JPH02289572A - エセロリンの炭酸エステル誘導体およびその製造方法 - Google Patents
エセロリンの炭酸エステル誘導体およびその製造方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、式
であり；Ｘは水素またはハロゲンである）で示される化
合物に関する。
合物に関する。
本明細書および特許請求の範囲で用いられる化学式また
は化学名は、それらに幾何および光学異性体ならびにラ
セミ混合物が存在する場合には、すべての幾何および光
学異性体ならびにラセミ混合物を包含するものである。
は化学名は、それらに幾何および光学異性体ならびにラ
セミ混合物が存在する場合には、すべての幾何および光
学異性体ならびにラセミ混合物を包含するものである。
本明細書および特許請求の範囲において、「低級」なる
用語はその基がｌ〜８個の炭素原子を含有することを意
味する。「アルキル」なる用語は、不飽和結合を含まな
い直鎖状または分岐状の炭化水素鎖、たとえばメチル、
エチル、イソプロビル、２−ブチル、ネオペンチルまた
はｎ−ヘキシルを意味し、「シクロアルキル」なる用語
は３〜８個の炭素原子を有する少なくとも１個の炭素環
たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロベンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオク
チルを有し、その遊離原子価結合が炭素環の炭素にある
飽和炭化水素からなるｌ価の置換基を意味し、「アリー
ル」なる用語は、式 （式中、Ｚおよびｍは以下に定義する）で示されるｌ価
の置換基たとえば７エニル、０−トリルまたはｍ−メト
キシフエニルを意味し、「アラルキル」なる用語は式 （式中、Ｚは以下に定義するとおりであり、そしてｍは
ｌまたは２の整数である）で示される「アリール基」た
とえば７エニル、０−トリルまたはｍ−メトキシフエニ
ルがその遊離原予価結合が低級アルキレン基の炭素にあ
る低級アルキレン基を介して結合し、式 （式中、Ｚは水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級
アルコキシである）で示されるｌ価の置換基を意味し、
「アルキレン」なる用語は、低級分岐状または直鎖状ア
ルキル基から誘導されその２個の末端炭素からの原子価
結合を有する２価の基たとえばエチレン（ＣＨｘＣＨ＊
−） 、プロピレン（−ＣＩ，ＣＨ，ＣＨ，−）または
イソプロピレン（ＣＩ３ＣＨＣＨｉ−）を意味し、「ハ
ロゲン」なる用語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素か
らなるハロゲン族の一員を意味する。
用語はその基がｌ〜８個の炭素原子を含有することを意
味する。「アルキル」なる用語は、不飽和結合を含まな
い直鎖状または分岐状の炭化水素鎖、たとえばメチル、
エチル、イソプロビル、２−ブチル、ネオペンチルまた
はｎ−ヘキシルを意味し、「シクロアルキル」なる用語
は３〜８個の炭素原子を有する少なくとも１個の炭素環
たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロベンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオク
チルを有し、その遊離原子価結合が炭素環の炭素にある
飽和炭化水素からなるｌ価の置換基を意味し、「アリー
ル」なる用語は、式 （式中、Ｚおよびｍは以下に定義する）で示されるｌ価
の置換基たとえば７エニル、０−トリルまたはｍ−メト
キシフエニルを意味し、「アラルキル」なる用語は式 （式中、Ｚは以下に定義するとおりであり、そしてｍは
ｌまたは２の整数である）で示される「アリール基」た
とえば７エニル、０−トリルまたはｍ−メトキシフエニ
ルがその遊離原予価結合が低級アルキレン基の炭素にあ
る低級アルキレン基を介して結合し、式 （式中、Ｚは水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級
アルコキシである）で示されるｌ価の置換基を意味し、
「アルキレン」なる用語は、低級分岐状または直鎖状ア
ルキル基から誘導されその２個の末端炭素からの原子価
結合を有する２価の基たとえばエチレン（ＣＨｘＣＨ＊
−） 、プロピレン（−ＣＩ，ＣＨ，ＣＨ，−）または
イソプロピレン（ＣＩ３ＣＨＣＨｉ−）を意味し、「ハ
ロゲン」なる用語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素か
らなるハロゲン族の一員を意味する。
本発明の化合物は以下の方法で製造される。
式中、置換基Ｒ％Ｘ１Ｚおよび整数ｍはとくに指示のな
い限り先に定義したとおりである。
い限り先に定義したとおりである。
式■
易に製造することができる。エセロリンとカーポネート
との反応を慣用の反応条件下、通常はテトラヒド口フラ
