízmentesítjük, szűrjük és ezután bepároljuk. 7,0 g habos anyagot kapunk, amit nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel szilikagélen tisztítunk, eluensként etil-acetátot, majd 10 térfogat% metanolt és 90 térfogat% etil-acetátot tartalmazó elegyet alkalmazva. 4,2 g habos anyagot kapunk, amit etil-acetátból kristályosítunk. A terméket etilacetát-hexán elegyéből átkristályosítjuk. 2,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, porszerű anyag formájában. Olvadáspont: 173-175 °C.
Elemanalízis a C26H31N3O3 összegképlet alapján: számított: C = 72,03%, H = 7,21%, N = 9,69%;
talált: C = 71,69%, H = 7,14%, N = 9,64%.
8. példa [4-[2-{3-[lH-Indazol-3-il)-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-8-il }-etoxi]-3-metoxi-fenil]-etanon előállítása
4,1 g 3-(lH-indazol-3-il)-8-aza-biciklo[3.2.1]ok9
HU 207 863 Β tánt, 5,9 g 4-(2-klór-etoxi)-3-metoxi-fenil-etanont és
2,7 g kálium-karbonátot tartalmazó reakcióelegyet 125 ml acetonitrilben 22 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk, majd nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel szilikagélen tisztítjuk, eluensként trietil-amin-metanol-etil-acetát elegyet alkalmazva. 2,3 g olajos anyagot kapunk, amit etilacetátból kristályosítunk. 1,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, porszerű anyag formájában. Olvadáspont: 154-155 ’C.
Elemanalízis a C25H29N3O3 összegképlet alapján: számított: C = 71,56%, H = 6,98%, N = 10,02%; talált: C = 71,42%, H = 6,95%, N = 9,98%.
9. példa [4-[4-{3-[lH-Indazol-3-il]-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-8-il}-butoxi]-3-metoxi-fenil]-etanon-fumaráthemihidrát előállítása
3,1 g 3-(lH-indazol-3-il)-8-aza-biciklo[3.2.1]oktánt, 4,52 g 4-(4-bróm-butoxi)-3-metoxi-fenil-etanont és 3,7 g kálium-karbonátot tartalmazó reakcióelegyet 56 ml acetonitrilben 22 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd szűrjük. A szűrletet diklór-metánnal hígítjuk, majd vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonáton vízmentesítjük, szűrjük és ezután bepároljuk. 6,0 g nyersterméket kapunk, amit nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel szilikagélen tisztítjuk, eluensként trietil-amin-metanol-etil-acetát elegyet alkalmazva. 3,4 g olajos anyagot kapunk. Az olajos anyagot etanolban feloldjuk, majd az oldatot ekvivalens mennyiségű fumársavval kezeljük. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, majd a kapott habos anyagot vízből kristályosítjuk. 3,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, porszerű anyag formájában. Olvadáspont: 170-173 ’C.
Elemanalízis a C31H37N3O7 x 0,5 H2O összegképlet alapján:
számított: C = 65,02%, H = 6,69%, N = 7,34%; talált: C = 65,08%, H = 6,74%, N = 7,22%.
10. példa
a) 3-(6-Fluor-lH-Indazol-3-il)-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán előállítása
31,2 g (2,4-difluor-fenil)-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-3-il)-metanont, 14,2 ml hidrazin-hidrátot és 300 ml etanolt tartalmazó reakcióelegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, majd a maradékot vízzel hígítjuk és izopropanol-kloroform 1: 4 arányú elegyével extraháljuk. A szerves bázist ezután bepároljuk. 27 g olajos anyagot kapunk, amiből 17,7 g-ot 180 ml dimetilformamidban feloldunk. Az oldathoz 16,8 g káliumkarbonátot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, szűrjük, majd a dimetil-formamidot vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot vízzel hígítjuk, majd izopropanol-kloroform (1:4) elegyével extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd bepároljuk. 18 g nyersterméket kapunk, amit nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítunk, eluensként etil-acetát-metanol-trietil-amin elegyét alkalmazva. 7,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.
b) 3-(6-Fluor-lH-indazol-3-il)-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán előállítása
23,4 g (6-fluor-lH-indazol-3-il)-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.ljoktánt, 14,4 g kálium-karbonátot és 200 ml dimetil-formamidot tartalmazó szuszpenzióba szobahőmérsékleten 1 adagban 11,4 g bróm-ciánt adunk. A kapott reakcióelegyet 18 órán át kevertetjük, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a vizes oldatot izopropanol-kloroform (1:4) eleggyel extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás módszercel tisztítjuk, eluensként etil-acetát-metanoltrietil-amin elegyét alkalmazva. 4,5 g ciánamid intermediert kapunk.
