JPH03141282A - ベンゾ〔ｂ〕ピロロ〔３，２，１―ｊｋ〕ベンゾジアゼピン、それらの製造のための方法及び中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ベンゾ［ｂｌピロロ［３，２，１−ｊｋ］ベ
ンゾジアゼピンに関する。さらに特別には、本発明は式
Ｉ Ｕ　　　、Ｗ 〔式中、 Ｕ−Ｖ−Ｗは、−Ｎ−Ｎ＝ＣＲ，ＮＲ’−Ｎ＝ＣＲ”、
−Ｎ−ＮＲ３−Ｃ＝Ｏ１Ｎ−Ｎ＝ＮＳＣ）１２−ＮＲ’
−Ｃ＝Ｚまたは−Ｎ−ＣＨ＝　Ｃ−Ｒ５（ＣＨ２）ｍＮ
Ｒ’Ｒ’　（式中、Ｒ′及びＲ７は、独立に、水素、低
級アルキル、低級アルケニル、フェネチル、シクロアル
キルメチル若しくはシクロアルキルカルボニルであるか
；そしてＲ６及びＲ′は、それらが結合している窒素原
子と一キルである）の基を形成する）の基であり；Ｒ１
及びＲ２はフェニルであり； Ｒ１は、水素、シクロアルキルメチル、低級アルケニル
、フェネチル、式（ｃＨ２）ｎＲ’　（式中、ＲうはＮ
Ｒ１６Ｒ１１（式中、Ｒｌｏ及びＲ１は、独立に、基で
あり、ｍ及びｎは、独立に、ｌ、２または３である）の
基であり； Ｒ４は水素または低級アルキルでありそしてＺは○また
はＳであり； Ｒ５は低級アルキルである） であり； Ｘ及びＹは、独立に、水素、低級アルキルまたはハロゲ
ンであり； 点線は、必要により炭素−炭素結合を表す〕の、単独で
または補助剤と組み合わせて痛みを和らけるのに有用で
あるイミダゾ−トリアゾロ−及びテトラシロベンゾ［ｂ
ｌピロロ［３，２゜１−ｊｋ］ベンゾジアゼピン、それ
らの光学若しくは幾何異性体、またはそれらの製薬上受
は入れられる酸付加塩に関する。

本発明はまた、本ベンゾ［ｂ］ピロロ［３，２，１ｊｋ
］ベンゾジアゼピンの合成のための中間体として有用で
ある式■ （式中、 ＡはＳ、ＯまたはＮＮＨ２であり；そしてＸ及びＹは、
独立に、水素、低級アルキルまたはハロゲンであり；そ
して 点線は必要により炭素−炭素結合を表す）のベンゾ［ｂ
ｌピロロ［３，２，Ｉ−ｊｋ］　［１，４］−ベンゾジ
アゼピノン、−チオン及び−ヒドラゾン、またはそれら
の光学異性体に関する。

本明細書及び添付の特許請求の範囲を通じて使用される
ときには、゛アルキルパという用語は、不飽和を含まず
そして１〜８の炭素原子を有す５直鎖または分岐鎖の炭
化水素基例えばメチル、エチル、ｌ−プロピル、２−プ
ロピル、１−、ブチル、■−ペンチル、２−ペンチル、
３−ヘキシル、４−ヘプチル、２−オクチルなどを指す
：゛アルケニル″いう用語は、単一の炭素対炭素二重結
合の形で不飽和を含みそして２〜８の炭素原子を有する
直鎖または分岐鎖の炭化水素基例えばプロペニル、２−
ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−へキセニル
、３−エチル−２−ペンテニル、３−メチル−３−へブ
テニル、オクテニルなどを指す一゛シクロアルキル゛′
という用語は、少なくとも一つの炭素環を所有し、この
環が３〜８の炭素原子を含む飽和炭化水素基例えばシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロベンチル、シクロヘ
キシル、シクロへブチル、シクロオクチルなどを指す；
゛アルカノール″という用語は、アルキル基及びヒドロ
キシ基の組み合わせによって生成される化合物例えばメ
タノール、エタノール、ｌ−及Ｕ２−”ｉロバノール、
１．２−ジメチルエタノール、ヘキサノール、オクタツ
ールなどを指す一゛″ハロゲンパという用語は、フッ素
、塩素、臭素またはヨウ素から成る族のメンバーを指す
。

上で述べた基の任意のものに付与される゛低級″という
用語は、６までそして６を含む炭素原子を含有する炭素
骨格を有する基を指す。

対称の元素を欠く本発明の化合物は、それらの光学対掌
体としてそしてラセミ形として存在する。光学対掌体は
、対応するラセミ形から標準的な光学分割技術、例えば
、塩基性アミノ基及び光学的に活性な酸の存在によって
特徴づけられる本化合物のジアステレオマー塩の分離に
よって、または光学的に活性な前駆体からの合成によっ
て製造することができる。

本発明は、本明細書中で開示されそして特許請求された
化合物のすべての光学異性体及びそれらのラセミ形並び
にすべての幾何異性体を包含する。本明細書中に示され
た化合物の式は、描写された化合物のすべての可能な光
学異性体を内包することを意図している。

本発明の新規なベンゾ［ｂｌｌピロロベンゾジアゼピン
、反応機構Ａ、Ｂ及びＣにおいて説明される方法によっ
て製造される。

ベンゾ［ｂｌピロロ［３，２，１−ｊｋｌ　［１，２，
４］　トリアゾロ［４，３−ｄｌ　［１，４］ベンゾジ
アゼピンのシステムへ入るためには、即ち、式３の化合
物を製造するためには、その合成が１９８７年５月５日
に発行された米国特許４，６６３，４５３中に述べられ
ているベンゾ［ｂｌピロロ［３，２，１−ｊｋｌ　［１
，４］ベンゾジアゼピン−６−オン　ｌをベンゾ［ｂｌ
ピロロ［３，２゜１−ｊｋｌ　［１，４］ベンゾジアゼ
ピン−６−チオン　２にチア化しくｉｓ　ｔｈｉａｔｅ
ｄ）、そしてこれをベンゾ［ｂ］ピロロ［３，２，１−
ｊｋｌ　［１，２，４］　トリアゾロ［４，３ｄｌ［ｌ
、４］ベンゾジアゼピン−３−に転化する。

へのチア化（ｔｈｉａｔｉｏｎ）は、ジアゼピノン　ｌ
を、芳香族溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンなど（トルエンが好ましい）の中で商業的に入手でき
る２、４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジ
チア−２，４−ジホスフェタンー２，４−ジスルフィド
（Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬）と接触させることによって
好都合に達成される。反応温度は狭く限界的ではない；
はぼ媒体の還流温度の反応温度がチア化の妥当な速度を
保証するために好ましい。

ベンゾジアゼピンチオン　２のトリアゾロベＨ２ＮＮＨ
ＣＲ８ 〔式中、Ｒは、水素、アルキル、弐〇〇ＮＨ２の基また
は式（ＣＨ２）ＩＩＩＮＲ’Ｒ’　（式中、Ｒ“及びＲ
７は、独立に、水素若しくはアルキルでありそしてｍは
２若しくは３であるか；またはＲ＠及びＲ７は、それら
が結合している窒素原子と一緒にして、武威する）の基
である〕 のアシルヒドラジンと反応させて、トリアゾロベンゾジ
アゼピン　３（式中、Ｒはすぐ上のようである）とする
ことによって実施される。適当な溶媒の中でも、アルカ
ノール例えばメタノール、エタノール、２−プロパツー
ル、■−ブタノールなど及び非プロトン性双極性溶媒例
えばジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド及びヘキサメチルホスホルアミドを
挙げることができる。ｌ−ブタノール及びジメチルホル
ムアミドが好ましい溶媒である。この転化は、一般に、
はぼ反応媒体の還流温度で実施されるが、それは、温和
な温度でも容易に進行する。

この代わりに、トリアゾ口ペンゾジアゼピン３（式中、
Ｒは水素である）を製造するためには１．？−の１への
変換に関して本明細書中で前に述べた条件と実質的に類
似の条件下で、過剰のジメチルホルムアミド中のヒドラ
ジンを用いてもよく、この場合にはこのホルムアミドは
反応物と溶媒の両方の作用をする。

トリアゾロベンゾジアゼピン−３−〔式中、ＲはＣＨ２
０Ｈ，ＣＨ，（１，アルケニル、またはＣＨ２ＮＲ’Ｒ
’（式中、Ｒｉ及びＲ７は水素、アルキル、アルケニル
、シクロアルキルまたはフェネチルである）の基である
〕を製造するためには、トリアゾロベンゾジアゼピン　
６、即ち、ジアゼピン　３（式中、Ｒは水素である）を
、芳香族溶媒、例えば、ベンゼン、トルエンまたはキシ
レン（キシレンが好ましい）中で反応媒体の還流温度で
、ホルムアルデヒドまたはその等個物例えばバラホルム
アルデヒドと縮合させて、ヒドロキシメチルドリアゾロ
ベンゾジアゼピン　５とする。

次に、ベンゾジアゼピン　５をアミノアルキルトリアゾ
ロベンゾジアゼピン　７（式中　Ｒ６及びＲ７は上のよ
うである）に、直接にまたは中間体のクロロメチルトリ
アゾロベンゾジアゼピン４を単離してのどちらかで、転
化する。かくして、ハロカーボン（例えば、ジクロロメ
タン、トリクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなど
）中での酸受容体、例えばトリエチルアミンのようなト
リアルキルアミンの存在下でのほぼ周囲の温度でのメタ
ンスルホニルクロリドマタはｐトルエンスルホニルクロ
リドによるヒドロキンメチルトリアゾロベンゾジアゼピ
ン　５の処理により、単離可能なりロロメチルトリアゾ
ロベンゾジアゼビン　４が得られ、これは、双極性非プ
ロトン性溶媒、例えばジメチルアセトアミド、ジメチル
ホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミドまたはジメ
チルスルホキシド中で触媒例えばアルカリ金属臭化物ま
たはヨウ化物例えば臭化またはヨウ化ナトリウムまたは
カリウムの存在下でかまたは非存在下でほぼ周囲の温度
で式 ％式％ （式中、Ｒ″は水素でありそしてＲ７は、水素、アルケ
ニルまたはシクロアルキルである）のアミンと接触させ
るとアミノアルキルトリアゾロベンゾジアゼピン　７（
式中、Ｒ６及びＲ７はすぐ上のようである）をうる。

同様に、ハロカーボン溶媒中での酸受容体の存在下での
メタンスルホニルまたはｐ−トルエンスルホニルクロリ
ドによる、続いてアミン９（式中　Ｒｉは水素でありそ
してＲ７はアルキルまたは７エ不チルである）によるヒ
ドロキンメチルトリアゾロベンゾジアゼピン　５の処理
により、中間体のクロロメチルトリアゾロベンゾジアゼ
ピン　４の単離なしで、アミノメチルドア１アゾロベン
ゾジアゼピン　７（式中、Ｒ６及びＲ７はすぐ上のよう
である）が生成する。