ン、クロロホルム、ジクロロメタン等のような不活性溶
媒中、０°から溶媒の沸点までの温度でｌＯ分〜２４時
間行うことにより、式 で示されるエセロリンが選択される。このエセｏ Ｉ 口リンを式ＲＩＯＣ−ＯＲ， （式中、Ｒｌは低級アル
キル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルであ
る）で示されるカーボネートと反応させる。
との反応を慣用の反応条件下、通常はテトラヒド口フラ
ン、クロロホルム、ジクロロメタン等のような不活性溶
媒中、０°から溶媒の沸点までの温度でｌＯ分〜２４時
間行うことにより、式 で示されるエセロリンが選択される。このエセｏ Ｉ 口リンを式ＲＩＯＣ−ＯＲ， （式中、Ｒｌは低級アル
キル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルであ
る）で示されるカーボネートと反応させる。
このような炭酸エステルはすべて公知であり、本技術分
野でよく知られている慣用技術たとえばＫｉｒｋ−Ｏｔ
ｈｍｅｒ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ （ＥＣＴ）第３版、第
４巻、７５８〜７７ｌ頁、”Ｃａｒｂｏｎｉｃ ａｎｄ
Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍｉｃ Ｅｓｔｅｒｓ”にＥ．
Ａｂｒａｍｓによって記載された方法を用いて容（式
中、Ｘは水素である）で示される本発明の化合物■が生
成される。この反応は、カーポネートの添加に先立って
塩基たとえば水素化ナトリウム、ジメチルアミノピリジ
ン等を加えると促進される。
野でよく知られている慣用技術たとえばＫｉｒｋ−Ｏｔ
ｈｍｅｒ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ （ＥＣＴ）第３版、第
４巻、７５８〜７７ｌ頁、”Ｃａｒｂｏｎｉｃ ａｎｄ
Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍｉｃ Ｅｓｔｅｒｓ”にＥ．
Ａｂｒａｍｓによって記載された方法を用いて容（式
中、Ｘは水素である）で示される本発明の化合物■が生
成される。この反応は、カーポネートの添加に先立って
塩基たとえば水素化ナトリウム、ジメチルアミノピリジ
ン等を加えると促進される。
Ｘがハロゲンである本発明の化合物■を得るには化合物
■を、式 （式中、ＨａｔはＣＱＸＢｒおよびＩから選ばれるハロ
ゲンである）で示されるＮ−ハロスクシンイミドと反応
させて生成する。通常、この反応はジクロ口メタン、ジ
メチルホルムアミド等のような不活性溶媒中、Ｏ０から
５０℃までの温度で０．５〜２４時間行われる。
■を、式 （式中、ＨａｔはＣＱＸＢｒおよびＩから選ばれるハロ
ゲンである）で示されるＮ−ハロスクシンイミドと反応
させて生成する。通常、この反応はジクロ口メタン、ジ
メチルホルムアミド等のような不活性溶媒中、Ｏ０から
５０℃までの温度で０．５〜２４時間行われる。
他の態様においては、エセロリンｔ−式で示される１．
１’一カルポニルジイミダゾールと反応させて、式 （式中、Ｘは水素である）で示される化合物Ｖを生成さ
せる。この反応は通常、テトラヒド口フラン、クロロホ
ルム、ジクロロメタン等のような不活性溶媒中、０゜Ｃ
から溶媒の沸点までの温度で０．５〜２４時間行われる
。化合物Ｖをその場で、次いで等モル量のエセロリンと
同じ反応条件下に反応させると、式 （式中、Ｘは水素である）で示される化合物■が生成す
る。
１’一カルポニルジイミダゾールと反応させて、式 （式中、Ｘは水素である）で示される化合物Ｖを生成さ
せる。この反応は通常、テトラヒド口フラン、クロロホ
ルム、ジクロロメタン等のような不活性溶媒中、０゜Ｃ
から溶媒の沸点までの温度で０．５〜２４時間行われる
。化合物Ｖをその場で、次いで等モル量のエセロリンと
同じ反応条件下に反応させると、式 （式中、Ｘは水素である）で示される化合物■が生成す
る。
Ｘが水素以外の本発明の化合物■を得るには、上述した
のと同じ操作が行われる。
のと同じ操作が行われる。
本発明の化合物の一部の例としては、
（ ３ａＳ−シス） − １．２．３．３ａ，８，８ａ
− ヘキサヒドロ−１．３ａ，８−トリメチルピロロ
（２，３−ｂ）インドールー５−イル２−メチルフエニ
ルカーボネート： （ ３ａＳ−シス） １．２．３．３ａ．８．８ａ−
へキサヒド口−１．３ａ，８− ｝リメチルピ口口（２
．３−ｂ）インドール−５−イル３−メチル７エニルカ
ーボネート； （ ３ａＳ−シス） − １．２．３．３ａ，８．８ａ
− ヘキサヒド口−１．３ａ．８−トリメチルビロロ（
２．３−ｂ）インドール−５−イルメチルカーボネート
；ヘブチル（ ３ａＳ−シス） − １．２．３．３ａ
．８．８ａ − ヘキサヒドロ−１．３ａ，８− トリ
メチルビロロ〔２．３−ｂ）インドール−５−イルカー
