NO173995B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolo(2,3b)indolderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolo(2,3b)indolderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO173995B NO173995B NO90901385A NO901385A NO173995B NO 173995 B NO173995 B NO 173995B NO 90901385 A NO90901385 A NO 90901385A NO 901385 A NO901385 A NO 901385A NO 173995 B NO173995 B NO 173995B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- preparation
- carbonate
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- -1 (3aS-cis)-7-bromo-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo-[2,3-b]indole-5- yl-t-butyl carbonate Chemical compound 0.000 claims description 5
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract description 2
- BMBGYEFENKYOKD-UHFFFAOYSA-N (3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl) hydrogen carbonate Chemical class C1=C(OC(O)=O)C=C2C3(C)CCN(C)C3N(C)C2=C1 BMBGYEFENKYOKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HKGWQUVGHPDEBZ-OLZOCXBDSA-N eseroline Chemical compound C1=C(O)C=C2[C@]3(C)CCN(C)[C@@H]3N(C)C2=C1 HKGWQUVGHPDEBZ-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMHOXKDWTGFADS-TYYBGVCCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;carbonic acid Chemical compound OC(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O PMHOXKDWTGFADS-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- FSTRGOSTJXVFGV-UHFFFAOYSA-N bis(4-chlorophenyl) carbonate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OC(=O)OC1=CC=C(Cl)C=C1 FSTRGOSTJXVFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N ethanol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCO.CC(C)OC(C)C OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M tert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC([O-])=O XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av forbindelser med formelen
hvori R er C^-C^alkyl, 4-klorfenyl eller
X er hydrogen eller halogen.
Gjennom foreliggende beskrivelse og krav skal en gitt kjemisk formel eller et navn omfatte alle geometriske og optiske isomerer derav og racemiske blandinger der hvor slike isomerer og blandinger eksisterer.
De ovenfor omtalte forbindelsene fremstilles ifølge oppfinnelsen ved en fremgangsmåte som innbefatter
a) omsetning av en forbindelse med formel II
med et karbonat av formelen
hvor R^ er C1-C4-alkyl eller 4-klorfenyl,
for dannelse av en forbindelse av formel I hvor R er som definert og X er hydrogen, eller
b) omsetning av en forbindelse av formel II med 1,1'-karbonyldiimidazol
for dannelse av en forbindelse av formelen V og omsetning av denne forbindelsen in situ igjen med en forbindelse av formel II for dannelse av en forbindelse av formel I hvor R er
og X er hydrogen, og
c) eventuelt omsetning av en forbindelse av formel I, hvor X er hydrogen, med et N-halogensuksinimid av formelen
hvor Hal er Cl, Br eller I, for fremstilling av en forbindelse av formel I hvor X er halogen.
Nedenfor er det gitt en mer detaljert beskrivelse av fremstillingen ifølge oppfinnelsen. Substituentene R og X har betydningene definert ovenfor.
Eserolin av formel II
velges. Eserolin omsettes med et karbonat som har formelen hvor Ri er C^-C^alkyl eller 4-klorfenyl. Slike karbonater er kjente eller kan lett fremstilles ved an-vendelse av konvensjonelle teknikker som er velkjente, som de som er beskrevet i "Carbonic and Chloroformic Esters" i Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology (ECT), 3. utgave, bind 4, side 758-771, av E. Abrams. Omsetningen av eserolin og karbonat utføres under konvensjonelle reaksjonsbeting-elser, typisk i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, kloroform, diklormetan, osv., ved en temperatur fra 0'C til kokepunktet for oppløsningsmidlet, i 10 minuter til 24 timer for fremstilling av forbindelse III som har formelen
hvor X er hydrogen.
Omsetningen lettes ved tilsats av en base, så som natrium-hydrid, dimetylaminopyridin osv., før tilsetningen av karbonatet.