14,3 g fentiekben kapott ciánamidot és 125 ml tetrahidrofuránt tartalmazó reakcióelegybe 0 ’C hőmérsékleten 105 ml 1 mólos lítium-alumínium-hidrid tetrahidrofurános oldatot csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd 0 ’C hőmérsékletre lehűtjük, és a reakciót víz hozzáadásával kioltjuk. A reakcióelegyet ezután 12 ml 20 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal és 12 ml vízzel hígítjuk, majd celiten átszűrjük és bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a terméket izopropanol-dietil-éter (1:4) elegyével extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfáton vízmentesítjük, leszűrjük és bepároljuk.
10,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, amit tisztítás nélkül felhasználunk.
c) [4-[2-{3-[6-Fluor-lH-indazol-3-il]-8-aza-biciklo[3.2. l]oktán-8-il }-etoxi]-3-metoxi-fenil]-etanon előállítása
3,8 g 3-(6-fluor-lH-indazol-3-il)-8-aza-biciklo[3.2.ljoktánt, 4,8 g 4-(2-klór-etoxi)-3-metoxi-feniletanont és 4,8 g kálium-karbonátot tartalmazó reakcióelegyet 125 ml acetonitrilben 22 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, majd leszűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel, szilikagélen, eluensként trietil-amin-metanol-etil-acetát elegyet alkalmazva tisztítjuk. 3,8 g olajos anyagot kapunk, amit izopropilalkoholból kristályosítunk. 2,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, porszerű anyag formájában. Olvadáspont: 151-152 ’C.
Elemanalízis a C22H28FN3O3 összegképlet alapján: számított: C = 68,63%, H = 6,45%, N = 9,60%;
talált: C = 68,48%, H = 6,45%, N = 9,51%.
HU 207 863 Β
11. példa [4-[4-{3-[6-Fluor-lH-indazol-3-il]-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-8-il}-butoxi]-3-metoxi-fenil]-etanon előállítása
6,0 g 3-(6-fluor-lH-indazol-3-il)-8-aza-biciklo[3.2.1]oktánt, 7,5 g 4-(4-bróm-butoxi)-3-metoxi-feniletanont és 6,7 g kálium-karbonátot tartalmazó reakcióelegyet 150 ml acetonitrilben 22 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával fonalunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, majd leszűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel, szilikagélen, eluensként trietil-amin-metanol-etil-acetát elegyet alkalmazva tisztítjuk. 4,6 g olajos anyagot kapunk, amit izopropil-alkoholból kristályosítunk. 2,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, porszerű anyag formájában. Olvadáspont: 148-149 °C.
Elemanalízis a C27H32FN3O3 összegképlet alapján: számított: C = 69,66%, H = 6,93%, N = 9,03%;
talált: C = 69,52%, H = 7,09%, N = 8,99%.
12. példa [4-[3-{3-[6-Fluor-lH-indazol-3-il]-8-aza-bicÍklo[3.2.1]oktán-8-il}-propoxi]-3-metoxi-fenil]-etanon előállítása
4,3 g 3-(6-fluor-lH-indazol-3-il)-8-aza-biciklo[3.2.1]oktánt, 4,7 g 4-(3-klór-propoxi)-3-metoxifenil-etanont és 2,8 g kálium-karbonátot tartalmazó reakcióelegyet 150 ml acetonitrilben 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, majd leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, majd a maradékot vízben feloldjuk és kloroform-izopropil-alkohol (4:1) eleggyel extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton vízmentesítjük, leszűrjük, majd bepároljuk. A maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, szilikagélen, eluensként etil-acetátot, majd 10 térfogat% metanolt, 89 térfogat% etil-acetátot és térfogat% T-etil-amint tartalmazó elegyet alkalmazva. 3,1 g habos anyagot kapunk, amit 50 ml etanolból kristályosítunk. 2,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 157-158’C.
Elemanalízis a C26H30FN3O3 összegképlet alapján: számított: C = 69,14%, H = 6,71%, N = 9,31%; talált: C = 68,97%, H = 6,99%, N = 9,31%.