ボネート；ベンジル（ ３ａＳ−シス） ｌ．２．３
，３ａ，８，８ａ−へキサヒド口−１．３ａ．８− ト
リノチルピロロ〔２．３−ｂ）インドール−５−イルカ
ーポネート；シクロヘキシル（ ３ａＳ−シス） −１
．２，３．３ａ，８，８ａ−へキサヒド口−１．３ａ．
８− トリノチルピロロ（２．３−ｂ）インドール−５
−イルカーボネ−ト； ペンジル（ ３ａＳ−シス）−７−プロモー１．２．３
．３ａ，８．８ａ−ヘキサヒド口−１．３ａ．８− ｝
リメチルビ口口（２．３−ｂ）インドール−５−イルカ
ーボネート； （ ３ａＳ−シス） − １．２．３．３ａ，８，８ａ
− ヘキサヒド口−１．３ａ．８−トリメチルピロロ
（２．３−ｂ）インドール−５−イル（ｌ−フエニルエ
チル）カーポネート； （ ３ａＲ−シス）−７−ブロモー１ ． ２ ． ３
． ３ａ ， ８ ， ８ａ一へキサヒドロー１，３
ａ．８− トリノチルピロロ（２．３−ｂ）インドール
−５−イルｔ−プチルカーポネート： ７−ブロモー１．２．３．３ａ，８．８ａ−ヘキサヒド
口−１，３ａ．８− ｝リメチルピ口ロ（２．３−ｂ）
インドール−５−イノレｔ−ブチノレカーポネートを挙
げることができる。
− ヘキサヒドロ−１．３ａ，８−トリメチルピロロ
（２，３−ｂ）インドールー５−イル２−メチルフエニ
ルカーボネート： （ ３ａＳ−シス） １．２．３．３ａ．８．８ａ−
へキサヒド口−１．３ａ，８− ｝リメチルピ口口（２
．３−ｂ）インドール−５−イル３−メチル７エニルカ
ーボネート； （ ３ａＳ−シス） − １．２．３．３ａ，８．８ａ
− ヘキサヒド口−１．３ａ．８−トリメチルビロロ（
２．３−ｂ）インドール−５−イルメチルカーボネート
；ヘブチル（ ３ａＳ−シス） − １．２．３．３ａ
．８．８ａ − ヘキサヒドロ−１．３ａ，８− トリ
メチルビロロ〔２．３−ｂ）インドール−５−イルカー
ボネート；ベンジル（ ３ａＳ−シス） ｌ．２．３
，３ａ，８，８ａ−へキサヒド口−１．３ａ．８− ト
リノチルピロロ〔２．３−ｂ）インドール−５−イルカ
ーポネート；シクロヘキシル（ ３ａＳ−シス） −１
．２，３．３ａ，８，８ａ−へキサヒド口−１．３ａ．
８− トリノチルピロロ（２．３−ｂ）インドール−５
−イルカーボネ−ト； ペンジル（ ３ａＳ−シス）−７−プロモー１．２．３
．３ａ，８．８ａ−ヘキサヒド口−１．３ａ．８− ｝
リメチルビ口口（２．３−ｂ）インドール−５−イルカ
ーボネート； （ ３ａＳ−シス） − １．２．３．３ａ，８，８ａ
− ヘキサヒド口−１．３ａ．８−トリメチルピロロ
（２．３−ｂ）インドール−５−イル（ｌ−フエニルエ
チル）カーポネート； （ ３ａＲ−シス）−７−ブロモー１ ． ２ ． ３
． ３ａ ， ８ ， ８ａ一へキサヒドロー１，３
ａ．８− トリノチルピロロ（２．３−ｂ）インドール
−５−イルｔ−プチルカーポネート： ７−ブロモー１．２．３．３ａ，８．８ａ−ヘキサヒド
口−１，３ａ．８− ｝リメチルピ口ロ（２．３−ｂ）
インドール−５−イノレｔ−ブチノレカーポネートを挙
げることができる。
本発明の化合物はその啼乳動物における痛みを緩和する
効力を有するため鎮痛剤として有用である。これらの化
合物の活性は、鎮痛の標準検定法であ６２−７二二ルー
１．４−べ冫ゾキノンにより誘発された苦悶テストで明
らかである（Ｐｒｏｃ． Ｓｏｃ． Ｅｘｐｔｌ． Ｂ
ｉｏｌ． Ｍｅｄ． ９５、７２９（１９５７） ）。
効力を有するため鎮痛剤として有用である。これらの化
合物の活性は、鎮痛の標準検定法であ６２−７二二ルー
１．４−べ冫ゾキノンにより誘発された苦悶テストで明
らかである（Ｐｒｏｃ． Ｓｏｃ． Ｅｘｐｔｌ． Ｂ
ｉｏｌ． Ｍｅｄ． ９５、７２９（１９５７） ）。
本発明の化合物の苦悶阻止をＥＤ，．値で表した鎮痛活
性を第■表に示す。
性を第■表に示す。
第１表
一ト７マレート
エセロリンサリチレート（標準’）
０．５２ （皮下）痛みを鎮痛剤により除去するには
、このような旭置を必要とする患者に、本発明の化合物
を１日あたり０．１〜２５ＩＩＩｇ／ｋｇの量で経口、
非経口または静脈投与することにより達成される。この
範囲内での好ましい有効量は１日あたり約１〜１０ｒａ
ｙ／ ７２９である。しかしながら、特定の患者に対す
る特定の投与基準は個々の必要性に応じて調整しなけれ
ばならないことは当然である。
０．５２ （皮下）痛みを鎮痛剤により除去するには
、このような旭置を必要とする患者に、本発明の化合物
を１日あたり０．１〜２５ＩＩＩｇ／ｋｇの量で経口、
非経口または静脈投与することにより達成される。この
範囲内での好ましい有効量は１日あたり約１〜１０ｒａ
ｙ／ ７２９である。しかしながら、特定の患者に対す
る特定の投与基準は個々の必要性に応じて調整しなけれ
ばならないことは当然である。
さらに、ここに示した投与量は単なる例であって、本発
明の実際の範囲をいかなる意味においても限定するもの
ではないことを理解すべきである。