アミンメチルベンゾジアゼピン　７のアシル誘導体（例
えばベンゾジアゼピン　７（式中、Ｒ６はアルキルであ
りモしてＲ７はシクロアルキル力ルポニルである））を
製造するためには、アミンメチルベンゾジアゼピン　７
（式中、Ｒ６はアルキルでありそしてＲ７は水素である
）を式％式％ （式中、Ｒ１２はシクロアルキルでありそしてＨａｌは
クロロまたはブロモである） のシクロアルキル力ルボニルハロゲン化物ト、適当な溶
媒例えばアセトニトリル中で酸受容体例えばアルカリ金
属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム
（炭酸カリウムが好ましい）の存在下で縮合させる。こ
の縮合は、はぼ周囲の温度ないし反応媒体の還流温度で
容易に進行し、反応媒体の還流温度がこの変換を加速す
るために好ましい。

アリールアルキルアミノメチルベンゾジアゼらが結合し
ている窒素原子と一緒にして式ピン　７（例えば、ベン
ゾジアゼピン　７（式中、Ｒ１はアルキルでありそして
Ｒ７は７エネチルである））を製造するためには、アミ
ノメチルベンゾジアゼピン　７（式中　Ｒ６はアルキル
でありそしてＲ７は水素である）を式 ％式％ （式中、Ｒ６はフェネチルでありそしてＨａｌはクロロ
またはブロモである） のハロゲン化アラルキルと、７のアシル化のために用い
られる反応条件と実質的に同じ反応条件下で縮合させる
。

アミノメチルトリアゾロベンゾジアゼピン３、即チ、ベ
ンゾジアゼピン　７（式中　Ｒ１及びＲ７は水素である
）は、クロロメチルトリアゾロベンゾジアゼピン　４を
カリウムフタルイミドと縮合させて、フタルイミドメチ
ルトリアゾロベンゾジアゼピン　７（式中、Ｒ６及びＲ
′は、それの基を形成する）とし、これをアミノメチル
トリアゾロベンゾジアゼピン　３に開裂させることによ
って合成される。この縮合は、典型的には、双極性非プ
ロトン性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中でほぼ
周囲の温度で達成される。生成するフタルイミドメチル
トリアゾロベンゾジアゼピン　７のこの開裂は、一般に
は、アルカノール、例えばメタノール中でほぼ周囲の温
度で水和物としてのヒドラジンによって達成される。

７−置換−トリアゾロベンゾジアゼピノン１２の合成は
、ベンゾ［ｂｌピロロ［３，２，１−ｊｋｌ［１，４］
ベンゾジアゼピン−６−チオン−？工を式％式％ （式中、Ｒ１３はアルキルである） のアルキルカルバゼート（ｃａｒｂａｚａｔｅ）と縮合
さセテ、トリアゾロベンゾジアゼピノン　以を生成させ
、これを、式 ％式％ 〔式中、Ｒゝはシクロアルキルメチル、アルケニル、フ
ェネチル、式（ＣＨよ）ｎＲ’　（式中、Ｒ９はＮＲ”
Ｒ”（式中、ＲＩＧ及びＲ１１は、独立に、アルキｎは
２または３である）の基である〕 のハロゲン化物によってアルキル化することによって行
なわれる。

ジアゼピン−６−チオン　２とアルキルカルバゼート１
３との縮合は、一般に、これらの反応物の混合物を約１
５０９Ｃ〜約２５０°Ｃの高められた温度で加熱するこ
とによって達成され、約１９５〜２００°Ｃの反応温度
が好ましい。

このアルキル化は、典型的には、双極性非プロトン性溶
媒、例えばジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチルホスホルアミド、ジメチルスルホキシ
ドなど、または双極性非プロトン性溶媒及び芳香族溶媒
、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの混合物
中で塩基例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナト
リウム若しくはカリウム、またはアルカリ金属水素化物
、例えば水素化リチウム若しくはナトリウムの存在下で
約５０〜１２５°Ｃの反応温度で行なわれる。ジメチル
ホルムアミドが好ましい溶媒であり、そして溶媒の組み
合わせが用いられるときには、ジメチルホルムアミド及
びキ／レンの混合物が好ましい。炭酸カリウム及び水素
化ナトリウムが好ましい塩基であり、そして約９５〜１
００°Ｃの範囲内の温度が好ましい反応温度である。

トリアゾロベンゾジアゼピン　１６は、Ｅ、Ｊ。

Ｇｌａｍｋｏｗｓｋｉ及びＪ、Ｍ、　Ｆｏｒｔｕｎａｔ
ｏ、Ｊ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙ−ｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、、
１６．８６５（１９７９）中に述べられた合成法により
得られたベンゾ［ｂｌピロロ［３，２，１」ｋｌ［ｌ、
４］ベンゾジアゼピン　１５を芳香族溶媒中で酸受容体
の存在下でビス−フェニルヒドラジドイルクロリドで処
理することによって製造される。芳香族溶媒の中では、
ベンゼン、トルエン、キシレンなどを挙げることができ
る。ベンゼンが好ましい溶媒である。酸受容体の中では
、トリアルキルアミン、例えば、トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、トリー（２−プロピル）アミンなどを
挙げることができる。トリエチルアミンが好ましい。反
応温度は限界的ではないけれども、はぼ反応媒体の還流
温度の温度が典型的には用いられる。

テトラシロベンゾジアゼピン系列のものを得るためには
、即ち、テトラゾロベンゾジアゼピン比をうるためには
、ベンゾ［ｂ］ピロロ［３，２゜１−ｊｋ］　［１，４
］ベンゾジアゼピン−６−チオン　２をヒドラジノベン
ゾジアゼピン　１７に転化させ、これをその場でアミン
化及び環化させて、テトラシロベンゾジアゼピン　１８
とされる。２の１７への転化は、好都合には、チオン　
２を芳香族溶媒、例エバ、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンなど（ベンゼンが好ましい）中で反応媒体の還流温度
でヒドラジンまたはその水和物によって処理することに
よって行なわれるが、より低い温度を用いることもでき
る。アミノ化−環化、即ち、ヒドラジノベンゾジアゼピ
ン　１７のテトラソロベンゾジアゼピン　１８への転化
は、一般には、ヒドラゾン　１７をほぼ周囲の温度でま
たほぼは周囲ないし５０℃の範囲内の少し高められた温
度でアルカリ金属亜硝酸塩、例えば、亜硝酸ナトリウム
またはカリウム、及び鉱酸、例えば塩酸または臭酸と接
触させることによって行われる。亜硝酸ナトリウム及び
塩酸の反応系が好ましい。はぼ周囲の温度の反応温度が
また好ましい。

イミダゾベンゾジアゼピン　Ｉ９は、チオン　２を式 ％式％ （式中　Ｒ１４は水素、アルキルまたはフェニルである
） のフロパルギルアミンによって環化させることによって
チオン　２から作られる。かくして、アルカノール、例
えば、メタノール、エタノール、２−プロパツール、Ｉ
−ブタノールなど中でのを機酸、即ちスルホン酸、例え
ばメタンスルホン酸またはｐ−１−ルエンスルホン酸の
存在下での高められた温度、例えばほぼ反応媒体ので処
理することにより、イミダゾベンゾジアゼピン　Ｕが得
られる。はぼ反応媒体の還流温度での１−ブタノール及
びｐ−トルエンスルホン酸が好ましい反応条件である。

イミダゾベンゾジアゼピノン及び−チオン２１（式中、
Ｚは酸素または硫黄である）は、６−アミノメチルベン
ゾジアゼピン２０（その製造については１９８８年６月
１４日に発行された米国特許第４，７５１，２２３号中
に述べられている）を、それぞれホスゲンまたは二硫化
炭素と接触させることによって製造される。アミノメチ
ルベンゾジアゼピン　２０のホスゲンによる環化は、典
型的には、酸受容体の存在下でハロカーボン溶媒中で達
成される。ハロカーボン溶媒は、ジクロロメタン、トリ
クロロメタンなどを含む。酸受容体は、アルカリ金属炭
酸塩、例えば炭酸ナトリウムまたはカリウムを含む。ジ
クロロメタン及び炭酸カリウムが好ましい。この環化は
、好都合には、約−２５°Ｃ〜５°Ｃの範囲内の下げら
れた温度で実施され、約Ｏ′Ｃの温度が好ましい。

アミノメチルベンゾジアゼピン　２０の二硫化炭素によ
る環化は、一般に、アルカノール、例えば、メタノール
、エタノール、２−プロパツールなど（９５％エタノー
ルが好ましい）中でほぼ反応媒体の還流温度で行われる
。

イミダゾベンゾジアゼピノン２１（式中、Ｒ’ｌ：ｉ水
素である）は、慣用の方法によってアルキル化さＩｔて
、例えば、イミダゾベンゾジアゼピノン２１Ｃ式中、Ｒ
′はアルキルである）とされる。

かくして、水素化ナトリウムの存在下でのジメチルホル
ムアミド中でのジアゼピノン　２１（式中、Ｒ４は水素
である）のヨウ化メチルによる処理は、Ｎ−メチルイミ
ダゾベンゾジアゼピノン　２１（式中、Ｒ４はメチルで
ある）を与える。

本発明のベンゾ［ｂ］ピロロベンゾジアゼピンは、痛覚
消失（ａｎａｌｇｅｓｉａ）のための標準的なテストで
ある、マウスにおけるフェニル−ｐ−キノンの身もだえ
する（ｗｒｉｔｈｉｎｇ）テストにおいて示される哺乳
動物における痛みを緩和するそれらの能力に起因して鎮
痛剤として有用である［Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｅｘｐ
ｔｌ、　Ｂｉｏｌ、　Ｍｅｄ、、９５．７２９（１９５
３）］　　マウスがフェニル−ｐ−キノン誘発の身もだ
えにおける５０％の減少を経験する推定さＪ’ｔた皮下
投与量、即ち、ＥＤ、。値、または皮下（ｓｃ）投与さ
れた２０ｍｇ／ｋｇ体重のスクリーニング投与量によっ
てもたらされた身もだえの抑制パーセントとして表され
た、本発明の代表的な化合物及び標準品の鎮痛活性を表
中に提示する。

表 無痛覚の創出（ｐｒｏｄｕｃｔ　１ｏｎ）は、本発明の
ペン１１−ブロモ−１，２−ジヒドロ−８−（ジメチル
アミノ）−メチルベンゾ［ｂｌピロロ［３゜２．１−　
ｊｋｌ　［１，２，４］　−）リアゾロ［４，３−ｄ］
［１，４］ベンゾジアゼピン ３．５５ １１−ブロモ−１，２−ジヒドロ−７−［３−（６−フ
ルオロ−１，２−ベンズイソキサゾル−３−イル）−１
−プロピル］ベンゾ［ｂ］ピロロ［３，２，１−ｊｋｌ
　［１，２，４］　−）リアゾロ［４，３−ａ］［１，
４］ベンゾジアゼピン−８−（７Ｈ）　−オン ２０ｍｇ／ｋｇで５４％ １．２−ジヒドロ−７−（２−フェニルエチル）ベンゾ
［ｂｌピロロ［３，２，１−ｊｋｌ　［１，２，４］　
トリアゾロ［４，３−ｄ　］［］１．４］ベンゾジアゼ
ピンー８−　（７Ｈ）−オン ２０ｍｇ／ｋｇで６２％ １１−ブロモ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｂｌピロロ［
３，２，１−ｊｋ］テトラシロ［１，５−ｄ　］［１，
４］ベンゾジアゼピン　　　　　　　　　　　　　２０
ｍｇ／ｋｇで５６％１１−メチル−８−（ジメチルアミ
ノ）メチルベンゾ［ｂｌピロロ［３，２，１−ｊｋｌ　
［１，２，４］　トリアゾロ［４，３−ｄ　］［１，４
］ベンゾジアゼピン　　２０ｍｇ／ｋｇで５７％プロポ
キシ７エン（標準品） ３．９ ：、／’［ｂ］ピロロベンゾジアゼピンを、このような
処置を必要とする被検者に１日あたり０．Ｏ１〜５０ｍ
ｇ／　ｋｇ体重の効果的な経口、非経口または静脈投与
量として投与する時に達成される。しかしながら、ある
特定の被検者に関しては、特定の投与方法は、個体の必
要性、及び前に述べた化合物の投与を管理または監督す
る人の判断に従って調節されるべきであることを理解す
べきである。さらにまた、本明細書中で述べられた投与
量は単に例示でありそしてそれらは本発明の範囲または
実際を何ら限定しないことを理解すべきである。