13. példa
a) 3-(l,2-Benzizotlazol-3-il)-8-metil-8-aza-biciklo [ 3.2. ljoktán-hidroklorid előállítása 20 g (2-fluor-fenil)-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-3-il)-metanont, 3,2 g ként tartalmazó telített ammónia oldatot és 240 ml 2-metoxi-etanolt tartalmazó reakcióelegyet autoklávban 160 °C hőmérsékleten órán át keverünk, majd a reakcióelegyet lehűtjük. A reakcióelegyet ezután 250 ml vízbe öntjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk. Az olajos maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, szilikagélen eluensként etil-acetát-metanol-trietil-amin elegyet alkalmazva.
6,3 g olajos anyagot kapunk, ami állás közben megszilárdul. 2 g ily módon kapott szilárd anyagot metanolban feloldunk. Az oldatot sósavat tartalmazó dietiléterrel megsavanyítjuk. A megsavanyított oldathoz további dietil-étert adunk csapadék kiválásáig. 1,7 g só formájú vegyületet kapunk, amit metanolból kétszer átkristályosítunk. 0,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 271-273 ’C.
Elemanalízis a C15H19C1N2S összegképlet alapján: számított: C = 61,09%, H = 6,51%, N = 9,50%; talált: C = 60,87%, H = 6,49%, N = 9,38%.
b) 3-( 1,2-Benzizotiazol-3-il)-8-aza-biciklo[3.2. l]oktán előállítása
8,9 g 3-(l,2-benzizotiazol-3-il)-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktánt, 4,76 g kálium-karbonátot és 250 ml 1,2-diklór-etánt tartalmazó oldatba 4,4 g klór-hangyasav-vinil-észter csepegtetünk. A kapott szuszpenziót 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük és az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot izopropil-alkoholban szuszpendáljuk, majd sósavat tartalmazó izopropanollal megsavanyítjuk (pH-érték körülbelül 1), és az így kapott reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, meglúgosítjuk, majd a terméket diklór-metánnal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük és ezután bepároljuk. 8,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amit további tisztítás nélkül felhasználunk.
c) [4- [2- {3-[ 1,2-Benzizotiazol-3 -i 1]-8-aza-bicikIo[3.2. l]oktán-8-il }-etoxi]-3-metoxi-fenil]-etanonfumarát előállítása
4,8 g 3-(l,2-benzizotiazol-3-il)-8-aza-biciklo[3.2.1]oktánt, 5,8 g 4-(2-klór-etoxi)-3-metoxi-feniletanont és 3,5 g kálium-karbonátot tartalmazó reakcióelegyet 250 ml acetonitrilben 22 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk, majd a maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk szilikagélen, eluensként trietil-amin-metanol-etil-acetát elegyet alkalmazva. 2,8 g olajos anyagot kapunk, amit etanolban feloldunk. A szabad bázist tartalmazó etanolos oldatba 0,82 g etanolban oldott fumársavat adunk. Az oldatba ezután dietil-étert adunk. 1,2 g termék válik ki csapadék formájában. Az anyalúgból az oldószert eltávolítjuk, nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az így kapott nyerstermék szabad bázist tovább tisztítjuk nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel, szilikagélen. 1,2 g olajos anyagot kapunk, amit a fentiekben ismertetett módon fumaráttá alakítunk. A só átkristályosítását metanolból végezzük. 0,8 g fumarátsót kapunk. A só formájú termékeket tartalmazó mintákat egyesítjük. 1,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 157-158 °C.
Elemanalízis a C29H32N2O7 összegképlet alapján: számított: C = 63,03%, H = 5,84%, N = 5,07%; talált: C = 62,95%, H = 5,78%, N = 5,00%.