明の実際の範囲をいかなる意味においても限定するもの
ではないことを理解すべきである。
本発明の化合物は、たとえば不活性希釈剤または食用担
体とともに経口的に投与することができる。本発明の化
合物はゼラチンカプセルに充填してもよく、また錠剤に
圧縮してもよい。
体とともに経口的に投与することができる。本発明の化
合物はゼラチンカプセルに充填してもよく、また錠剤に
圧縮してもよい。
経口投与のためには、化合物を賦形剤と混和し、錠剤、
トローチ、カプセル、エリキシール、懸濁液、シロップ
、ウエ７アース、チューイングガム等の形態で使用でき
る。これらの製剤には、活性成分として本発明のエセロ
リンカーボネート誘導体を少なくとも１％を含有させる
べきであるが、その含量は用いる剤形によって変動させ
ることができ、投薬単位の重量の４％〜約７０％とする
のが便利である。このような組成物における化合物の量
は適切な投与が達成されるような量とする。本発明によ
る好ましい組成物および製剤は、経口投与の単位剤形が
本発明のエセロリンのカーポネート誘導体５．０〜３０
０２９を含有するように製造される。
トローチ、カプセル、エリキシール、懸濁液、シロップ
、ウエ７アース、チューイングガム等の形態で使用でき
る。これらの製剤には、活性成分として本発明のエセロ
リンカーボネート誘導体を少なくとも１％を含有させる
べきであるが、その含量は用いる剤形によって変動させ
ることができ、投薬単位の重量の４％〜約７０％とする
のが便利である。このような組成物における化合物の量
は適切な投与が達成されるような量とする。本発明によ
る好ましい組成物および製剤は、経口投与の単位剤形が
本発明のエセロリンのカーポネート誘導体５．０〜３０
０２９を含有するように製造される。
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ等にはまた以下の補
助剤を含有させることができる。すなわち、結合剤たと
えば微結晶セルロース、トラガントゴムまたはゼラチン
；賦形剤たとえばデンプンまたは乳糖、崩壊剤たとえば
アルギン酸、プリモゲル（ Ｐｒ ｉｍａｇｅ １）
、コーンスターチ等：潤滑剤たとえばステアリン酸マグ
ネシウムまたはステロテツクス（ Ｓｔｅｒｏｔａｘ）
；滑沢剤たとえばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤た
とえば庶糖またはサツカリン；賦香剤たとえばペパーミ
ント、サリチル酸メチノレまたはオレンジフレーバーを
添加することができる。投与単位剤形がカプセルの場合
には、上記種類の物質に加えて、液体担体たとえば脂肪
油を含有させることができる。他の投与量単位剤形は投
薬量単位の物理的形態を改変する様々な他の材料たとえ
ば被覆剤を含有させることができる。すなわち、錠剤ま
たは丸剤は、糖、シエラツク、または他の腸溶性被覆剤
で被覆することができる。シロップには本発明の化合物
に加えて、甘味剤として庶糖ならびに防腐剤、染料、着
色剤およびフレーバーを含有させることができる。これ
らの様々の組成物の製剤に用いられる材料は、使用され
る用量で医薬的に純粋で非毒性でなければならない。
助剤を含有させることができる。すなわち、結合剤たと
えば微結晶セルロース、トラガントゴムまたはゼラチン
；賦形剤たとえばデンプンまたは乳糖、崩壊剤たとえば
アルギン酸、プリモゲル（ Ｐｒ ｉｍａｇｅ １）
、コーンスターチ等：潤滑剤たとえばステアリン酸マグ
ネシウムまたはステロテツクス（ Ｓｔｅｒｏｔａｘ）
；滑沢剤たとえばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤た
とえば庶糖またはサツカリン；賦香剤たとえばペパーミ
ント、サリチル酸メチノレまたはオレンジフレーバーを
添加することができる。投与単位剤形がカプセルの場合
には、上記種類の物質に加えて、液体担体たとえば脂肪
油を含有させることができる。他の投与量単位剤形は投
薬量単位の物理的形態を改変する様々な他の材料たとえ
ば被覆剤を含有させることができる。すなわち、錠剤ま
たは丸剤は、糖、シエラツク、または他の腸溶性被覆剤
で被覆することができる。シロップには本発明の化合物
に加えて、甘味剤として庶糖ならびに防腐剤、染料、着
色剤およびフレーバーを含有させることができる。これ
らの様々の組成物の製剤に用いられる材料は、使用され
る用量で医薬的に純粋で非毒性でなければならない。
非経口投与のためには、本発明の化合物は溶液中または
懸濁液中に添加することができる。
懸濁液中に添加することができる。
これらの製剤は本発明のカーボネート誘導体を少なくと
も０．１％含有させるべきであるが、０．１〜約５０重
量％の間で変動させることができる。
も０．１％含有させるべきであるが、０．１〜約５０重
量％の間で変動させることができる。
このような組成物における本発明の化合物の量は適切な
投与が得られるような量である。本発明による好ましい
組成物および製剤は、非経口投与量の単位である本発明
のカーポネート誘導体５．０−１００１１１９を含有す
るように製造される。
投与が得られるような量である。本発明による好ましい
組成物および製剤は、非経口投与量の単位である本発明
のカーポネート誘導体５．０−１００１１１９を含有す
るように製造される。
これらの溶液または懸濁液はまた以下の補助剤、すなわ
ち滅菌希釈液たとえば注射用水、食塩溶液、固定油、ポ
リエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコ
ールまたは他の合成溶液；抗菌剤Ｉ；とえばベンジルア
ルコールまたはメチルパラベン；抗酸化剤たとえばアス
コルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム；キレート化剤
たとえばエチレンジアミン四酢酸一緩衝剤たとえば酢酸
塩、クエン酸塩またはリン酸塩：および張度調整剤たと
えば塩化ナトリウムまたはデキストロースを含有させる
ことができる。非経口投与用製剤は、ガラスまたはプラ
スチック製のアンプル、使い捨てシリンジまたは多用量
パイアル中に充填することができる。
ち滅菌希釈液たとえば注射用水、食塩溶液、固定油、ポ
リエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコ
ールまたは他の合成溶液；抗菌剤Ｉ；とえばベンジルア
ルコールまたはメチルパラベン；抗酸化剤たとえばアス
コルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム；キレート化剤
たとえばエチレンジアミン四酢酸一緩衝剤たとえば酢酸
塩、クエン酸塩またはリン酸塩：および張度調整剤たと
えば塩化ナトリウムまたはデキストロースを含有させる
ことができる。非経口投与用製剤は、ガラスまたはプラ
スチック製のアンプル、使い捨てシリンジまたは多用量
パイアル中に充填することができる。
以下の実施例は例示を目的とするものであって、本明細
書に開示された発明の限定を意図するものではない。温
度はすべて摂氏で表示する。
書に開示された発明の限定を意図するものではない。温
度はすべて摂氏で表示する。
例 ｌ
４−クＣ７ Ｃｌ７ ｓ ＝ル（ ３ａＳ−シス） −
１．２．３．３ａ．８．８ａ−へキサヒド口−１．３ａ
，８−トリメチルピロロ（２．３−ｂ）インドール−５
−イルカーボネートフマレート エセロリン（４９、１８．３講ｍｏｆｆ）のテトラヒド
口フラン（ＴＨＦ） ２５０＋ｌｆｆ中溶液を脱ガスし
、ＮａＨ（１．ｌｅｑ．、０．９７９の油中５０％分散
液）を一度に加え、室温で２０分間撹拌した。ビス（４
−クロロ７ 工＝ ／ｌ／ ）カーボネート（２．５ｅ
ｑ．、１３．０３ｇ）を？え、混合物を一夜還流した。
１．２．３．３ａ．８．８ａ−へキサヒド口−１．３ａ
，８−トリメチルピロロ（２．３−ｂ）インドール−５
−イルカーボネートフマレート エセロリン（４９、１８．３講ｍｏｆｆ）のテトラヒド
口フラン（ＴＨＦ） ２５０＋ｌｆｆ中溶液を脱ガスし
、ＮａＨ（１．ｌｅｑ．、０．９７９の油中５０％分散
液）を一度に加え、室温で２０分間撹拌した。ビス（４
−クロロ７ 工＝ ／ｌ／ ）カーボネート（２．５ｅ
ｑ．、１３．０３ｇ）を？え、混合物を一夜還流した。
反応混合物を皇温に冷却し、９５％エタノール２ｍｆｆ
を加えた。混合物を５分間撹拌し、ついで炉過し、蒸発
すると油状物が得られた。この残留物をクロマトグラ７
イーに付すと（溶出液＝２％メタノール／ジクロ口メタ
ン）精製された油状物３．４ｇ （４９．８％）が生成
した。油状物のメタノール溶液をメタノールに溶解した
フマール酸１当量と混合し、次にエーテルついでぺ冫タ
ンを加えて生成物の塩の析出を誘発することによって７
マレートが製造された。これにより、純粋な４−クロロ
フエニル（ ３ａＳ−シス） −１．２．３．３ａ，８
．８ａ−へキサヒドＯ − １．３ａ．８−トリノチル
ビロロ（２．３−ｂ）インドーノレ−５−イルカーポネ
ート７マレート１．７９が得られた。融点９１〜９３℃
元素分析（Ｃ！。Ｈ２■Ｃ４Ｎ２０３・Ｃ．Ｈ．０．と
して）計算値： Ｃ ５８．９５％、Ｈ ５．１６％、
Ｎ ５．７３％分析値： Ｃ ５８．６６％、Ｈ ５．
２７％、Ｎ ５．８４％例 ２ ｔ−ブチル（ ３ａＳ−シス） １．２，３．３ａ，
８．８ａ−ヘキサヒド口−１．３ａ，８− ｝リメチル
ピ口口〔２．３−ｂ〕インドーノレ−５−イノレカーホ
ネートフマレート半水和物 エセロリン（４．６１ｇ、２１．２ｍｉｏ＜１）のクａ
ｃｔホルム７５＋ｍｌ２中溶液を脱ガスし、これにθ°
Ｃでジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ ； ２．６ｇ
、ｌ−Ｏｅｑ．）およびジーｔ−プチルカーポネート（
７．８９、１−５ｅＱ．）のクロロホルムｌＱｍＱ中溶
液を添加した。０°ＣでｌＯ分後、溶媒を蒸発させ、残
留物をヘキサンに抽出し、不溶物を枦去した。ヘキサン
からの粗製油状物を７ラッシュクロマトグラ７イー（
Ｓｉ０２６０９、ジクロロメタン中０．５％ＣＨ３０Ｈ
２１２で溶出）によって精製すると、精製された油状物
（６９，９０％）が得られた。この油状物の一部１．４
５９をエーテル中に溶解し、フマール酸（５２８ｍｇ、
１．Ｏｅｑ．）のエタノール溶液を加エタ。
を加えた。混合物を５分間撹拌し、ついで炉過し、蒸発
すると油状物が得られた。この残留物をクロマトグラ７
イーに付すと（溶出液＝２％メタノール／ジクロ口メタ
ン）精製された油状物３．４ｇ （４９．８％）が生成
した。油状物のメタノール溶液をメタノールに溶解した
フマール酸１当量と混合し、次にエーテルついでぺ冫タ
ンを加えて生成物の塩の析出を誘発することによって７
マレートが製造された。これにより、純粋な４−クロロ
フエニル（ ３ａＳ−シス） −１．２．３．３ａ，８
．８ａ−へキサヒドＯ − １．３ａ．８−トリノチル
ビロロ（２．３−ｂ）インドーノレ−５−イルカーポネ
ート７マレート１．７９が得られた。融点９１〜９３℃
元素分析（Ｃ！。Ｈ２■Ｃ４Ｎ２０３・Ｃ．Ｈ．０．と
して）計算値： Ｃ ５８．９５％、Ｈ ５．１６％、
Ｎ ５．７３％分析値： Ｃ ５８．６６％、Ｈ ５．
２７％、Ｎ ５．８４％例 ２ ｔ−ブチル（ ３ａＳ−シス） １．２，３．３ａ，
８．８ａ−ヘキサヒド口−１．３ａ，８− ｝リメチル
ピ口口〔２．３−ｂ〕インドーノレ−５−イノレカーホ
ネートフマレート半水和物 エセロリン（４．６１ｇ、２１．２ｍｉｏ＜１）のクａ
ｃｔホルム７５＋ｍｌ２中溶液を脱ガスし、これにθ°
Ｃでジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ ； ２．６ｇ
、ｌ−Ｏｅｑ．）およびジーｔ−プチルカーポネート（
７．８９、１−５ｅＱ．）のクロロホルムｌＱｍＱ中溶
液を添加した。０°ＣでｌＯ分後、溶媒を蒸発させ、残
留物をヘキサンに抽出し、不溶物を枦去した。ヘキサン
からの粗製油状物を７ラッシュクロマトグラ７イー（
Ｓｉ０２６０９、ジクロロメタン中０．５％ＣＨ３０Ｈ
２１２で溶出）によって精製すると、精製された油状物
（６９，９０％）が得られた。この油状物の一部１．４
５９をエーテル中に溶解し、フマール酸（５２８ｍｇ、
１．Ｏｅｑ．）のエタノール溶液を加エタ。
溶媒を除き乾固する。残った物質をエタノールーイソプ
ロビルエーテル（ ５ ： １５ｍＱ）およびアセトン
：イソプロビルエーテル（４：４ｍｌ２）から２回再結
晶化すると、ｔ−ブチル（３ａＳ−シス） ！．２，
３．３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１．３ａ．８−ト
リノチルピロロ（２．３−ｂ）インドール−５−イルカ
ーボネート７マレート半水和物５８７■が生成した。融
点１３２〜１３３℃ 元素分析（Ｃ＋ａＨｔａＮ＊Ｏｓ”ＣａＨａＯｎ”０．
５ＨｚＯとして）計算値： ｃ ５９．５８％、Ｈ ７
．０５％、Ｎ ６．３２％分析値： Ｃ ５９．８９％
、Ｈ ６．８４％、Ｎ ６．２８％例 ３ （３ａＳ−シス）−７−ブロモー１．２．３．３ａ．８
，８ａ一へキサヒド口−１．３ａ．８− ｝リメチルピ
ロロ（２．３−ｂ）インドール−５−イルｔ−プチルカ
ーボネートセスキフマレート 例２のエセロリンのｔ−プチルカーボネート（２．５６
９、８．０５ｍｍｏｌ２）のジクロロメタン１ ０ｆａ
Ｑ中溶液を脱ガスし、Ｎ−プロモスクシンイミド（１．
５３９、ｌ．０５ｅｑ．）のジクロロメタン（２５ｍＱ
）中溶液を加えた。室温に３０分間置いたのち、溶媒を
蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフイー（
Ｓｉｎ１ ３５ｇ、ジクロロメタン１１２で溶出）で精
製すると、精製油状物（２．９９、９０％）が得られた
。この油状物をエーテル中に溶解し、フマール酸のエタ
ノール溶液（８５０＋９、ｌ ． Ｏｅｑ ． ）で九
理した。溶媒を濃縮乾固した。残留物をアセトンに溶解
し、１回枦過し、ついで約７ｍＱに濃縮した時点でイソ
プロビルエーテルを徐々に加えて再結晶化させた。直ち
に生成した結晶を集め乾燥すると、（３ａＳ−シス）−
７−ブロモー１，２，３，３ａ，８，８ａ−へキサヒド
ロー１．３ａ，８− トリノチルビロロ（２．３−ｂ）
インドール−５−イルｔ−プチルカーポネートセスキフ
マレート２．１６９が生成した。融点１４６〜１４７．
５℃元素分析（ＣｔｉＨ１ｓＢｒＮｚＣｈ − １．５
ｃＩＨ４０４として）計算値： Ｃ ５０．４４％、Ｈ
５．４７％、Ｎ ４．９０％分析値： Ｃ ５０．５
９％、Ｈ ５．３４％、Ｎ ４．８６％例 ４ ビス（ ３ａＳ−シス） −１．２．３，３ａ，８，８
ａ−へキサヒド口−１．３ａ，８−トリメチルピ”Ｃ’
（２．３− ｂ）インドール−５−イルカーポネート エセロリン（２ｇ、９．２＋ａ＋ｍｏ（２）のジクロ口
メタン５０ｍＱ中溶液を脱ガスし、１．１’一カルポニ
ルジイミダゾール（１．５９、ｌｅｑ．）を一度に加え
、ついで室温で１時間撹拌した。さらに当量のエセロリ
ン（２ｇ、９．２ｍｍｏｆｆ）をこの溶液に加え、反応
混合物を窒素気相下に室温で一夜撹拌した。
ロビルエーテル（ ５ ： １５ｍＱ）およびアセトン
：イソプロビルエーテル（４：４ｍｌ２）から２回再結
晶化すると、ｔ−ブチル（３ａＳ−シス） ！．２，
３．３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１．３ａ．８−ト
リノチルピロロ（２．３−ｂ）インドール−５−イルカ
ーボネート７マレート半水和物５８７■が生成した。融
点１３２〜１３３℃ 元素分析（Ｃ＋ａＨｔａＮ＊Ｏｓ”ＣａＨａＯｎ”０．
５ＨｚＯとして）計算値： ｃ ５９．５８％、Ｈ ７
．０５％、Ｎ ６．３２％分析値： Ｃ ５９．８９％
、Ｈ ６．８４％、Ｎ ６．２８％例 ３ （３ａＳ−シス）−７−ブロモー１．２．３．３ａ．８
，８ａ一へキサヒド口−１．３ａ．８− ｝リメチルピ
ロロ（２．３−ｂ）インドール−５−イルｔ−プチルカ
ーボネートセスキフマレート 例２のエセロリンのｔ−プチルカーボネート（２．５６
９、８．０５ｍｍｏｌ２）のジクロロメタン１ ０ｆａ
Ｑ中溶液を脱ガスし、Ｎ−プロモスクシンイミド（１．
５３９、ｌ．０５ｅｑ．）のジクロロメタン（２５ｍＱ
）中溶液を加えた。室温に３０分間置いたのち、溶媒を
蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフイー（
Ｓｉｎ１ ３５ｇ、ジクロロメタン１１２で溶出）で精
製すると、精製油状物（２．９９、９０％）が得られた
。この油状物をエーテル中に溶解し、フマール酸のエタ
ノール溶液（８５０＋９、ｌ ． Ｏｅｑ ． ）で九
理した。溶媒を濃縮乾固した。残留物をアセトンに溶解
し、１回枦過し、ついで約７ｍＱに濃縮した時点でイソ
プロビルエーテルを徐々に加えて再結晶化させた。直ち
に生成した結晶を集め乾燥すると、（３ａＳ−シス）−
７−ブロモー１，２，３，３ａ，８，８ａ−へキサヒド
ロー１．３ａ，８− トリノチルビロロ（２．３−ｂ）
インドール−５−イルｔ−プチルカーポネートセスキフ
マレート２．１６９が生成した。融点１４６〜１４７．
５℃元素分析（ＣｔｉＨ１ｓＢｒＮｚＣｈ − １．５
ｃＩＨ４０４として）計算値： Ｃ ５０．４４％、Ｈ
５．４７％、Ｎ ４．９０％分析値： Ｃ ５０．５
９％、Ｈ ５．３４％、Ｎ ４．８６％例 ４ ビス（ ３ａＳ−シス） −１．２．３，３ａ，８，８
ａ−へキサヒド口−１．３ａ，８−トリメチルピ”Ｃ’
（２．３− ｂ）インドール−５−イルカーポネート エセロリン（２ｇ、９．２＋ａ＋ｍｏ（２）のジクロ口
メタン５０ｍＱ中溶液を脱ガスし、１．１’一カルポニ
ルジイミダゾール（１．５９、ｌｅｑ．）を一度に加え
、ついで室温で１時間撹拌した。さらに当量のエセロリ
ン（２ｇ、９．２ｍｍｏｆｆ）をこの溶液に加え、反応
混合物を窒素気相下に室温で一夜撹拌した。
溶液を濃縮し、得られＩ；残留物をアルミナクロマトグ
ラフイー（５０％酢酸エチル／ジクロロメタン）、つい
でシリカゲルフラッシュクロマトグラ７イー（１５％メ
タノール／アセトン）によって精製すると油状物（１．
１５９、薄層クロマトグラフイーで純粋）が生成した。
ラフイー（５０％酢酸エチル／ジクロロメタン）、つい
でシリカゲルフラッシュクロマトグラ７イー（１５％メ
タノール／アセトン）によって精製すると油状物（１．
１５９、薄層クロマトグラフイーで純粋）が生成した。
この油状物を熱石油エーテルから結晶化すると、ビス（
３ａＳ−シス） − １．２．３．３ａ．８．８ａ−
へキサヒド口−１．３ａ，８−トリメチルビロロ（２．
３−ｂ）インドール−５−イルカーボネート０．７ｇが
得られた。
３ａＳ−シス） − １．２．３．３ａ．８．８ａ−
へキサヒド口−１．３ａ，８−トリメチルビロロ（２．
３−ｂ）インドール−５−イルカーボネート０．７ｇが
得られた。
融点１０１〜１０２°Ｃ
元素分析（ＣｚｙＨｓａＮａＯｓとして）計算値： ｃ
７０．０９％、Ｈ ７．４２％、Ｎ １２．１１％分
析値： Ｃ ７０．０５％、Ｈ ７．３９％、Ｎ １２
．２０％外２名
７０．０９％、Ｈ ７．４２％、Ｎ １２．１１％分
析値： Ｃ ７０．０５％、Ｈ ７．３９％、Ｎ １２
．２０％外２名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ｒは低級アルキル、シクロアルキル、アリール
、アラルキルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｘは水素またはハロゲンである）で示される化
合物、その医薬的に許容される酸付加塩、ならびにそれ
らに異性体がある場合にはその幾何および光学異性体、
およびそれらの混合物。 ２）４−クロロフェニル（３ａＳ−シス）−１，２，３
，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ，８−トリ
メチルピロロ〔２，３−ｂ〕インドール−５−イルカー
ボネートおよびその医薬的に許容される付加塩である請
求項（１）記載の化合物。 ３）ｔ−ブチル（３ａＳ−シス）−１，２，３，３ａ，
８，８ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ，８−トリメチルピ
ロロ〔２，３−ｂ〕インドール−５−イルカーボネート
およびその医薬的に許容される付加塩である請求項（１
）記載の化合物。 ４）（３ａＳ−シス）−７−ブロモ−１，２，３，３ａ
，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ，８−トリメチル
ピロロ〔２，３−ｂ〕インドール−５−イルｔ−ブチル
カーボネートおよびその医薬的に許容される付加塩であ
る請求項（１）記載の化合物。 ５）ビス（３ａＳ−シス）−１，２，３，３ａ，８，８
ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ，８−トリメチルピロロ〔
２，３−ｂ〕インドール−５−イルカーボネートおよび
その医薬的に許容される付加塩である請求項（１）記載
の化合物。 ６）活性成分として請求項（１）記載の化合物およびそ
の適当な担体を含有する医薬組成物。 ７）鎮痛活性を有する医薬を製造するための請求項（１
）記載の化合物の使用。 ８）請求項（１）記載の化合物を製造するにあたり、 （ａ）式II ▲数式、化学式、表等があります▼II で示される化合物を式▲数式、化学式、表等があります
▼（式中、Ｒは 低級アルキル、シクロアルキル、アリール またはアラルキルである）で示されるカー ボネートと反応させて式 I においてＲは前 記で定義したとおりであり、そしてＸは水 素である化合物を生成させるか、または （ｂ）式IIの化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される１，１′−カルボニルジイミダゾールと反応
させて式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ の化合物を生成させ、この化合物をその場 で再び式IIの化合物と反応させて式 I にお いてＲが ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは水素である）である化合物を 生成させ、そして （ｃ）場合により、式 I においてＸが水素である化合
物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩである）で示され
るＮ−ハロスクシンイミドと反応させ て式 I においてＸがハロゲンである化合物 を生成させることを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/329,171 US4971992A (en) | 1989-03-27 | 1989-03-27 | Carbonate derivatives of eseroline |
| US329,171 | 1989-03-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02289572A true JPH02289572A (ja) | 1990-11-29 |
| JPH0737458B2 JPH0737458B2 (ja) | 1995-04-26 |
Family
ID=23284183
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2073603A Expired - Lifetime JPH0737458B2 (ja) | 1989-03-27 | 1990-03-26 | エセロリンの炭酸エステル誘導体およびその製造方法 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4971992A (ja) |
| EP (1) | EP0389984B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0737458B2 (ja) |
| KR (1) | KR0163049B1 (ja) |
| AT (1) | ATE124044T1 (ja) |
| AU (1) | AU621208B2 (ja) |
| CA (1) | CA2013087C (ja) |
| DE (1) | DE69020205T2 (ja) |
| DK (1) | DK0389984T3 (ja) |
| ES (1) | ES2075081T3 (ja) |
| FI (1) | FI92932C (ja) |
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