本発明の他の化合物はまた以下を含む：ａ、４−ブロモ
ー１．２−ジヒドロ−８−（ジメチルアミノ）メチルベ
ンゾ［ｂ］ピロロ［３，２，１ｉｋｌ［ｌ、２．４］−
トリアゾロ［４，３−ｄ　］［１，４］ベンゾジアゼピ
ン； ｂ、４−ブロモ−８−（ジメチルアミノ）メチルベンゾ
［ｂ］ピロロ［３，２，１−ｊｋｌ　［１，２，４］　
−トリアゾロ［４，３−ｄ　］［１，４］ベンゾジアゼ
ピン・ｃ、ｌｌ−クロロ−１，２−ジヒドロ−８−（ジ
メチルアミノ）メチルベンゾ［ｂ］ピロロ［３，２，１
−ｊｋｌ　［１，２，４］　トリアゾロ［４，３−ｄ　
］［ｌ、４］ベンゾジアゼピン； ｄ、４−メチル−１，２−ジヒドロ−８−（ジメチルア
ミノ）メチルベンゾ［ｂ］ピロロ［３，２，１ｉｋｌ［
１，２，４］　トリアゾロ［４，３−ｄ　］［１，４］
ベンゾジアゼピン； ｅ、ｌＩ−ブロモ−７−［３−（６−フルオロ−１，２
−ベンズイソキサゾル−３−イル）−１−プロピル１ベ
ンゾ［ｂ］ピロロ［３，２，１−」ｋ］　［１，２，４
］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピ
ン−８（７Ｈ）−オン： ｆ、ｌｌ−メチル−１，２−ジヒドロ−７−［３−（６
−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾル−３−イル）
−１−プロピル１ベンゾ［ｂ］ピロロ［３，２゜１−　
ｊｋｌ　［１，２，４］　トリアゾロ［４，３−ｄ　］
　［１，４］ベンゾジアゼピン−８（７Ｈ）−オン； ｇ、７−（２−７二二ルエチル）ベンゾ［ｂ］ピロロ［
３，２，１−ｊｋｌ［ｌ、２．４］　トリアゾロ［４，
３−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８（７Ｈ）−オ
ン；ｈ、ｌｌ−ブロモベンゾ［ｂｌピロロ［３，２，１
−」ｋｌテトラシロ［１，５−ｄ　］［１，４］ベンゾ
ジアゼピン；及び ｉ、ｌ、２−ジヒドロ−１１−メチルベンゾ［ｂ］ピロ
ロ［３，２，１−ｊｋ］テトラシロＮ、５−　ｄ］［１
，４］ベンゾジアゼピン。

効果的な量の本発明の化合物は、種々の方法の任意のも
のによって、例えば、カプセルまたは錠剤として経口的
に、殺菌した溶液または懸濁液の形で非経口的に、そし
である場合には殺菌した溶液の形で静脈注射で被検者に
投与してよい。遊離塩基の最終生成物は、それ自体有効
であるけれども、安定性、結晶化の便利さ、増加した溶
解性などの目的のためにそれらの製薬上受は入れられる
酸付加塩の形に調製されそして投与されてよい。

好ましい製薬上受は入れられる酸付加塩は、鉱酸、例え
ば、塩酸、硫酸、硝酸などの塩、塩基性カルボン酸、例
えば、酢酸、プロピオン酸なとの塩、二塩基性カルボン
酸、例えば、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸などの塩
、及び三塩基性カルボン酸、例えばカルボキシコハク酸
、クエン酸などの塩を含む。

本発明の活性化合物は、例えば、不活性希釈剤と共にま
たは食用担体と共に経口的に投与してよい。それらは、
ゼラチンカプセル中に封入されてもまたは錠剤中に押し
固められてもよい。

経口治療投与の目的のためには、上で述へた化合物を賦
形剤中に混入してそして錠剤、トローチ、カプセル、エ
リキンル、懸濁液、シロップ、ウェーハー　チューイン
ガムなどの形で使用してよい。これらの調製物は少なく
とも０．５％の活性化合物を含むべきであるが、特定の
形に依存して変動してよくそして好都合には単位の重量
の約４％と約７５％の間でよい。このような組成物中の
本発明の化合物の量は、適当な投与量が得られるような
ものとされる。本発明による好ましい組成物及び調製物
は、経口投与単位形が１．０〜３００ｍｇの活性化合物
を含むように調製される。

錠剤、丸薬、カプセル、トローチなどはまた、以下の成
分を含んでよい：バインダ例えば微結晶セルロース、ト
ラガカントガムまたはゼラチン、賦形剤例えば澱粉また
はラクトース、崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ
　ａｇｅｎｔ）例えばアルギン酸、Ｐｒ　ｉｍｏｇｅ　
ｌ、コーンスターチなど；潤滑剤例えばステアリン酸マ
グネンウムまたは５Ｌｅｒｏｔｅｓ　；グライタント例
えばコロイド状二酸化ケイ素；並びに甘味剤例えばスク
ロースまたはサッカリンまたは風味剤例えばペパーミン
ト、サリチル酸メチル、またはオレンジ風味剤を添加し
てよい。

投与単位がカプセルであるときには、それは、上のタイ
プの物質に加えて、液体の担体例えば脂肪油を含んでよ
い。その他の投与単位の形は、その投与単位の物理的な
形を改変するその他の種々の物質、例えばコーティング
を含んでよい。

かくして、錠剤または丸薬は、糖、セランク、またはそ
の他の腸溶性コーティング剤によって被覆されていてよ
い。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としての
スクロース、及びある種の防腐剤、染料及び着色剤及び
風味剤を含んでよい。これらの種々の組成物を製造する
のに使用される物質は、製薬的に純粋でそして使用され
る量で非毒性でなければならない。

非経口的治療の投与の目的のためには、本発明の活性化
合物を溶液または懸濁液中に混入してよい。これらの調
製物は、少なくとも０．１％の上で述べた化合物を含む
べきであるが、それらの重量の０．５と約５０％の間を
変動してよい。

このような組成物中の活性化合物の量は、適当な投与量
が得られるような量である。本発明による好ましい組成
物及び調製物は、非経口的投与単位が０．５〜１００ｍ
ｇの活性化合物を含むように調製される。

溶液及び懸濁液はまた、以下の成分を含んでよい、殺菌
された希釈剤例えば注射用水、食塩水、不揮発性油、ポ
リエチレングリコール、グリセリン、７０ピレングリコ
ールまたはその他の合成溶媒；抗菌剤例えばベンジルア
ルコールまたはメチルパラベン：酸化防止剤例えばアス
コルビン酸または重亜硫酸ナトリウム：キレート化剤例
えばエチレンジアミン四酢酸：バノフア−例えば酢酸塩
、クエン酸塩またはリン酸塩及び張度の調節のための薬
剤例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。これら
の非経口調製物は、ガラスまたはプラスチックで作られ
たアンプル、使い捨てシリンジまたは多投与糞（ｍｕｌ
ｔｉｐｌｅ　ｄｏｓｅ）バイアル中に封入してよい。

以下の実施例は、例示の目的のためだけのものであり、
そして本発明を限定するものと解釈されてはならない。

Ｘ ／ ／ 〉 実施例１ １Ｑのトルエン中の１．２−ジヒドロベンツ［ｂｌピロ
ロ［３，２，１−ｊｋｌ［１，４］ベンゾジアゼピン−
６−オン（６７ｇ）に、窒素下で、２．４−ビス−（４
−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホ
スフエタンー２．４−ジスルフィド（４５ｇ）を添加し
た。この混合物を１時間還流しそして一晩放置せしめた
。沈殿を集めそしてクロロホルムから再結晶すると、４
３ｇ（６０，２％）の生成物、ｍｐ１８５〜１８６°Ｃ
が得られた。

分析（Ｃ＋ｓＨ＋２ＮｚＳについて） 計算値：　７０．５６％Ｇ　　４．７３％）ｌ　　１０
．８５％Ｎ測定値：　７０．７２％Ｃ４，７５％Ｈ１０
，９６％Ｎ実施例２ １．２−ジヒドロベンゾ［ｂ］ピロロ［３，２，ｌ　−
ｊｋｌＥｌ、２．４］　トリアゾロ［４，３−ｄｌ［１
，４］ベンゾジアゼピン １．２−ジヒドロベンゾ［ｂｌピロロＬ３　＊　２　、
ｌ　−Ｊ　ｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−チオ
ン（５ｇ）、ヒドオジンー水和物（５ｍＱ）及びジメチ
ルホルムアミド（１５０ｍ１２）を合体しそして一晩還
流した。

反応混合物を減圧下で濃縮しそして残留物を高速液体ク
ロマトグラフィー（２％メタノール／ジクロロメタン）
によって精製すると、３．５ｇ（６８，２％）の生成物
が生成した。テトラヒドロ７ランからの再結晶は分析サ
ンプル、ｍｐ　　１７７〜１７８°Ｃを与えＩ；。

分析（Ｃ１，旧ｚＬについて） 計算値：　７３．８２％ｃ　　４．６６％Ｈ２１，５３
％Ｎ測定値：　７３．８１％Ｇ　　４．７２％Ｈ２１，
４５％Ｎ実施例３ １．２−ジヒドロベンゾ［ｂｌピロロ［３，２，１−ｊ
ｋｌ［１，４］ベンゾジアゼピン−６−チオン（４，５
ｇ）、酢酸ヒドラジド（４ｇ）及びｎ−ブタノール（２
００ｍｉ２）を合体しそして一晩還流した。反応混合物
を減圧下で濃縮しそして残留物を高速液体クロマトグラ
フィー（２％メタノール／ジクロロメタン）によって精
製すると、３．２ｇ　（６５％）の生成物が生成した。

エタノールからの再結晶は分析サンプル、ｍｐ　２３７
〜２３８°Ｃを与えた。

分析（ＣＩ７Ｈ１４Ｎ４について） 計算値：　７４．４２％Ｃ５，１５％Ｈ２０，４３％Ｎ
測定値：　７４．４３％Ｃ５，２３％Ｈ２０，４６％Ｎ
実施例４ ジメチルホルムアミド（２５ｍｆｆ）中のジメチルアミ
ノ酢酸ヒドラジド塩酸塩（２ｇ）及びトリエチルアミン
（２，４＋ｎＱ）の溶液に添加した。この混合物を一晩
還流し、冷却し、そして減圧下で濃縮した。検査を高速
液体クロマトグラフィー（２，５％メタノール／ジクロ
ロメタン）によって精製した。適切な留分を乾いたエー
テルと共に摩砕して、２−４　ｇ　（４７，２％）の生
成物、ｍｐ　１６４−１６５°Ｃを得Ｉ；。