HU 207 863 Β
14. példa [4-[3-{3-[l,2-Benzizotiazol-3-il]-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-8-il}-propoxi]-3-metoxi-fenil]-etanon-fumarát előállítása
2,8 g 3-(l,2-benzizotiazol-3-il)-8-aza-biciklo[3.2.1]oktánt, 3,1 g 4-(3-klór-propoxi)-3-metoxi-fenil-etanont és 1,8 g kálium-karbonátot tartalmazó reakcióelegyet 150 ml acetonitrilben 22 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk, majd a maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk szilikagélen, euensként trietil-amin-metanoletil-acetát elegyet alkalmazva. 3,8 g olajos anyagot kapunk, amit metanolban feloldunk. A szabad bázist tartalmazó metanolos oldathoz 1,1 g etanolban oldott fumársavat adunk. Az oldatba ezután dietil-étert adunk. 4,02 g termék válik ki csapadék formájában. A terméket metanolból átkristályosítjuk. 2,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 159-160 ’C. Elemanalízis a C30H34N2O- összegképlet alapján: számított: C = 63,59%, H = 6,05%, N = 4,94%;
talált: C = 63,83%, H = 6,00%, N = 5,00%,
15. példa [4-[4-{3-[l,2-Benzizotiazol-3-il]-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-8-il}-butoxi]-3-metoxi-fenil]-etanon-hidroklorid előállítása
3,6 g 3-(l,2-benzizotiazol-3-il)-8-aza-biciklo[3.2.1]oktánt, 5,3 g 4-(4-bróm-butoxi)-3-metoxi-fenil-etanont és 2,5 g kálium-karbonátot tartalmazó reakcióelegyet 150 ml acetonitrilben 22 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk, majd a maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk szilikagélen, eluensként trietil-amin-metanoletil-acetát elegyet alkalmazva. 5,4 g olajos anyagot kapunk. Az olajos anyagot metanolban feloldunk, majd az oldathoz sósavat tartalmazó dietil-étert csepegtetünk savas pH-érték eléréséig. Az oldathoz ezután tovább: dietil-étert adunk. A tennék kristályos anyag formájában kiválik. 3,2 g porszerű anyagot kapunk, amit metanolból átkristályosítunk. 2,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 205-206 ’C
Elemanalízis a C27H33CIN2O3S összegképlet alapján: számított: C = 64,70%, H = 6.65%, N = 5,59%; talált: C = 64,45%, H = 6,63%, N = 5,49%.
Fentiekhez hasonlóan állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket:
8-ciano-3-(lH-indazol-3-il)-8-aza-biciklo[3. loktán, op.: 201-212 ’C
3-(lH-indazol-3-il)-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-fumaráthemihidrát, op.: 218-219 °C 3-(6-fluor-lH-indazol-3-il)-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán, op.: 235-236 ’C 8-ciano-3-(6-fluor-lH-indazol-3-il)-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán, op.: 182-184 ’C 3 -(6-fluor-1 H-indazol-3-il)-8-aza-biciklo[3.2. ljoktánhidroklorid, op.: 285-295 °C
3-(6-fl uor-1,2-benzizotiazol-3-il)-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-fumarát, op.: 228-229 ’C [4-[3-[3-(6-fluor-l,2-benzizotiazol-3-il)-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-8-il]-propoxi]-3-metoxi-fenil]-etanon.
Op.: 118-119’C.

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, a képletben
    X jelentése -O-, -S- vagy -NH-;
    Y jelentése hidrogén- vagy halogénatom; n értéke 2, 3 vagy 4;
    R jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkoxi-, vagy —C( = 0)-(1-4 szénatomos)-alkil-csoport-, m értéke 1 vagy 2, azzal jellemezve, hogy egy (XI), (XVI) vagy (XVIII) általános képletű vegyületet, ahol a képletben X és Y jelentése a tárgyi körben megadott, egy (XII) általános képletű vegyülettei, ahol a képletben Z jelentése klórvagy brómatom, n értéke 2, 3 vagy 4, R és m jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R jelentése 1-4 szénatomos alkoxi- vagy —C( = 0)-(1-4 szénatomos)-alkil-csoport,
    Y jelentése hidrogén- vagy halogénatom, m értéke 2 és
    X és n jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    X jelentése -O- vagy -S-, n értéke 3,
    Y jelentése hidrogén- vagy fluoratom,
    R és m jelentése a fentiekben megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    X jelentése-O-,
    R jelentése-OCH3 vagy-(C = O)-CH3,