For å danne forbindelse III hvor X er halogen, omsettes forbindelsen III med et N-halogensuksinimid av formelen
hvor Hal er et halogen valgt fra Cl, Br og I, for å danne forbindelse III hvor X er halogen. Typisk gjennomføres omsetningen i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. diklormetan, dimetylformamid, osv., ved en temperatur på 0°C til 50°C i 0,5 til 24 timer. I en annen utførelse omsettes eserolin med 1,1'-karbonyl-diimidazol for å danne forbindelse V av formelen hvor X er hydrogen. Denne omsetningen utføres typisk i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, kloroform, diklormetan, osv., ved en temperatur på 0°C til kokepunktet for oppløsningsmidlet i 0,25 til 24 timer. Forbindelse V omsettes i sin tur in situ igjen med tilsvarende molare mengder eserolin, under de samme reaksjonsbetingelsene, for å danne forbindelse VI ifølge oppfinnelsen
hvor X er hydrogen.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige som analgesiske midler på grunn av deres evne til å lette smerte hos pattedyr. Aktiviteten av forbindelsene demonstreres ved 2-fenyl-l,4-benzokinon-indusert krampetest i mus, en standardanalyse for analgesi [Proe. Soc. Exptl. biol. Med. 95, 729 (1957)]. Den analgetiske aktiviten av noen av forbindelsene, uttrykt ved ED50-verdier for inhibering av kramper er angitt i tabell I.
Den analgesiske lettelsen av smerte oppnås når forbindelsen administreres til et objekt som har behov for slik behandling ved en effektiv oral, parenteral eller intravenøs dose på fra 0,1 til 25 mg/kg kroppsvekt pr. dag. En foretrukket effektiv dose innenfor dette området er fra 1 til 10 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Det skal imidlertid understrekes at for ethvert spesielt behandlingsobjekt bør det spesifikke doseringsopp-legget reguleres i samsvar med de individulelle behovene. Det skal videre understrekes at dosene som her er angitt er eksempler og at de ikke i noen grad reduserer omfanget av utførelsen av oppfinnelsen.
De følgende eksemplene illustrerer oppfinnelsen nærmere.
Eksempel 1
4- klorfenyl-( 3aS- cis')- 1. 2. 3. 3a. 8 . 8a- heksahydro- l. 3a . 8-trimetylpyrrolor2. 3- blindol- 5- yl karbonatfumarat
En avgasset oppløsning av eserolin (4 g, 18,3 mmol) i 250 ml tetrahydrofuran (THF) ble behandlet i en porsjon med NaH (1,1 ekv., 0,97 g av en 50 % dispersjon i olje) og omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. Bis(4-klorfenyl)karbonat (2,5 ekv., 13,03 g) ble tilsatt,og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp over natten. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur og 2 ml 95 5é etanol ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 5 minutter og deretter filtrert og fordampet til olje. Denne resten ble kromatografert (elueringsmiddel: 2 # etanol/diklormetan) slik at man fikk 3,4 g (49,8 %) av en renset olje. Fumaratet ble fremstilt ved å kombinere en oppløsning av oljen i metanol med 1 ekvivalent fumarsyre oppløst i metanol, og deretter tilsette eter etterfulgt av pentan for å indusere krystallisasjon av produktsaltet. Dette ga 1,7 g av rent 4-klorfenyl-(3aS-cis )-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-1,3a,8-trimetylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl karbonatfumarat, smeltepunkt 91-93°C.
Analyse:
Eksempel 2
t- but yl ( 3aS- cis)- 1. 2. 3. 3a. 8 . 8a- heksahydro- l . 3a. 8- trimetyl-pyrrolor2, 3- blindol- 5- yl karbonatfumarat hemihydrat
Til en avgasset oppløsning av eserolin (4,61 g, 21,2 mmol) i 75 ml kloroform ved 0°C ble det tilsatt dimetylaminopyridin (DMAP; 2,6 g, 1,0 ekv.) og en oppløsning av di-t-butyl-karbonat (7,8 g, 1,5 ekv.) i 10 ml kloroform. Etter 10 minutter ved 0°C ble oppløsningsmidlet avdampet og resten ble ekstrahert i heksan og uoppløselige bestanddeler ble frafUtrert. Råoljen fra heksan ble renset ved "flash"-kromatografi (60 g Si02, eluert med 0,5 % CH3OH i diklormetan: 2 1) slik at man fikk en renset olje (6 g, 90 #). En 1,45 g porsjon av oljen ble oppløst i eter og behandlet med en oppløsning av fumarsyre (528 mg, 1,0 ekv.) i etanol. Oppløsningsmidlet ble fjernet til tørrhet. Det gjenværende materialet ble rekrystallisert to ganger fra etanol-isopropyleter (5,:15 ml) og aceton:isopropyleter (4:4 ml) slik at man fikk t-butyl(3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8-trimetylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl karbonatfumarat hemihydrat: 587 mg, smeltepunkt 132-133"C.
Analyse:
Eksempel 3
( 3aS- cis)- 7- brom- 1. 2. 3. 3a. 8. 8a- heksahydro- l , 3a . 8- trimetvl-pyrrolor2, 3- blindol- 5- yl karbonat sesquifumarat
Til en avgasset oppløsning av t-butylkarbonatet av eserolin fra eksempel 2 (2,56 g, 8,05 mmol) i 10 ml diklormetan ble det tilsatt en oppløsning av N-bromsuksinimid (1,53 g, 1,05 ekv.) i diklormetan (25 ml). Etter 30 minutter ved romtemperatur ble oppløsningsmidlet fordampet og resten ble renset ved "flash"-kromatografi (35 g Si02, eluert med diklormetan: 1 1) slik at man fikk en renset olje (2,9 g, 90 %). Denne oljen ble oppløst i eter og behandlet med en oppløsning av fumarsyre i etanol (850 mg, 1,0 ekv.). Oppløsningsmidlet ble konsentrert til tørrhet. Resten ble oppløst i aceton og filtrert en gang, ble deretter nedkon-sentrert til ca. 7 ml hvorpå isopropyleter langsomt ble tilsatt for å tillate krystallisasjon. Krystallene, som ble dannet etter kort tid, ble samlet og tørket slik at man fikk 2,16 g av (3aS-cis)-7-brom-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8-trimetylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl karbonat sesquifumarat, smeltepunkt 146-147,5°C.
Analyse:
Eksempel 4
pis( 3aS- cis)- 1. 2. 3. 3a. 8. 8a- heksahydro- l , 3a. 8- trimetyl-pyrrolor2, 3- blindol- 5- yl karbonat
En avgasset oppløsning av eserolin (2 g, 9,2 mmol) i 50 ml diklormetan ble behandlet i en porsjon med 1,1'-karbonyldi-imidazol (1,5 g, 1 ekv.) deretter omrørt ved romtemepratur i 1 time. En annen ekvivalent eserolin (2 g, 9,2 mmol) ble tilsatt til oppløsningen og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur under nitrogen. Oppløsningen ble konsentrert til en rest og renset ved aluminium-oksydkromatografi (50 % etylacetat/diklormetan) etterfulgt av silisiumoksydgel "flash"-kromatografi (15 9é metanol/aceton) slik at man fikk en olje (1,15 g, ren i henhold til tynn-sjiktkromatografi). Denne oljen ble krystallisert fra varm petroleumseter slik at man fikk 0,7 g av bis(3aS-cis)-1,2 ,3 , 3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8-trimetylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl karbonat, smeltepunkt 101-102°C.
Analyse:
Claims (3)
1.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel I
hvor R er C^-C^alkyl, 4-klorfenyl eller
X er hydrogen eller halogen; farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter derav og om aktuelt, geometriske og optiske isomerer og racemiske blandinger derav, karakterisert ved at den innbefatter a) omsetning av en forbindelse med formel II
med et karbonat av formelen
, hvor Ri er Ci-C4-alkyl eller 4-klorfenyl, for dannelse av en forbindelse av formel I hvor R er som definert og X er hydrogen, eller b) omsetning av en forbindelse av formel II med 1,1'-
karbonyldi imidazol
for dannelse av en forbindelse av formelen V
og omsetning av denne forbindelsen in situ igjen med en forbindelse av formel II for dannelse av en forbindelse av formel I hvor R er
og X er hydrogen, og c) eventuelt omsetning av en forbindelse av formel I, hvor X er hydrogen, med et N-halogensuksinimid av formelen hvor Hal er Cl, Br eller I, for fremstilling av en forbindelse av formel I hvor X er halogen.