分析（Ｃ＋　ｓＨ＋　ｔＮｓについて）計算値：ハ、８
９％Ｃ６，０５％Ｈ２２，０７％Ｎ測定値：　７１．８
８％Ｃ６，２３％８　２１．９２％Ｎ実施例５ １．２−ジヒドロベンゾ［ｂ］ピロロ［３，２，ｉ　」
ｋ］Ｎ、４］ベンゾジアゼピン−６−チオン（４ｇ）を
トルエン（１７５ｍ（２）中の９−ブロモ−１，２−ジ
ヒドロベンゾ［ｂｌピロロ［３，２，１−ｊｋｌ　［１
，４］ベンゾジアゼピン−６−オン（９ｇ）に、窒素下
で、２．４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３
−ジチア−２，４−ジホス７エタンー２，４−ジスルフ
ィド（１２，６ｇ）を添加した。この混合物を１時間還
流しそして減圧下で濃縮した。残留物をクロロホルム：
ヘキサンから再結晶すると、６ｇ（６３％）の生成物、
ｍｐ　１９６〜１９７°Ｃが得られた。

分析（Ｃ＋　ｓＨ＋　＋ＢｒＮ２５について）計算値：
　５４．３９％Ｃ３，３５％８　　８．４６％Ｎ測定値
：　５４．３８％Ｇ　　３．２８％８　　８．５９％Ｎ
実施例６ した。反応混合物を冷却しそして沈殿を集めた。

濾液を蒸発しモして検査をクロマトグラフィー（シリカ
、２％メタノール／ジクロロメタン）によって精製した
。適切な留分を蒸発させた。

残留物及び沈殿を合わせそしてクロロホルム−石油エー
テルから再結晶すると、２．４ｇ　（３９，４％）の生
成物、ｍｐ　２３３〜２３４°Ｃが得られた。

分析（Ｃ＋　ｓＨ＋　＋ＢｒＮ４について）計算値：　
５６．６５％Ｇ　　３．２８％Ｈ１６，５２％Ｎ測定値
：　５６．２１％Ｃ３，０２％Ｈ１６，７９％Ｎ実施例
７ ジメチルホルムアミド（２５ｍ１２）中の９−ブロモ−
１，２−ジヒドロベンゾ［ｂｌピ”　［３，２，１−ｊ
ｋｌＮ、４］ベンゾジアゼピン−６−チオン（６ｇ）及
びＶ＆酸ヒドラジド（１，１ｇ　）の溶液を１８時間還
流ｎ−ブタノール（２００ｍＱ）中の９−ブロモ−１，
２−ジヒドａベンゾ［ｂ］ビＯＣ’　［３，２，１−ｊ
ｋＨＩ、４］ベンゾジアゼピン−６−チオン（４ｇ）及
び酢酸ヒドラジド（２，７ｇ　）の撹拌された混合物を
窒素下で１８時間還流した。反応混合物を蒸発させそし
て残留物を高速液体クロマトグラフィー（２％メタノー
ル／ジクロロメタン）によって精製すると、２．４ｇ（
５７％）の生成物が得られｔ；。エタノールからの再結
晶は分析サンプル、ｍｐ　２２４〜２２５°Ｃを与えた
。

分析（Ｃ＋　ｒＨ＋　ＪｒＮ４について）計算値：　５
７．７８％Ｇ　　４．００％Ｈ１５，８６％Ｎ測定値：
　５７．８０％ｃ　　３．８０％８　１５．８７％Ｎ実
施例８ て沈殿を集めると２．５ｇ（４３％収率）の生成物が得
られた。ジメチルホルムアミドからの再結晶は分析サン
プル、ｍｐ　２８７〜２８８°Ｃを与えた。

分析（Ｃ＋　ＦＨＩ　ＪｒＮｓＯについて）計算値：　
５３．１５％Ｃ２，９２％Ｈ１８，０４％Ｎ測定値：　
５３．４１％Ｃ３，１７％Ｈ１８，３３％Ｎ実施例９ ジメチルホルムアミド（３０ｍ（２）中の９−ブロモ−
１，２−ジヒドロベンゾ［ｂｌピロロ［３，２，１−ｊ
ｋｌ［１，４］ベンゾジアゼピン−６−チオン（５ｇ）
及びオキサミン酸ヒドラジド（１，５６ｇ）を−晩還流
した。反応混合物を減圧下で２０ｍＱ＋：＠縮しそし９
−ブロモ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｂ］ピロロ［３，
２，１−ｊｋｌ　［１，４］ベンゾジアゼピン−６−チ
オン（７ｇ）をジメチルホルムアミド（２５ｍ＋２）中
のジメチルアミノ酢酸ヒドラジド塩酸塩（３，２ｇ）及
びトリエチルアミン（２，９ｍ１２）の溶液に添加した
。この混合物を撹拌しながら一晩還流した。

反応混合物を冷却しそして沈殿を集め、エーテルで洗浄
し、そして真空下で一晩乾燥すると７．６ｇ　（９１，
６％）の生成物が得られた。エタノールからの再結晶は
分析サンプル、ｍｐ　２５１〜２５２°Ｃを与えた。

分析（Ｃ＋ｓＨ＋ａＢｒＮｓについて）計算値：　５７
．５８％Ｃ４，５９％Ｈ１７，６８％Ｎ測定値：　５７
．６５％Ｃ４，３６％Ｈ１７，９４％Ｎ実施例１０ 洗浄し、そして乾燥すると６．０ｇ　（６２％）の生成
物が得られた。２−プロパツールからの再結晶は分析サ
ンプル、ｍｐ　２５７〜２５８℃を与えた。

分析（Ｃ２Ｊ２ｓＢｒＮａについて） 計算値：　５８．５３％Ｃ５，１５％８　１８．６２％
Ｎ測定値：　５８．３４％Ｃ５，１４％Ｈ１８，４７％
Ｎ実施例１１ ９−ブロモ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｂ］ピロロ［３
，２，ｌ　ｊｋｌ　［１，４］ベンゾジアゼピン−６−
チオン（７ｇ）をジメチルホルムアミド（２５ｍＱ）中
のＮ−メチルビペラジン−Ｎ−酢酸ヒドラシト（６ｇ）
の溶液に添加した。この混合物を一晩還流しそして冷却
した。沈殿を集め、エーテルで９−ブロモ−１，２−ジ
ヒドロベンゾ［ｂ］ピロロ［３，２，１−ｊｋｌ　［１
，４］ベンゾジアゼピン−６−チオン（４ｇ）をジメチ
ルホルムアミド（３５ｍＱ）中の４−メチル−１−ピペ
ラジニルプロピオン酸ヒドラジド（３，４ｇ）の溶液に
添加した。反応混合物を一晩還流しそして減圧下で蒸発
させた。

残留物を高速液体クロマトグラフ　（−（７，５％メタ
ノール／ジクロロメタン）によって精製すると２．６ｇ
（４７％）の生成物が生成した。エタノールからの再結
晶は分析サンプル、ｍｐ　　１９７〜１９８．５°Ｃを
与えた。

分析（Ｃ２Ｊ２ｓＢｒＮ、について） 計算値：　５９．３５％Ｃ５，４２％８　１８．０６％
Ｎ測定値：　５９．３７％Ｃ５，５６％Ｈ１８，１２％
Ｎ実施例１２ 留物を高速液体クロマトグラフィー（２，５％メタノー
ル／ジクロロメタン）によって精製すると５．７５ｇ　
（９３，５％）の生成物が得られた。酢酸エチルからの
再結晶は分析サンプル、ｍｐ　　１７１”１７２℃を与
えｔ；。

分析（ＣＺ。ＨｔｔＮｓについて） 計算値：　７２．４７％Ｃ６，４０％８　２１．１３％
Ｎ測定値：　７２．３６％Ｃ６，４０％Ｈ２１，１０％
Ｎ実施例１３ ジメチルホルムアミド（２００ｍ（２）中の９−メチル
−１，２−ジヒドロベンゾ［ｂ］ピロロ［３，２，１−
」ｋｌ［ｌ、４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−チオ
ン（５，０ｇ　）及びＮ、Ｎ−ジメチルグリシンヒドラ
ジド（２，２ｇ）の混合物を撹拌しながら窒素下で１８
時間還流した。反応混合物を蒸発させ、そして残９−ブ
ロモベンゾ［ｂｌピロロ［３，２，１−ｊｋｌ　［１゜
４１ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン（１２，８ｇ
）、２．４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３
−ジチア−２，４−ジホスフエタンー２．４−ジスルフ
ィド（８，３ｇ）及びトルエン（５００ｍ（２）の混合
物を２時間還流した。反応混合物を一晩室温で放置した
。

沈殿を集め、ヘキサンで洗浄し、そして真空下で４０℃
で一晩乾燥すると９．６ｇ　（７１−５％）の生成物が
得られた。クロロホルムからの再結晶は分析サンプル、
ｍｐ　２１４〜２１５°Ｃを与えた。

分析（Ｃ＋　５８．ＢｒＮ２５について）計算値：　５
４．７２％Ｃ２，７６％Ｈ８，５１％Ｎ測定値：　５４
．３６％Ｇ　　２．７７％Ｈ８，４１％Ｎ実施例１４ と４．８ｇ　（６５，１％）の生成物が得られた。メタ
ノールからの再結晶は分析サンプル、ｍｐ　　２６５〜
２６６℃を与えた。

分析（（＋　ｓＨ＋　５ＢｒＮｓについて）計算値：　
５７．８７％ｃ　　４．１０％８　１７．７７％Ｎ測定
値：　５８．０３％Ｃ４，０３％Ｈ１７，７４％Ｎ実施
例１５ ９−ブロモベンゾ［ｂ］ピロロ［３，２，１−ｊｋｌ［
１，４］ベンゾジアゼピン−６（７）１）−チオン（５
ｇ）をジメチルホルムアミド（１５０ｍ（２）中に溶か
した。

この混合物にＮ−ジメチルグリシンヒドラジド（４，４
ｇ）を添加し、そしてこの混合物を一晩還流した。反応
混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物を高速液体クロ
マトグラフィー（２，５％メタノール／ジクロロメタン
）によって精製するジメチルホルムアミド（２００ｍα
）中の９−メチルベンゾ［ｂｌピロロ［３，２，１−ｊ
ｋｌ　［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−チオ
ン（４，５ｇ　）及びＮ−ジメチルグリシンヒドラジド
（２，０ｇ）の混合物を窒素下で１８時間還流した。反
応混合物を蒸発させ、モして検査を高速液体クロマトグ
ラフィー（２，５％メタノール／ジクロロメタン）によ
って精製すると３−９　ｇ　（７０，１％）の生成物が
得られた。エタノールからの再結晶は分析サンプル、ｍ
ｐ　１８４°Ｃを与えた。

分析（ＣＺ。ＨＩＩＮＳについて） 計算値：　７２．９１％Ｃ５，８２％Ｈ２１，２６％Ｎ
測定値：　７２．７７％Ｇ　　５．７６％Ｈ２１，１０
％Ｎ実施例１６ キシレン（ｌα）中の１１−ブロモ−１，２−ジヒドロ
ベンゾ［ｂｌピロロ［３，２，１−ｊｋｌ　［１，２，
４］　トリアゾロ［３，４−ｄ　］［］１．４］−ベン
ゾジアゼピン２５ｇ）の混合物を撹拌及び水収集しなが
ら還流した。

この溶液を１２５°Ｃに冷却し、そしてパラホルムアル
デヒド（３０ｇ）をゆっくりと添加した。この混合物を
３０分間還流し、１２５°Ｃに冷却しそしてさらにパラ
ホルムアルデヒド（１０ｇ）を添加した。

この混合物を１時間還流した。追加のパラホルムアルデ
ヒド（１０ｇ）を添加し、そしてこの混合物を１時間還
流した。反応混合物を室温で一晩放置した。沈殿を集め
、酢酸エチルで洗浄し、そして真空下で４０℃で一晩乾
燥すると２５．７ｇ（９４，１％）の生成物が生成した
。テトラヒドロフラン／ヘキサンからの再結晶は分析サ
ンプル、ｍｐ　２２２〜２２４℃を与えた。

分析（Ｃ＋ｙＨ＋１ＢｒＮ４０について）計算値：　５
５．２９％ｃ　　３．５６％８　１５．１８％Ｎ測定値
：　５５．４３％Ｃ３，６４％Ｈ１４，９８％Ｎ実施例
１７ ジクロロメタン（５ｍ（２）中のメタンスルホニルクロ
リド（０，３７５ｇ　）の溶液を、ジクロロメタン（３
０ｍ１２）中の１１−ブロモー１．２−ジヒドロベンゾ
［ｂ］ピロロ［３，２，１−ｊｋｌ　［１，２，４］　
ｔ−リアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピ
ン−８−メタノール（１，０５ｇ）及びトリエチルアミ
ン（０，４２ｇ　）の溶液に窒素下で滴加した。この混
合物を１時間撹拌した。モノメチルアミン（３，６ｍＱ
）の４０％水溶液を一度に添加し、そしてこの溶液を室
温で２時間攪拌した。層を分離した。水層をジクロロメ
タンによって抽出した。合わせた抽出物を水で一回そし
て１０％水酸化ナトリウム溶液で一回洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥しそして濃縮した。残留物を高速液
体クロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタ
ン）によって精製すると０．６５ｇ　（６０，８％）の
生成物が得られた。

酢酸エチルからの再結晶は分析サンプル、ｍｐ１８３〜
１８４°Ｃを与えた。

分析（Ｃ＋　ａＨ＋　ａＢｒＮ５について）計算値：　
５６．６６％Ｃ４，２３％Ｈ１８，３２％Ｎ測定値：　
５６．６３％Ｃ４，３０％Ｈ１８，２６％Ｎ実施例１８ メタンスルホニルクロリド（１，８７ｇ）の溶液を、ジ
クロロメタン（２５０＋ｎＱ）中の１１−ブロモ−１，
２−ジヒドロベンゾ［ｂｌピロロ［３，２，１−ｊ　ｋ
　］［ｌ、２゜４１トリアゾロ［４，３−ｄ　］［］１
．４１−ベンゾジアゼピンー８メタノール（５ｇ）及び
トリエチルアミン（２，８ｎ＋１２）の溶液に窒素下で
滴加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。フェ
ネチルアミン（１６，４ｇ）を添加し、そしてこの溶液
を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で一回そして薄
い水酸化ナトリウム溶液（１０％）で−回洗浄した。

有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、
そして蒸発させた。残留物を高速液体クロマトグラフィ
ー（２％メタノール／ジクロロメタン）によって精製す
ると３．８ｇ（５９％）の生成物が得られた。メタノー
ルからの二回の再結晶は分析サンプル、ｍｐ　　１８７
〜１８８℃を与えｔこ。

分析（Ｃｚ　ｓＨｘ　ｚＢｒＮｓについて）計算値：　
６３．５５％Ｃ４，７０％８　１４．８３％Ｎ測定値＋
　６３．１８％Ｇ　　４．６６％８　１４．６８％Ｎ実
施例１９ １−　ｊｋｌ　［１，２，４］　ｔ−リアゾロ［４，３
−ｄ　］［］１．４］ベンゾジアゼピンー８−メタンア
ミ ン１−ブロモ−１，２−ジヒドロ−８−（メチルアミノ
）メチルベンゾ［ｂ］ピロロ［３，２，１−ｊｋｌ［１
，２゜４］トリアゾロ［４，３−ｄ　］［ｌ、４］−ベ
ンゾジアゼピン（６ｇ）を、溶液が得られるまでアセト
ニトリル（２５０ｍＱ）中で暖めた。炭酸カリウム（３
，３ｇ）、引き続いて臭化フェネチル（４，４ｇ）を添
加した。

反応混合物を１０分間還流し、室温で１時間撹拌し、そ
して濾過した。濾液を濃縮した。残留物を高速液体クロ
マトグラフィー（２，５％メタノール／ジクロロメタン
）によって精製すると４．４ｇ（５７，７％）の生成物
が生成した。エタノールからの再結晶は分析サンプル、
ｍｐ　　１８２〜１８３°Ｃを与え　ｊこ　。

分析（Ｃ，、Ｈｚ、ＢｒＮ５について）計算値二６４．
１９％Ｃ４，９８％８　１４．４０％Ｎ測定値：　６３
．９９％Ｃ４，９８％８　１４．５６％Ｎ実施例２０ １１−ブロモ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｂ］ピロロカ
リウムフタルイミド（２，１４ｇ）を、ジメチルホルム
アミド（３０ｍ＋２）中の１１−ブロモ−８−クロロメ
チル−１，２−ジヒドロベンゾ［ｂ］ピロロ［３゜２、
　ｌ　−」ｋ］　［１，２，４］　トリアゾロ［４，３
−ｄｌ［１，４１−ベンゾジアゼピン（４ｇ）の溶液に
添加した。反応混合物を３０分間撹拌した。クロロホル
ムを添加しそしてこの混合物を水の中に注いだ。水相を
分離しそしてクロロホルムで抽出した。合ワせたクロロ
ホルム抽出物を０．２Ｎ水酸化ナトリウム溶液及び水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そし
て減圧下で蒸発させた。残留物をエーテルと共に摩砕す
ると、３．２ｇ　（５９，５％）の１１−ブロモ−８−
７タルイミドー１．２−ジヒドロベンゾ［ｂ］ピロロ［
３，２，１−ｊｋｌ　［１゜２．４］　１−リアゾロ［
４，３−ｄ　］［ｌ、４］ベンゾジアゼピンが得られｔ
；。

このフタルイミドを、撹拌しながら、メタノール（４０
ｍ（２）中でヒドラジン水和物（０，３４ｍｌ２）と共
に０．５時間暖めた。加温しながら、過剰の塩酸を滴加
しそしてこの混合物を濾過した。濾液を濃縮し、モして
残金を高速液体クロマトグラフィー（７，５％メタノー
ル／ジクロロメタン）によって精製すると１．７ｇ　（
４２，９％）の生成物が生成した。この塩酸塩をメタノ
ール性塩化水素／エーテルから沈殿させた。メタノール
からの再結晶は分析サンプル、ｍｐ　＞２８５°Ｃを与
えた。

分析（Ｃ，、Ｈ，４ＢｒＮ、・ＨＣｌ２について）計算
値：　５０．４４％Ｃ３，７４％８　１７．３１％Ｎ測
定値：　５０．２４％Ｃ３，８３％８　１７．１１％Ｎ
実施例２１ 一メタンアミン メタンスルホニルクロリド（２，２４ｇ）の溶液を、ジ
クロロメタン（３００ｍ１２）中の１１−ブロモ−１，
２−ジヒドロピロロ［３，２，１−ｊｋｌ　［１，２，
４］　トリアゾロ［３，４−ｄ　］［］ｌ、４］ベンゾ
ジアゼピンー８−メタノール６．０ｇ）及びトリエチル
アミン（２，５ｇ）の混合物に窒素下で滴加した。この
混合物を室温で０５時間撹拌し、水、希塩酸で洗浄し、
そして無水硫酸ナトリウム上で弊燥した。濾液を減圧下
で蒸発させ、モして１１−ブロモ−８−クロロメチル−
１，２−ジヒドロベンゾ［ｂｌピロロ［３，２゜１−　
ｉｋｌ　［１，２，４］　トリアゾロ［４，３−ｄｌ［
１，４］ベンゾジアゼピンから成る残留物をジメチルホ
ルムアミド（３０ｍ＋２）中に溶かした。ヨウ化カリウ
ム（６００ｍｇ）を添加した。この混合物を室温で５分
間撹拌した。アリルアミン（５ｍＱ）を添加しそしてこ
の混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を減圧下で
蒸発させ、モして残金をジクロロメタン中に溶かした。

溶液を水、希塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を高
速液体クロマトグラフィー（２％メタノール／ジクロロ
メタン）によって精製すると５．４ｇ　（８１，２％）
の生成物が得られた。メタノールからの再結晶は分析サ
ンプル、ｍｐ　１５５℃を与えた。

分析（ＣｚｏＨ＋　ｔＢｒＮ５について）計算値：　５
８．８２％ｃ　　４．４５％８　１７．１５％Ｎ測定値
：　５８．４８％Ｃ４，３８％８　１７．０４％Ｎ実施
例２２ １１−ブロモ−１，２−ジヒドロ−８−（メチルアミノ
）メチル）ベンゾ［ｂｌピロロ［３，２，１−ｉｋｌ　
［１゜２．４］　トリアゾロ［４，３−ｄ　］［１，４
］−ベンゾジアゼピン（６ｇ）を暖めながらアセトニト
リル（２５０ｍ（２）中に溶かした。炭酸カリウム（３
，３ｇ　）、引き続いてシクロプロパンカルボン酸クロ
リド（２，５ｇ）を添加した。反応混合物を１時間還流
し、室温で一晩撹拌し、濾過し、モして濾液を減圧下で
濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィー　（２
，５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製する
と４．５　ｇ　（６４％）の生成物が生成し、これは、
エーテルと摩砕すると固化した。酢酸エチル／ヘキサン
からの再結晶は分析サンプル、ｍｐ　１６６〜１６７℃
を与えた。

分析ＣＣｔ　！Ｈ２ｏＢｒＮｓｏについて）計算値：　
５８．６６％ｃ　　４．４９％８　１５．５５％Ｎ測定
値：　５８．４０％ｃ　　４．５４％８　１５．５３％
Ｎ実施例２３ ４１トリアゾロ［４，３−ａ　］［］ｌ、４］ベンゾジ
アゼピンー８−メタンアミ ンタンスルホニルクロリド（１，４６ｇ　）の溶液を、
ジクロロメタン（２５０ｍ＋２）中の１１−ブロモ−１
，２−ジヒドロベンゾ［ｂ］ピロロ［３，２，１−ｊｋ
］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ　］［］１．
４］−ベンゾジアゼピンー８メタノール（４ｇ）及びト
リエチルアミン（１，６５ｇ）の混合物に窒素下で滴加
した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、水、希塩酸
で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。

この混合物を減圧下で蒸発させ、そして残留物をジメチ
ルホルムアミド中に溶かした。ヨウ化カリウム（４００
ｍｇ）を添加し、そしてこの混合物を室温で５分間撹拌
した。シクロプロピルメチルアミン（１，５ｇ）を−度
に添加し、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌した。こ
の混合物を減圧下で蒸発させ、そして残留物をジクロロ
メタン中に溶かした。溶液を水、希塩酸で洗浄し、そし
て有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濾過し
た。濾液を高速液体クロマトグラフィー（２，５％メタ
ノール／ジクロロメタン）によって精製すると２−７ｇ
　（５８，７％）の生成物が生成し、これは、エーテル
と共に摩砕すると固化した。テトラヒドロフランからの
再結晶は分析サンプル、ｍｐ　１９７−１９８°Ｃを与
えた。

分析（Ｃｔ＋Ｈ１ＪｒＮｓについて） 計算値：　５９．７１％Ｇ　　４．７８％Ｈ１６，５９
％Ｎ測定値：　５９．５３％Ｃ４，８８％Ｈ１６，４１
％Ｎチルアミン（４，７ｍＱ）の溶液を、撹拌しながら
添加しＩ；。反応混合物を一晩還流しそして水で洗浄し
そして真空中で濃縮した。残留物を高速液体クロマトグ
ラフィー（２％メタノール／ジクロロメタン）によって
精製すると８　ｇ　（８５，５％）の生成物が得られた
。エタノールからの再結晶は分析サンプル、ｍｐ　１５
６〜１５７℃を与えた。

分析（ＣｚａＨｚｚＮ＋・０−５ＣｚＨｉＯについて）
計算値：　７９．５９％ｃ　　５．７７％８　１２．８
０％Ｎ測定値：　７９．２３％ｃ　　５．５５％８　１
２．６６％Ｎ実施例２５ −ト ベンゼン（１００ｍ＋２）中の１．２−ジヒドロベンゾ
［ｂｌピロロ［３，２，１−ｊｋ］　［１，４］−ペン
ゾジアゼビ：’（５ｇ）及びベンズフェニルヒドラジド
イルクロリド（５，２ｇ）の溶液に、ベンゼン中のトリ
ニーオン １．２−ジヒドロベンゾ［ｂｌピロロ［３，２，１−」
ｋ］［１，２，４］　１−リアゾロ［４，３−ｄ　］　
［］１．４］−ベンゾジアゼピンー８（７Ｈ）−オン（
５，２ｇ）をジメチルホルムアミド（１５０ｍ１２）中
に溶かした。炭酸カリウム（０，５ｇ　）、引き続いて
（クロロメチル）シクロプロパン（２，ＩｍＱ）を添加
した。この混合物を９５°Ｃで一晩撹拌し、濾過し、そ
して減圧下で蒸発させた。残留物を高速液体クロマトグ
ラフィー（１％メタノール／ジクロロメタン）によって
精製すると３．４ｇ　（５４，８％）の生成物が生成し
た。ペンタン／エーテルからの再結晶は分析サンプル、
ｍｐ　９９°Ｃを与えた。

分析（Ｃ２゜Ｈ、Ｉ　Ｎ　、　Ｏについて）計算値：　
７２．６９％Ｃ５，５０％８　１６．９６％Ｎ測定値：
　７２．８７％ｃ　　５．５４％Ｈ１６，９３％Ｎ実施
例２６ ［１，２，４］　トリアゾロ［４，３−ｄｌ［１，４］
−ベンゾジアゼピン−８（７Ｈ）−オン（２ｇ）をジメ
チルホルムアミド（５０ｍα）中に溶かした。炭酸カリ
ウム（０，５ｇ　）、引キａいて（２−ブロモエチル）
ベンゼン（２，７ｇ　）を添加した。この混合物を９５
℃で一晩撹拌し、濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発さ
せた。残留物を高速液体クロマトグラフィー（２％メタ
ノール／ジクロロメタン）によって精製すると２．３ｇ
（８４％）の生成物が生成した。

メタノールからの再結晶は分析サンプル、ｌ１ｉｐ１５
７〜１５８°Ｃを与えた。

分析（Ｃｚ４Ｈｚ。Ｎ、Ｏについて） 計算値＋　７５．７６％Ｇ　　５．３１％８　１４．７
３％Ｎ測定値：　７５．８０％Ｇ　　５．２７％Ｈ１４
，６３％Ｎ実施例２７ １．２−ジヒドロベンゾ［ｂｌピロロ［３，２，１−ｊ
ｋｌ−ｄＮｌ、４］ベンゾジアゼピン−８−（７Ｈ）−
第１．２−ジヒドロベンゾ［ｂ］ピロロ［３，２，１−
ｉｋｌＮ、２．４］　）リアゾロ［４，３−ｄｌ［１，
４］−ベンゾジアゼピン−８（７Ｈ）−オン（２，５ｇ
）をジメチルホルｌ、アミド（５０ｍｆｆ）中に溶かし
た。炭酸カリウム（０，５ｇ）、引き続いて臭化アリル
（２，２ｇ）を添加した。反応混合物を９５°Ｃで一晩
撹拌し、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残留
物を高速液体クロマトグラフィー（２％メタノール／ジ
クロロメタン）によって精製すると１．９ｇ　（６５，
９％）の生成物が生成した。メタノールからの再結晶は
分析サンプル、ｍｐ　　１０９〜１１０　′Ｃ！を与え
ｌこ。

分析ＣＧ＋　ｓＨ＋　５Ｎｔｏについて）計算値：　７
２．１２％Ｇ　　５．１１％８　１７．７１％Ｎ測定値
：　７２．０２％Ｃ４，９８％８　１７．６１％Ｎ実施
例２８ １１−　”ロモー１．２−ジヒドロベンゾ［ｂｌピロロ
［３，２，１−ｊｋｌ［１，２，４１トリアゾロ［４，
３−ｄ　］［］ｌ、４］９−ブロモー１．２−ジヒドロ
ベンゾｂ］ピロロ［３，２，１−ｊｋｌ［ｌ、４］−ベ
ンゾジアゼピン−６−チオン（１０ｇ）をエチルカルバ
ゼート（３１，３ｇ　）に添加した。この混合物を、凝
縮物を集めながら、１９５〜２００℃に維持されたオイ
ルバス中で１時間撹拌した。約２０ｍＱの凝縮物が集め
られた。混合物を冷却しそして２００ｍＱの水を添加し
た。懸濁液を濾過し、そして濾過ケークを真空下で４４
℃で一晩乾燥した。濾過ケークをジメチルホルムアミド
から結晶化させると８−１ｇ（７６％）の生成物が得ら
れた。ジメチルホルムアミド−硫酸マグネシウムからの
再結晶は分析サンプル、ｍｐン３００°Ｃを与えｔ二。

分析（ＣＩ＠Ｈ，、ＢｒＮ、Ｏについて）計算値：　５
４．１０％Ｃ３，１３％Ｈ１５，７８％Ｎ測定値：　５
４．０１％Ｃ３，１６％Ｈ１５，９０％Ｎ実施例２９ １１−ブロモ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｂｌピロロｆ
３，２．　Ｉ　−ｊｋｌ　［１，２，４］　トリアゾロ
［４，３−ｄｌ［１，４］−ベンゾジアゼピン−８（７
Ｈ）−オン（３，０ｇ　）をジメチルホルムアミド（１
００ｍｆｆ）中に溶かした。

水素化ナトリウム（１，２ｇ、５０％才イル分散液）を
添加し、そしてこの溶液を９５°（！　ｉ：　１　、５
時間加熱した。反応混合物を５０°Ｃに冷却し、そして
キ／レン（１，３３ｇ　）中の２〜ジメチルアミノエチ
ルクロリド塩酸塩（１，３３ｇ）の混合物を、撹拌しな
がら、添加した。反応混合物を９５°Ｃで１８時間撹拌
し、室温に冷却し、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮
した。残留物を高圧液体クロマトグラフィー（１％メタ
ノール／ジクロロメタン）によって精製すると２．５ｇ
　（６９％）の生成物が得られた。塩酸塩をメタノール
性塩化水素から沈殿させた。メタノールからの二回の再
結晶は分析サンプル、ｍｐ　２８５℃を与えＩ；。

分析（ＣｚａＨｚｏＢｒＮ６０−ＨＣＱについて）計算
値：　５１．９０％Ｃ４，５８％Ｎ　　１５．１４％Ｎ
測定値：　５１．８３％ｃ　　４．７６％Ｎ　　１４．
９２％Ｎ１１−ブロモー１，２−ジヒドロベンゾ［ｂ］
ピロロ［３，２，１−ｊｋｌ［ｌ、２．４１　）リアゾ
ロ［４，３−ｄｌ［１，４］−ベンゾジアゼピン−８（
７Ｈ）−オン（２，５ｇ　）をジメチルホルムアミド（
１５０ｍ４）中に溶かした。

水素化ナトリウム（１，０ｇ、５０％才イル分散液）を
添加し、そしてこの溶液を９５°Ｃに１．５時間加熱し
た。３−ジメチルアミノプロピルクロリド（１，０ｇ）
を−度に添加した。反応混合物を９５°Ｃで１８時間撹
拌し、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残留物
を高速液体クロマトグラフィー（１％メタノール／ジク
ロロメタン）によって精製すると２．２ｇ　（７１，３
％）の生成物が得られた。塩酸塩をメタノール性塩化水
素を用いて製造した。無水エタノールからの二回の再結
晶は分析サンプル、ｍｐ　２４５℃を与えた。

分析（Ｃｔ＋ＨｔＪｒＮｓ０・０−５ＪＯについて）計
算値：　５１．９１％Ｃ４，９９％Ｎ　　１４．４２％
Ｎ測定値＋　５１．３９％Ｇ　　４．９０％Ｎ　　１４
．４３％Ｎ、寸−ン １１−ブロモ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｂｌピロロ［
３，２，１−ｊ　ｋｌ［１，２，４］　トリアゾロ［４
，３−ｄｌ［１，４１−ベンゾジアゼピン−８（７Ｈ）
−オン（５ｇ）、３−（２−メチル−ＩＨ−インドルー
３−イル）プロピルスルホネート（５，４ｇ）、炭酸カ
リウム（３ｇ）及びジメチルホルムアミド（５０ｍＱ）
の混合物を、撹拌しながら、−晩１００℃で加熱した。

反応混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。

残留物を高速液体クロマトグラフィー（１％メタノール
／ジクロロメタン）によって精製すると４．３ｇ　（５
８，５％）の生成物が得られた。

メタノールからの再結晶は分析サンプル、ｍｐ１３９〜
１４１’ｏを与えた。

分析＜ＣｘｍＨ２４ＢｒＮ＠Ｏについて）計算値：　６
３．９９％Ｃ４，６１％８　１３．３３％Ｎ測定値：　
６３．７７％Ｃ４，６１％Ｎ　　１３．４０％Ｎ実施例
３２ １１−ブロモー１．２−ジヒドロ−７−［３−（６−フ
ルオロ−１，２−ベンズイソキサゾル−３−イ計算値：
　５８．６５％Ｃ ３，６０％Ｈ １３，１６％Ｎ 測定値：　５８．６０％Ｃ ３，５５％Ｈ １３，０３％Ｎ 実施例３３ １１−ブロモ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｂ］ピロロ［
３，２，１−ｊｋｌ［１，２，４］　トリアゾロ［４，
３−ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−８（７Ｈ）−
オン（５ｇ）、３−（３１’ロロプロピル）−６−フル
オロ−１，２−ベンズイソキサゾール（３，６２ｇ　）
　、炭酸カリウム（３ｇ）及びジメチルホルムアミド（
５０ｍ１２）の混合物を、撹拌しながら、−晩１００℃
で加熱した。反応混合物を濾過し、モして濾液を減圧下
で濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィー（１
％メタノール／ジクロロメタン）によって精製すると５
．３ｇ　（７０，５％）の生成物が生成した。メタノー
ルからの再結晶は分析サンプル、ｍｐ　ｌ１ｌ−１１２
°Ｃを与えた。

分析（Ｃ２，ｔ（＋＊ＢｒＦＮｓＯｚについて）１１−
フロモー１．２−ジヒドロベンゾ［ｂ］ピロロ［３，２
，１−ｊｋｌ　［１，２，４］　トリアゾロ［４，３−
ｄ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−８（７Ｈ）−オン
（５ｇ）、４−クロロ−１，１−ビス（４−フルオロフ
ェニル）ブタン（５，２ｇ）、炭酸カリウム（５，２ｇ
　）及びジメチルホルムアミド（５０ｖ２）の混合物を
、撹拌しながら、−晩１００°Ｃで加熱した。反応混合
物を冷却し、濾過し、モして濾液を減圧下で濃縮した。

残留物を高速液体クロマトグラフィー（２％メタノール
／ジクロロメタン）によって精製すると６．９ｇ　（８
１，６％）の生成物が得られた。エタノルからの再結晶
は分析サンプル、ｍｐ　　１２９〜１３　］　’Ｃを与
えた。

分析（Ｃ１２Ｈ，、ＢｒＦ２Ｎ、Ｏについて）計算値：
　６４．００％Ｃ４，３７％Ｈ９，３３％Ｎ測定値＋　
６４．０９％Ｃ４，１３％８　９．４１％Ｎ実施例３４ ９−ブロモ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｂ］ピロロ［３
，２，Ｉ　−ｊｋｌ　［１，４］−ベンゾジアゼピン−
６−チオン（４ｇ）、ヒドラジン水和物（４ｍ１２）及
びベンゼン（１５０ｍα）を合わせそして一晩還流した
。

反応昆合物を約５０ｍＣに濃縮しそして、−晩装置した
後で、沈殿物を濾過した。クロロホルム／エーテルから
の濾過ケークの再結晶は２．３５ｇ（５９，５％）の生
成物、ｍｐ　２６０℃（分解）を与え！こ。

分析（Ｃ＋　ｓＨ＋　５ＢｒＮ４について）計算値：　
５４．７２％Ｇ　　３．９９％Ｈ１７，０２％Ｎ測定値
：　５４．４６％Ｃ４，０６％Ｈ１６，８１％Ｎ実施例
３５ ジアゼピン ９−ブロモ−６−ヒドラゾノー１．２．６．７−チトラ
ヒドロベンゾ［ｂ］ピロロ［３，２，１−ｊｋｌ　［１
，４］−ベンゾジアゼピン（２，２ｇ）及び亜硝酸ナト
リウム（２，２ｇ　）を合わせそして２Ｎ塩酸（２５ｍ
ｆｆ）を、撹拌しながら、室温で流加した。２時間後に
、反応混合物を濾過し、そして濾過ケークを水で数回洗
浄しそして真空下で一晩乾燥した。ジメチルホルムアミ
ドからの再結晶は１　ｇ　（４３，９％）の生成物、ｍ
ｐ　２３９〜２４０℃を与えた。

分析（Ｃ＋ｓＨ＋ａＢｒＮｓについて）計算値：　５２
．９５％Ｃ２，９７％Ｈ２０，５９％Ｎ測定値：　５２
．３９％Ｃ ２，８１％Ｎ ２０．２５％Ｎ 実施例３６ ローアミノメチルー１．２，６．７−チトラヒドロベン
ゾ［ｂｌピロロ［３，２，ｌ　−ｊｋｌ　［１，４］−
ベンゾジアゼピン（６ｇ）をジクロロメタン（６００ｍ
Ｑ）中に溶かした。炭酸カリウムを添加しそしてこの溶
液を０℃に冷却した。ホスゲン（ベンゼン中の１２．５
重量％溶液の１８．７２ｇ）を添加した。反応混合物を
低い温度で２時間撹拌した。この溶液をジクロロメタン
によって１．５ｆ２に希釈し、そしてこの溶液を水、ブ
ラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そ
して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリ
カゲル（８０ｇ１１％メタノール／ジクロロメタンによ
って溶出させた）上の７ラツンユクロマトグラフイーに
よって精製した。適切な留分のメタノールからの二回の
再結晶は、１．７ｇ　（２５，７％）の生成物、ｍｐ　
２６４〜２６５℃を与えた。

分析ＣＣｒｖＨｒｓＮ３０について） 計算値：　７３．６１％Ｃ５，４６％Ｎ　　１５．１５
％Ｎ測定値＋　７３．１４％ｃ　　５．５５％Ｎ　　１
５．１０％Ｎ１．２．６．７−チトラヒドロベンゾ［ｂ
ｌイミダゾ［３，４−ａｌピロロ［３，２，ｌ　−ｊｋ
ｌ　［１，４］−ベンゾジアゼピン−８（７Ｈ）−オン
（２，５ｇ）をジメチルホルムアミド（１５０ｍ１２）
中に溶かしそしてこの溶液を０℃に冷却した。水素化ナ
トリウム（０，４５ｇ。

５０％才イル分散液）を添加した。反応混合物を低い温
度で３時間撹拌しそしてヨウ化メチル（０，６２ｍ１２
）を流加した。この反応を３時間撹拌した。この溶液を
ジクロロメタンによってｌＱに希釈し、水、ブラインで
洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濾過
した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（
５０ｇ。

ジクロロメタンによって溶出させた）上のフラ、シュク
ロマトグラフィーによって精製すると１．９２ｇ　（７
３％）の生成物が得られた。エタノールからの二回の再
結晶は分析サンプル、ｍｐ　２３７〜２３８°Ｃを与え
た。

分析（Ｃ＋ｓＨ＋ｙＮｘＯについて） 計算値：　７４．１９％Ｃ５，８９％８　１４．４２％
Ｎ測定値：　７４．００％Ｃ５，８８％８　１４．１８
％Ｎアゼピン（１ｇ）を９５％エタノール（１００ｍＱ
）中に溶かした。二硫化炭素（２ｍＱ）を添加し、そし
てこの溶液を５時間還流した。反応混合物を濾過しそし
て濾過ケークを９５％エタノールで洗浄すると０．９ｇ
　（７７，２％）の生成物が得られた。無水エタノール
からの再結晶は分析サンプル、ｍ２２６７〜２６９℃（
分解）を与えた。

分析（Ｃ＋ｙＨ＋５Ｎ３Ｓについて） 計算値：　６９．５９％Ｇ　　５．１６％８　１４．３
２％Ｎ測定値：　６９．４１％Ｇ　　５．０７％Ｎ　　
１４．５９％Ｎ実施例３９ アミノメチル−１，２，６，７−チトラヒドロベンソ［
ｂｌピロロ［３，２，ｌ　−ｊｋｌ　［１，４］−ベン
ゾジアゼピン １．２−ジヒドロベンゾ［ｂｌピロロ［３，２，１−ｊ
ｋｌ［１，４］ベンゾジアゼピン−６−チオン（４ｇ）
、プロパルギルアミン（１，２ｍ１２）、ｎ−ブタノー
ル（１００ｍ１２）及び触媒量のｐ−トルエンスルホン
酸を合体しそして一晩還流した。反応混合物を減圧下で
濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィー（２％
メタノール／ジクロロメタン）によって精製すると３．
１ｇ　（７１，４％）の生成物が得られた。エタノール
からの再結晶は分析サンプル、ｍｐ　１７５°Ｃを与え
た。

分析（Ｃ＋ｓＨ＋ｓＮｘについて） 計算値：　７９．０８％Ｃ５，５４％Ｈ１５、３７％Ｎ
測定値＋　７９．２７％Ｃ５，４９％Ｈ１５，３５％Ｎ
実施例４０ で−晩還流した。反応混合物を蒸発させた。残留物をフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇシリカ、
ジクロロメタンによって溶出させた）によって精製する
と３．２ｇ　（６０％）の生成物が得られた。エタノー
ルからの再結晶は分析サンプル、ｍｐ　１９４−１９６
°Ｃを与えた。

分析（Ｃ＋ａＨ＋ａＢｒＪについて）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｕ−Ｖ−Ｗは、−Ｎ−Ｎ＝ＣＲ、ＮＲ＾１−Ｎ＝ＣＲ＾
   ２、−Ｎ−ＮＲ＾３−Ｃ＝Ｏ−Ｎ−Ｎ＝Ｎ、ＣＨ＿２−
   ＮＲ＾４−Ｃ＝Ｚまたは−Ｎ−ＣＨ＝Ｃ−Ｒ＾５｛式中
   、Ｒは、水素、低級アルキル、ＣＯＮＨ＿２ＣＨ＿２Ｏ
   Ｈ、ＣＨ＿２Ｃｌ、▲数式、化学式、表等があります▼
   または式（ＣＨ＿２）＿ｍＮＲ＾６Ｒ＾７（式中、Ｒ＾
   ６及びＲ＾７は、独立に、水素、低級アルキル、低級ア
   ルケニル、フェネチル、シクロアルキルメチル若しくは
   シクロアルキルカルボニルであるか；またはＲ＾６及び
   Ｒ＾７は、それらが結合している窒素原子と一緒にして
   、式▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＾８
   は低級アルキルである）の基を形成する） の基であり； Ｒ＾１及びＲ＾２はフェニルであり； Ｒ＾３は、水素、シクロアルキルメチル、低級アルケニ
   ル、フェネチル、式（ＣＨ＿２）＿ｎＲ＾９（式中、Ｒ
   ＾９はＮＲ＾１＾０Ｒ＾１＾１（式中、Ｒ＾１＾０及び
   Ｒ＾１＾１は、独立に、低級アルキルである）であるか
   、 またはＲ＾９は、式▲数式、化学式、表等があります▼
   の基、式 ▲数式、化学式、表等があります▼の基、または式▲数
   式、化学式、表等があります▼の基 であり、ｍ及びｎは、独立に、１、２または３である）
   の基であり； Ｒ＾４は水素または低級アルキルでありそしてＺはＯま
   たはＳであり； Ｒ＾５は低級アルキルである｝ であり； Ｘ及びＹは、独立に、水素、低級アルキルまたはハロゲ
   ンであり； 点線は、必要により炭素−炭素結合を表す〕の化合物、
   それらの光学若しくは幾何異性体、またはそれらの製薬
   上受け入れられる酸付加塩。 ２）Ｘが水素でありそしてＹが水素またはハロゲンであ
   る、請求項１記載の化合物。 ３）Ｕ−Ｖ−Ｗが−Ｎ−Ｎ＝ＣＲ（式中、Ｒは水素、メ
   チル、ＣＯＮＨ＿２、ＣＨ＿２ＯＨまたは式（ＣＨ＿２
   ）＿ｍＮＲ＾６Ｒ＾７（式中、ｍは１または２でありそ
   してＲ＾６及びＲ＾７は、独立に、水素、メチル、低級
   アルケニル、フェネチル若しくはシクロプロピルメチル
   であるか、またはＲ＾６及びＲ＾７は、それらが結合し
   ている窒素原子と一緒にし、式▲数式、化学式、表等が
   あります▼（式中、 Ｒ＾８はメチルである）の基を形成する）の基である）
   である、請求項２記載の化合物。４）Ｕ−Ｖ−Ｗが−Ｎ
   −ＮＲ＾３−Ｃ＝Ｏ（式中、Ｒ＾３は、水素、シクロプ
   ロピルメチル、低級アルケニル、フェネチル、式（ＣＨ
   ＿２）＿ｎＲ＾９（式中、ｎは２または３でありそして
   Ｒ＾９はＮＲ＾１＾０Ｒ＾１＾１（式中、Ｒ＾１＾０及
   びＲ＾１＾１はメチルである）であるか、またはＲ＾９
   は式▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
   式、表等があります▼若しくは ▲数式、化学式、表等があります▼の基である）の基で
   ある）である、請求項２記載の化合物。 ５）Ｕ−Ｖ−Ｗが−ＣＨ＿２ＮＲ＾４−Ｃ＝Ｚ（式中、
   Ｒ＾４は水素またはメチルでありそしてＺはＯまたはＳ
   である）である、請求項２記載の化合物。 ６）Ｕ−Ｖ−Ｗが＝Ｎ−ＣＨ＝Ｃ−Ｒ＾５（式中、Ｒ＾
   ５はメチルである）である、請求項２記載の化合物。 ７）１１−ブロモ−１，２−ジヒドロ−８−（ジメチル
   アミノ）−メチルベンゾ［ｂ］−ピロロ［３，２，１−
   ｊｋ］［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ｄ］［１
   ，４］ベンゾジアゼピンまたはその製薬上受け入れられ
   る酸付加塩である、請求項１記載の化合物。８）活性成
   分としての請求項１記載の化合物及びそのための適当な
   担体から成る、製薬組成物。 ９）鎮痛活性を有する薬物の製造のための、請求項１記
   載の化合物の使用。 １０）ａ）式２ ▲数式、化学式、表等があります▼￥２￥ （式中、Ｘ及びＹ及び点線は上記したとおりである）の
   化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは、水素、低級アルキル、ＣＯＮＨ＿２また
   は式（ＣＨ＿２）＿ｍＮＲ＾６Ｒ＾７（式中、Ｒ＾６及
   びＲ＾７は、独立に、水素若しくは低級アルキルであり
   そしてｍは２若しくは３であるか、またはＲ＾６及びＲ
   ＾７は、それらが結合している窒素原子と一緒にして、
   上で定義された基を形成する）の基である〕 の化合物と反応させて、式 I 〔式中、Ｕ−Ｖ−Ｗは−
   Ｎ−Ｎ＝ＣＲ（式中、Ｒは上で定義されたとおりである
   ）である〕の化合物を得ること、または ｂ）式￥２￥の化合物を過剰のジメチルホルムアミド中
   でヒドラジンと反応させて、式 I〔式中、Ｕ−Ｖ−Ｗは
   −Ｎ−Ｎ＝ＣＲ（式中、Ｒは水素である）である〕の化
   合物を得ること、 ｃ）必要に応じて式 I 〔式中、Ｕ−Ｖ−Ｗは−Ｎ−Ｎ
   ＝ＣＲ（式中、Ｒは水素である）である〕の化合物をホ
   ルムアルデヒドと反応させて、式 I 〔式中、Ｕ−Ｖ−
   Ｗは−Ｎ−Ｎ＝ＣＲ（式中、Ｒは−ＣＨ＿２ＯＨである
   ）である〕の化合物とすること、 ｄ）必要に応じて上のステップｃ）において得られた化
   合物をメタンスルホニルクロリドまたはｐ−トルエンス
   ルホニルクロリドと反応させて、式 I 〔式中、Ｕ−Ｖ
   −Ｗは−Ｎ−Ｎ＝ＣＲ（式中、ＲはＣＨ＿２Ｃｌである
   ）である〕の化合物とすること、 ｅ）必要に応じて上のステップｄ）において得られる化
   合物を式￥９￥ ＨＮＲ＾６Ｒ＾７￥９￥ （式中、Ｒ＾６は水素でありそしてＲ＾７は水素、低級
   アルキル、低級アルケニル、フェネチルまたはシクロア
   ルキルメチルである） のアミンと反応させて、式 I 〔式中、Ｕ−Ｖ−Ｗは−
   Ｎ−Ｎ＝ＣＲ（式中、ＲはＣＨ＿２ＮＲ＾６Ｒ＾７であ
   りそしてＲ＾６及びＲ＾７は上で定義されたようである
   ）である〕の化合物とすること、または ｆ）必要に応じて上のステップｃ）において得られる式
   I の化合物をメタンスルホニルまたはｐ−トルエンス
   ルホニルクロリドと、引き続いてアミン９と反応させて
   、上のステップｅ）において定義された式 I の化合物
   とすること、 ｇ）必要に応じて式 I 〔式中、Ｕ−Ｖ−Ｗは−Ｎ−Ｎ
   ＝ＣＲ（式中、ＲはＣＨ＿２ＮＲ＾６Ｒ＾７（式中、Ｒ
   ＾６は水素でありそしてＲ＾７は低級アルキルである）
   である）である〕の化合物を式Ｒ＾１＾２ＣＯＨａｌ（
   式中、Ｒ＾１＾２はシクロアルキルでありそしてＨａｌ
   はクロロまたはブロモである）のシクロアルキルカルボ
   ニルハロゲン化物と反応させて、式 I 〔式中、Ｕ−Ｖ−Ｗは−Ｎ−Ｎ−ＣＲ（式中、Ｒは−Ｃ
   Ｈ＿２ＮＲ＾６Ｒ＾７（式中、Ｒ＾６はシクロアルキル
   カルボニルでありそしてＲ＾７は低級アルキルである）
   である）である〕の化合物とすること、 ｈ）必要に応じて式 I 〔式中、Ｕ−Ｖ−Ｗは−Ｎ−Ｎ
   ＝ＣＲ（式中、Ｒは−ＣＨ＿２ＮＲ＾６Ｒ＾７（式中、
   Ｒ＾６は水素でありそしてＲ＾７は低級アルキルである
   ）である）である〕の化合物をフェネチルクロリドまた
   はフェネチルプロミドと反応させて、式 I 〔式中、Ｕ
   −Ｖ−Ｗは−Ｎ−Ｎ＝ＣＲ（式中、Ｒは−ＣＨ＿２ＮＲ
   ＾６Ｒ＾７（式中、Ｒ＾６はフェネチルでありそしてＲ
   ＾７は低級アルキルである）である）である〕の化合物
   とすること、 ｉ）必要に応じて上のステップｄ）において得られる式
   I の化合物をカリウムフタルイミドと縮合させて、式
   I 〔式中、Ｕ−Ｖ−Ｗは−Ｎ−Ｎ＝ＣＲ（式中、Ｒは
   基▲数式、化学式、表等があります▼である）である〕
   の化合物とすること、 ｊ）必要に応じて上のステップｉ）において得られる式
   I の化合物を開裂させて、式 I 〔式中、Ｕ−Ｖ−Ｗは
   −Ｎ−Ｎ＝ＣＲ（式中、Ｒは−ＣＨ＿２ＮＨ＿２である
   ）である〕の化合物とすること、または ｋ）式２ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ及びＹ及び点線は上記したとおりである）の
   化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１＾３は低級アルキルである）の化合物と
   縮合させて、式 I 〔式中、Ｕ−Ｖ−Ｗは−Ｎ−ＮＲ＾
   ３−Ｃ＝Ｏ（式中、Ｒ＾３は水素である）である〕の化
   合物とすること、 ｌ）必要に応じて上のステップｋ）において得られる式
   I の化合物を式Ｒ＾３Ｈａｌ（式中、Ｒ＾３は水素以
   外で上で定義されたようである）のハロゲン化物によっ
   てアルキル化して、式 I 〔式中、Ｕ−Ｖ−Ｗは−Ｎ−
   ＮＲ＾３−Ｃ＝Ｏ（式中、Ｒ＾３は上記で定義されたと
   おりであるが但し水素以外のものである）である〕の化
   合物とするこ と、 ｍ）式１５ ▲数式、化学式、表等があります▼￥１５￥ （式中、Ｘ及びＹは上で定義されたとおりである）の化
   合物をビス−フェニルヒドラジドイルクロリドと反応さ
   せて、式 I 〔式中、 Ｕ−Ｖ−ＷはＮ−Ｒ＾１−Ｎ＝ＣＲ＾２（式中、Ｒ＾１
   及びＲ＾２はフェニルである）である〕の化合物とする
   こと、または ｎ）式１７ ▲数式、化学式、表等があります▼￥１７￥ （式中、Ｘ及びＹは上で定義されたとおりである）の化
   合物をアルカリ金属亜硝酸塩及び鉱酸と反応させて、式
   I （式中、Ｕ−Ｖ−Ｗは−Ｎ−Ｎ＝Ｎである）の化合
   物とすること、またはｏ）式２ ▲数式、化学式、表等があります▼￥２￥ （式中、Ｘ及びＹは上で定義されたとおりである）の化
   合物を式２２ Ｒ＾５−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＿２ＮＨ＿２￥２２￥（式中、Ｒ
   ＾５は低級アルキルである）のプロパルギルアミンと反
   応させて、式 I 〔式中、 Ｕ−Ｖ−Ｗは−Ｎ−ＣＨ＝Ｃ−Ｒ＾５（式中、Ｒ＾５は
   上で定義されたとおりである）である〕の化合物とする
   こと、または ｐ）式２０ ▲数式、化学式、表等があります▼￥２０￥ （式中、Ｘ及びＹは上で定義されたとおりである）の化
   合物をホスゲンまたは二硫化炭素と反応させて、式 I
   〔式中、Ｕ−Ｖ−Ｗは−ＣＨ＿２−ＮＲ＾４−Ｃ＝Ｚ（
   式中、Ｚは酸素または硫黄でありそしてＲ＾４は水素で
   ある）である〕の化合物とすること、または、 ｑ）必要に応じて上のステップｐ）において得られる式
   I の化合物をアルキル化して、式 I 〔式中、Ｕ−Ｖ−
   Ｗは−ＣＨ＿２−ＮＲ＾４−Ｃ＝Ｚ（式中、Ｚは酸素ま
   たは硫黄でありそしてＲ＾４は低級アルキルである）で
   ある〕の化合物とすること から成る、請求項１記載の化合物の製造方 法。 １１）式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、 ＡはＳ、ＯまたはＮＮＨ＿２であり；そしてＸ及びＹは
   、独立に、水素、低級アルキル またはハロゲンであり；そして 点線は必要により炭素−炭素結合を表す） の化合物、またはその光学異性体。