    Y, rn és n jelentése a fentiekben megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás [4-[2-{3-[l,2benzizoxazol-3-il]-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-8-il}-etoxi]-3-metoxi-fenil]-etanon vagy gyógyszerészetileg megfelelő savaddíciós sójának előállítására, azzaljellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    HU 207 863 Β
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás [4-[4-{3-[lHindazol-3-il]-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-8-il}-butoxi]3-metoxi-fenil]-etanon vagy gyógyszerészetileg megfelelő savaddíciós sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelően helyettesített kiindulási vegyü- 5 leteket alkalmazunk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás [4-[4-{3-[6-fluorlH-indazol-3-il]-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-8-il}-butoxi]-3-metoxi-fenil]-etanon vagy gyógyszerészetileg megfelelő savaddíciós sójának előállítására, azzal jelle- 10 mezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  8. 8. Eljárás antipszichotikus és/vagy antidepreszszáns hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját, a képletben X, Y, R, n és m jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos, a gyógyszerészetben szokásosan alkalmazott hordozó- és egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
HU9200321A 1991-02-04 1992-02-03 Process for producing n-/phenyl-oxy-alkyl/-3-heteroaryl-8-aza-bicyclo-/3.2.1/octanes and pharmaceutical compositions containing them HU207863B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US65014491A 1991-02-04 1991-02-04

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9200321D0 HU9200321D0 (en) 1992-04-28
HUT60494A HUT60494A (en) 1992-09-28
HU207863B true HU207863B (en) 1993-06-28

Family

ID=24607667

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9200321A HU207863B (en) 1991-02-04 1992-02-03 Process for producing n-/phenyl-oxy-alkyl/-3-heteroaryl-8-aza-bicyclo-/3.2.1/octanes and pharmaceutical compositions containing them
HU9203977A HU217616B (hu) 1991-02-04 1992-02-03 Heteroaril-8-aza-biciklo-[3.2.1]oktán-származékok és eljárás előállításukra

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9203977A HU217616B (hu) 1991-02-04 1992-02-03 Heteroaril-8-aza-biciklo-[3.2.1]oktán-származékok és eljárás előállításukra

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0498331B1 (hu)
JP (1) JPH089613B2 (hu)
KR (1) KR100222774B1 (hu)
AT (1) ATE138377T1 (hu)
AU (1) AU641842B2 (hu)
CA (1) CA2060573C (hu)
CZ (1) CZ284754B6 (hu)
DE (1) DE69210849T2 (hu)
DK (1) DK0498331T3 (hu)
ES (1) ES2089255T3 (hu)
FI (1) FI111367B (hu)
GR (1) GR3020094T3 (hu)
HU (2) HU207863B (hu)
IE (1) IE74905B1 (hu)
IL (1) IL100861A (hu)
MX (1) MX9200471A (hu)
NO (1) NO300040B1 (hu)
NZ (1) NZ241481A (hu)
PL (1) PL169092B1 (hu)
RU (1) RU2075479C1 (hu)
ZA (1) ZA92753B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9510459D0 (en) 1995-05-24 1995-07-19 Zeneca Ltd Bicyclic amines
ATE362931T1 (de) * 1995-10-13 2007-06-15 Neurosearch As 8-azabicyclo(3.2.1)oct-2en-derivate, deren herstellung und anwendung
IL126882A0 (en) * 1996-05-13 1999-09-22 Zeneca Ltd Bicyclic amines as insecticides
GB9623944D0 (en) * 1996-11-15 1997-01-08 Zeneca Ltd Bicyclic amine derivatives
GB9624114D0 (en) * 1996-11-20 1997-01-08 Zeneca Ltd Pesticidal bicyclic amine derivatives
DE69727694T2 (de) 1996-11-26 2004-07-29 Syngenta Ltd., Guildford 8-azabicyclo 3.2.1]octan-, 8-azabicyclo 3.2.1]oct-6-en-, 9-azabicyclo 3.3.1]nonan-, 9-aza-3-oxabicyclo 3.3.1]nonan- und 9-aza-3-thiabicyclo 3.3.1]nonan-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung als insektizide
GB9624611D0 (en) 1996-11-26 1997-01-15 Zeneca Ltd Bicyclic amine compounds
CN1157392C (zh) 1997-05-30 2004-07-14 神经研究公司 在尼古丁ach受体上作为胆碱能配体的8-氮杂双环(3,2,1)辛-2-烯以及辛烷衍生物
US6251893B1 (en) * 1998-06-15 2001-06-26 Nps Allelix Corp. Bicyclic piperidine and piperazine compounds having 5-HT6 receptor affinity
US6835733B2 (en) 1999-12-20 2004-12-28 Eli Lilly And Company Tropane linked benzofuran derivatives
EP1242419A1 (en) * 1999-12-20 2002-09-25 Eli Lilly And Company Azabicyclo 3.2.1]octane derivatives
MXPA03006524A (es) * 2001-02-16 2003-09-25 Aventis Pharma Inc Derivados heterociclicos novedosos de amidas y su uso como ligandos para receptor d3 de dopamina.
