DE69727694T2 - 8-azabicyclo 3.2.1]octan-, 8-azabicyclo 3.2.1]oct-6-en-, 9-azabicyclo 3.3.1]nonan-, 9-aza-3-oxabicyclo 3.3.1]nonan- und 9-aza-3-thiabicyclo 3.3.1]nonan-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung als insektizide - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung betrifft neue bicyclische Amin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie umfassende insektizide Zusammensetzungen und Verfahren zur ihrer Verwendung zur Bekämpfung und Kontrolle von Insektenschädlingen.
  • Bicyclische Amine werden als Insektizide in der Patentanmeldung WO 96/37494 angegeben. Sie besitzen eine Ethylen-Gruppe anstelle der vorliegenden Gruppe A.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der Formel (I) bereit:
    Figure 00010001
    worin A CH=CH darstellt; Ar Phenyl, Pyridinyl, Pyridazinyl oder Pyrazinyl ist, die alle gegebenenfalls mit Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Cyano oder C1-4-Halogenalkyl substituiert sind; R Wasserstoff, C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert mit Cyano, CO2(C1-4-Alkyl) oder Phenyl (das selbst gegebenenfalls mit Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Halogenalkyl oder C1-4-Halogenalkoxy substituiert ist)), C2-4-Halogenalkyl (worin der α-Kohlenstoff unsubstituiert ist), C1-4-Alkoxycarbonyl, C3-4-Alkenyl oder C3-4-Alkinyl ist; mit der Maßgabe, daß dann, wenn R Alkenyl oder Alkinyl ist, die Gruppe kein ungesättigtes Kohlenstoffatom aufweist, das direkt an den Ringstickstoff der Formel bindet; oder ein daraus abgeleitetes Säureadditionssalz, quaternäres Ammoniumsalz oder N-Oxid.
  • Es wird ersichtlich sein, daß die bicyclischen Amin-Verbindungen der Formel (I) in mehr als einer isomeren Form existieren können, da Gruppen entweder in einer exo- oder endo-Beziehung positioniert sein können, und die vorliegende Erfindung umfaßt in ihrem Umfang sowohl exo- als auch endo-Formen und Mischungen daraus in allen Anteilen und ebenfalls beliebige weitere isomere Varianten, die aus cis- und trans-Substitutionsmustern oder chiralen Zentren erwachsen.
  • Bevorzugt stellt Ar eine halogensubstituierte Phenyl-, Pyridyl- oder Diazinyl-Gruppe dar.
  • Halogen schließt Fluor, Chlor, Brom und Iod ein.
  • Alkyl-Einheiten enthalten bevorzugt 1 bis 6, besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Sie können in Form linearer oder verzweigter Ketten sein, z. B. Methyl, Ethyl, n- oder Isopropyl, n-, sek-, iso- oder tert-Butyl.
  • Halogenalkyl ist bevorzugt C1-6-Halogenalkyl, speziell Fluoralkyl (z. B. Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl oder 2,2-Difluorethyl) oder Chloralkyl. Für R ist Halogenalkyl bevorzugt C2-6-Halogenalkyl, worin es kein Halogen am α-Kohlenstoff gibt (z. B. ist es 2,2,2-Trifluorethyl oder 2,2-Difluorethyl).
  • Alkenyl- und Alkinyl-Einheiten von Substituenten von Ar enthalten bevorzugt 2 bis 6, besonders 2 bis 4 Kohlenstoffatome. Sie können in Form linearer oder verzweigter Ketten sein, und nach Bedarf können die Alkenyl-Einheiten entweder in der (E)- oder (Z)-Konfiguration sein. Beispiele sind Vinyl, Allyl und Propargyl.
  • Geeignete Säureadditionssalze schließen diejenigen mit einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, oder einer organischen Carbonsäure, wie Oxalsäure, Weinsäure, Milchsäure, Buttersäure, Toluolsäure, Hexansäure und Phthalsäure, oder Sulfonsäuren, wie Methan-, Benzol- und Toluolsulfonsäure, ein. Andere Beispiele für organische Carbonsäuren schließen Halogensäuren wie Trifluoressigsäure ein.
  • In einem andern Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) bereit, worin Ar Phenyl, Pyridinyl, Pyridazinyl oder Pyrazinyl ist, die alle gegebenenfalls mit Halogen (speziell Fluor, Chlor oder Brom), C1-4-Alkyl (speziell Methyl), C1-4-Alkoxy (speziell Methoxy), C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl oder Cyano substituiert sind.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) bereit, worin R C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert mit Cyano, CO2(C1-4-Alkyl) oder Phenyl (das selbst gegebenenfalls mit Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Halogenalkyl oder C1-4-Halogenalkoxy substituiert ist)), C2-4-Halogenalkyl (wobei der α-Kohlenstoff unsubstituiert ist), C3-4-Alkenyl oder C3-4-Alkinyl ist; mit der Maßgabe, daß dann, wenn R Alkenyl oder Alkinyl ist, die Gruppe kein ungesättigtes Kohlenstoffatom aufweist, das direkt an den Ringstickstoff der Formel (I) gebunden ist.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) bereit, worin Ar Phenyl oder Pyridinyl ist, die beide gegebenenfalls mit Halogen (speziell Fluor, Chlor oder Brom), Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy oder C1-4-Halogenalkyl substituiert sind.
  • In noch einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) bereit, worin R Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C2-4-Halogenalkyl (wobei der α-Kohlenstoff unsubstituiert ist, speziell C2-4-Fluoralkyl), C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Cyanoalkyl, C3-4-Alkenyl oder C3-4-Alkinyl ist, mit der Maßgabe, daß dann, wenn R Alkenyl oder Alkinyl ist, die Gruppe kein ungesättigtes Kohlenstoffatom aufweist, das direkt an den Ringstickstoff der Formel (I) bindet.
  • In noch einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) bereit, worin Ar Pyridinyl ist, das gegebenenfalls mit Halogen (speziell Chlor oder Brom) substituiert ist.
  • Spezifische Verbindungen der Formel (I) sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt.
  • Tabelle II
  • In Tabelle II gibt es Verbindungen der Formel (I), worin die Gruppen Ar und R wie in der Tabelle angegeben sind.
  • Figure 00030001
  • Figure 00040001
  • Figure 00050001
  • Figure 00060001
  • Figure 00070001
  • Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) kann durch Anpassung von in der Literatur beschriebenen Verfahren, durch Verwendung einer oder mehrerer der folgenden Synthesetechniken, die nachfolgend beschrieben und weiter in den Beispielen erläutert werden, oder durch Kombinieren von Literaturverfahren mit den nachfolgend beschriebenen Verfahren erreicht werden. Durchgehend in der folgenden Beschreibung ist R5 Alkyl oder Phenylalkyl (speziell Benzyl).
  • Verbindungen der Formel (I) können durch Behandeln von Verbindungen der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel RL, worin L eine geeignete Abgangsgruppe ist, wie ein Halogenid oder Triflat, gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Kaliumcarbonat, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (II) (die Verbindungen der Formel (I) sind, worin R Wasserstoff ist) können durch Entschützen von Verbindungen der Formel (III) hergestellt werden, z. B. durch entweder: (i) deren Behandeln mit einem Chlorformiatester (wie Vinylchlorformiat) und Unterwerfen des so gebildeten Carbamats der sauren Hydrolyse (mit z. B. Chlorwasserstoffsäure); oder (ii) deren Behandeln mit einem Azodicarboxylat (wie Diethylazodicarboxylat) bei einer geeignet erhöhten Temperatur.
  • Eine Verbindung der Formel (I) kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung RHal (worin Hal ein Halogen ist) unter geeigneten Bedingungen (wie in Gegenwart einer Base und eines Alkalimetalliodids) in einem geeigneten Lösungsmittel (wie N,N-Dimethylformamid) hergestellt werden.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel (I) aus Verbindungen der Formel (II) durch reduktive Aminierung mit einem Aldehyd (R6CHO; mit R6CH2 = R) in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie Ameisensäure, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (III) können durch Behandeln von Verbindungen der Formel (IV) zuerst mit einer geeigneten Base, wie Lithiumdiisopropylamid (LDA) oder Lithiumbis(trimethylsilyl)amid, und anschließendes Umsetzen des so gebildeten Produkts mit einer Verbindung ArHal, worin Hal ein Halogen ist, hergestellt werden.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel (I) durch Behandeln von Verbindungen der Formel (VI) mit einer geeigneten Base, wie Lithiumdiisopropylamid (LDA) oder Lithiumbis(trimethylsilyl)amid, und Umsetzen des so gebildeten Produkts mit einer Verbindung ArHal, worin Hal ein Halogen ist, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (VI) können durch Behandeln von Verbindungen der Formel (VII) mit einer geeigneten Base, wie Kaliumcarbonat, in Gegenwart einer Verbindung der Formel RHal, worin Hal ein Halogen ist, hergestellt werden.
  • 3-Cyano-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan (eine Verbindung der Formel (IV), worin A (CH2)3 ist) kann durch Behandeln von 3-Oxo-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan mit Tosylmethylisocyanid (ebenfalls bekannt als 4-Tolylsulfonyl)methylisocyanid) in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Kalium-tert-butoxid, hergestellt werden.
  • 3-Cyano-9-azabicyclo[3.3.1]nonan kann durch Desmethylieren von 3-Cyano-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan durch z. B. Behandlung mit einem Chlorformiatester (wie Vinylchlorformiat) und Unterwerfen des so gebildeten Carbamats der sauren Hydrolyse hergestellt werden.
  • Als weitere Alternative können Verbindungen der Formel (VI) durch Behandeln von Verbindungen der Formel (VIII) mit Tosylmethylisocyanid in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Kaliumethoxid, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (VIII) können durch ein zur Robinson-Tropinonsynthese analoges Verfahren aus z. B. 2-Ethoxy-3,4-dihydropyran hergestellt werden. (Siehe z. B. Organic Synthesis (Collective Volume 4), S. 816).
  • Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls durch Erwärmen einer Verbindung der Formel (I), worin A CH2CHZ ist (worin Z eine geeignete Gruppe ist, wie eine Thiono-4-tolyloxy-Gruppe), in einem geeigneten Lösungsmittel (wie Xylol) bei einer geeigneten Temperatur (wie Rückfluß) hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), worin A CH2CHZ ist (worin Z eine geeignete Gruppe ist, wie eine Thiono-4-tolyloxy-Gruppe), können durch Behandeln von Verbindungen der Formel (I), worin A CH2CH(OH) ist, mit einem geeigneten Chlorformiat (wie 4-Tolylchlorthionoformiat) in Gegenwart einer geeigneten Base (wie N,N-Dimethylaminopyridin) hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), worin A CH2CH(OH) ist, können durch saure Hydrolyse von Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, worin A CH2CH(OZ') ist, worin Z' eine hydrolysierbare Gruppe ist (wie tert-Butyldimethylsilyl).
  • Eine Verbindung der Formel (I), worin A CH2CH(OZ') ist, worin Z' Wasserstoff oder eine hydrolysierbare Gruppe ist (wie tert-Butyldimethylsilyl), können durch Umsetzen einer entsprechenden Verbindung der Formel (VI) mit einer geeigneten Base, wie Lithiumdiisopropylamid (LDA) oder Lithiumbis(trimethylsilyl)amid, und Umsetzen des so gebildeten Produkts mit einer Verbindung ArHal, worin Hal ein Halogen ist, hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (VI), worin A CH2CH(OZ') ist, worin Z' Wasserstoff oder eine hydrolysierbare Gruppe ist (wie tert-Butyldimethylsilyl), kann durch Behandeln einer entsprechenden Verbindung der Formel (V) mit Tosylmethylisocyanid (ebenfalls bekannt als (4-Tolylsulfonyl)methylisocyanid) in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Kalium-tert-butoxid, hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (V), worin A CH2CH(OZ') ist, worin Z' eine hydrolysierbare Gruppe ist (wie tert-Butyldimethylsilyl), kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (V), worin A CH2CH(OH) ist, mit einer Verbindung Z'L hergestellt werden, worin L eine Abgangsgruppe ist.
  • Alternativ kann eine Verbindung der Formel (I) durch Dehydratisieren einer Verbindung der Formel (I), worin A CH2CH(OH) ist, mit einem geeigneten Dehydratisierungsmittel, wie Diethylaminoschwefeltrifluorid, hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (I) kann auch durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (I), worin A CH2CH(OZ') ist, worin Z' eine geeignete Gruppe ist (wie SO2CH3), mit einem geeigneten Amin (wie 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en) hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (I), worin A CH2CH(OZ') ist, worin Z' eine geeignete Gruppe ist (wie SO2CH3), kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (I), worin A CH2CH(OH) ist, mit einem geeigneten Säurechlorid (wie Mesylchlorid) hergestellt werden.
  • In weiteren Aspekten stellt die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) wie hier zuvor beschrieben bereit.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zum Bekämpfen von Insekten und ähnlichen Schädlingen an einem Locus durch Ausbringen einer Insektizid wirksamen Menge einer Insektiziden Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein daraus stammendes Säureadditionssalz, quaternäres Ammoniumsalz oder N-Oxid umfaßt, auf den Locus oder die Schädlinge bereit.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können zur Bekämpfung und Kontrolle von Befällen mit Insektenschädlingen wie Lepidoptera, Diptera, Homoptera und Coleoptera (einschließlich Diabrotica, d. h. Blattkäferlarven) und auch anderen wirbellosen Schädlingen, z. B. Milbenschädlingen, verwendet werden. Die Insekten- und Milbenschädlinge, die durch die Verwendung der Erfindungsverbindungen bekämpft und kontrolliert werden können, schließen diejenigen Schädlinge ein, die mit Landwirtschaft (wobei der Begriff das Züchten von Feldfrüchten für Lebensmittel und Faserprodukte einschließt), Gartenbau und Tierzucht, Forstwirtschaft, der Lagerung von Produkten pflanzlichen Ursprungs, wie Früchte, Getreide und Holz, verbunden sind, und ebenfalls diejenigen Schädlinge, die mit der Übertragung von Krankheiten von Mensch und Tier verbunden sind. Beispiele für Insekten- und Milbenschädlingsarten, die durch die Verbindungen der Formel (I) kontrolliert werden können, schließen ein: Myzus persicae (Blattlaus), Aphis gossypii (Blattlaus), Aphis fabae (Blattlaus), Aedes aegypti (Moskito), Anopheles spp. (Moskitos), Culex spp. (Moskitos), Dysdercus fasciatus (Blindwanze), Musca domestica (Stubenfliege), Pieris brassicae (Weißer Schmetterling) Plutella xylostella (Kohlmotte), Phaedon cochleariae (Meerrettichblattkäfer), Aonidiella spp. (Schildläuse), Trialeurodes spp. (Weiße Fliegen), Bemisia tabaci (Weiße Fliege), Blattella germanica (Schabe), Periplaneta americana (Schabe), Blatta orientalis (Schabe), Spodoptera littoralis (Baumwolleule), Heliothis virescens (Tabakknospenwurm), Chorticocetes terminifera (Heuschrecke), Diabrotica spp. (Wurzelnematoden), Agrotis spp. (Erdraupen), Chilo partellus (Maisstengelbohrer), Nilaparvata lugens (Spornzikade), Nephotettix cincticeps (Zwergzikade), Panonychus ulmi (Obstbaumspinnmilbe), Panonychus citri (Rostrote Zitrusmilbe), Tetranychus urticae (Rote Spinnmilbe), Tetranychus cinnabarinus (Rostrote Spinnmilbe), Phyllcoptruta oleivora (Rostrote Zitrusmilbe), Polyphagotarsonemus latus (Breitmilbe) und Brevipalpus spp. (Milben). Weitere Beispiele schließen Insekten ein, die nachteilig die Gesundheit der Öffentlichkeit oder von Tieren beeinträchtigen.
  • Um die Verbindungen der Formel (I) auf den Locus des Nematoden-, Insekten- oder Milbenschädlings oder auf eine Pflanze auszubringen, die anfällig für einen Angriff durch den Nematoden-, Insekten- oder Milbenschädling ist, wird die Verbindung gewöhnlich zu einer Zusammensetzung formuliert, die zusätzlich zu einer Verbindung der Formel (I) einen geeigneten innerten Verdünnungsstoff oder ein Trägermaterial und gegebenenfalls ein Tensid einschließt. Die allgemein für die Kontrolle von Nematodenschädlingen ausgebrachte Menge der Zusammensetzung ergibt eine Austragsmenge des aktiven Bestandteils von 0,01 bis 10 kg/ha, bevorzugt von 0,1 bis 6 kg pro ha.
  • So stellt die vorliegende Erfindung in einem anderen Aspekt eine Insektizide, akarizide oder nematizide Zusammensetzung bereit, die eine Insektizid, akarizid oder nematizid wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) und einen geeigneten Träger oder Verdünnungsstoff dafür umfaßt.
  • Die Zusammensetzungen können auf den Boden, die Pflanze oder Saatgut, auf den Locus der Schädlinge oder auf das Habitat der Schädlinge in Form von Stäubemitteln, Spritzpulvern, Granalien (mit langsamer oder schneller Freisetzung), Emulsions- oder Suspensionskonzentraten, flüssigen Lösungen, Emulsionen, Saatgutbehandlungsmitteln, Nebel/Rauchformulierungen oder Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung, wie mikroverkapselte Granalien oder Suspensionen, ausgebracht werden.
  • Stäubemittel werden durch Vermischen des aktiven Bestandteils mit einem oder mehreren feinverteilten festen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln formuliert, z. B. mit natürlichen Tonen, Kaolin, Pyrophyllit, Bentonit, Aluminiumoxid, Montmorillonit, Kieselgur, Kreide, Diatomeenerden, Calciumphosphaten, Calcium- und Magnesiumcarbonaten, Schwefel, Kalk, Mehlen, Talkum und anderen organischen und anorganischen festen Trägern.
  • Granalien werden entweder durch Absorbieren des aktiven Bestandteils in einem porösen granularen Material, z. B. Bimsstein, Attapulgittone, Fuller-Erde, Kieselgur, Diatomeenerden, gemahlenen Maiskolben und dgl., oder auf Stoffen mit hartem Kern, wie Sanden, Silicaten, Mineralcarbonaten, -sulfaten, -phosphaten oder dgl., geformt. Mittel, die üblicherweise zur Unterstützung der Tränkung, Bindung oder Beschichtung der festen Träger mit dem aktiven Bestandteil verwendet werden, schließen aliphatische und aromatische Petroleum-Lösungsmittel, Alkohole, Polyvinylacetate, Polyvinylalkohole, Ether, Ketone, Ester, Dextrine, Zucker und Pflanzenöle ein. Andere Additive können ebenfalls eingeschlossen werden, wie Emulgatoren, Benetzungsmittel oder Dispergiermittel.
  • Mikroverkapselte Formulierungen (Mikrokapselsuspensionen CS) oder andere Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung können ebenfalls verwendet werden, insbesondere zur langsamen Freisetzung über einen Zeitraum, und zur Saatgutbehandlung.
  • Alternativ können die Zusammensetzungen in Form von flüssigen Zubereitungen zur Verwendung als Tauchmittel, Bewässerungsadditive oder Sprays sein, die allgemein wäßrige Dispersionen oder Emulsionen des aktiven Bestandteils in Gegenwart eines oder mehrerer bekannter Benetzungsmittel, Dispergiermittel oder Emulgatoren (Tenside) sind. Die Zusammensetzungen, die in Form wäßriger Dispersionen oder Emulsionen verwendet werden sollen, werden allgemein in Form eines emulgierbaren Konzentrats (EC) oder eines Suspensionskonzentrat (SC) geliefert, die einen hohen Anteil des aktiven Bestandteils oder der aktiven Bestandteile enthalten. Ein EC ist eine homogene flüssige Zusammensetzung, die gewöhnlich den aktiven Bestandteil in einem im wesentlichen nicht-flüchtigen organischen Lösungsmittel gelöst enthält. Ein SC ist eine Dispersion feiner Partikelgröße des festen aktiven Bestandteils in Wasser. Bei der Verwendung werden die Konzentrate in Wasser verdünnt und mittels eines Sprays auf das zu behandelnde Gebiet ausgebracht.
  • Geeignete flüssige Lösungsmittel für ECs schließen Methylketone, Methylisobutylketon, Cyclohexanon, Xylole, Toluol, Chlorbenzol, Paraffine, Kerosin, Petroleumemulsion, Alkohole (z. B. Butanol), Methylnaphthalin, Trimethylbenzol, Trichlorethylen, N-Methyl-2-pyrrolidon und Tetrahydrofurfurylalkohol (THFA) ein.
  • Benetzungsmittel, Dispergiermittel und Emulgatoren können vom kationischen, anionischen oder nichtionischen Typ sein. Geeignete Mittel des kationischen Typs schließen z. B. quaternäre Ammonium-Verbindungen, z. B. Cetyltrimethylammoniumbromid, ein. Geeignete Mittel vom anionischen Typ schließen z. B. Seifen, Salze aliphatischer Monoester der Schwefelsäure, z. B. Natriumlaurylsulfat, Salze sulfonierter aromatischer Verbindungen, z. B. Natriumdodecylbenzolsulfonat, Natrium-, Calcium- oder Ammoniumlignosulfonat oder Butylnaphthalinsulfonat und eine Mischung der Natriumsalze von Diisopropyl- und Triisopropylnaphthalinsulfonaten ein. Geeignete Mittel des nichtionischen Typs schließen z. B. die Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Fettalkoholen wie Oleylalkohol oder Cetylalkohol oder mit Alkylphenolen wie Octylphenol, Nonylphenol und Octylcresol ein. Andere nichtionische Mittel sind die aus langkettigen Fettsäuren und Hexitol anhydriden abgeleiteten Partialester, die Kondensationsprodukte der Partialester mit Ethylenoxid und die Lecithine.
  • Diese Konzentrate müssen häufig der Lagerung für längere Zeiträume standhalten und nach einer solchen Lagerung zur Verdünnung mit Wasser unter Bildung wäßriger Zubereitungen fähig sein, die für eine ausreichende Dauer homogen bleiben, um ihr Ausbringen durch herkömmliche Sprühausrüstung zu ermöglichen. Die Konzentrate können 10–85 Gew.-% des aktiven Bestandteils oder der aktiven Bestandteile enthalten. Bei Verdünnung zur Bildung wäßriger Zubereitungen können solche Zubereitungen unterschiedliche Mengen des aktiven Bestandteils in Abhängigkeit vom Zweck enthalten, für den sie verwendet werden sollen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls als Pulver (Trockensaatgutbehandlung DS oder wasserdispergierbares Pulver WS) oder Flüssigkeiten (fließfähiges Konzentrat FS, flüssige Saatgutbehandlung LS oder Mikrokapselsuspension CS) zur Verwendung in Saatgutbehandlungen formuliert werden.
  • Bei der Verwendung werden die Zusammensetzungen auf die Insektenschädlinge, auf den Locus der Schädlinge, auf das Habitat der Schädlinge oder auf wachsende Pflanzen, die für Befall durch die Schädlinge anfällig sind, durch jedes der bekannten Mittel zur Ausbringung pestizider Zusammensetzungen ausgebracht, z. B. durch Stäuben, Sprühen oder Einbringen von Granalien.
  • Die Verbindung der Formel (I) kann der alleinige aktive Bestandteil der Zusammensetzung sein, oder sie kann mit einem oder mehreren zusätzlichen aktiven Bestandteilen wie Insektiziden, Synergisten, Herbiziden, Fungiziden oder Pflanzenwachstumsregulatoren nach Bedarf vermischt werden. Geeignete zusätzliche aktive Bestandteile zum Einschluß im Gemisch mit einer Verbindung der Formel (I) können Verbindungen sein, die das Wirkungsspektrum der Zusammensetzungen der Erfindung verbreitern oder ihre Ausdauer am Ort des Schädlings erhöhen. Sie können synergistisch mit der Aktivität der Verbindung der Formel (I) zusammenwirken oder die Aktivität z. B. durch Erhöhung der Geschwindigkeit der Wirkung oder Ausräumen von Abstoßung ergänzen. Zusätzlich können Mehrkomponentenmischungen dieses Typs dabei helfen, die Entwicklung von Resistenz gegen individuelle Komponenten auszuräumen oder zu verhindern. Der eingeschlossene besondere zusätzliche aktive Bestandteil wird von der beabsichtigten Verwendung der Mischung und dem Typ der erforderlichen ergänzenden Wirkung abhängen. Beispiele für geeignete Insektizide schließen die folgenden ein:
    • a) Pyrethroide wie Permethrin, Esfenvalerat, Deltamethrin, Cyhalothrin, insbesondere lambda-Cyhalothrin, Biphenthrin, Fenpropathrin, Cyfluthrin, Tefluthrin, fischsichere Pyrethroide, z. B. Ethofenprox, natürliches Pyrethrin, Tetramethrin, s-Bioallethrin, Fenfluthrin, Prallethrin und 5-Benzyl-3-furylmethyl-(E)-(1R,3S)-2,2-dimethyl-3-(2-oxothiolan-3-ylidenmethyl)cyclopropancarboxylat;
    • b) Organophosphate wie Profenofos, Sulprofos, Methylparathion, Azinphos-methyl, Demeton-s-methyl, Heptenophos, Thiometon, Fenamiphos, Monocrotophos, Profenophos, Triazophos, Methamidophos, Dimethoat, Phosphamidon, Malathion, Chloropyrifos, Phosalon, Terbufos, Fensulfothion, Fonofos, Phorat, Phoxim, Pyrimiphos-methyl, Pyrimiphos-ethyl, Fenitrothion, oder Diazinon;
    • c) Carbamate (einschließlich Arylcarbamate) wie Pirimicarb, Cloethocarb, Carbofuran, Furathiocarb, Ethiofencarb, Aldicarb, Thiofurox, Carbosulfan, Bendiocarb, Fenobucarb, Propoxur oder Oxamyl;
    • d) Benzoylharnstoffe wie Triflumuron oder Chlorfluazuron;
    • e) organische Zinn-Verbindungen wie Cyhexatin, Fenbutatinoxid, Azocyclotin;
    • f) Makrolide wie Avermectine oder Milbemycine, wie z. B. Abamectin, Ivermectin und Milbemycin;
    • g) Hormone und Pheromone;
    • h) Organochlor-Verbindungen wie Benzolhexachlorid, DDT, Chlordan oder Dieldrin;
    • i) Amidine wie Chlordimeform oder Amitraz;
    • j) Begasungsmittel;
    • k) Imidacloprid;
    • l) Spinosad.
  • Zusätzlich zu den oben aufgeführten chemischen Hauptklassen von Insektiziden können andere Insektizide mit besonderen Zielen in der Mischung eingesetzt werden, falls dies für die beabsichtigte Verwendung der Mischung angemessen ist. Z. B. können selektive Insektizide für besondere Feldfrüchte, z. B. Stengelbohrer-spezifische Insektizide zur Verwendung in Reis, wie Cartap oder Buprofezin, eingesetzt werden. Alternativ können ebenfalls Insektizide in den Zusammensetzungen eingeschlossen werden, die für besondere Insektenarten/-stufen spezifisch sind, z. B. Ovolarvizide wie Chlofentezin, Flubenzimin, Hexythiazox und Tetradifon, Motilizide wie Dicofol und Propargit, Akarizide wie Bromopropylat, Chlorobenzilat oder Wachstumsregulatoren wie Hydramethylron, Cyromazin, Methopren, Chlorofluazuron und Diflubenzuron.
  • Beispiele für geeignete Synergisten zur Verwendung in den Zusammensetzungen schließen Piperonylbutoxid, Sesamax, Safroxan und Dodecylimidazol ein.
  • Geeignete Herbizide, Fungizide und Pflanzenwachstumsregulatoren zum Einschluß in den Zusammensetzungen werden von dem beabsichtigten Ziel und der erforderlichen Wirkung abhängen.
  • Ein Beispiel für ein Reis-selektive Herbizid, das eingeschlossen werden kann, ist Propanil, ein Beispiel für einen Pflanzenwachstumsregulator zur Verwendung in Baumwolle ist "Pix", und Beispiele für Fungizide zur Verwendung mit Reis schließen Blastizide wie Blasticidin-S ein. Das Verhältnis der Verbindung der Formel (I) zu dem anderen aktiven Bestandteil in der Zusammensetzung wird von einer Anzahl von Faktoren abhängen, die den Zieltyp, die von der Mischung geforderte Wirkung, etc. einschließen. Jedoch wird der zusätzliche aktive Bestandteil der Zusammensetzung allgemein mit ca. der Aufwandmenge, mit der er gewöhnlich verwendet wird, oder mit einer geringfügig geringeren Aufwandmenge ausgebracht werden, falls eine Synergie auftritt.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Beispiele 6, 7, 11–25 und 27 stellen die Herstellung einer Reihe von Verbindungen der Formel (I) dar, während Beispiele 1–5, 8–10 und 26 allein für Erläuterungszwecke eingeschlossen sind. Beispiele 28–35 erläutern Zusammensetzungen, die zur Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) geeignet sind. Die folgenden Bestandteile werden mit ihren eingetragenen Markennamen bezeichnet und haben die nachfolgend gezeigte Zusammensetzung:
  • Figure 00150001
  • Ausgewählte NMR-Daten und Schmelzpunktdaten werden in den Beispielen angegeben. Für NMR-Daten wurde kein Versuch unternommen, jede Absorption aufzuführen. Die folgenden Abkürzungen werden durchgehend in den Beispielen verwendet:
    Smp. = Schmelzpunkt (unkorrigiert)
    s = Singulett
    d = Dublett
    dd = Dublett von Dubletts
    tt = Tripletts von Tripletts
    m = Multiplett
    ppm = Teile pro Million
    t = Triplett
    q = Quartett
    dt = Dublett von Tripletts
    brd = breites Dublett
  • Beispiel 1
  • Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-9-methyl-9-azabitcyclo[3.3.1]nonan
  • Stufe 1
  • 9-Methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-on1,2 (5,6 g), (4-Tolylsulfonyl)-methylisocyanid (8,8 g) und wasserfreies Ethanol (10 ml) in trockenem Dimethoxyethan (150 ml) wurden unter Stickstoff auf 0°C gekühlt. Kalium-tert-butoxid (10,1 g) wurde zur gerührten Lösung mit einer solchen Geschwindigkeit hinzugegeben, um die Temperatur auf unter 10°C zu halten. Nach vollständiger Zugabe ließ man die Mischung Umgebungstemperatur erreichen und rührte für 40 Stunden. Weiteres (4-Tolylsulfonyl)-methylisocyanid (19 g) und Kalium-tert-butoxid (1,2 g) wurden in Portionen während der nächsten 5 Tage zum Abschluß der Reaktion hinzugegeben. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft, der Rückstand mit wasserfreiem Natriumcarbonat behandelt und mit Ethylacetat (2 × 250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit wäßrigem Natriumcarbonat gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft, um ein braunes Öl zu ergeben. Das Öl wurde wiederholt mit heißem Hexan extrahiert und die vereinigten Extrakte unter reduziertem Druck eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie (Kieselerde, 2% Methanol in Dichlormethan) fraktioniert, um exo-3-Cyano-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan (1,1 g) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,45–1,58 (2H, m), 1,60–1,65 (2H, m); 1,80– 1,90 (2H, m); 2,00–2,15 (2H, m); 2,20–2,35 (2H, m); 2,50 (3H, s); 3,25–3,40 (1H, m) ppm.
  • Literaturstellen
    • 1. A. T. Bottini und J. Gal, J. Org. Chem., 36, 1718 (1971)
    • 2. J. R. Wisemann, H. O. Krabbenhoft, R. E. Lee, J. Org. Chem., 42, 629 (1977)
  • Stufe 2
  • exo-3-Cyano-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan (0,9 g) und 3,5-Dichlorpyridin (0,89 g) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurden bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff gerührt und tropfenweise mit Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (7 ml einer Lösung in Tetrahydrofuran, 1 M) behandelt. Die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur für 18 Stunden gehalten und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (50 ml) gelöst, mit Salzsäure (250 ml, 2 M) extrahiert, die vereinigten wäßrigen Fraktionen abgetrennt, mit Kaliumcarbonat basisch gemacht, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat (2 × 50 ml). Die organischen Fraktionen wurden getrocknet (Magnesiumsulfat), unter reduziertem Druck eingedampft, um ein braunes Öl zu ergeben, das unter Verwendung von Dickschichtchromatographie (Kieselerde, 10% Methanol in Dichlormethan) fraktioniert wurde, um das geforderte Produkt (0,36 g) als wachsartigen Feststoff zu ergeben, Smp. 110–114°C.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,15–1,25 (2H, m); 1,90–2,30 (9H, m); 2,90 (2H, m); 3,00 (2H, m); 7,75 (1H, m); 8,45 (1H, d); 8,60 (1H, d) ppm.
  • Beispiel 2
  • Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von 9-(3-Chlorbenzyl)-exo-3-cyano-9-azabicyclo[3.3.1]nonan
  • Stufe 1
  • 2-Ethoxy-3,4-dihydropyran (38,4 g) in Wasser (120 ml) wurde bei Umgebungstemperatur gerührt und mit konzentrierter Salzsäure (13,2 ml) für 1 Stunde behandelt, um eine farblose Lösung von Glutaraldehyd zu ergeben. 3-Chlorbenzylamin (42,5 g) wurde mit konzentrierter Salzsäure (30 ml) und Wasser (200 ml) behandelt, um eine Suspension des Hydrochloridsalzes zu ergeben, das zum Obigen bei Umgebungstemperatur gegeben. Aceton-1,3-dicarbonsäure (49,8 g) in Wasser (400 ml) wurde zur Mischung hinzugegeben, gefolgt von einer Pufferlösung, die aus Dinatriumhydrogenphosphat (23,3 g) und Natriumhydroxid (4,5 g) in Wasser (120 ml) hergestellt worden war. Tetrahydrofuran (200 ml) wurde hinzugegeben, um das erzeugte Gummi aufzulösen, und die Mischung wurde für 18 Stunden gerührt, worauf die Gasentwicklung aufhörte. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumcarbonat behandelt, um eine Lösung mit pH 10 zu ergeben, die mit Diethylether (2 × 500 ml) extrahiert wurde. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck eingedampft, um ein Gummi zu ergeben, das durch Elution durch eine Säule aus Kieselerde unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat [von 5 nach 30 Vol.-% Ethylacetat] fraktioniert wurde, um 9-(3-Chlorbenzyl)-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-on zu ergeben, 35 g, Smp. 74–5°C.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,55 (4H, m); 1,95 (2H, m); 2,28 (2H, d); 2,75 (2H, dd); 3,30 (2H, m); 3,90 (2H, s); 7,25 (3H, m); 7,43 (1H, m) ppm.
  • Stufe 2
  • Kalium-tert-butoxid (6,4 g) wurde unter Rühren in trockenem 1,2-Dimethoxyethan (60 ml) gelöst und unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0°C gekühlt. 4-Tolylsulfonylmethylisocyanid (8,0 g) in trockenem 1,2-Dimethoxyethan (80 ml) wurde langsam bei 0°C hinzugegeben und für 1 Stunde gerührt. Das Material aus Stufe 1 (5,0 g) in trockenem 1,2-Dimethoxyethan (40 ml) wurde langsam während 2 Stunden hinzugegeben, man ließ die Reaktion allmählich auf Umgebungstemperatur erwärmen und rührte für weitere 18 Stunden. Weiteres 4-Tolylsulfonylmethylisocyanid (2,0 g) wurde zur Reaktionsmischung hinzugegeben, die für weitere 4 Stunden gerührt wurde. Wasser (100 ml) wurde hinzugegeben, das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft, um ein braunes Öl zu ergeben, das zwischen Wasser (200 ml) und Ethylacetat (200 ml) aufgetrennt wurde, die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Fraktion erneut mit Ethylacetat (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck eingedampft, um ein dunkelbraunes Öl zu ergeben, das durch Elution durch eine Säule aus Kieselerde mit 20% Ethylacetat/Hexan fraktioniert wurde, um das geforderte Produkt als farbloses Öl zu ergeben, 1,7 g.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,50 (2H, m); 1,70 (2H, m); 1,90 (2H, m); 2,00 (2H, m); 2,20 (2H, m); 2,85 (2H, breit m); 3,35 (1H, m); 3,80 (2H, s); 7,20 (3H, m); 7,40 (1H, s) ppm.
  • Die folgenden Ketone wurden unter Verwendung eines zu Beispiel 2, Stufe 1 ähnlichen Verfahrens hergestellt:
    9-(2-Methylpropyl)-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-on:
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,90 (6H, d); 1,50 (4H, m); 1,70 (1H, m); 1,90 (2H, m); 2,20 (2H, d); 2,40 (2H, d); 2,65 (2H, dd); 3,30 (2H, m) ppm.
  • 9-Allyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-on:
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,50 (4H, m); 1,90 (2H, m); 2,20 (2H, d); 2,70 (2H, dd); 3,35 (4H, dd); 5,15 (1H, dd); 5,25 (1H, dt); 5,90 (1H, m) ppm.
  • 9-(2,2,2-Trifluorethyl)-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-on:
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,60 (4H, m); 1,90 (2H, m); 2,30 (2H, dd); 2,70 (2H, dd); 3,20 (2H, q); 3,40 (2H, m) ppm.
  • Die folgenden Nitrile wurde aus den entsprechenden Ketonen unter Verwendung eines zu Beispiel 2, Stufe 2 ähnlichen Verfahrens hergestellt:
    exo-9-Benzyl-3-cyano-9-azabicyclo[3.3.1]nonan:
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,42–1,55 (2H, m); 1,68–1,80 (2H, m); 1,85– 1,94 (2H, m); 2,00–2,15 (2H, m); 2,18–2,30 (2H, m); 2,85 – 2,92 (2H, m); 3,30–3,45 (1H, m); 3,85 (2H, s); 7,20–7,40 (5H, m) ppm, erhalten aus 9-Benzyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-on2.
  • 9-Allyl-exo-3-cyano-9-azabicyclo[3.3.1]nonan:
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,50 (2H, m); 1,70 (2H, m); 1,85 (2H, m); 2,00 (2H, m); 2,20 (2H, m); 2,90 (2H, m); 3,30 (2H, dd); 3,35 (1H, m); 5,10 (1H, dd); 5,20 (1H, dt); 5,80 (1H, m) ppm.
  • exo-3-Cyano-9-(2-methylpropyl)-9-azabicyclo[3.3.1]nonan:
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,9 (6H, d); 1,45 (2H, m); 1,60 (1H, m); 1,70 (2H, m); 1,85 (2H, m); 2,00 (2H, m); 2,20 (2H, m); 2,35 (2H, d); 2,80 (2H, m); 3,30 (1H, m) ppm.
  • exo-3-Cyano-9-(2,2,2-trifluorethyl)-9-azabicyclo[3.3.1]nonan:
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,50 (2H, m); 1,70 (2H, m); 1,90 (4H, dd); 2,20 (2H, m); 2,90 (2H, breit q); 3,10 (2H, q); 3,35 (1H, m) ppm.
  • Unter Verwendung eines zu Beispiel 1, Stufe 2 ähnlichen Verfahrens wurden die folgenden aus den entsprechenden Nitrilen hergestellt:
    9-Benzyl-exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-9-azabicyclo[3.3.1]nonan (farbloses Öl):
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,15 (2H, m); 1,95–2,30 (6H, m); 2,85–3,10 (4H, m); 3,60 (2H, s); 6,60 (2H, m); 7,15 (3H, m); 7,68 (1H, m); 8,55 (1H, d); 8,64 (1H d) ppm.
  • 9-Allyl-exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-9-azabicyclo[3.3.1]nonan.
  • 9-(3-Chlorbenzyl)-exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-9-azabicyclo[3.3.1]nonan.
  • exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-9-(2,2,2-trifluorethyl)-9-azabicyclo[3.3.1]nonan:
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,30 (2H, dd); 1,60–1,90 (6H, m); 2,30 (2H, dd); 3,00 (2H, q); 3,15 (2H, breit m); 7,50 (1H, t); 8,50 (1H, d); 8,65 (1H, d) ppm.
  • exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-9-(2-methylpropyl)-9-azabicyclo[3.3.1]nonan.
  • exo-3-(6-Chlorpyrazin-2-yl)-endo-3-cyano-9-(2,2,2-trifluorethyl)-9-azabicyclo[3.3.1]nonan:
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,25 (2H, m); 1,70 (3H, m); 2,10 (1H, m); 2,20 (2H, m); 3,10 (2H, breit Multiplett); 3,45 (2H, m); 3,85 (2H, q); 8,45 (1H, s); 8,75 (1H, s) ppm.
  • Beispiel 3
  • Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-9-carbonyloxyvinyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan.
  • exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan (1,0 g) wurde in trockenem 1,2-Dichlorethan (15 ml) bei 0°C unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst und mit einer Lösung aus Vinylchlorformiat (0,45 g) in trockenem 1,2-Dichlorethan (5 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen, für 1 Stunde gerührt, mit 4-N,N-Dimethylaminopyridin (0,005 g) versetzt, für weitere 2 Stunden gerührt und für 18 Stunden zum Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, zwischen Diethylether (200 ml) und Salzsäure (2 M) aufgetrennt, die organische Phase abgetrennt und mit Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck eingedampft, um das geforderte Produkt als blaßbraunes Gummi zu ergeben, 0,36 g.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,30 (2H, m); 1,70 (2H, m); 2,15 (1H, m); 2,30 (2H, m); 2,95 (2H, m); 4,55 (2H, m); 4,42 (1H, dd); 4,68 (1H, dd); 6,85 (1H, dd); 7,70 (1H, dd); 8,50 (1H, d); 8,60 (1H, d) ppm.
  • Beispiel 4
  • Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-9-azabicyclo[3.3.1]nonan.
  • Das Produkt aus Beispiel 3 (0,24 g) wurde in Methanol (1 ml), das Salzsäure (5 ml, 2 M) enthielt, unter Rühren gelöst und für 2,5 Stunden auf 90–100°C erwärmt. Die Reaktion wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumcarbonat-Lösung basisch gemacht und mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck eingedampft, um ein Gummi zu ergeben, das durch präparative Dickschichtchromatographie (Kieselerde, 10% Methanol in Dichlormethan) fraktioniert wurde, um das geforderte Produkt als blaßbraunes Gummi zu ergeben, 0,052 g. Molekülion 261.
  • Beispiel 5
  • Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-7-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-7-cyano-9-aza-9-methyl-3-oxabicyclo[3.3.1]nonan.
  • Stufe 1
  • Hydroxyacetaldehyddiethylacetal (3,75 g) wurde zu Natriumhydrid (0,8 g, 80% in Mineralöl) in Tetrahydrofuran (100 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Mischung wurde gerührt, und Bromacetaldehyddiethylacetal (5,0 g) und Kaliumiodid (0,1 g) wurden hinzugegeben. Die Mischung wurde für 16 Stunden zum Rückfluß erwärmt, mit Wasser versetzt und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Diethylether gelöst, die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingedampft, um Bis(2,2-diethoxyethyl)ether, 3,43 g, als gelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,20 (12H, t); 3,60 (8H, d); 3,70 (4H, q); 4,60 (2H, t) ppm.
  • Stufe 2
  • Bis(2,2-diethoxyethyl)ether (3,4 g) wurde mit Eisessig (0,9 ml) und Wasser (3,5 ml) für 45 Minuten unter Rühren zum Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt, zu einer Lösung aus Dinatriumorthophosphat (13,3 g) und Zitronensäure (3,45 g) in Wasser (80 ml) gegeben und mit Acetondicarbonsäure (4,9 g) und Methylaminhydrochlorid (2,03 g) versetzt. Die Mischung wurde durch Zugabe von 50%iger Natriumhydroxid-Lösung auf pH 5 eingestellt und für 48 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die orangebraune Lösung wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Diethylether gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit wäßrigem Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Dichlormethan (10 × 80 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingedampft, um 9-Aza-9-methyl-3-oxabicyclo[3.3.1]non-7-on, 1,15 g, als orangefarbenen Feststoff zu ergeben, Smp. 64–67°C.
  • Stufe 3
  • Kalium-tert-butoxid (5,44 g) wurde in trockenem 1,2-Dimethoxyethan (30 ml) bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, und (4-Tolylsulfonyl)methylisocyanid (6,37 g) in trockenem 1,2-Dimethoxyethan (80 ml) wurde hinzugetropft, während die Temperatur auf unter 5°C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde für 1 Stunde bei 0°C gerührt, 9-Aza-9-methyl-3-oxabicyclo[3.3.1]non-7-on (2,50 g) in trockenem 1,2-Dimethoxyethan (40 ml) langsam während 1,5 Stunden hinzugegeben, die Mischung auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und für 18 Stunden gerührt. Die Reaktions mischung wurde unter reduziertem Druck eingedampft, der Rückstand zwischen einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung und Ethylacetat aufgetrennt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck eingedampft, um ein braunes Öl zu ergeben, daß durch Chromatographie (Kieselerde, 2% Methanol in Dichlormethan) fraktioniert wurde, um 9-Aza-exo-7-cyano-9-methyl-3-oxabicyclo[3.3.1]nonan, 1,12 g, als braunes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 3,96 (2H, dt); 3,90 (1H, tt); 3,75 (2H, dd); 2,65 (2H, m); 2,55 (3H, s); 2,29 (2H, m); 1,90 (2H, m) ppm.
  • Stufe 4
  • exo-7-Cyano-9-aza-3-oxabicyclo[3.3.1]nonan (0,20 g) und 3,5-Dichlorpyridin (0,21 g) wurden unter Rühren in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre bei Umgebungstemperatur gelöst. Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (1,3 ml einer Tetrahydrofuran-Lösung, 1 M) wurde während 2 Stunden hinzugetropft und die Reaktionsmischung für 18 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (2 ml) beendet, unter reduziertem Druck eingedampft und der braune Rückstand zwischen einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung und Ethylacetat aufgetrennt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingedampft, um ein gelbes Öl zu ergeben, das durch Chromatographie (Kieselerde, 10% Ethanol in Ethylacetat) fraktioniert wurde, um das geforderte Produkt als blaßgelben Feststoff zu ergeben, 0,055 g.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,80 (1H, d); 8,60 (1H, d); 8,00 (1H, dd); 4,10 (2H, dt); 3,90 (2H, d); 2,80 (2H, m); 2,55 (3H, s); 2,50 (2H, dd); 2,30 (2H, d) ppm.
  • exo-7-(5-Brompyrid-3-yl)-endo-7-cyano-9-aza-9-methyl-3-oxabicyclo[3.3.1]nonan wurde in einem ähnlichen Verfahren unter Verwendung von 3,5-Dibrompyridin hergestellt (Verbindung Nr. 9, Tabelle I):
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,85 (1H, breit d); 8,65 (1H, breit d); 8,10 (1H, t); 4,10 (2H, dt); 3,90 (2H, d); 2,80 (2H, m); 2,55 (3H, s); 2,50 (2H, dd); 2,30 (2H, d) ppm.
  • Beispiel 6
  • Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Brompyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-6-en (Verbindung Nr. 1, Tabelle II).
  • Stufe 1
  • Imidazol (4,39 g) wurde zu einer gerührten Lösung aus tert-Butyldimethylsilylchlorid (4,87 g) in trockenem N,N-Dimethylformamid (25 ml) bei Umgebungstemperatur gegeben. exo-6-Hydroxy-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-on (Lit. 3; 5,0 g) in trockenem N,N-Dimethylformamid (25 ml) wurde hinzugegeben, die Mischung für 1 Stunde gerührt und für 18 Stunden gelagert. Die Reaktion wurde in Wasser gegossen, mit Diethylether extrahiert (dreimal), die vereinigte organische Phase mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck eingedampft, um exo-6-tert-Butyldimethylsilyloxy-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-on als blaßgelbes Öl zu ergeben, 8,7 g.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,05 (6H, s); 0,90 (9H, s); 2,00–2,30 (4H, m); 2,60–2,70 (2H, m); 2,68 (3H, s); 3,35 (1H, m); 3,60 (1H, m); 4,10 (1H, m) ppm.
  • Lit. 3: P. Nedenskov, N. Clauson-Kaas, Acta. Chem. Scand. 8, 1295, (1954).
  • Stufe 2
  • Kalium-tert-butoxid (10,84 g) wurde in trockenem 1,2-Dimethoxyethan (25 ml) bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, und eine Lösung aus 4-Tolylsulfonylmethylisocyanid (12,58 g) in trockenem 1,2-Dimethoxyethan (25 ml) wurde hinzugetropft, während die Reaktionstemperatur auf unter 10°C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung bei 0°C für 45 Minuten gerührt, und eine Lösung aus exo-6-tert-Butyldimethylsilyloxy-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-on (8,58 g) in trockenem 1,2-Dimethoxyethan (40 ml) wurde hinzugetropft. Die Reaktion wurde bei 0°C für eine weitere Stunde gerührt, auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und für 18 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit Salzsäure (2 M) neutralisiert und die Mischung unter reduziertem Druck eingedampft, um einen braunen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde mit Hexan extrahiert (3-mal) und die vereinigten Hexan-Extrakte unter reduziertem Druck eingedampft, um exo-6-tert-Butyldimethylsilyloxy-exo-3-cyano-8-methyl-8-azazbicyclo[3.2.1]octan (7,10 g) als gelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,05 (6H, s); 0,80 (9H, s); 1,55–2,15 (6H, m); 2,35–2,50 (1H, m); 2,49 (3H, s); 2,95 (1H, m); 3,30 (1H, m); 4,10 (1H, m) ppm.
  • Stufe 3
  • Das Produkt aus Stufe 2 (6,70 g) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (70 ml), das 3,5-Dibrompyridin (5,75 g) enthielt, bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre und Rühren gelöst. Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (24,3 ml einer Tetrahydrofuran-Lösung, 1 M) wurde zur Lösung hinzugetropft, wobei die Reaktionstemperatur auf unter 5°C gehalten wurde. Die Reaktion wurde bei 0°C für 1 Stunde gerührt und auf Umgebungstemperatur für 2 Tage erwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit weiterem 3,5-Dibrompyridin (0,86 g) behandelt, für 7 Stunden gerührt und für 18 Stunden gelagert. Die Mischung wurde in Wasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert (3-mal), die vereinigte organische Phase getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck unter Erhalt eines braunen Öls eingedampft. Das Öl wurde durch Chromatographie (Kieselerde, 5–10 Vol.-% Methanol in Dichlormethan) fraktioniert, um exo-3-(5-Brompyr)-exo-6-tert-butyldimethylsilyloxy-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.id-3-yl2.1]octan (Verbindung Nr. 1, Tabelle III), 6,19 g, als farblosen Feststoff zu ergeben, Smp. 86– 7°C.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,15 (6H, s); 0,90 (9H, s); 2,10–2,35 (5H, m); 2,60 (3H, s); 2,80 (1H, q); 3,20 (1H, m); 3,55 (1H, m); 5,00 (1H, m); 7,99 (1H, t); 8,60 (1H, d); 8,72 (1H, d) ppm.
  • exo-6-tert-Butyldimethylsilyloxy-exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-3-endocyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (Verbindung Nr. 2, Tabelle III), farbloser Feststoff; Smp. 82,5–83,5°C;
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,12 (6H, s); 0,90 (9H, s); 2,10–2,40 (5H, m); 2,60 (3H, s); 2,80 (1H, q), 3,20 (1H, m); 3,55 (1H, m); 5,00 (1H, m); 7,85 (1H, t); 8,52 (1H, d); 8,70 (1H, d), ppm wurde in einem ähnlichen Verfahren aus 3,5-Dichlorpyridin hergestellt.
  • exo-6-tert-Butyldimethylsilyloxy-exo-3-(6-chlorpyrazin-2-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (Verbindung Nr. 3, Tabelle III); blaßgelber Feststoff;
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,15 (6H, s); 0,90 (9H, s); 2,00–2,30 (3H, m); 2,50 (2H, d); 2,60 (3H, s); 2,80 (1H, dd); 3,22 (1H, m); 3,55 (1H, m); 5,00 (1H, m); 8,58 (1H, s); 8,80 (1H, s) ppm wurde in einem ähnlichen Verfahren aus 2,6-Dichlorpyrazin hergestellt.
  • Stufe 4
  • exo-3-(5-Brompyrid-3-yl)-exo-6-tert-butyldimethylsilyloxy-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (1,0 g) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde mit wäßriger Salzsäure (5 ml, 4 M) unter Rühren bei Umgebungstemperatur für 20 Stunden behandelt. Die Mischung wurde mit wäßriger Natriumcarbonat-Lösung neutralisiert und unter reduziertem Druck eingedampft. Der verbleibende Feststoff wurde mit Propan-2-ol extrahiert, die unlöslichen Stoffe wurden aus der Lösung abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Hexan gewaschen und filtriert, um exo-3-(5-Brompyrid-3-yl)-endo-3-cyano-exo-6-hydroxy-8-methyl-8- azabicyclo[3.2.1]octan (Verbindung Nr. 4, Tabelle III), 0,45 g, als farblosen Feststoff zu ergeben, Smp. 191,5–193,5°C.
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,00–2,35 (5H, m); 2,60 (3H, s); 2,90 (1H, q); 3,30 (1H, s); 3,55 (1H, m); 5,00 (1H, m); 8,00 (1H, t); 8,65 (1H, d); 8,75 (1H, d) ppm.
  • exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-exo-6-hydroxy-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (Verbindung Nr. 5, Tabelle III), farbloser Feststoff, Smp. 172–5°C, wurde in einem ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,00–2,40 (5H, m); 2,60 (3H, s); 2,90 (1H, q); 3,30 (1H, breit s); 3,55 (1H, m); 5,00 (1H, m); 7,85 (1H, t); 8,55 (1H, d); 8,70 (1H, d) ppm. Molekülion (MH+) 278.
  • exo-3-(6-Chlorpyrazin-2-yl)-endo-3-cyano-exo-6-hydroxy-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (Verbindung Nr. 6, Tabelle III), farbloser Feststoff, Smp. 179–180°C, wurde unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,85 (1H, dd); 2,00 (1H, dd); 2,05–2,20 (1H, m); 2,20–2,30 (1H, m); 2,50–2,70 (2H, m); 2,60 (3H, s); 2,95 (1H, q); 3,30 (1H, m); 3,55 (1H, m); 4,90 (1H, m); 8,60 (1H, s); 8,85 (1H, s) ppm. Molekülion 278.
  • Stufe 5
  • exo-3-(5-Brompyrid-3-yl)-endo-3-cyano-exo-6-hydroxy-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,500 g) wurde in trockenem Dichlormethan (5 ml) gerührt und mit 4-N,N-Dimethylaminopyridin (0,209 g) und 4-Tolylchlorthionoformiat (0,29 ml) bei Umgebungstemperatur behandelt. Die Reaktion wurde für 10 Stunden gerührt und für 2 Tage gelagert. Die Mischung wurde mit Hexan verdünnt, filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Kieselerde; Dichlormethan–5 Vol.-% Methanol in Dichlormethan) fraktioniert, um exo-3-(5-Brompyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-exo-6-(thiono-4-tolyloxy)-8-azabicyclo[3.2.1]octan, 0,44 g, als farblosen glasartigen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,20–2,40 (3H, m); 2,39 (3H, s); 2,50–2,65 (2H, m); 2,55 (3H, s); 3,00 (1H, q); 3,60–3,70 (2H, m); 6,25 (1H, m); 7,00 (2H, d); 7,20 (2H, d); 8,00 (1H, t); 8,65 (1H, d); 8,75 (1H, d) ppm.
  • exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-exo-6-(thiono-4-tolyloxy)-8-azabicyclo[3.2.1]octan, farbloser Feststoff, wurde aus der entsprechenden Zwischenstufe in einer ähnlichen Weise hergestellt.
  • exo-3-(6-Chlorpyrazin-2-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-exo-6-(thiono-4-tolyloxy)-8-azabicyclo[3.2.1]octan, farbloser Feststoff, wurde aus der entsprechenden Zwischenstufe in einer ähnlichen Weise hergestellt.
  • Stufe 6
  • Das Produkt aus Stufe 5 (0,43 g) wurde in trockenem Xylol (10 ml) gelöst und für 18 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erwärmt. Das Xylol wurde unter reduziertem Druck eingedampft und das verbleibende Gummi in Diethylether gelöst und mit wäßriger Natriumcarbonat-Lösung gewaschen. Die wäßrige Phase wurde erneut mit Diethylether extrahiert (4-mal) und die vereinigte organische Phase getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck eingedampft, um ein organgefarbenes Gummi zu ergeben, das durch Chromatographie (Kieselerde, 15% Methanol in Dichlormethan) fraktioniert wurde, um ein gelbes Gummi zu ergeben. Das gelbe Gummi wurde in wäßriger Salzsäure (2 M) gelöst, mit Ethylacetat extrahiert (3-mal), die saure Phase abgetrennt und mit wäßriger Natriumcarbonat-Lösung basisch gemacht. Die wäßrige basische Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert (5-mal), die Extrakte vereinigt, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck eingedampft, um exo-3-(5-Brompyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-6-en, 0,15 g, als farblosen Feststoff zu ergeben, Smp. 106–8°C.
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,20–2,35 (7 H, m); 3,65 (2H, m); 6,25 (2H, s); 8,02 (1H, t); 8,61 (1H, d); 8,75 (1H, d) ppm.
  • Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens hergestellt:
    exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-6-en (Verbindung Nr. 2, Tabelle II), farbloser Feststoff; Smp. 107,0– 108,5°C;
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,20–2,40 (4H, m); 2,30 (3H, s); 3,65 (2H, m); 6,25 (2H, s); 7,90 (1H, t); 8,50 (1H, d); 8,70 (1H, d) ppm.
  • exo-3-(6-Chlorpyrazin-2-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-6-en (Verbindung Nr. 3, Tabelle II), farbloser Feststoff; Smp. 107,0–109°C;
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,15 (2H, dd); 2,30 (3H, s); 2,55 (2H, dd); 3,70 (2H, m); 6,30 (2H, s); 8,55 (1H, s); 8,80 (1H, s) ppm.
  • Beispiel 7
  • Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von endo-3-Cyano-8-methylexo-3-(pyrid-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-6-en (Verbindung Nr. 4, Tabelle II).
  • Stufe 1
  • exo-6-Hydroxy-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-on (1,0 g) wurde in trockenem 1,2-Dimethoxyethan (25 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren gelöst, mit 4-Tolylsulfonylmethylisocyanid (1,64 g) behandelt und mit Ethanol (0,62 ml) versetzt. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und mit Kalium-tert-butoxid (2,46 g) portionsweise versetzt, wobei die Reaktionstemperatur auf unter 10°C gehalten wurde. Die Reaktion wurde für 2 Stunden bei 0–5°C gerührt, filtriert und das unlösliche Material mit 1,2-Dimethoxyethan gewaschen. Das vereinigte Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie (Kieselerde, 10 Vol.-% Methanol in Dichlormethan) fraktioniert, um exo-3-Cyano-exo-6-hydroxy-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]-octan, 0,265 g, als farblosen Feststoff zu ergeben, Smp. 120,0–121,5°C.
  • Stufe 2
  • Das Produkt aus Stufe 1 (0,065 g) in trockenem Tetrahydrofuran (2,0 ml) wurde mit Lithiumdiisopropylamid [hergestellt aus n-Butyllithium (0,34 ml, Hexan-Lösung, 2,5 M) und Diisopropylamin (0,087 g)] in trockenem Tetrahydrofuran (2,0 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren bei –78°C behandelt. Die Mischung wurde bei –28°C für 30 Minuten gerührt, erneut auf –78°C abgekühlt, eine Lösung aus 3-Fluorpyridin (0,038 g) in trockenem Tetrahydrofuran (1,0 ml) wurde hinzugetropft und die Reaktion auf Umgebungstemperatur während 18 Stunden erwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser behandelt, mit Dichlormethan extrahiert (3-mal), die Extrakte vereinigt, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Kieselerde, 20 Vol.-% Methanol in Dichlormethan) fraktioniert, um endo-3-Cyano-exo-6-hydroxy-8-methyl-exo-3-(pyrid-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan als farblosen Feststoff zu ergeben, 0,047 g, Smp. 123–125°C.
  • Stufe 3
  • Diethylaminoschwefeltrifluorid (0,022 g) wurde in trockenem Dichlormethan (0,5 ml) bei 0°C unter Rühren gelöst, und endo-3-Cyano-exo-6-hydroxy-8-methyl-exo-3-(pyrid-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,030 g) in trockenem Dichlormethan (0,5 ml) wurde hinzugetropft. Die Mischung wurde für 10 Minuten bei 0°C gerührt, auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen, erneut auf 0°C abgekühlt, mit weiterem Diethylaminoschwefeltrifluorid (0,010 ml) versetzt und die Reaktion auf Umgebungstemperatur für 18 Stunden erwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser behandelt, mit Dichlormethan extrahiert (3-mal), die vereinigte organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck unter Erhalt eines Öls eingedampft. Das Öl wurde durch Chromatographie (Kieselerde, 10 Vol.-% Methanol in Dichlormethan) fraktioniert, um endo-3-Cyano-8-methyl-exo-3-(pyrid-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-6-en, 0,006 g, als farblosen Feststoff zu ergeben, Smp. 64–65°C.
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,20–2,40 (4H, m); 2,30 (3H, s); 3,65 (2H, m); 6,25 (2H, s); 7,30 (1H, dd); 7,90 (1H, dt); 8,55 (1H, dd); 8,82 (1H, d) ppm.
  • Beispiel 8
  • Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Brompyrid-3-yl)-endo-3-cyano-exo-6-fluor-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • exo-3-(5-Brompyrid-3-yl)-endo-3-cyano-exo-6-hydroxy-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,50 g) in wasserfreiem Hydrogenfluorid (5 g) wurde unter Rühren auf –70°C abgekühlt und mit Schwefeltetrafluorid (2 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei –70°C für 3 Stunden gerührt, auf Umgebungstemperatur erwärmt, wobei die flüchtigen Stoffe als Abluft abzogen, und die verbleibende blaßgelbe Lösung auf Eis (100 g) gegossen. Die wäßrige Mischung wurde mit wäßrigem Natriumhydroxid (2 M) basisch gemacht, in Dichlormethan (2 × 30 ml) extrahiert und die vereinigte organische Phase erneut mit Salzsäure (2 × 10 ml; 2 M) extrahiert. Die vereinigte wäßrige saure Phase wurde unter reduziertem Druck eingedampft, um einen blaßgelben Feststoff zu ergeben, 0,52 g. Der Feststoff wurde mit gesättigter wäßriger Natriumcarbonat-Lösung behandelt und mit Ethylacetat extrahiert (3-mal). Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck eingedampft, um ein Gummi zu ergeben, 0,32 g, das durch Chromatographie (Kieselerde; 10% Methanol in Dichlormethan) fraktioniert wurde, um das geforderte Produkt als farblosen Feststoff zu ergeben, 0,11 g, Smp. 112–113°C.
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,15–2,35 (4H, m); 2,40–2,65 (1H, m); 2,55 (3H, t); 2,85–3,00 (1H, m); 3,50–3,70 (2H, m); 5,20 und 5,90 (1H, zwei m); 7,99 (1H, t); 8,65 (1H, d); 8,75 (1H, d) ppm.
  • Beispiel 9
  • Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Brompyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-6-on.
  • Zu einer gerührten Lösung aus Dimethylsulfoxid (0,33 ml, trocken) in trockenem Dichlormethan (2 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre bei –78°C wurde Oxalylchlorid (0,23 ml) getropft, während die Reaktionstemperatur auf unter –60°C gehalten wurde. Die Mischung wurde für 0,25 Stunden gerührt, und eine Lösung aus exo-3-(5-Brompyrid-3-yl)-endo-3-cyano-exo-6-hydroxy-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,50 g) in trockenem Dichlormethan (8 ml) wurde bei –60°C hinzugetropft und für 2 Stunden gerührt. Triethylamin (0,87 ml, trocken) wurde dann hinzugetropft, die Reaktion für 0,25 Stunden bei –60°C gerührt und für 2 Tage auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Die Mischung wurde in Wasser gegossen, mit Dichlormethan extrahiert (3-mal), die vereinigte Phase getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck eingedampft, um ein orangefarbenes Gummi zu ergeben, 0,40 g. Das Gummi wurde durch Chromatographie (Kieselerde; 10% Methanol in Dichlormethan) fraktioniert, um das geforderte Produkt als cremefarbenen Feststoff zu ergeben, 0,23 g, Smp. 147–149°C.
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,35–2,65 (7H, m); 2,70–2,95 (2H, m); 3,15 (1H, m); 3,75 (1H, m); 8,00 (1H, t); 8,68 (1H, d); 8,75 (1H, d) ppm.
  • Beispiel 10
  • Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Brompyrid-3-yl)-endo-3-cyano-6,6-difluor-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • exo-3-(5-Brompyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-6-on (0,50 g) wurde in Diethylaminoschwefeltrifluorid (5,0 ml) bei Umgebungstemperatur unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst. Die Lösung wurde für 6 Stunden auf 30°C erwärmt und bei Umgebungstemperatur für 18 Stunden gelagert. Die Reaktionsmischung wurde zu Eis getropft, mit wäßriger Natriumcarbonat-Lösung neutralisiert, mit Ethylacetat extrahiert (3-mal), getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck eingedampft, um das geforderte Produkt als cremefarbenen Feststoff zu ergeben, 0,33 g. Der Feststoff wurde weiter durch Chromatographie fraktioniert (Kieselerde; 5% Methanol in Dichlormethan), um das geforderte Produkt als farblosen Feststoff zu ergeben, 0,268 g.
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,20–2,35 (2H, m); 2,40–2,60 (5H, m); 2,70– 3,00 (2H, m); 3,30 (1H, m); 3,60 (1H, m); 8,05 (1H, t); 8,65 (1H, d); 8,80 (1H, d) ppm.
  • Beispiel 11
  • Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-6-en (Verbindung Nr. 5, Tabelle II).
  • Stufe 1
  • 2,5-Dimethoxy-2,5-dihydrofuran (97,5 g) wurde in Wasser (650 ml) gelöst und mit wäßriger Salzsäure (3,75 ml, 2 M) unter einer Stickstoffatmosphäre behandelt. Die Mischung wurde unter Rühren auf 96°C erwärmt und wäßriges Methanol (ca. 100 ml) aus dem Reaktionsgefäß abdestilliert, bis die Reaktionslösung 98–99°C erreichte. Die Reaktion wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, Acetondicarbonsäure (146 g) in einer Portion hinzugegeben, gefolgt von einer Lösung aus Natriumhydrogenphosphat (53,25 g) und Natriumhydroxid (15,0 g) in Wasser (500 ml). 1,4-Dioxan (100 ml) wurde hinzugegeben und eine Lösung aus Benzylaminhydrochlorid (71,75 g) in Wasser (330 ml) während 10 Minuten hinzugetropft. Die Mischung wurde schnell für weitere 4 Stunden gerührt, mit wäßriger Salzsäure (2 M) angesäuert, mit Dichlormethan (500 ml) versetzt, und die Reaktionsmischung für 10 Minuten gerührt. Die wäßrige Phase wurde vom verbleibenden braunen Gummi abdekantiert, durch ein Bett aus Kieselgur filtriert und das Filtrat mit Dichlormethan (3 × 500 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde aufgefangen, mit Kaliumcarbonat basisch gemacht und mit Ethylacetat (3 × 1000 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck eingedampft, um ein braunes Öl zu ergeben, 55 g, das eine Mischung aus exo- und endo-6-Hydroxy-8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-on enthielt (Verhältnis 7 : 1).
  • Stufe 2
  • tert-Butyldimethylsilylchlorid (26,5 g) wurde in N,N-Dimethylformamid (400 ml, trocken) unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst und Imidazol (25,0 g) in Portionen hinzugegeben. Die Mischung wurde für 10 Minuten gerührt und eine Lösung des Produkts aus Stufe 1 (55 g) in N,N-Dimethylformamid (250 ml, trocken) in Portionen hinzugegeben. Die dunkelbraune Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur für 3 Stunden gerührt, für 18 Stunden gelagert und in Wasser (2500 ml) gegossen. Das Produkt wurde in Hexan (3 × 800 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser (2 × 1000 ml) gewaschen und getrocknet (Natriumsulfat). Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft, um ein braunes Öl zu ergeben, 44,5 g, das eine Mischung aus exo- und endo-6-tert-Butyldimethylsilyloxy-8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-on enthielt (Verhältnis 7 : 1).
  • Stufe 3
  • Das Material aus Stufe 2 (44 g) in 1,2-Dimethoxyethan (160 ml, trocken), das 4-Tolylsulfonylmethylisocyanid (41 g) enthielt, wurde während 1,5 Stunden zu einer Mischung aus Kalium-tert-butoxid (19,0 g) und Natrium ethoxid (14,5 g) in 1,2-Dimethoxyethan (140 ml, trocken) bei 40°C unter einer Stickstoffatmosphäre getropft. Die Mischung wurde für 1 Stunde bei 40°C gerührt und auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und für weitere 18 Stunden gerührt. Die Mischung wurde in Wasser (1500 ml) gegossen, mit Hexan extrahiert (2 × 750 ml) und die vereinigten Phasen mit Wasser (400 ml) gewaschen und getrocknet (Natriumsulfat). Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck unter Erhalt eines braunen Gummis, 39,7 g, eingedampft, das eine Mischung aus exo- und endo-6-tert-Butyldimethylsilyloxy-8-benzylexo-3-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]octan enthielt (Verhältnis 7 : 1).
  • Stufe 4
  • Das Produkt aus Stufe 3 (15,0 g) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml), das 3,5-Dichlorpyridin (4,30 g) enthielt, bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren gelöst. Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (38,0 ml einer Tetrahydrofuran-Lösung, 1 M) wurde zur Lösung während 1 h hinzugetropft, wobei die Reaktionstemperatur auf unter 5°C gehalten wurde. Die Reaktion wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und für 18 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit weiterem Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (7,0 ml einer Tetrahydrofuran-Lösung, 1 M) behandelt, die über 2 Stunden bei Umgebungstemperatur zugetropft wurde, für 6 Stunden gerührt und für 18 Stunden gelagert. Die Mischung wurde in Wasser (500 ml) gegossen, mit Hexan (2 × 400 ml) extrahiert, die vereinigte organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und unter reduziertem Druck eingedampft, um ein braunes Öl zu ergeben, 18,5 g. Das Öl wurde durch Chromatographie (Kieselerde, Hexan/Ethylacetat 10 : 1, volumenbezogen) fraktioniert, um 8-Benzyl-exo-6-tert-butyldimethylsilyoxy-exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]octan zu ergeben, gelbes Öl, 7,8 g.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,15 (6H, zwei s); 0,90 (9H, s); 2,19–2,40 (5H, m); 2,80–2,90 (1H, q); 3,30 (1H, m); 3,60 (1H, m); 3,90–4,10 (2H, q); 5,05 (1H, dd); 7,20–7,45 (5H, m); 7,80 (1H, t); 8,55 (1H, d); 8,70 (1H, d) ppm.
  • Stufe 5
  • Das Produkt aus Stufe 4 (4,92 g) wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) unter Rühren gelöst, wäßrige Salzsäure (30 ml, 4 M) hinzugegeben und die Mischung bei Umgebungstemperatur für 18 Stunden gerührt und für 3 Tage gelagert. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert (dreimal) und die saure wäßrige Phase abgetrennt und mit Natriumcarbonat basisch gemacht. Die wäßrige basische Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert (3-mal), getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck eingedampft, um exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyanoexo-6-hydroxy-8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan als cremefarbenen Feststoff zu ergeben, 2,71 g, Smp. 162,5–164,5°C.
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,00 (1H, d); 2,10–2,40 (4H, m); 2,95 (1H, q); 3,40 (1H, m); 3,60 (1H, m); 4,00 (2H, q); 5,05 (1H, m); 7,20–7,40 (5H, m); 7,85 (1H, t); 8,55 (1H, d); 8,70 (1H, d) ppm.
  • Stufe 6
  • Das Produkt aus Stufe 5 (2,61 g) wurde in Dichlormethan (30 ml), das 4-Dimethylaminopyridin (0,99 g) enthielt, unter Rühren bei Umgebungstemperatur suspendiert. 4-Tolylchlorthionoformiat (1,25 ml) wurde hinzugetropft und die Reaktionsmischung bei Umgebungstemperatur für 18 Stunden gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen, mit Dichlormethan extrahiert (dreimal), die vereinigte organische Phase getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck eingedampft, um ein braunes Öl zu ergeben, das exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-exo-6-(thiono-4-tolyloxy)-8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan enthielt, das in Stufe 7 ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Stufe 7
  • Das Produkt aus Stufe 6 (4,5 g) wurde in Xylol (40 ml, trocken) gelöst und für 18 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren auf 160°C erwärmt. Die Reaktion wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit wäßriger Salzsäure (2 M) bis zu einer stark sauren Reaktion behandelt und mit Ethylacetat extrahiert (3-mal). Die wäßrige saure Phase wurde abgetrennt, mit Natriumcarbonat basisch gemacht, mit Ethylacetat extrahiert (3-mal) und die organischen Phasen vereinigt und getrocknet (Magnesiumsulfat). Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft, um das geforderte Produkt als cremefarbenen Feststoff zu ergeben, 2,20 g. Eine Portion (0,2 g) wurde durch Dickschichtchromatographie (Kieselerde; Hexan/Ethylacetat 1 : 1, volumenbezogen) fraktioniert, um eine analysenreine Probe des geforderten Produkts zu ergeben (0,15 g), farbloser Feststoff, Smp. 130–1°C.
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,20–2,40 (4H, m); 3,60 (2H, s); 3,75 (2H, m); 6,30 (2H, s); 7,20–7,40 (5H, m); 7,85 (1H, t); 8,55 (1H, d); 8,75 (1H, d) ppm.
  • Beispiel 12
  • Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]oct-6-en (Verbindung Nr. 6, Tabelle II).
  • Das Produkt aus Beispiel 11, Stufe 7 (2,0 g) wurde in Monofluorbenzol (20 ml, trocken), das Diethylazodicarboxylat (1,5 ml) enthielt, gelöst und die Mischung unter Rühren für 5 Tage zum Rückfluß erwärmt. Weiteres Diethylazodicarboxylat (1,5 ml) wurde hinzugegeben, die Reaktion für weitere 2 Tage erwärmt und bei Umgebungstemperatur für 18 Stunden gelagert. Die flüchtigen Stoffe wurden unter reduziertem Druck verdampft, um ein orangebraunes Gummi zu ergeben, das in Ethanol (20 ml) gelöst wurde, das wäßrige Salzsäure (20 ml, 2 M) enthielt. Die Lösung wurde unter Rühren für 7 Stunden zum Rückfluß erwärmt, auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und für 18 Stunden gelagert. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert (3-mal) und die wäßrige saure Phase abgetrennt und mit Natriumcarbonat basisch gemacht. Die wäßrige basische Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert (3-mal), getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck eingedampft, um ein orangefarbenes Öl zu ergeben. Das Öl wurde durch Elution durch eine kurze Säule aus Kieselerde mit Hexan/Ethylacetat (1 : 1, volumenbezogen) um Nebenprodukte zu entfernen und mit Dichlormethan/Methanol (10 : 1, volumenbezogen) fraktioniert, um das geforderte Produkt zu ergeben (0,7 g), farbloser Feststoff, Smp. 94,5–95,5°C. Eine Probe wurde durch präparative Dickschichtchromatographie (Kieselerde; 20% Methanol/Dichlormethan) fraktioniert, um eine analysenreine Probe bereitzustellen, Smp. 98–100°C.
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,15–2,40 (4H, m); 4,10 (2H, m); 6,50 (2H, m); 7,85 (1H, t); 8,55 (1H, d); 8,70 (1H, d) ppm.
  • Beispiel 13
  • Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(2,2-difluorethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-6-en (Verbindung Nr. 7, Tabelle II).
  • Das Produkt aus Beispiel 11, Stufe 7 (0,19 g) wurde in N,N-Dimethylformamid (0,4 ml, trocken), das Kaliumcarbonat (0,16 g), Kaliumiodid (0,026 g) und 1-Brom-2,2-difluorethan (0,157 g) enthielt, gelöst. Die Mischung wurde gerührt und in einem versiegelten Glasgefäß für 3 Tage auf 50°C erwärmt, auf Umgebungstemperatur abgekühlt und in Wasser gegossen. Die Mischung wurde mit Diethylether extrahiert (4-mal), die vereinigten organischen Phasen mit wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck eingedampft, um einen farblosen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde durch präparative Dickschichtchromatographie (basisches Aluminiumoxid; Diethylether) fraktioniert, um das geforderte Produkt als farblosen Feststoff zu ergeben, 0,114 g, Smp. 120,0–121,5°C.
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,20–2,40 (4H, m); 2,65–2,80 (2H, dt); 3,85 (2H, m); 5,70–6,10 (1H, tt); 6,30 (2H, s); 7,85 (1H, t); 8,55 (1H, d); 8,70 (1H, d) ppm.
  • Beispiel 14
  • Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Brompyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(vinyloxycarbonyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-6-en (Verbindung Nr. 8, Tabelle II).
  • Vinylchlorformiat (0,1 ml, gelagert über wasserfreiem Kaliumcarbonat) wurde zu 1,2-Dichlorethan (10 ml, trocken) gegeben und die Hälfte des Volumens des Lösungsmittels abdestilliert, um etwaiges, im Chlorformiat verbliebenes Resthydrogenchlorid zu entfernen. Zur Lösung bei Umgebungstemperatur wurde das Produkt aus Beispiel 6, Stufe 6 (0,100 g) gegeben und die Mischung für 1 Stunde gerührt und dann für 48 Stunden zum Rückfluß erwärmt. Weiteres Vinylchlorformiat (0,1 ml) wurde zur Reaktionsmischung gegeben, die für zusätzliche 48 Stunden erwärmt wurde, die Reaktion wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und in gesättigte wäßrige Ammoniumchlorid-Lösung gegossen. Das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert (3-mal) und die vereinigten Extrakte mit Ammoniumchlorid-Lösung zurückgewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck eingedampft, um ein gelbes Öl zu ergeben. Das Öl wurde durch präparative Dickschichtchromatographie (Kieselerde; Hexan/Ethylacetat 1 : 1, volumenbezugen) fraktioniert, um das geforderte Produkt als blaßgelbes Öl zu ergeben, 0,057 g.
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,20–2,45 (4H, m); 4,55 (1H, dd); 4,85 (1H, dd); 4,95 (2H, m); 6,45 (2H, brd); 7,25 (1H, t); 7,90 (1H, t); 8,62 (2H, zwei d) ppm.
  • Beispiel 15
  • Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Brompyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]oct-6-en (Verbindung Nr. 9, Tabelle II).
  • Das Produkt aus Beispiel 6, Stufe 6 (0,150 g) wurde in Fluorbenzol (2 ml, trocken), das Diethylazodicarboxylat (0,12 ml) enthielt, gelöst und unter Rühren für 18 Stunde zum Rückfluß erwärmt. Die Reaktion wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, unter reduziertem Druck eingedampft, das verbleibende gelbe Öl in Ethanol (2 ml), das wäßrige Salzsäure (2 ml, 2 M) enthielt, gelöst und für 4 Stunden zum Rückfluß erwärmt und auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Die Mischung wurde in verdünnte Salzsäure gegossen und mit Dichlormethan extrahiert (3-mal) und die wäßrige Phase mit Natriumcarbonat basisch gemacht. Die basische wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert (3-mal), die vereinigten Extrakte mit wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck eingedampft, um ein gelbes Gummi zu ergeben. Das Gummi wurde durch präparative Dickschichtchromatographie (Kieselerde; 20% Methanol/Dichlormethan) fraktioniert, um das geforderte Produkt als farblosen Feststoff zu ergeben, 0,078 g, Smp. 150–151°C.
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,15–2,35 (4H, m); 4,10 (2H, m); 6,50 (2H, s); 8,05 (1H, t); 8,62 (1H, d); 8,78 (1H, d) ppm.
  • Beispiel 16
  • Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von 8-Allyl-exo-3-(5-brompyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]oct-6-en (Verbindung Nr. 10, Tabelle II).
  • Das Produkt aus Beispiel 15 (0,200 g) wurde in Ethanol (5 ml, trocken), das wasserfreies Kaliumcarbonat (0,095 g) und Allylbromid (0,1 ml) enthielt, gelöst. Die Mischung wurde gerührt und für 7 Stunden zum Rückfluß erwärmt und auf Umgebungstemperatur für 18 Stunden abkühlen gelassen. Das unlösliche anorganische Material wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat unter reduziertem Druck eingedampft, um ein gelbes Öl zu ergeben, das durch präparative Dickschichtchromatographie (Kieselerde; 5% Methanol/Dichlormethan) fraktioniert wurde, um das geforderte Produkt als cremefarbenen Feststoff zu ergeben, 0,123 g, Smp. 84,5–85,5°C.
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,25 (4H, m); 3,00 (2H, d); 3,80 (2H, m); 5,20 (2H, m); 5,80–5,95 (1H, m); 6,25 (2H, s); 8,00 (1H, t); 8,60 (1H, d); 8,75 (1H, d) ppm.
  • Beispiel 17
  • Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Brompyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(2,2,2-trifluorethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-6-en (Verbindung Nr. 11, Tabelle II).
  • 2,2,2-Trifluorethanol (0,050 ml) wurde in Dichlormethan (2 ml, trocken) gelöst, das N,N-Diisopropylethylamin (0,13 ml) enthielt, und auf –78°C unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre abgekühlt. Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,13 g) wurde zur Mischung hinzugetropft, die bei –78°C für 0,5 Stunden gerührt wurde, dann auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und für eine weitere Stunde gerührt. Das Produkt aus Beispiel 15 (0,200 g) wurde in Dichlormethan (2 ml, trocken), das N,N-Diisopropylethylamin (0,13 ml) enthielt, gelöst und die Mischung zur zuvor hergestellten Lösung aus 2,2,2-Trifluorethyltrifluormethansulfonat gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur für 4 Stunden gerührt und für 18 Stunden gelagert.
  • Weiteres 2,2,2-Trifluorethyltrifluormethansulfonat wurde wie zuvor beschrieben hergestellt [aus Trifluorethanol (0,1 ml), Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,26 ml) und N,N-Diisopropylethylamin (0,13 ml) in Dichlormethan (2 ml)] und zur Reaktion gegeben, die bei Umgebungstemperatur für zusätzliche 5 Stunden gerührt wurde. Die Mischung wurde in eine gesättigte Lösung aus wäßrigem Natriumcarbonat gegossen, mit Ethylacetat extrahiert (3-mal). Die vereinigte organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck eingedampft, um einen orangefarbenen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde durch präparative Dickschichtchromatographie (Kieselerde; Hexan : Ethylacetat 1 : 1, volumenbezogen) fraktioniert, um das geforderte Produkt als farblosen Feststoff zu ergeben, 0,050 g, Smp. 128–130°C.
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,20–2,40 (4H, m); 2,90 (2H, q); 3,90 (2H, m); 6,35 (2H, s); 7,95 (1H, t); 8,65 (1H, d); 8,75 (1H, d) ppm.
  • Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens aus dem entsprechenden Amin hergestellt:
    exo-3-(5-Brompyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(2-methylpentyl)-8-azabicyclo[3.2.1)oct-6-en (Verbindung Nr. 12, Tabelle II), orangefarbenes Gummi;
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,85–0,95 (6H, m); 1,25–1,55 (5H, m); 2,05 (1H, m); 21,20–2,35 (5H, m); 3,70 (2H, m); 6,25 (2H, q); 8,00 (1H, t); 8,60 (1H, d); 8,70 (1H, d) ppm wurde aus 3-Methylpentanol hergestellt.
  • exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(2,2,2-trifluorethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-6-en (Verbindung Nr. 13, Tabelle II), farbloser Feststoff; Smp. 117–120°C;
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,25–2,40 (4H, m); 2,90 (2H, q); 3,85 (2H, m); 6,35 (2H, s); 7,50 (1H, t); 8,55 (1H, d); 8,75 (1H, d) ppm wurde hergestellt aus 2,2,2-Trifluorethanol.
  • exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(2-methylpropyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-6-en (Verbindung Nr. 14, Tabelle II), farbloses Öl;
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,95 (6H, d); 1,65 (1H, m); 2,10–2,35 (6H, m); 3,70 (2H, m); 6,25 (2H, s); 7,85 (1H, t); 8,55 (1H, d), 8,70 (1H, d) ppm wurde aus 2-Methylpropan-1-ol hergestellt.
  • Beispiel 18
  • Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(ethoxycarbonyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-6-en (Verbindung Nr. 15, Tabelle II).
  • Ethylchlorformiat (0,040 ml) wurde zum Produkt aus Beispiel 12, Stufe 7 (0,10 g), gelöst in Dichlormethan (2 ml, trocken), enthaltend N,N-Diisopropylethylamin (0,078 ml), gegeben und die Mischung bei Umgebungstemperatur für 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde in eine Lösung aus wäßrigem Natriumcarbonat (20 ml) gegossen, mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck eingedampft, um das geforderte Produkt als farbloses Öl zu ergeben, 0,122 g.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,20 (3H, t); 2,20–2,45 (4H, m); 4,25 (2H, q); 4,85 (2H, m); 6,45 (2H, m); 7,75 (1H, t); 8,50 (1H, d); 8,55 (1H, d) ppm.
  • Beispiel 19
  • Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(3,3,3-trifluorpropyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-6-en (Verbindung Nr. 16, Tabelle II).
  • Das Produkt aus Beispiel 11, Stufe 7 (0,21 g) war in N,N-Dimethylformamid (3 ml, trocken) gelöst, das Kaliumiodid (0,02 g, Katalysator) und 1-Brom-3,3,3-trifluorpropan (0,090 ml) enthielt. Die Mischung wurde unter Rühren für 24 Stunden auf 80°C erwärmt, mit weiterem 1-Brom-3,3,3-trifluorpropan (0,040 ml) versetzt und die Mischung für zusätzliche 3 Stunden auf 90°C erwärmt. Die Reaktion wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, für 18 Stunden gelagert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung (10 ml) behandelt und mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck unter Erhalt eines Gummis eingedampft. Das Gummi wurde durch präparative Dickschichtchromatographie (basisches Aluminiumoxid; Diethylether) fraktioniert, um das geforderte Produkt als farblosen wachsartigen Feststoff zu ergeben (0,096 g, kein fester Smp., Erweichung 70–80°C).
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,20–2,40 (6H, m); 2,65 (2H, t); 3,75 (2H, m); 6,30 (2H, s); 7,85 (1H, t); 8,55 (1H, d); 8,70 (1H, d) ppm.
  • Beispiel 20
  • Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(prop-2-in-1-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-6-en (Verbindung Nr. 17, Tabelle II).
  • Das Produkt aus Beispiel 11, Stufe 7 (1,00 g) wurde in Propan-2-ol (10 ml, trocken) gelöst, das wasserfreies Kaliumcarbonat (1,00 g) und Propargylchlorid (0,50 ml) enthielt. Die Mischung wurde für 10 Stunden unter Rühren zum Rückfluß erwärmt, auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und dann für 18 Stunden gelagert. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, der Rückstand in Ethylacetat (20 ml) extrahiert und der Extrakt mit wäßriger Natriumcarbonat-Lösung (2 × 20 ml) extrahiert, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck eingedampft, um ein braunes Gummi zu ergeben. Das Gummi wurde durch präparative Dickschichtchromatographie (basisches Aluminiumoxid; Hexan : Ethylacetat 4 : 1, volumenbezogen) fraktioniert, um das geforderte Produkt als Feststoff zu ergeben, 0,072 g, Smp. 124–127°C.
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,20–2,40 (5H, m); 3,20 (2H, d); 3,95 (2H, m); 6,25 (2H, s); 7,90 (1H, t); 8,55 (1H, d); 8,70 (1H, d) ppm.
  • Beispiel 21
  • Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von 8-(But-2-in-4-yl)-exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]oct-6-en (Verbindung Nr. 18, Tabelle II).
  • Das Produkt aus Beispiel 11, Stufe 7 (0,200 g) wurde in Tetrahydrofuran (2 ml, trocken) gelöst, das N,N-Diisopropylethylamin (0,14 ml) und But-2-in-1-yl-4-tolylsulfonat (0,182 g) enthielt. Die Mischung wurde gerührt und für 2 Stunden zum Rückfluß erwärmt, auf Umgebungstemperatur abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Diethylether extrahiert (3-mal). Die vereinigte organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), unter reduziertem Druck eingedampft und das verbleibende gelbe Gummi durch präparative Dickschichtchromatographie (Kieselerde, Hexan : Ethylacetat 1 : 1, volumenbezogen) fraktioniert, um das geforderte Produkt als farblosen Feststoff zu ergeben, 0,073 g, Smp. 132–3°C.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,85 (3H, t); 2,20–2,40 (4H, m); 3,15 (2H, m); 3,95 (2H, m); 6,25 (2H, s); 7,90 (1H, t); 8,55 (1H, d); 8,75 (1H, d) ppm.
  • Beispiel 22
  • Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(2-cyanoethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-6-en (Verbindung Nr. 19, Tabelle II).
  • Das Produkt aus Beispiel 11, Stufe 7 (0,200 g) wurde in N,N-Dimethylformamid (3 ml, trocken) gelöst, das N,N-Diisopropylethylamin (0,16 ml) und 1-Brom-2-cyanoethan (0,074 ml) enthielt. Die Mischung wurde gerührt und für 18 Stunden auf 100°C erwärmt, die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt, in Wasser gegossen, mit Diethylether (3-mal) extrahiert, die vereinigten Extrakte mit Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck eingedampft, um ein braunes Öl zu ergeben. Das Öl wurde durch präparative Dickschichtchromatographie (Kieselerde; Hexan : Ethylacetat 1 : 1, volumenbezogen) fraktioniert, um das geforderte Produkt als blaßgelbes Öl zu ergeben, 0,095 g.
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,20–2,40 (4H, m); 2,50 (2H, t); 2,70 (2H, t); 3,85 (2H, m); 6,35 (2H, s); 7,85 (1H, t); 8,55 (1H, d); 8,70 (1H, d) ppm.
  • Beispiel 23
  • Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(methylpropion-2-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-6-en (Verbindung Nr. 20, Tabelle II) und 8-[Carbonyloxy(methylpropion-2-yl)]-exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]oct-6-en (Verbindung Nr. 21, Tabelle 22).
  • Das Produkt aus Beispiel 11, Stufe 7 (0,195 g) wurde in N-Methylpyrrolidin-2-on (2 ml, trocken), das Methyl-(S)(–)-2-chlorpropionat (0,17 ml) und Kaliumcarbonat (0,164 g, wasserfrei) enthielt, gelöst. Die Mischung wurde in einem versiegelten Glasgefäß für 24 Stunden auf 100°C erwärmt, auf Umgebungstemperatur abgekühlt und in Wasser gegossen. Die wäßrige Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert (3-mal), die vereinigten Extrakte mit einer wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck eingedampft, um ein braunes Öl zu ergeben. Das Öl wurde durch Dickschichtchromatographie (Kieselerde; Ethylacetat) fraktioniert, um ein gelbes Öl zu ergeben, 0,050 g, das weiter durch HPLC fraktioniert wurde, (Partisil 5, Hexan : Ethylacetat 1 : 1, volumenbezogen), um zu ergeben:
    exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(methylpropion-2-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-6-en, 0,022 g als farbloses Öl;
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,30 (3H, d); 2,20–2,40 (4H, m); 3,30 (1H, q); 3,70 (3H, s); 3,90 (1H, m); 4,05 (1H, m); 6,30 (2H, m); 7,85 (1H, t); 8,55 (1H, d); 8,70 (1H, d) ppm; und
  • 8-[Carbonyloxy(methylpropion-2-yl)]-exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]oct-6-en, 0,085 g als farbloses Gummi;
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,55 (3H, m); 2,10–2,20 (2H, m); 2,40 (1H, dd); 2,70 (1H, dd); 3,85 (3H, s); 4,80 (1H, m); 4,90 (1H, m); 5,20 (1H, q); 6,45 (2H, m); 8,10 (1H, t); 8,55 (1H, d); 8,80 (1H, d) ppm.
  • Beispiel 24
  • Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-(methoxy)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-6-en (Verbindung Nr. 22, Tabelle II).
  • Stufe 1
  • Das Produkt aus Beispiel 11, Stufe 7 (0,600 g) wurde zu einer gerührten Suspension aus Dinatriumhydrogenphosphat (1,735 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) bei Umgebungstemperatur gegeben. Benzoylperoxid (0,929 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde hinzugetropft und die Mischung für 6 Tage bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde in wäßrige Natriummetabisulfit-Lösung gegossen, mit Natriumcarbonat basisch gemacht und in Ethylacetat extrahiert (4-mal). Die vereinigte organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck eingedampft, um ein blaßgelbes Öl zu ergeben. Das Öl wurde durch Chromatographie (Kieselerde; 10–50% Ethylacetat in Hexan) fraktioniert, um 8-(Benzoyloxy)-exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]oct-6-en (Verbindung Nr. 23, Tabelle II) als farblosen Feststoff zu ergeben, 0,625 g, Smp. 140,5–141,5°C.
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,15 und 2,45 (2H, zwei m); 2,60 und 2,75 (2H, zwei dd); 4,45 und 4,50 (2H, zwei m); 6,40 und 6,50 (2H, zwei m); 7,40–7,70 (3H, m); 7,90–8,10 (3H, m); 8,60 (1H, d); 8,80 (1H, d) ppm, übereinstimmend mit einer 6 : 1-Mischung der äquatorialen und axialen N-substituierten Isomere.
  • Stufe 2
  • Das Produkt aus Stufe 1 (0,525 g) wurde zu einer Lösung aus Kaliumhydroxid (0,121 g) in Methanol (5 ml) bei Umgebungstemperatur gegeben und für 2 Stunden gerührt und für 18 Stunden gelagert. Die Mischung wurde mit einem geringen Volumen Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert (3-mal), die vereinigten Extrakte getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck eingedampft, um einen farblosen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde mit heißem Hexan extrahiert, um geringfügige Verunreinigungen zu entfernen, und das unlösliche exo-3-(5-Chlorpyrid-3-yl)-endo-3-cyano-8-hydroxy-8-azabicyclo[3.2.1]oct-6-en (Verbindung Nr. 24, Tabelle II), 0,250 g, durch Filtration aufgefangen.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,85 (d), 2,35–2,50 (zwei dd), 2,70 (dd), insgesamt 4H; 3,85 (m) und 4,18 (m), insgesamt 2H; 6,32 und 6,36 (zwei s), insgesamt 2H; 7,85 und 8,02 (zwei t) insgesamt 1H; 8,54 (d, 1H); 8,68 und 8,86 (zwei d) ppm, insgesamt 1H; übereinstimmend mit einer 3 : 1-Mischung aus N-Hydroxy-axialen und -äquatorialen Isomeren.
  • Stufe 3
  • Das Produkt aus Stufe 2 (0,200 g) in N,N-Dimethylformamid (3 ml, trocken) wurde zu einer gerührten Suspension aus Natriumhydrid (0,031 g, 60%ige Dispersion in Mineralöl) in N,N-Dimethylformamid (2 ml, trocken) bei –10°C unter einer Stickstoffatmosphäre getropft. Die orangefarbene Lösung wurde für 0,25 Stunden gerührt, Methyliodid (0,048 ml) hinzugegeben und die Mischung bei 0°C für 4 Stunden gerührt und für 5 Tage bei 5°C gelagert. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert (3-mal). Die vereinigten Extrakte wurden mit einer wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck eingedampft, um ein gelbes Öl zu ergeben. Das Öl wurde durch präparative Dickschichtchromatographie (Kieselerde; Ethylacetat) fraktioniert, um das geforderte Produkt als gelbes Gummi zu ergeben, 0,025 g.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,90 (dd), 2,30–2,60 (m), insgesamt 4H; 3,55 und 3,65 (zwei s), insgesamt 3H; 4,05 und 4,25 (zwei m), insgesamt 2H; 6,30 und 6,35 (ein s, ein dd), insgesamt 2H; 7,85 und 7,95 (zwei t), insgesamt 1H; 8,55 (1H, d); 8,70 und 8,80 (zwei d) ppm, insgesamt 1H; übereinstimmend mit einer 1 : 1-Mischung der axialen und äquatorialen N-substituierten Isomere.
  • Beispiel 25
  • Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von exo-3-(6-Methoxypyrazin-2-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-6-en (Verbindung Nr. 25, Tabelle II).
  • exo-3-(6-Chlorpyrazin-2-yl)-endo-3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-6-en (0,303 g) wurde in Methanol (10 ml) gelöst und mit Natriummethoxid unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre behandelt. Die Mischung wurde für 24 Stunden zum Rückfluß erwärmt, auf Umgebungstemperatur abgekühlt und für 1 Tag gelagert. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft und der Rückstand in Diethylether extrahiert und filtriert, um das anorganische Material zu entfernen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, um das geforderte Produkt als farblosen Feststoff zu ergeben, 0,28 g, Smp. 92–4°C.
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,20 (2H, dd); 2,30 (3H, s); 2,50 (2H, dd); 3,65 (2H, m); 4,00 (3H, s); 6,28 (2H, s); 8,15 (1H, s); 8,40 (1H, s) ppm.
  • Beispiel 26
  • Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von 8-Benzyl-exo-3-(5-chlorpyridyl)-6-exo-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]octan und 8-Benzyl-exo-3-(5-chlorpyridyl)-6-endo-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]octan.
  • Stufe 1
  • 8-Benzyl-exo-6-tert-butyldimethylsilyloxy-exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-3-endo-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]octan (4,90 g) wurde in Tetrahydrofuran (trocken, 60 ml) gelöst und unter Rühren und unter einer inerten Stickstoffatmosphäre auf 0°C abgekühlt. Lithiumaluminiumhydrid (21,0 ml einer Lösung in Tetrahydrofuran, 1 M) wurde während 30 Minuten hinzugetropft, die Mischung für eine weitere Stunde bei 0°C gerührt und auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktion wurde für 30 Stunden gelagert, in dieser Zugabereihenfolge mit Wasser (0,76 ml), Natriumhydroxid-Lösung (0,76 ml, 2 M) und weiterem Wasser (1,52 ml) abgeschreckt. Die resultierende Mischung wurde durch ein Bett aus Kieselgur filtriert und das Filtrat zwischen Wasser und Ethylacetat aufgetrennt. Die wäßrige Fraktion wurde abgetrennt, erneut mit Ethylacetat extrahiert (dreimal) und die vereinigte organische Phase getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck eingedampft, um ein braunes Gummi zu ergeben, 3,23 g, das 8-Benzyl-exo-6-tert-butyldimethylsilyloxy-endo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan enthielt.
  • Stufe 2
  • Das Produkt aus Stufe 1 (3,23 g) wurde in Tetrahydrofuran (25 ml) unter Rühren gelöst und mit Salzsäure (50 ml, 4 M) versetzt. Die Reaktion wurde für 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und für 18 Stunden gelagert. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt, mit Ethylacetat gewaschen (2-mal) und die wäßrige Fraktion mit wäßriger Natriumcarbonat-Lösung basisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert (3-mal). Die Dichlormethan-Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck eingedampft, um ein Gummi zu ergeben, 1,34 g. Das Gummi wurde mit heißem Ethylacetat extrahiert, filtriert und erneut unter reduziertem Druck eingedampft, um ein Gummi zu ergeben, 1,15 g, das 8-Benzyl-exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-exo-6-hydroxy-8-azabicyclo[3.2.1]octan enthielt.
  • Stufe 3
  • Dimethylsulfoxid (trocken, 0,52 ml) wurde in Dichlormethan (trocken, 2 ml) gelöst und unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren auf –75°C abgekühlt. Oxalylchlorid (0,23 ml) wurde hinzugetropft, wobei die Reaktion auf unter –60°C gehalten wurde. Die Mischung wurde für 30 Minuten bei –75°C gerührt, und das Produkt aus Stufe 2 (0,500 g) in Dichlormethan (8 ml) wurde hinzugetropft, während die Reaktion auf unter –60°C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktion für 2 Stunden bei –75°C gerührt, Triethylamin (trocken, 0,85 ml) wurde hinzugetropft, für zusätzliche 15 Minuten bei –75°C gerührt und auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Die Mischung wurde für 18 Stunden gelagert, mit Wasser abgeschreckt, mit Ethylacetat extrahiert (3-mal) und die vereinigte organische Phase getrocknet (Magnesiumsulfat), dann unter reduziertem Druck eingedampft, um ein braunes Gummi zu ergeben, 0,487 g. Das Gummi wurde durch präparative Dickschichtchromatogrpahie (Kieselerde, Ethylacetat) fraktioniert, um 8-Benzyl-exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-6-on zu ergeben, orangefarbenes Gummi, 0,165 g.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,70–1,90 (1H, m); 1,95–2,25 (4H, m); 2,80 (1H, dd); 2,90–3,10 (1H, m); 3,20 (1H, breit m); 3,70 (1H, breit m); 3,65– 3,85 (2H, q); 7,25–7,40 (5H, m); 7,60 (1H, t); 8,35 (1H, d); 8,45 (1H, d) ppm.
  • Stufe 4
  • Kalium-tert-butoxid (0,062 g) und Natriumethoxid (0,050 g) wurde in 1,2-Dimethoxyethan (trocken, 2 ml) unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst und auf 40°C erwärmt. Das Produkt aus Stufe 3 (0,150 g) und 4-Tolylmethylsulfonylisocyanid (0,134 g) in 1,2-Dimethoxyethan (trocken, 3 ml) wurden hinzugegeben und die Reaktion für 6 Stunden auf 40°C gehalten. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen, für 48 Stunden gelagert, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert (dreimal). Die vereinigte organische Fraktion wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck eingedampft, um ein Gummi zu ergeben. Das Gummi wurde durch präparative Dickschichtchromatographie (Kieselerde, Hexan/Ethylacetat 1 : 1, volumenbezogen) fraktioniert, um das geforderte Produkt, 0,020 g, als 1 : 1-Mischung aus 6-endo-Cyano- und 6-exo-Cyano-Isomeren zu ergeben. Molekülion 337.
  • Beispiel 27
  • Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von 8-Benzyl-exo-3-(5-chlorpyridyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-6-en.
  • Stufe 1
  • 8-Benzyl-exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-exo-6-hydroxy-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,500 g) wurde unter Rühren in Dichlormethan (trocken, 5 ml), das Triethylamin (trocken, 0,34 ml) enthielt, gelöst und unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0°C abgekühlt. Methansulfonylchlorid (0,14 ml) wurde langsam hinzugegeben und die Reaktionsmischung für 30 Minuten bei 0°C gerührt. Die Mischung wurde mit wäßrigem Natriumcarbonat abgeschreckt, mit Dichlormethan extrahiert (3-mal) und die vereinigte organische Phase getrocknet (Magnesiumsulfat) und dann unter reduziertem Druck eingedampft, um 8-Benzyl-exo-3-(5-chlorpyrid-3-yl)-3-endo-cyano-6-exo-methansulfonyloxy-8-azabicyclo[3.2.1]octan, 0,600 g, als gelbes Gummi zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,50–1,70 (1H, m); 1,80–1,95 (3H, m); 2,35 (1H, m); 2,50 (1H, m); 2,60–2,80 (1H, m); 3,05 (3H, s); 3,60 (2H, breit m); 3,90 (2H, q); 5,30 (1H, m); 7,20–7,40 (5H, m); 7,55 (1H, t.); 8,35 (1H, d); 8,45 (1H, d) ppm.
  • Stufe 2
  • Das Produkt aus Stufe 1 (0,200 g) in N-Methylpyrrolidin-2-on (trocken, 5 ml), das 18-Krone-6-Ether (0,005 g, Katalysator) enthielt, und Cäsiumfluorid (0,374 g) wurden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 160°C für 7 Stunden gerührt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, in Wasser gegossen und in Diethylether extrahiert. (3-mal). Die vereinigte organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck eingedampft, um ein gelbes Öl zu ergeben. Das Öl wurde durch präparative Dickschichtchromatographie (Kieselerde, 50% Ethylacetat in Hexan) fraktioniert, um 8-Benzyl-exo-3-(5-chlorpyridyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-6-en als farblosen Feststoff zu ergeben, 0,023 g, Smp. 101–103°C.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,65 (2H, m); 1,85 (2H, m); 2,80–3,00 (1H, m); 3,55 (2H, s); 3,60 (2H, breit m); 6,05 (2H, s); 7,20–7,40 (5H, m); 7,60 (1H, t); 8,35 (1H, d); 8,40 (1H, d) ppm.
  • Beispiel 28
  • Dieses Beispiel erläutert eine emulgierbare Konzentratzusammensetzung, die leicht durch Verdünnung mit Wasser zu einer flüssigen Zubereitung umwandelbar ist, die für Sprühzwecke geeignet ist. Das Konzentrat hat die folgende Zusammensetzung:
    Gew.-%
    Verbindung Nr. 1 25,5
    SYNPERONIC NP 13 2,5
    Calciumdodecylbenzolsulfonat 2,5
    AROMASOL H 70
  • Beispiel 29
  • Dieses Beispiel erläutert eine Spritzpulverzusammensetzung, die leicht durch Verdünnung mit Wasser zu einer flüssigen Zubereitung umwandelbar ist, die für Sprühzwecke geeignet ist. Das Spritzpulver hat die folgende Zusammensetzung:
    Gew.-%
    Verbindung Nr. 13 25,0
    Kieselerde 25,0
    Natriumlignosulfonat 5,0
    Natriumlaurylsulfat 2,0
    Kaolinit 43,0
  • Beispiel 30
  • Dieses Beispiel erläutert ein Stäubemittel, das direkt auf Pflanzen oder andere Oberflächen ausgebracht werden kann, und umfaßt 1 Gew.-% der Verbindung Nr. 25 und 99 Gew.-% Talkum.
  • Beispiel 31
  • Dieses Beispiel erläutert eine konzentrierte flüssige Formulierung, die zur Ausbringung durch Techniken mit ultraniedrigem Volumen nach Vermischen mit paraffinischen Verdünnungsmitteln geeignet ist.
    Gew.-%
    Verbindung Nr. 29 90,0
    SOLVESSO 200 10,0
  • Beispiel 32
  • Dieses Beispiel erläutert ein Kapselsuspensionskonzentrat, das leicht durch Verdünnung mit Wasser zur Bildung einer Zubereitung umwandelbar ist, die zur Ausbringung als wäßriges Spray geeignet ist.
    Gew.-%
    Verbindung Nr. 43 10,0
    Alkylbenzol-Lösungsmittel (z. B. AROMASOL H) 5,0
    Toluoldiisocyanat 3,0
    Ethylendiamin 2,0
    Polyvinylalkohol 2,0
    Bentonit 1,5
    Polysaccharid (z. B. KELTROL) 0,1
    Wasser 76,4
  • Beispiel 33
  • Ein gebrauchsfertige granulare Formulierung:
    Gew.-%
    Verbindung Nr. 4 0,5
    SOLVESSO 200 0,2
    Nonylphenolethoxylat (z. B. Synperonic NP8) 0,1
    Calciumcarbonat-Granalien (0,3–0,7 mm) 99,2
  • Beispiel 34
  • Ein wäßriges Suspensionskonzentrat;
    Gew.-%
    Verbindung Nr. 8 5,0
    Kaolinit 15,0
    Natriumlignosulfonat 3,0
    Nonylphenolethoxylat (z. B. Synperonic NP 8) 1,5
    Propylenglykol 10,0
    Bentonit 2,0
    Polysaccharid (z. B. Keltrol) 0,1
    Bakterizid (z. B. Proxel; Proxel ist eine eingetragene Marke) 0,1
    Wasser 63,3
  • Beispiel 35
  • Dieses Beispiel erläutert eine wasserdispergierbare Granalienformulierung.
    Gew.-%
    Verbindung Nr. 20 5
    Kieselerde 5
    Natriumlignosulfonat 10
    Natriumdioctylsulfosuccinat 5
    Natriumacetat 10
    Montmorillonitpulver 65
  • Beispiel 36
  • Dieses Beispiel erläutert die Insektiziden Eigenschaften der Verbindungen der Formel (I). Die Aktivität der Verbindungen der Formel (I) wurde unter Verwendung einer Vielzahl von Schädligen bestimmt. Die Schädlinge wurden mit einer flüssigen Zusammensetzung behandelt, die 500 Teile pro Million (ppm) gewichtsbezogen der Verbindung enthielt, wenn nichts anderes angegeben ist. Die Zusammensetzungen wurden durch Auflösen der Verbindung in einer Mischung aus Aceton und Ethanol (50 : 50) und Verdünnen der Lösungen mit Wasser hergestellt, das 0,05 Gew.-% eines unter der Handelsbezeichnung "SYNPERONIC" NP8 verkauften Benetzungsmittels enthielt, bis die flüssige Zusammensetzung die geforderte Konzentration der Verbindung enthielt. "SYNPERONIC" ist eine eingetragene Marke.
  • Das in bezug auf jeden Schädling eingesetzte Testverfahren war im wesentlichen das gleiche und umfaßte das Setzen einer Anzahl der Schädlinge auf ein Medium, das gewöhnlich ein Substrat, eine Wirtspflanze oder ein Lebensmittel war, von dem sich die Schädlinge ernähren, und das Behandeln entweder des Mediums und der Schädlinge oder von beiden mit den Zusammensetzungen. Die Sterblichkeit der Schädlinge wurde dann in Zeiträumen bewertet, die gewöhnlich von zwei bis fünf Tage nach der Behandlung variierten.
  • Die Ergebnisse der Untersuchungen gegen die Pfirsichblattlaus (Myzus persicae) sind nachfolgend dargestellt. Die Ergebnisse zeigen eine Abstufung der Sterblichkeit (Bewertung), die als A, B oder C bewertet wird, worin C eine Sterblichkeit von weniger als 40% angibt, B eine Sterblichkeit von 40–79% angibt und A eine Sterblichkeit von 80–100% angibt; "–" gibt an, daß die Verwendung entweder nicht untersucht wurde oder kein sinnvolles Ergebnis erhalten wurde. In dieser Untersuchung wurden Chinakohlblätter mit Blattläusen verseucht, die befallenen Blätter wurden mit der Testzusammensetzung besprüht und die Sterblichkeit nach 3 Tagen bewertet. Die Verbindungen Nrn. 1, 2, 3, 5, 7–14, 16, 17, 19, 23 und 116 der Tabelle II ergaben eine Sterblichkeitsbewertung A.
  • Die hier oben bezeichneten Formeln sind wie folgt:
  • Figure 00480001

Claims (9)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00490001
    worin A CH=CH darstellt; Ar Phenyl, Pyridinyl, Pyridazinyl oder Pyrazinyl ist, die alle gegebenenfalls mit Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Cyano oder C1-4-Halogenalkyl substituiert sind; R Wasserstoff, C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert mit Cyano, CO2(C1-4-Alkyl) oder Phenyl (das selbst gegebenenfalls mit Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Halogenalkyl oder C1-4-Halogenalkoxy substituiert ist)), C2-4-Halogenalkyl (worin der α-Kohlenstoff unsubstituiert ist), C1-4-Alkoxycarbonyl, C3-4-Alkenyl oder C3-4-Alkinyl ist; mit der Maßgabe, daß dann, wenn R Alkenyl oder Alkinyl ist, die Gruppe kein ungesättigtes Kohlenstoffatom aufweist, das direkt an den Ringstickstoff der Formel bindet; oder ein daraus abgeleitetes Säureadditionssalz, quaternäres Ammoniumsalz oder N-Oxid.
  2. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin Ar Phenyl oder Pyridinyl ist, die beide gegebenenfalls mit Halogen, Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy oder C1-4-Halogenalkyl substituiert sind.
  3. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 2, worin Ar Pyridinyl ist, das gegebenenfalls mit Halogen substituiert ist.
  4. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C2-4-Halogenalkyl (worin der α-Kohlenstoff unsubstituiert ist), C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Cyanoalkyl, C3-4-Alkenyl oder C3-4-Alkinyl ist, mit der Maßgabe, daß dann, wenn R Alkenyl oder Alkinyl ist, die Gruppe kein ungesättigtes Kohlenstoffatom aufweist, das direkt an den Ringstickstoff der Formel (I) bindet.
  5. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 4, worin R C2-4-Fluoralkyl ist.
  6. Insektizide, akarizide oder nematizide Zusammensetzung, die eine Insektizid, akarizid oder nematizid wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) und einen geeigneten Träger oder ein geeignetes Verdünnungsmittel dafür umfaßt.
  7. Verfahren zur Bekämpfung und Kontrolle von Insekten-, Milben- oder Nematoden-Schädlingen an einem Locus, welches das Behandeln der Schädlinge oder des Locus der Schädlinge mit einer wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder einer Zusammensetzung gemäß Anspruch 6 umfaßt.
  8. Verfahren gemäß Anspruch 7, worin die Schädlinge Insektenschädlinge auf wachsenden Pflanzen sind.
  9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), welches das Dehydratisieren einer Verbindung der Formel (I) umfaßt, worin A CH2-CH(OH) ist.
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