2.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 4-klorfenyl-(3aS-cis )-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8-trimetyl-pyrrolo[2,3-b]indol-5-yl karbonat eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
3.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (3aS-cis )-7-brom-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8-trimetylpyrrolo-[2,3-b]indol-5-yl-t-butyl karbonat eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/329,171 US4971992A (en) | 1989-03-27 | 1989-03-27 | Carbonate derivatives of eseroline |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO901385D0 NO901385D0 (no) | 1990-03-26 |
| NO901385L NO901385L (no) | 1990-09-28 |
| NO173995B true NO173995B (no) | 1993-11-22 |
| NO173995C NO173995C (no) | 1994-03-02 |
Family
ID=23284183
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO901385A NO173995C (no) | 1989-03-27 | 1990-03-26 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolo(2,3b)indolderivater |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4971992A (no) |
| EP (1) | EP0389984B1 (no) |
| JP (1) | JPH0737458B2 (no) |
| KR (1) | KR0163049B1 (no) |
| AT (1) | ATE124044T1 (no) |
| AU (1) | AU621208B2 (no) |
| CA (1) | CA2013087C (no) |
| DE (1) | DE69020205T2 (no) |
| DK (1) | DK0389984T3 (no) |
| ES (1) | ES2075081T3 (no) |
| FI (1) | FI92932C (no) |
| HU (1) | HU204053B (no) |
| IE (1) | IE67449B1 (no) |
| IL (1) | IL93895A (no) |
| NO (1) | NO173995C (no) |
| NZ (1) | NZ233065A (no) |
| PT (1) | PT93535B (no) |
| ZA (1) | ZA902307B (no) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4791107A (en) * | 1986-07-16 | 1988-12-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use |
| US4914102A (en) * | 1989-09-28 | 1990-04-03 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-aminocarbamates related to physostigmine, pharmacentical compositions and use |
| US5077289A (en) * | 1989-11-30 | 1991-12-31 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. | Memory enhancing and analgesic aminocarbonylcarbamates related to physostigmine |
| US4983616A (en) * | 1990-02-01 | 1991-01-08 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Hexahydropyrrolo(2,3-B)indole carbamates, ureas, amides and related compounds |
| AU634654B2 (en) * | 1990-05-11 | 1993-02-25 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrolo(2,3-b)indole-ketones and analogs, a process for their preparation and their use as medicaments |
| US5216017A (en) * | 1990-05-11 | 1993-06-01 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrolo[2,3-b]indole-ketones and analogs |
| AU634380B2 (en) * | 1990-05-17 | 1993-02-18 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Alpha-oxopyrrolo(2,3-b)indole acetic acids, esters, amides and related analogs, a process for their preparation and their use as medicaments |
| DE4139763A1 (de) * | 1991-12-03 | 1993-06-09 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover, De | Kristalline fumarsaure salze von 9,9-alkylen-3,7-diazabicyclononan-verbindungen und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US5409948A (en) * | 1992-11-23 | 1995-04-25 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Method for treating cognitive disorders with phenserine |
| AT404907B (de) * | 1993-07-13 | 1999-03-25 | Andritz Patentverwaltung | Verfahren und anlage zum herstellen von edelstahlband |
| US5665880A (en) * | 1996-10-31 | 1997-09-09 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseretholes |
| US5677457A (en) * | 1996-12-19 | 1997-10-14 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseroline ethers |
| US20050182044A1 (en) * | 2004-02-17 | 2005-08-18 | Bruinsma Gosse B. | Combinatorial therapy with an acetylcholinesterase inhibitor and (3aR)-1,3a,8-trimethyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo[2,3,-b]indol-5-yl phenylcarbamate |
| CA2508585A1 (en) * | 2004-06-01 | 2005-12-01 | Axonyx, Inc. | Transdermal delivery system for treatment of cognitive disorders |
| EP1604686A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Axonyx, Inc. | Use of phenserine and a HMG CoA reductase inhibitor for delaying Alzheimer's disease progression |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1109003B (it) * | 1977-09-20 | 1985-12-16 | Univ Firenze | Derivati dell 1 2 3 8 3 a 8 a esai dropirrolo 23 b indolo |
| US4791107A (en) * | 1986-07-16 | 1988-12-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use |
| US4914102A (en) * | 1989-09-28 | 1990-04-03 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-aminocarbamates related to physostigmine, pharmacentical compositions and use |
| US5077289A (en) * | 1989-11-30 | 1991-12-31 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. | Memory enhancing and analgesic aminocarbonylcarbamates related to physostigmine |
-
1989
- 1989-03-27 US US07/329,171 patent/US4971992A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-03-22 PT PT93535A patent/PT93535B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-03-23 DK DK90105562.4T patent/DK0389984T3/da active
- 1990-03-23 ES ES90105562T patent/ES2075081T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-23 NZ NZ233065A patent/NZ233065A/en unknown
- 1990-03-23 AT AT90105562T patent/ATE124044T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-23 EP EP90105562A patent/EP0389984B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-23 FI FI901470A patent/FI92932C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-03-23 DE DE69020205T patent/DE69020205T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-26 HU HU901832A patent/HU204053B/hu unknown
- 1990-03-26 ZA ZA902307A patent/ZA902307B/xx unknown
- 1990-03-26 KR KR1019900004027A patent/KR0163049B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-03-26 IE IE109790A patent/IE67449B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-26 JP JP2073603A patent/JPH0737458B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-26 IL IL9389590A patent/IL93895A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-26 CA CA002013087A patent/CA2013087C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-26 NO NO901385A patent/NO173995C/no unknown
- 1990-03-27 AU AU52202/90A patent/AU621208B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI92932B (fi) | 1994-10-14 |
| FI92932C (fi) | 1995-01-25 |
| KR900014388A (ko) | 1990-10-23 |
| DE69020205D1 (de) | 1995-07-27 |
| EP0389984A1 (en) | 1990-10-03 |
| DE69020205T2 (de) | 1995-12-07 |
| AU621208B2 (en) | 1992-03-05 |
| AU5220290A (en) | 1990-11-08 |
| IL93895A0 (en) | 1990-12-23 |
| IE67449B1 (en) | 1996-04-03 |
| HU901832D0 (en) | 1990-08-28 |
| ES2075081T3 (es) | 1995-10-01 |
| KR0163049B1 (ko) | 1998-12-01 |
| JPH02289572A (ja) | 1990-11-29 |
| ZA902307B (en) | 1990-12-28 |
| JPH0737458B2 (ja) | 1995-04-26 |
| NZ233065A (en) | 1992-04-28 |
| CA2013087C (en) | 1999-12-28 |
| NO173995C (no) | 1994-03-02 |
| IL93895A (en) | 1995-07-31 |
| ATE124044T1 (de) | 1995-07-15 |
| NO901385L (no) | 1990-09-28 |
| US4971992A (en) | 1990-11-20 |
| HUT54159A (en) | 1991-01-28 |
| PT93535A (pt) | 1990-11-07 |
| EP0389984B1 (en) | 1995-06-21 |
| DK0389984T3 (da) | 1995-10-30 |
| FI901470A0 (fi) | 1990-03-23 |
| HU204053B (en) | 1991-11-28 |
| CA2013087A1 (en) | 1990-09-27 |
| NO901385D0 (no) | 1990-03-26 |
| IE901097L (en) | 1990-09-27 |
| PT93535B (pt) | 1996-03-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69520075T2 (de) | Tetrazyklische spiroverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als 5ht1d-rezeptor antagonisten | |
| NO173995B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolo(2,3b)indolderivater | |
| SU826954A3 (ru) | Способ получения производных индола | |
| JP2007524707A (ja) | アリール及びヘテロアリールピペリジンカルボン酸誘導体、その製造並びにｆａａｈ酵素阻害剤としてのその使用 | |
| US4210648A (en) | II-Aminoacyl-5,11-dihydro-6H-pyrido(2,3-B) (1,4)benzodiazepin-6-ones and salts thereof | |
| CA2553345C (en) | Novel crystalline forms of an inhibitor of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 | |
| US4727086A (en) | Certain anti-hypertensive 2,3-dihydrobenzofuran compounds | |
| US3705907A (en) | 4-(2-hydroxy)-3-aminopropoxy)-indole derivatives | |
| SU888815A3 (ru) | Способ получени нитросоединений | |
| JPH03294279A (ja) | インドーロカルバゾール誘導体、その製造方法及びその使用。 | |
| KR100201515B1 (ko) | 1-(치환된 피리디닐아미노)-1에이치-인돌-5-일 치환된 카바메이트, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| KR101800919B1 (ko) | 크로먼 유도체들 | |
| FR2771093A1 (fr) | Derives d'imidazole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US4794110A (en) | 5-Aryl-11-substituted-5H,11H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepined as analgesic and hypotensive agents | |
| US4925867A (en) | Hydrocarbon substituted pyrrolidinones, intermediates therefor, and anti-convulsant use thereof | |
| EP0737677A1 (en) | 4-Indolylpiperazinyl derivates | |
| CA1077950A (en) | Stereoisomers of 1-(1-benzyl-2'-pyrryl)-2-disec.butylaminoethanol having analgesic activity and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5173497A (en) | Alpha-oxopyrrolo[2,3-B]indole acetic acids, esters, amides and related analogs | |
| US5264587A (en) | Method of preparing α-oxopyrrolo[2,3-b]indole acetic acids and derivatives | |
| US5130301A (en) | Pyrrolo (1,2-a) thieno (2,3-f) (1,4)-diazepines | |
| EP0254527B1 (en) | Tetracyclic indole derivatives | |
| US5300516A (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| KR0148365B1 (ko) | 4,5,5a,6-테트라하이드로-3H-이소옥사졸로[5,4,3-kl]아크리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| KR900003852B1 (ko) | 방향족-1,4-옥스아제핀-온 및 -티온, 및 이의 제법 | |
| JPS6045577A (ja) | ２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン誘導体 |