EP1594868B1 (en) * 2003-02-12 2009-11-11 Neurosearch A/S 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2548666A1 (fr) * 1983-07-08 1985-01-11 Delalande Sa Nouveaux derives du nor-tropane et du granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
ATE108791T1 (de) * 1987-11-04 1994-08-15 Beecham Group Plc Neue 4-oxobenzotriazine und 4-oxochinazoline.

Also Published As

Publication number Publication date
CA2060573A1 (en) 1992-08-05
ATE138377T1 (de) 1996-06-15
CS29792A3 (en) 1992-08-12
KR920016452A (ko) 1992-09-24
JPH089613B2 (ja) 1996-01-31
HU9200321D0 (en) 1992-04-28
HU9203977D0 (en) 1993-04-28
IE920349A1 (en) 1992-08-12
HUT62295A (en) 1993-04-28
ZA92753B (en) 1992-10-28
AU641842B2 (en) 1993-09-30
AU1060592A (en) 1992-08-06
RU2075479C1 (ru) 1997-03-20
CZ284754B6 (cs) 1999-02-17
KR100222774B1 (ko) 1999-10-01
DE69210849T2 (de) 1996-12-05
JPH0559049A (ja) 1993-03-09
IL100861A0 (en) 1992-11-15
EP0498331B1 (en) 1996-05-22
FI920435A (fi) 1992-08-05
IL100861A (en) 1997-02-18
DK0498331T3 (da) 1996-09-09
NO920438L (no) 1992-08-05
EP0498331A1 (en) 1992-08-12
NO300040B1 (no) 1997-03-24
ES2089255T3 (es) 1996-10-01
CA2060573C (en) 2002-08-13
FI920435A0 (fi) 1992-01-31
GR3020094T3 (en) 1996-08-31
HUT60494A (en) 1992-09-28
FI111367B (fi) 2003-07-15
MX9200471A (es) 1992-08-01
DE69210849D1 (de) 1996-06-27
PL169092B1 (pl) 1996-05-31
HU217616B (hu) 2000-03-28
NO920438D0 (no) 1992-02-03
IE74905B1 (en) 1997-08-13
NZ241481A (en) 1994-06-27
PL293363A1 (en) 1993-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100868353B1 (ko) 도파민 ｄ4 수용체 길항제인 신규 피페라지닐프로필피라졸유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
AU644054B2 (en) Benzoisothiazole and benzoisoxazole-3-carboxamides
EP0591528B1 (en) PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVE AND ANTI-INFLAMMATORY CONTAINING THE SAME
JPH0662580B2 (ja) Ｎ―（アリールオキシアルキル）ヘテロアリールピペリジンおよびｎ―（アリールオキシアルキル）ヘテロアリールピペラジン
JPH0784466B2 (ja) 老年痴呆の治療に有用なオキサジアゾ−ル類
HU207863B (en) Process for producing n-/phenyl-oxy-alkyl/-3-heteroaryl-8-aza-bicyclo-/3.2.1/octanes and pharmaceutical compositions containing them
JP2643274B2 (ja) イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン誘導体
US5391549A (en) Cinnoline-3-carboxylic acid derivatives
HU191076B (en) Process for producing 6-fluoro/-3-(-1-heterocyclo-)-propyl/- 1,2-benzisoxazol derivatives and phrmaceiutical compositions containing them
US5225412A (en) Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides
KR19990022265A (ko) 항정신병제로서의 피리딘이미닐-1,2-벤즈이속사졸 및-벤즈이소티아졸
EP0765323B1 (en) 4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolyl)-1-piperidinyl-propoxy-chromen-4-one derivatives, their preparation and their use in the treatment of psychosis, schizophrenia and anxiety
US5234931A (en) Heteroaryl-8-azabicyclo[3.2.1]octanes as antipsychotic agents, 5-HT3 receptor antagonists and inhibitors of the reuptake of serotonin
CA2052424C (en) 2-(4-piperidinyl)-1h-pyrido¬4,3-b|indol-1-ones and related compounds, intermediates and a process for their preparation
US5340936A (en) 8-azabicyclo[3.2.1]octane methanone and corresponding oximes
US5334599A (en) Heteroaryl-8-azabicyclo[3,2,1]octanes as antipsychotic agents, 5-HT3 receptor antagonists and inhibitors of the reuptake of serotonin
JPS60226858A (ja) 安息香酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, INCORPORATED, US

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee