DE2629877A1 - Pyrrolo eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu eckige klammer auf 3 eckige klammer zu benzazepine - Google Patents
Pyrrolo eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu eckige klammer auf 3 eckige klammer zu benzazepineInfo
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Description
Innerhalb der letzten Jahre haben sogen, "tricyclische Verbindungen",,
v/ie Amitriptylin, Cyclobenzaprin, MOrtriptylin
und Protriptylin, Bedeutung als Arzneistoffe mit zentraler Wirkung gewonnen. Die vorliegende Erfindung stellt neue tricyclische
Verbindungen zur Verfügung, welche als Skelettmuskelrelaxantien und Beruhigungsmittel (Tranquilizer) wirksam
sind.
Das Ziel der Erfindung bestand somit darin, Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Eormel
— 1 —
609883/130A
CHCH CHl/
Methoden zu ihrer Herstellung sowie derartige Verbindungen
enthaltende Arzneimittel zu schaffen.
Gegenstand der Erfindung sind somit die Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel
m tt A?
| ι |
| CHCH2CH, |
| - |
| >< |
und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wobei in der
allgemeinen Formel
die strichlierte Linie zwischen der 5- und 6-Stellung eine
gesättigte oder ungesättigte Bindung anzeigt,
η 3» 2, 1 oder 0 (X = Wasserstoffatom) ist,
m 4, 3, 2, 1 oder 0 (Y = Viasserstoff atom) ist, X und Y unabhängig voneinander jeweils
(1) ein Wasserstoffatom,
(2) ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatom,
(3) eine Formylgruppe,
(4) einen Nieder-alkanoylrest, insbesondere einen ^2-ζΓ
Alkanoylrest, wie eine Acetyl-, Pentanoyl- oder 2-Methylpropanoylgruppe,
- 2 609883/130 4
(5) einen gerad- oder verzweigtkettigen Nieder-alkylrest,
insbesondere einen derartigen C1 ^-Alkylrest, wie eine
Methyl-, Propyl- oder Pentylgruppe,
(6) einen Nieder-alkoxycarbonylrest, insbesondere einen
C. ^-Alkoxyearbonylrest,
(7) einen Hydroxy-niederalkylrest, insbesondere einen
Hydroxy-C1_,-alkylrest,
(8) einen Perhalogen-niederalkylrest, insbesondere einen
Perhalogen-C «,.,-alkylrest» wie eine Trifluormethylgruppe,
(9) einen Meder-alkoxyrest, insbesondere einen C«, ,-Alkoxyrest,
wie eine Methoxy- oder Propoxygruppe»
(10) eine Cyangruppe»
(11) einen Perhalogen-niederalkylthiorest, insbesondere einen
Perhalogen-C., ,-alkylthiorest, wie eine Trifluormethylthiogmppe»
(12) einen Nieder-alkylthiorest, insbesondere einen C^,-Alkylthiorest,
wie eine Methylthio- oder Propylthiogruppe,
(13) einen Nieder-alkylsulfonylrest, insbesondere einen C1-^-
Alkylsulfonylrest, wie eine Methylsulfonyl- oder Isopropylsulfonylgruppe,
(14) einen Perhalogen-niederalkylsulfonylrest, insbesondere
einen Perhalogen-C.--alkylsulfonylrest» wie eine Trifluormethylsulfonylgruppe»
(15) einen Nieder-alkylsulfinylrest, insbesondere einen c 1_3~
Alkylsulfinylrest, wie eine Methylsulfinylgruppe,
(1$) einen Perhalogenalkylsulfinylrest, insbesondere einen
Perhalogen-C ,j ,-alkyl sulfinylre st, wie eine Trifluormethylsulfinylgruppe,
(17) eine Aminogruppe,
(18) einen Nieder-alkanoylaminorest, insbesondere einen ^2-6""
- 3 609883/1304
Alkanoylaminorest', wie eine Aeetylamino- oder Pentanoylaminogruppe,
(19) einen Nieder-alkylaiiiinorest, insbesondere einen C1--Alkylaininorest,
(20) einen Di-(nieder-alkyl)-aminorest, insbesondere einen Di-(C.--alkyl)-aminorest»
(21) eine Hydroxylgruppe,
(22) einen N-Nieder-alkylcarbamoylrest, insbesondere einen
N-C1--Alkylcarbamoylrest,
(23) einen N,N-Di-(nieder-alkyl)-carbamoylrest, insbesondere
•einen NjN-Di-(C. ~-alkyl)~carbamoylrest,
(24) eine Nitrogruppe,
(25) einen Di-(nieder-alkyl)-sulfamoylrest, insbesondere
einen Di-(C,_^-alkyl)-sulfamoylrest,
(26) einen Nieder-alkoxycarbonylaminorest, insbesondere
einen C.^-Alkoxycarbonylaminorest, oder
(27) einen N-Nieder-alkylcarbamoyloxyrest, insbesondere
einen C1 ,-Alkylcarbamoyloxyrest,
\~j
darstellen und
1 2
E und R unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, einen Nieder-alkylrest, insbesondere einen C^ --Alkylrest, einen Nieder-alkenylrest, insbesondere einen Cgr rest, einen Nieder-cycloalkylrest, insbesondere einen C, Λ-
E und R unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, einen Nieder-alkylrest, insbesondere einen C^ --Alkylrest, einen Nieder-alkenylrest, insbesondere einen Cgr rest, einen Nieder-cycloalkylrest, insbesondere einen C, Λ-
1 2
Cycloalkylrest, bedeuten oder R und R miteinander verknüpft
sind und mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine 1-Piperidyl-, 1-Pyrrolidyl- oder 4-Morpholinylgruppe
bilden.
Eine spezielle Klasse der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen sind jene, bei denen η 2, 1 oder 0 (Σ = Wasserstoffatom)
ist und der (die) Rest(e) X sich in 2- und/oder 3-Stellung
befindet (befinden).
- 4 609883/1304
Erfindungsgemäß bevorzugt werden die Verbindungen der nachstehenden
allgemeinen Formel
m der X und Y jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung
1 2 aben und R und R jewei]
, ,-Alkylrest darstellen.
1 2
haben und R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder einen
haben und R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder einen
Besonders bevorzugt werden jene Verbindungen, bei denen
einer der .Reste X und Y ein Wasserstoffatom darstellt,
während der andere Rest ein Wasserstoffatom, eine Cyan-
oder Formylgruppe oder ein Cp_g-Alkanoylrest ist.
einer der .Reste X und Y ein Wasserstoffatom darstellt,
während der andere Rest ein Wasserstoffatom, eine Cyan-
oder Formylgruppe oder ein Cp_g-Alkanoylrest ist.
Unter die Erfindung fallen auch die pharmakologisch verträglichen
ll-Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen
Pyrrolobenzazepine. Beispiele für diese Salze, welche nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden, sind die Hydrochloride, Maleinate, Sulfate, Phosphate, Citrate» Tartrate und Succinate. Die Wirksamkeit dieser pharmakologisch verträglichen Salze entspricht im allgemeinen jener des freien Amins, wenn man die angewendeten stö'chiometrischen Anteile berücksichtigt.
Pyrrolobenzazepine. Beispiele für diese Salze, welche nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden, sind die Hydrochloride, Maleinate, Sulfate, Phosphate, Citrate» Tartrate und Succinate. Die Wirksamkeit dieser pharmakologisch verträglichen Salze entspricht im allgemeinen jener des freien Amins, wenn man die angewendeten stö'chiometrischen Anteile berücksichtigt.
Man erkennt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als
geometrische cis-trans-Isomere vorliegen, welche nach herkömmlichen Trennmethoden isolierbar sind. Solche Isomere
(einzeln oder als Gemische) liegen innerhalb des erfindungsgemäßen Rahmens.
geometrische cis-trans-Isomere vorliegen, welche nach herkömmlichen Trennmethoden isolierbar sind. Solche Isomere
(einzeln oder als Gemische) liegen innerhalb des erfindungsgemäßen Rahmens.
Überraschenderweise wurde festgestellt, daß die vorgenannten
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Pyrrolobenzazepine der Erfindung als Skelettmuskelrelaxantien
wirken und zur Behandlung von Muskelspasmen und anderen» ähnlichen
Muskelstörungen, welche mit Verletzungen oder Erkrankungen
verbunden oder dadurch bedingt sindr oder aber aus ungeklärter
Ursache spontan entstehen, verwendet werden. Muskelspasmen» Spastizität und ähnliche klinische Störungen»
welche mit Muskelhyperaktivität oder erhöhtem Muskeltonus
einhergehen, treten bei zahlreichen Menschen auf. Zu diesen Muskelhyperaktivität verursachenden Krankheitserscheinungen
gehört die Spastizität zerebralen Ursprungs, welche auf Hirnverletzungen oder -tumoren zurückgehen kann. Eine
weitere, ähnliche Störung ist die zerebrale Lähmung. Sonstige, zu tonischer Skelettmuskelhyperaktivität führende klinische
Störungen sind die Parkinson'sehe Krankheit, die Muskelsteifheit,
Muskelspasmen traumatischen Ursprungs, wie Kreuz- und Halswirb elsäulensyndrome, zahlreiche orthopädische Mißbildungen,
arthrithische Zustände» Myositis, "Peitschenschlag"-Verletzungen,
Frakturen, Verrenkungen, Krämpfe, Ischias und Rückenmarkverletzungen. Zurzeit versucht man mit Hilfe der
verschiedensten Arzneimittel, die die Ursache von Muskelhyperaktivität bildenden klinischen Störungen, wie Muskelspasmen,
Spastizität und Steifheit sowie die damit verbundenen Schmerzen zu heilen bzw. zu lindern. Der Arzneimittelwert dieser unterschiedlichen Substanzen leidet jedoch unter
unerwünschten Hebeneffekten, Toxizitätsproblemen und/oder
Mangel an Spezifität. Somit besteht immer noch ein unbefriedigter Bedarf an Wirkstoffen bzw. Arzneimitteln," welche bei oraler oder parenteraler Verabreichung eine hochspezifische Wirkung gegenüber der mit verschiedenen klinischen
Störungen verbundenen Muskelhyperaktivität entfalten und gleichzeitig ein Minimum von Hebeneffekten verursachen
oder durch ein Mindestmaß von Kontraindikationen in ihrer Anwendung eingeschränkt sind.
Was die erfindungsgemäßen Arzneimittel betrifft, ist festzustellen,
daß die genaue Einheits-Verabreichungsform und
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14985Y >
-Dosis von der Anamnese des jeweiligen Patienten abhängen
und daher der ärztlichen Entscheidung überlassen bleiben. Im allgemeinen ergeben die erfindüngsgemäßen Verbindungen
jedoch die gewünschte Skelettmuskelrelaxationswirkung, wenn sie in einer täglichen Dosis von etwa 0,1 bis etwa 30 mg/kg
Körpergewicht verabfolgt werden. Man kann beliebige übliche Arzneimit.telformen, wie Tabletten, Kapseln, Elixiere oder
wäßrige Suspensionen mit einem Gehalt an den erfindungsgemässen Verbindungen bzw. Wirkstoffen von etwa 0,1 bis etwa
30 mg/kg Körpergewicht/Tag, verabreichen.. Geeignet sind z.B. Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von etwa 0,5 bis
etwa 75 mg, welche man zwei- bis viermal täglich verabfolgt. Der bevorzugte Bereich für die Einheitsdosis in Tablettenform
entspricht jedoch einem Wirkstoffgehalt von etwa 2 bis
etwa 40 mg. Sterile Injektionslösungen mit einem Wirkstoffgehalt
von etwa 1 bis etwa 30 mg/Dosis,, welche zwei- bis viermal täglich verabreicht werden, sind ebenfalls geeignet.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen stellen auch Beruhigungsmittel
(Tranquilizer) dar. Pur den entsprechenden Zweck können die Verbindungen in derselben Weise und in denselben
Dosen verabreicht werden, wie vorstehend für die Verwendung als Muskelrelaxantien erläutert wurde.
Das Erfindungsziel bestand somit in der Schaffung.der vorgenannten,
als Skelettmuskelrelaxantien und Tranquilizer geeigneten Pyrrolobenzazepine sowie von derartige Pyrrolobenzazepine
enthaltenden Arzneimittel.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen nach folgendem Reaktionsschema hergestellt:
- 7 609883/1304
14985Y
(II)
(X )
an
/ a
CKCH2CH2N^
(I)
Dehydratisierung
wobei T und Y die Bedeutung von X "bzw. T unter Ausschluß
12 1
der Formylgruppe sowie R und R die Bedeutung von R bzw.
R unter Ausschluß des Wasserstoffatoms haben. Das Ausgangsketon
wird in Gegenwart eines Lösungsmittels (wie Tetrahydrofuran oder Diäthyläther) etwa 10 Min. bis etwa 10 Std.
bei einer Temperatur von etwa -100C bis zur Rückflußtemperatur
mit einem Grignard-Reagens der allgemeinen Formel
3Mg(Halogen)
zum 1i-OH-11-alkylierten Zwischenprodukt-umgesetzt, welches
anschließend während etwa 5 Min. bis etwa 24 Std. bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 1000C mit einer Säure, wie
Salzsäure, Oxalsäure, Trifluoressigsäure, Ameisensäure,
Essigsäure, Trifluoressigsäureanhydrid, Trichloressigsäure oder Phosphoroxychlorid mit einem tertiären Arain, zum Endprodukt
(dem Pyrrolobenzazepin) dehydratisiert wird. Die Grignard-Reaktion und die darauffolgende Dehydratisierung
(wie beschrieben) sind im wesentlichen identisch mit den in
- 8 609883/130 4
den US-PSen 3 014 911» 2 951 082, 3 428 677, 3 428 735,
3 454 643 und 3 499 037 beschriebenen Umsetzungen.
3 454 643 und 3 499 037 beschriebenen Umsetzungen.
Die erfindungsgemäßen Nitropyrrolobenzazepine stellen auch
geeignete Zwischenprodukte dar, aus welchen die entsprechenden Imino-, Alkylamino-, Dialkylamino- und Alkanoylaminopyrrolobenzazepine
hergestellt werden können.
Die Aminoderivate werden durch katalytisch^ Reduktion der
Eitroderivate in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators»
vorzugsweise Palladium-Aktivkohle in einem niederen Alkanol hergestellt.
vorzugsweise Palladium-Aktivkohle in einem niederen Alkanol hergestellt.
Die Alkylaminoderivate werden dadurch erzeugt, daß man das
entsprechende Aminoderivat in einem Orthoameisensäuretrialkylester
2 bis 8 Std. bis zur Rückflußtemperatur erhitzt und das Reaktionsprodukt mit einem Alkaliborhydrid reduziert.
Die Dialkylaminoderivate werden durch reduzierende Alkylierung des entsprechenden Amins mit Formaldehyd in Gegenwart
eines Reduktionsmittels, wie Natriumcyanborhydrid, Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators oder unter
Rückfluß kochender Ameisensäure, wie bei der Esehweiler-CTarke-Reaktion,
hergestellt.
Die Alkanoylaminoderivate werden durch Umsetzung des entsprechenden
Amins mit einem Alkanoylanhydrid bei 20 bis 5O0C,
vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Base (wie
Pyridin), hergestellt.
Pyridin), hergestellt.
Die Formylpyrrolobenzazepine können dadurch erzeugt werden,
daß man das entsprechende Cyanderivat oder dessen intermediäres Carbinol 30 Min. bis 5 Std. bei Temperaturen von
500C bis zur Rückflußtemperatur mit einer Hiekel/Aluminium-Legierung in Ameisensäure oder wäßriger Ameisensäure reduziert.
500C bis zur Rückflußtemperatur mit einer Hiekel/Aluminium-Legierung in Ameisensäure oder wäßriger Ameisensäure reduziert.
— Q —.
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Die Alkyl- und Di-(alkyl)-carbamoylderivate können aus den
entsprechenden Carboxylverbindungen hergestellt werden, indem man letztere in das Säurechlorid überführt und dieses
bei Temperaturen von -200C bis zur Rückflußtemperatur in Gegenwart
eines inerten organischen Lösungsmittels (wie Methylendichlorid) bis zum Abschluß der Reaktion mit einem
Alkylamin oder Di-(alkyl)-amin umsetzt.
Die Alkoxycarbonylderivate können durch 1- bis 8-stündiges Erhitzen der entsprechenden Carboxylverbindung in einem
niederen Alkanol und in Gegenwart einer starken Mineralsäure (wie HCl) auf Temperaturen von 500C bis zur Rückflußtemperatur
erzeugt werden.
Die neuen Verbindungen mit einem Trifluormethylthio- oder Alkylthiosubstituenten am Benzolring können dadurch hergestellt
werden, daß man das entsprechende Jod- oder Bromderivat 30 Min. bis 24 Std. bei 500C bis 2000C mit Trifluormethylthiokupfer
(erzeugt durch Umsetzung von Kupferpulver mit Bis-(trifluormethylthio)-Quecksilber) oder einem
Kupfer(l)-alkylsulfid in einem polaren organischen Lösungsmittel
(wie Dimethylformamid, Chinolin oder Hexamethylphosphoramid)
zur Umsetzung bringt.
Analog können die Cyanderivate durch Umsetzung der Bromoder Jodderivate mit Kupfer(l)-cyanid erzeugt werden.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen R oder
ο
R ein Wasserstoffatom darstellt, werden wie folgt herge-
R ein Wasserstoffatom darstellt, werden wie folgt herge-
1 2 stellt: Eine Verbindung, bei welcher R und R Alkylreste
darstellen, wird während 10 bis 24 Std. bei 50 bis 2000C
(zweckmäßig bei der Rückflußtemperatur) in Gegenwart eines
organischen Lösungsmittels (wie Benzol oder Toluol) mit Chlorameisensäure-2,2,2-trichloräthylester zu einem Zwischenprodukt,
d.h. dem' U^^^-Trichloräthoxycarbonylderivat,
umgesetzt. Das Zwischenprodukt wird danach - beispiels-
- 10 009883/1304
A4
weise mit Zinkstaub in Essigsäure bei etwa Raumtemperatur während 10 bis 24 Std. - zu einem Endprodukt reduziert, bei
welchem
stellt.
stellt.
1 2
welchem einer der Reste R oder R ein Wasserstoffatom dar-
welchem einer der Reste R oder R ein Wasserstoffatom dar-
Die Herstellung der erfindungsgemäßen sekundären Amine erfolgt
ebenfalls in üblicher Weise durch Umsetzung des tertiären Amins mit Bromcyan (vgl. R.Adams et al. in "Organic
Reactions", Band VII, Seiten 198-262) und anschließende Hydrolyse des als Zwischenprodukt gebildeten Cyanamide zum
gewünschten sekundären Amin. Eine andere bekannte Methode
besteht darin, daß man das tertiäre Amin mit Chlorameisensäureäthylester erhitzt und das gebildete Carbamatderivat
hydrolysiert.
Die Erfindung betrifft ferner die Grignard-Reaktionsprodukte
der nachstehenden allgemeinen Formel
HO
1 2
in der X , Y , n, m, R„, R„ und die gestrichelte Linie je-
in der X , Y , n, m, R„, R„ und die gestrichelte Linie je-
CC (X (X (X ,»
weils die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
Eine spezielle Klasse dieser neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind jene, bei welchen η 2, 1 oder 0 (X = Wasserstoffatom)
ist und der (die) Rest(e) Xa sich in2- und/oder
3-Stellung befindet (befinden).
Darunter bevorzugt werden die Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel:
- 11 609883/130 4
14985Y
Besonders bevorzugt werden 3"ene Verbindungen, bei welchen
einer der Reste Xa und Ya ein Wasserstoffatom darstellt
und der andere Rest ein Wasserstoffatom, eine Cyangruppe
oder ein C2_g-Alkanoylrest ist.
und der andere Rest ein Wasserstoffatom, eine Cyangruppe
oder ein C2_g-Alkanoylrest ist.
Im folgenden wird die Herstellung der in den neuen erfin—
dungsgemäßen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten
Ketone näher erläutert.
- 12 -
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HERSTELLUNG DER AUSGANGSVERBINDUNGEN
GRUPPE A
6, 11-Dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3!benzazepine
B e i s ρ i e 1
6, 11-Dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on
Stufe A: Herstellung von 1-(2-Phenäthyl)-pyrrol-2-carbonsäure
und 1-(2-Phenäthyl)~4-cyanpyrrol-2-carbon-
saure
Methode A: Herstellung von 1-(2-Phenäthyl)-pyrrol-2-earbonsäure
10 g Methylpyrrol-2-carbO3cylat in 100 ml Dimethylformamid
werden bei 250C mit 2,21 g Natriumhydrid in Form von Teilmengen
versetzt. Wenn die Wasserstoffentwicklung aufgehört hat, fügt man 11,52 g Styroloxid hinzu und erhitzt das Gemisch
1 Std. auf 1150C. Die entstehende Mischung wird in
600 ml Eiswasser eingegossen. Man extrahiert zweimal mit jeweils 100 ml Äther, bringt das Produkt durch Ansäuern
der wäßrigen Phase mit 6n HCl bis zum pH-Wert 1 zur Ausfällung, filtriert es ab, wäscht es mit V/asser aus und
trocknet es; Fp. 183 bis 1850O.
24,4 g der ungesättigten Säure (trans-1-Styrylpyrrol-2-carbonsäure)
werden in 200 ml Äthanol suspendiert und in Gegenwart von 1 g 1Obiger Palladium-Aktivkohle (10 # Pd/C)
bei einem Wasserstoffdruck von 3 Atmosphären bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme hydriert. Anschließend
filtriert man den Katalysator ab. Beim Abdampfen des Lösungsmittels erhält man das Produkt, d.h. 1-(2-Phenäthyl)-pyrrol-2-carbonsäure
vom Fp. 124 bis 1250C.
- 13 609883/1304
Methode B: Herateilung von 1-(2-Phenäthyl)-4-cyanpyrrol-2-carbonsäure
75 g Kaliumcarbonat in 300 ml Dimethylformamid werden nacheinander
mit 84 g 2-Phenäthylbromid und 63»5 g 2-Carbomethoxy-4-cyanpyrrol
versetzt. Das Gemisch wird 4 Std. am Ölbad auf 850C erhitzt, in 1 Ltr. Wasser eingegossen und
dreimal mit jeweils 1 Ltr. Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit jeweils 100 ml
Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Man dampft das Eiltrat ein, reibt den Rückstand
mit 500 ml frischem Ither an und filtriert den Peststoff
ab. Man erhält. 82,8 g (77 $) 1-(2-Phenäthyl)-2-carbomethoxy-4-cyanpyrrol
vom Pp. 109 bis 1100C.
Ein Gemisch von 80,3 g 1-(2-Phenäthyl)-2-carbomethoxy-4-cyanpyrrol,
23,3 g Kaiiumhydroxid und 900 ml Äthanol wird 2 Std. auf 750C erhitzt. Anschließend dampft man die Lösung
zur Trockene ein, löst den Rückstand in 1 Ltr. Wasser und bringt die 1-(2-Phenäthyl)-4-cyanpyrrol-2-earbonsäure
durch Ansäuern mit 6n HCl bis zum pH-Wert 1 zur Ausfällung. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser ausgewaschen und
getrocknet. Man erhält 72 g (95 i°) der Verbindung vom
Ep. 195 bis 195»5°C.
Analog Beispiel 1, Stufe A erhält man die aus Tabelle I ersichtlichen kernsubstituierten 1-(2-Phenäthyl)-pyrrol-2-carbonsäuren
(A), wenn man anstelle der in Beispiel 1 eingesetzten Reaktionskomponenten jeweils eine entsprechende
molare Menge des Styroloxids (B) oder 2-(Phenäthyl)-halogenids (D) bzw. des Methylpyrrol-2-carboxylats (C) einsetzt.
- 14 609883/1304
14985Y
AST
COOH
-CO0CH, H 2 3
Z, in der allgemeinen Formel D bedeutet ein Brom- oder Jodatom oder eine Tosyl- oder Mesylgruppe.
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| Verbin dung |
eingesetzte Phenylverbindung |
(B) | eingesetzte Pyrrol- verbindung (C) |
Produkt (A) | Fp., 0C | |
| (Y)m (B) oder (E) | (B) | (X)n | ||||
| 1. | H | (B) | 4-SO2N(CH3)2 | 4-SO2N(CH3J2 | . | |
| 2. | H | (B) | 4-SO2CH3 | 4-SO2CH3 | ||
| 3. | II | (D) | 4-SO2CH(CH3J2 | 4-SO2CH(CH3) 2 | ||
|
CJ)
CD CQ |
4. | H | (B) (D) |
4-SO3CF3 · | 4-SO2CF3 | |
|
OO
OO . |
5. | H | (B) | 4-CN | 4-CN | 195-195,5 |
|
CO
CTn CO ' |
6. 7. |
H H |
(B) | 4-COOC2II5 4-NO2 |
4-COOC2H5 4-NO2 |
|
| 0. | H | (B) | 4-COCH3 | 4-COCH3 | ||
| 9. | II | (B) | 4-CF3 | 4-CF3 | ||
| 10. | U 4 t-0-C-NHCH3 |
(B) | H | 4'-OCONHCH3 | ||
| 11. | 4 · -NH-COOCII3 | (D) | H | 4·-NHCOOCH3 | ||
| 12. | 4'-CH3 | H | 4'-CH3 | |||
| 13. | II | 4,5-Br2 | 4,5-Br2 | 178-179 |
(Fortsetzung)
| Verbin dung |
eingesetzte
Phenylverbindung |
(D) | eingesetzte Pyrrol- verbindun/.'; (G) |
4-Br | Produkt (A) | Pp., 0C | 4,5-Br3 | |
| (Y)m (B) oder (D) | (D) | (X)n | 4-Cl | (!>„ (X)n | ||||
| 14. | II | (D) | 5-CN | 4-Br | ||||
| 15. | II | (D) | 3,4,5-Br3 | 4-Cl | 117-120 | |||
| 16. | H | (B) | 4-SCF3 | 5-CN | 4-CN | |||
| 17. | II | (B) | 4-CON(CH3) j | 3,4,5-Br3 | 182-184 | |||
|
CD
OO |
18. . | II | (D) | 4-CH3-3,5-Br2 | 4-SCF3 | 123-125 | ||
|
OO
CO |
19. | II | (D) | 3,4,5-Br3 | 4-CON(CH3)2 | |||
|
■"■·>.
(O |
20. | II | (D) | 4-CHO | 4-CH3-3,5-Br2 | |||
| O .*>■ |
21. | 4'-NH-COCH3 | (D) | H | 4'-NHCOCH3-S, | |||
| 22. | H | (D) | H | 4-CHO | ||||
| 23. | 4'-CH(CH.,) 9 | (D) | 4-CN | 4'-CH(CH3)2 | ||||
| 24. | 4'-SCH3 | (D) | 4-CN | 4'-SCH3 | ||||
| 25. | 3',4'-(CH3)2 | (D) | 4-CN | 3',4'-(CH3J2- | ||||
| 26. | 4' -OH | 4'-OH-4-CN | ||||||
| 27. | 4'-OCH3 | 4'-OCH3-4-CN |
ro cd 00
14985Y
Stufe B: Herstellung von 1-(2-Phenäthyl-2,3-dibrompyrrol-5-carbonsäure-chlorid
Eine Lösung von 105 g (0,49 Mol) 1-(2-Phenäthyl)-pyrrol-2-carbonsäure
in 750 ml Essigsäure wird innerhalb von 30 Min. bei 250C mit 156 g Brom versetzt. Anschließend fügt man
100 ml Ameisensäure hinzu und kühlt den Ansatz in Eis. Nach der Lösungsmittelabtrennung erhält man 66 g (0,18 Mol)
1~(2-Phenäthyl)-2,3-dibrompyrrol-5-carbonsäure. Einstündiges
Erhitzen der Säure in überschüssigem Thionylchlorid ergibt das Säurechlorid» welches nach der Lösungsmittelabdampfung,
Auswaschen mit Petroläther und Vakuumtrocknung in nahezu quantitativer Ausbeute erhalten wird.
Analog Beispiel 1» Stufe B» wobei man jedoch Chlor anstelle
von Brom verwendet, erhält man 1-(2-Phenäthyl)-2,3-dichlor-5-pyrrolcarbonsäurechlorid.
Analog Beispiel 1, Stufe B, erhält man die aus Tabelle II
ersichtlichen mono- und dibromierten Säurechloride, wenn
man anstelle der 1-(2-Phenäthyl)-pyrrol-2-carbonsäure Jeweils die äquivalente Menge der in Tabelle I angeführten
freien Säuren verwendet und diese mit 1 oder 2 Äquivalent(en)
Brom umsetzt:
1) Br2
COOH
2) SOCl2
± cn
(Br).
- 18 609883/1304
14985T
| 4 | TABELLE II | Bromäqui valente |
4-Br | |
| Ausgangsmaterial von |
4 | ω. | 1 | 4,5-Br2 |
| Beispiel IA | 4 | H | 2 | 4,5-Br2 |
| Tabelle 1(12) | 4 | '-CH3 | 2 | 4,5-Br2 |
| Tabelle 1(10) | 4 | '-OCONHCH3 | 2 | 4,5-Br2 |
| Tabelle 1(11) | '-NHCOOCH3 | 2 | 4,5-Br2 | |
| Tabelle 1(24) | '-SCH3 | 2 | ||
| Tabelle 1(23) | 1-CH(CH3)2 | |||
Analog Beispiel 1, Stufe B, wobei man jedoch die Kernhalogenierungsstufe
wegläßt, erhält man die entsprechenden Säurechloride, wenn man anstelle der 1-(2-Phenäthyl)-pyrrol-2-carbonsäure
jeweils die äquivalente Menge der in labeile I angeführten freien Säuren einsetzt.
Stufe C: Herstellung von 2,3-Dibrom-6,11 -dihydro^H-pyrrolö-[2,1-b][3]benzazepin-11-on
Eine Lösung von 40 g (0,102 Mol) 1-(2-Phenäthyl)-4>5-dibrompyrrol-2-carbonsäure-chlorid
in 800 ml sym-Tetrachloräthan wird bei 1400C mit 40 g (0,3 Mol) Aluminiumchlorid versetzt.
Mach 3 Min. kühlt man den Ansatz in Eis, gießt ihn auf 2 kg Eis, rührt 10 Min., filtriert und trennt die organische
Schicht ab. Die wäßrige Schicht wird zweimal mit jeweils 200 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden mit der
ersten organischen Schicht vereinigt. Die vereinigte- organische Lösung wird dreimal mit jeweils 500 ml Wasser gewaschen,
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene, dunkelgefärbte Öl (29 g) wird an Kieselgel chromatographiert,
wobei man 50 ml-Praktionen mit Benzol eluiert. Die Fraktionen
5 bis 13 werden vereinigt und eingedampft. Dabei erhält man
- 19 609883V 1304
14985Y tO
20,3 g (0,057 MqI) 2,3-Dxbrom-6,1 1-dihydro-5H-pyrrolo-[2,1-b][3]benzazepin-11-on
vom Ep. 130 "bis 1320C.
Analog Beispiel 1, Stufe C, wobei'man jedoch anstelle von
1-(2-Phenäthyl)-4» 5-dibrompyrrol-2-carbonsäure-chlorid jeweils
die äquimolare Menge der gemäß Beispiel 1, Stufe B hergestellten Säurechloride einsetzt» erhält man die aus
Tabelle III ersichtlichen 6,11-Dihydro-5H-pyrrolo[2,1-bJ[3]-benzazepin-11-one
nach folgendem Reaktionsschema:
COCl ·
- 20 -
609883/1304
| TABEIIS | III | '«» | •2629877 | |
| ω* . | 2-SO2N(CH3) ρ | |||
| Verbindung* | H | 2-SO2CH3 | J1P., 0C | |
| 1 | H | 2-SO2CH(CH3)2 | ||
| 2 | H | 2-SO2CP | ||
| 3 | H | 2-CN | ||
| 4 | H | 2-CO2C2H | ||
| 5 | H | 2-NO2 | 146 bis 14? | |
| 6 | H | 2-COCH3 | ||
| 7 | H | 2-CP3 | ||
| 8 | H | 2,3-Br2 | ||
| 9 | 9-OCONHCH 9-NHCOOCH3 |
2,3-Br2 | ||
| 10 (II 3) | 9-CH3 | 2,3-Br2 | ||
| 11 (II 4) | H | 2,3-Br2 | ||
| 12 (II 2) | H | 2-Br | ||
| 13 | H | 2-Cl | 130 bis 132 | |
| 14 (II I) | H | 3-CN | 101 bis 103 | |
| 15 | H | 1,2,3-Br3 | 100 bis 105 | |
| 16 | H | 2-SCF3 | 130 bis 131 | |
| 17 | H | 2-CON(CH,) | 150 bis 155 | |
| 18 | H | |||
| 19 | 9-NHCOCH3 | 1,2,3-Br3 | ||
| 20 | H | 2-CHO | ||
| 21 | 9-CH(CH3)2 | 2,3-Br2 | ||
| 22 | 9-SCH3 | 2,3-Br2 | ||
| 23 (II 6) | 8,9-(CH3)2 | 2-CN | ||
| 24 (H 5) | 9-OH | 2-CN | ||
| 25 | 9-OCH3 | 2-CN | ||
| 26 | H | 2,3-Cl2 | ||
| 27 | ||||
| 28 | ||||
Wenn nichts anderes angegeben ist, entsprechen die Nummern
der in Tabelle III aufgeführten Verbindungen jenen der aus Tabelle I ersichtlichen Ausgangsverbindungen, aus welchen
erstere hergestellt werden. Die Verbindung 5 von Tabelle III
wird beispielsweise aus der Verbindung 5 von Tabelle I erzeugt. Dagegen wird die Verbindung 12 aus der Verbindung 2
von Tabelle II erzeugt.
- 21 609883/1304
14985Y
Stufe D: Herstellung von 6,11-Dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3J-.
benzazepin-11-on
Eine Suspension von 25 g (0,070 Mol) 2,3--Dibrom-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b]£3]benzazepin-11-on
in 200 ml Äthanol, welches 25 ml Tritähylamin und 1 g 10 fo Pd auf
Holzkohle enthält, wird bei einem Wasserstoffdruck von
3 Atmosphären hydriert. Man erhält 6,11-Dihydro^H-pyrrolo-[2,1-bJ[3Jbenzazepin-11-on
vom ϊρ. 54 "bis 550C nach Entfernung
des Katalysators, Umkristallisation aus Petroläther und Vakuumtrocknung. Dieselbe Verbindung wird auch
durch Hydrogenolyse des 2,3-Dichlorketons und des 1,2,3-Tribromketons
erhalten.
Analog Beispiel I, Stufe D, wobei man jedoch anstelle des
2,3-Dibrom-6,11-dihydro-5H-H7rrolo[2,1-b J[3]benzazepin-11-ons
jeweils die äquimolare Menge der aus Tabelle III ersichtlichen halogenierten Ketone einsetzt, erhält man die in Tabelle
IV aufgeführten Ketone.
Ausgangsverbindung
| Tabelle | Verbindung Nr. | 6 0 9 8 8 3/ | 9-OCONHCH3 | H | • |
| III | 10 | 9-NH-COOCH3 | H | ||
| III | 11 | 9-CH, | H | ||
| III | 12 | H | H | ||
| III | 14 | 9-CH(CH,)p | H | ||
| III | 23 | H | 2-CH3 | ||
| III | 20 | 9-NH-COCH3 | H | ||
| III | 21 | 9-SCH3 | H | ||
| III | 2k | 22 - | |||
| 13 0 4 | |||||
Herstellung von 2-Cyan-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-bJ[3jbenzazepin-11-on
Eine lösung von 73»6 g 1-(2-Phenäthyl)-4-cyanpyrröl-2-carbonsäurechlorid
in 850 ml Tetraehloräthan wird unter Aufrechterhai tung einer Temperatur von 1400C innerhalb von
2 Min. mit 114 g Aluminiumchlorid versetzt. Die erhaltene Lösung wird 4 Min. bei 1400C gerührt.und anschließend auf
2 kg Eis gegossen. Danach rührt man das Gemisch 10 Min., filtriert die unlöslichen teerartigen Substanzen ab und
trennt die organische Schicht ab. Die wäßrige Schicht wird zweimal mit jeweils 500 ml Chloroform extrahiert. Man vereinigt
die Extrakte mit der ursprünglichen organischen Schicht und wäscht mit 500 ml Wasser und 200 ml-Portionen
1n Fatriumbicarbonatlösung, bis die Waschwässer alkalisch bleiben. Danach trocknet man die organische Schicht über
Magnesiumsulfat, filtriert und dampft das Eiltrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit 300 ml Äther angerieben, wobei
er rasch kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert und luftgetrocknet. Man erhält 57*2 g (90 $>) 2-Cyan-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3jbenzazepin-11-on
vom Ep. 146 bis 1470C
Herstellung von 2-Eormyl-6,11-cLihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3jbenzazepin-11 -on ■
222 mg 2-Cyan-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3jbenzazepin-11-on
und 222 mg Niekel/Aluminium-Legierung in 2 ml 75 $iger
Ameisensäure werden 90 Min. unter Rückfluß gekocht. Anschließend filtriert man die festen Substanzen ab und wäscht
mit Äthanol nach. Das Eil trat wird mit 50 ml Wasser verdünnt und zweimal mit jeweils 50 ml Methylendichiοrid extrahiert.
Die organische Schicht wird mit Wasser, 5%iger Natriumbicarbonätlösung
und nochmals Wasser gewaschen und über Magne-
- 23 609883/130 4
14985Y %t
siumsulfat getrocknet. Anschließend dampft man zur Trockene
ein, regt die Kristallisation mit Äther an, filtriert die gebildeten Kristalle ab und trocknet den Eilterrückstand an
der Luft. Man erhält. 125 mg (56 fo) 2-Eormyl-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-bj[3jbenzazepin-11-on
vom Ep. 135 bis 1360C.
2-Carbamoyl-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-bJ[3jbenzazepin-11-on
30 g (0,135 Mol) 2-Cyan-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-bJ[3jbenzazepin-11-on
in 100 ml konzentrierter Salzsäure und 100 ml Essigsäure werden 2 Std. unter Eüekfluß gekocht und
anschließend in 500 ml Wasser eingegossen. Man extrahiert kontinuierlich mit Methylendichiοrid und läßt die Lösung,
aus welcher sich während der Extraktion Kristalle abscheiden, auf Raumtemperatur abkühlen. Nach der Eiltration erhält
man 27 g (83 f<>) 2-Carbamoyl-6,11-dihydro-11-OXO-5H-pyrrolo[2,1-bJ[3jbenzazepin
vom Ep. 2280C.
6,11-Dihydro-11-oxo-5H-pyrrolo£2,1-bJ[3Jbenzazepin-2-carbonsäure
27 g (0,112 Mol) 2-Carbamoyl-6,11-dihydro-pyrrolo[2,1-bJ[3jbenzazepin-11-on
in 300 ml 50$iger Schwefelsäure werden unter
Aufrechterhaltung einer Temperatur von 500C allmählich mit
einer Lösung von 25 g Natriumnitrit in 75 nil Wasser versetzt.
Wenn die Zugabe abgeschlossen ist, filtriert man den Feststoff ab, wäscht ihn mit Wasser aus und trocknet ihn an der
Luft. Man erhält 24 g (89 %) 6,H-Dihydro-11-oxo-pyrrolo-[2,1-b][3jbenzazepin-2-carbonsäure
vom Ep. 287 bis 2900C.
- 24 -
609883/1304
2-Dimethylcarbamoyl-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3Jbenzazepin-11-on
Stufe A: Herstellung von 2~Chlorcarbonyl-6,11-dihydro-5H-pyrrolo
[ 2,1 —Td J [ 3 ]benzazepin-11 -on
24 g (99 mMol) 6,11-Dihydro-11-oxo-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-2-car"bonsäure
in 100 ml Thionylchlorid werden 15 Min. unter
Rückfluß gekocht. Anschließend dampft man die flüchtigen Anteile im Vakuum ab und reibt den Rückstand mit Äther
an. Nach Filtration und Lufttrocknung des Rückstandes erhält man 23 g (89 $) 2-Chlorcarbonyl-6,11-dihydro-5H-pyrrolo-[2,1-bJ[3jbenzazepin-11-on
vom Ep. 147 bis 148,50C.
Stufe B: Herstellung von 2-Dimethylcarbamoyl-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3jbenzazepin-11-on
In eine Suspension von 23 g (88,5 mMol) 2-Chlorcarbonyl-6-r11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-bJ[3]benzazepin-11-on
in 100 ml Methylendichlorid wird wasserfreies Dimethylamin eingeleitet
(Bemerkung: aufgrund der Dimethylamineinleitung wird das Gemisch zum Kochen unter Rückfluß gebracht, welches nach der
Umsetzung des gesamten Säurechlorids aufhört. Dies nimmt etwa 1 Std. in Anspruch, wobei vollständige Lösung erzielt
wird.).
Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend dampft man zur Trockene
ein, reibt den Rückstand mit Äther an, filtriert und trocknet den Filterrückstand an der Luft. Dabei erhält man 20 g
(84 io) 2-Dimethylcarbamoyl-6,11-dihydro-5H-p"yrrolo[2,1-b][3]-benzazepin-11-on
vom Pp. 148 bis 149,50C.
- 25 -6 Ü 9 8 8 3 / 1 3 0 4
Beispiel 7
6,11-Dihydro-2-methoxycarbonyl-5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on
25,5 g (0,11 Mol) 6,11-Dihydro-11-oxo-5H-pyrrolo[2,1-b][3]-benzazepin-2-carbonsäure
in 300 ml mit HCl gesättigtem Methanol werden bis zur Erzielung einer homogenen Lösung
(4 Std.) unter Rückfluß gekocht.
Anschließend werden die flüchtigen Anteile im Vakuum abgedampft. Man löst den Rückstand in 300 ml Methylendichlorid,
wäscht die Lösung mit verdünnter Natronlauge und danach mit Wasser, trocknet sie über natriumsulfat und dampft ein. Man
reibt den Rückstand mit Ither an, filtriert und trocknet den Filterrüekstand an der Luft. Dabei erhält man 23,5 g
(85 $) 6,11-Dihydro-2-methoxycarbonyl-5H-pyrrolo[2,1-bJ£3J-benzazepin-11-on
vom Pp. 125 bis 1270C.
2-Trifluormethylthio- und 3-Trifluormethylthio-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3Jbenzazepin-11-on
Eine Lösung von 9,6 g (48,7 mMol) 6,11-Dihydro-5H-pyrrolo-[2,1-b][3]benzazepin-11-on
in 20 ml Pyridin und 50 ml Chloroform wird mit 12 g (86,6 mMol) Trifluormethylsulfenylchlorid
in 50 ml Chloroform versetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch 2 Std. bei Raumtemperatur stehen, wäscht es danach
mit ¥asser, trocknet es über natriumsulfat und dampft ein. Dabei erhält man 16,2 g eines schwarzen Öls.
Das Öl wird an 800 g Kieselgel adsorbiert. Durch Elution
mit Petroläther/Äther (Vol.—Verhältnis 3:1) erhält man
8,4 g (57,7 #) 3-Trifluormethylthio-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on
vom Ep. 95 bis 95t5°C.
- 26 609883/1304
Durch Elution mit lther erhält man 4,2 g (28,8 $) 2-Trifluormethylthio-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on
vom Pp. 77 his 780C.
6,11-Dihydro-1-trifluormethyl-(und -3-trifluormethyl)
pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-1T-on
Ein Gemisch von 8,9 g 6,11-Dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3]-henzazepin-11-on,
30 g Trifluormethyl3odid, 20 ml
Pyridin und 300 ml Acetonitril wird 18 Std. mit einer 450 Watt-Lampe bestrahlt. Anschließend dampft man das Gemisch
zur !Trockene ein, extrahiert den Rückstand mit Äther, filtriert den Extrakt, dampft das Filtrat zu einem
Öl ein, versetzt dieses erneut mit 25 g Trifluormethyljodid in Pyridin/Acetonitril und bestrahlt den Ansatz
12 Std. Nach Eindampfen zur Trockene, Extraktion mit A'ther, Filtration und nochmals Eindampfen zur Trockene erhält man
einen kristallinen Rückstand. Dieser wird an Kieselgel unter Elution mit Benzol eluiert. Die aus der Säule erhaltene
Fraktion 1 enthält 3>5 g Produkt, welches mit Spurendes
2-Trifluormethylisomeren verunreinigt ist. Die Fraktion 2
enthält 900 mg reines 6,11-Dihydro-3-trifluormethyl-5H-pyrrolo[2,1-bj[3]benzazepin-11-on
vom Fp. 90 bis 930C
Durch Rechromatographie der Fraktionen 3 bis 5 erhält man
reines 6,11-Dihydro-1-trifluormethyl-5H-pyrrolo[2,1-b][3]-benzazepin-11-on
vom Fp. 102 bis 1030C.
Beispiel 10
6,11-Dihydro-2-pentanoyl-5H-pyrrolo[2,1-b][3 Jbenzazepin-11-on
1 g 6,11-Dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on wird in
20 ml Methylendichlorid gelöst und die Lösung unter Kühlen mit
— 27 — 609883/1304
14985Y
2,66 g Aluininiumchlorid versetzt. Anschließend fügt man "bei
Raumtemperatur nach und nach 720 mg Pentanoylchlorid hinzu. 15 Min. nach der beendeten Zugabe gießt man das Gemisch auf
Eis, trennt die organische Phase ab, filtriert, trocknet das Piltrat und dampft zur Trockene ein. Der Rückstand wird
mit Äther angerieben, isoliert und getrocknet. Man erhält 1,18 g (85 1°) 6,11-Dihydro-2-pentanoyl-5H-pyrrolo[2,1-b][3jbenzazepin-11-on
void Fp. 135 bis 1360C. Fach Chromatographie
an Kieselgel unter Elution mit Benzol und 5 i° (Vol./Vol.)
Äthylacetat in Benzol erhöht sich der Schmelzpunkt auf 137 bis 1380C.
Analog Beispiel 10, wobei man jedoch anstelle von Pentanoylchlorid
jeweils die in Tabelle V aufgeführten Säurechloride einsetzt, erhält man die ebenfalls aus Tabelle V ersichtlichen
Acylpyrrolobenzazepinone gemäß folgender Reaktionsgleichung:
XCl
Schmelzpunkt des Produkts, 0C
160 bis 161
124 bis 126 134 bis 137
*Die Reaktion wird während 20 Min. in Mitromethan
bei der Rückflußtemperatur durchgeführt.
609883/1304
- 28 -
- 28 -
Analog Beispiel 10, wobei man die Reaktion jedoch bei 100
bis 1300C unter Verwendung von überschüssigem Alkanoylchlorid
als Lösungsmittel und ohne Aluminiumchlorid durchführt, erhält man Gemische von 2- und 3-Alkanoylketonen,
welche nach der chromatographischen Auftrennung an Kieselgel die Alkanoylketone von Tabelle V und Beispiel 10 sowie
die entsprechenden 3-Pentanoyl-, 3-Acetyl- und 3-Isobutyroylderivate
ergeben.
Beispiel 11
9-Jod-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3jbenzazepin-11-on
Stufe A: Herstellung von 7-Nitro-3»4-dihydroisocarbostyril
17 ml rauchende Salpetersäure werden bei O0C in 670 ml konz.
Schwefelsäure eingetragen. Dann fügt man 50 g 3»4-Dihydroisocarbostyril
in Eoria von Teilmengen hinzu, wobei man die Temperatur unter O0C hält. Man läßt die Lösung 30 Min. bei
O0G stehen und gießt sie dann in 8 Ltr. Eiswasser ein. Der
kristalline Niederschlag wird isoliert, mit Wasser ausgewaschen und luftgetrocknet. Man erhält 62 g (95 $) 7-Nitro-3,4-dihydroisocarbostyril
vom Ep. 225 bis 23O0C. Nach Umkristallisation
aus Aceton beträgt der Schmelzpunkt 230 bis 2320C.
Stufe B: Herstellung von 7-Amino-3*4-dihydroisocarbostyril
Das Produkt von Stufe A (20 g) wird in 350 ml Methanol über
2 g 20 $> Pd/C hydriert. Anschließend filtriert man das Gemisch,
dampft das Piltrat zur Trockene ein, suspendiert den Rückstand in Ither und filtriert das Produkt ab. Man erhält
15»7 g (93 ft) 7-Amino-3»4-dihydroisocarbostyril vom Pp.
123 bis 1250C
- 29 609 8 83/1304
Stufe C: Herstellung von 7-Jod-3»4-dihydroisocarbostyril
Eine Lösung von 690 mg ITatriumnitrit in 5 DiI Wasser wird
tropfenweise in eine eiskalte lösung von 1,62 g 7-Amino-3»4-dihydroisoearbostyril
in 4 ml konz. Salzsäure und 12 ml Wasser eingetragen. Man läßt die Lösung etwa 15 Mn. "bei
0 "bis 50C stehen und versetzt sie dann mit einer Lösung
von 1,7 g Kaliumiodid in 1 ml Wasser. Danach wird das Gemisch
auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und mit 20 ml Aceton versetzt. Man hält die Lösung 1 Std. bei Raumtemperatur
und danach 1 Std. bei 50 bis 600C. inschließend dampft
man das Gemisch zur Trockene ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf, extrahiert mit Chloroform, trocknet den Extrakt
und dampft zur Trockene ein. Man erhält 2 g (73 $) 7-Jod-3,4-dihydroisocarbostyril.
Stufe D: Herstellung von 2-Aminoäthyl-5-;jodbenzoesäurehydrochlorid
Ein Gemisch von 1 g des 7-Jodderivats von Stufe C und 40 ml konz. Salzsäure wird in einem Druckgefäß 30 Std. auf 1450C
erhitzt. Anschließend dampft man die Lösung zur Trockene ein, suspendiert den Rückstand in Äther und isoliert das
Produkt. Man erhält 950 mg (80 %) 2-Aminoäthyl-5-3Odbenzoesäure-hydrochlorid
vom Pp. 200 bis 2050C.
Stufe E: Herstellung von 2-(2-Pyrrol-1-yl)-äthyl-5-3odbenzoesäure
Ein Gemisch von 12,1 g des Produkts von Stufe D, 6,48 g
2,5-Dimethoxytetrahydrofuran, 180 ml Wasser und 30 ml Essigsäure
wird 2 Std. bei 550C und sodann über Facht bei Raumtemperatur
gerührt. Danach verdünnt man das Gemisch mit Wasser, extrahiert mit Chloroform und extrahiert den
Extrakt mit 0,5 5»iger (Gew. /Vol.) natronlauge. Der alkalische
Extrakt wird nach Ansäuern mit 6n Salzsäure mit Chloroform extrahiert. Man trocknet den Extrakt, filtriert und
dampft das Piltrat zur Trockene ein. Der ölige Rückstand
- 30 609883/1304
•wird mit Cyclohexan angerieben, wonach man die Feststoffe
isoliert. Man erhält 8,1 g (58 #) 2~(2-Pyrrol-1-yl)-äthyl-5-jodbenzoesäure
vom Pp. 92 "bis 950C.
Stufe P: Herstellung von 9-Jod-6,11-dihydro-5H-pyrrolo-[2,1-b][3Jbenzazepin-11-on
Ein Gemisch von 1 g des Produkts von Stufe E und 20 ml
Polyphosphatester wird 90 Min. "bei Raumtemperatur gerührt
und anschließend in Eis gekühlt und mit 75 ml Wasser verdünnt.
Danach extrahiert man das Gemisch mit Benzol, wäscht den Extrakt mit Wasser und trocknet ihn. Nach dem Eindampfen
zur Trockene erhält man 500 mg 9-Jod-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on,
das nach Umkristallisation aus Cyclohexan "bei 120 Ms 1220G schmilzt.
inalog Beispiel 1Ί, Stufen C, D, E und P, wobei man jedoch
anstelle des in Stufe C verwendeten Kaliumjodids die äquimolare
Menge Kupfer(I)-chlorid einsetzt, erhält man 9-Chlor-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[
2,1 -b ] [ 3 ]b enzazepin-11-on.
Beispiel '12
9-Trifluormethylthio-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1
benzazepin-11-on
Ein Gemisch von 2,4 g des Jodketons von Beispiel 1-19 5» H g
Elektrolyt-Kupferstaub, 9 g Bis-(trifluormethylthio)-quecksilber und 20 ml Dimethylformamid wird unter Rühren 5 Std.
am Dampffbad erhitzt. Anschließend kühlt man das Gemisch
in Eis, fügt 75 ml Benzol und danach tropfenweise 50 ml 10$ige Natronlauge hinzu, läßt das Gemisch 1 Std. bei
Raumtemperatur stehen, filtriert es durch Diatomeenerde und wäscht mit Benzol nach. Das Filtrat wird mit Benzol
extrahiert. Die vereinigten Benzolfraktionen werden mit
Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert. Das Piltrat wird zur Trockene eingedampft, wobei man 2 g (90 #) 9-Tri-
- 31 609883/1304
fluormethylthio-β,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3Jbenzazepin-11-on
vom Ep. 81 bis 830C erhält.
inalog Beispiel 12, wobei man jedoch anstelle des Kupferstaubs
und Bis-(trifluormethylthio)-quecksilbers die äquimolare
Menge Kupfer(I).-methylsulfid oder Kupfer(l)-isopropylsulfid
einsetzt, erhält man 9-Methylthio-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3jbenzazepin-11-on.
Beispiel 13
9-Nitro-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-bJ[3jbenzazepin-11-on
Analog Beispiel 11, Stufen D, E und P, wobei man jedoch
anstelle des in Stufe D verwendeten 7-Jod-3»4-dihydroisoearbostyrils die äquimolare Menge 7-Mtro-3,4-dihydroisocarbostyril einsetztj erhält man nacheinander:
anstelle des in Stufe D verwendeten 7-Jod-3»4-dihydroisoearbostyrils die äquimolare Menge 7-Mtro-3,4-dihydroisocarbostyril einsetztj erhält man nacheinander:
Stufe A: 2-Aminoäthyl-5-nitrobenzosäure» Pp. 230 bis 2320C;
Stufe B: 2-(2-Pyrrol-1-yl)-äthyl-5-nitrobenzoesäure, Pp.
147 bis 1490C; und
Stufe C: 9-Hitro-6,11-dihydro~5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on,
Fp. 190 bis 1920C.
9-Amino-6,11-dihydro-SH-pyrrolo[2,1-b J[3Jbenzazepin-11-on
Analog Beispiel 11» Stufe B, wobei man jedoch anstelle von
7-Nitro-3»4-dihydroisocarbostyril die äquimolare Menge
9-Mtro-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-bJ[3jbenzazepin-11-on einsetzt, erhält man 9-Amino-6,11-dihydro-5H-pyrrolo-[2,1-b][3]benzazepin-11-on vom Pp. 166 bis 1670C.
9-Mtro-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-bJ[3jbenzazepin-11-on einsetzt, erhält man 9-Amino-6,11-dihydro-5H-pyrrolo-[2,1-b][3]benzazepin-11-on vom Pp. 166 bis 1670C.
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Beispiel 15
9-Methvlamino-6,11-dihydro~5H-pyrrolo[2,1-b][3Jbenzazepin-11-on
Eine lösung von 2,14 g (10 mMol) 9-Amino-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on
in 80 ml Orthoameisensäuretriäthylester
wird 5 Std. unter Rückfluß gekocht. Anschließend dampft man die flüchtigen Anteile im Vakuum ab,
löst den Rückstand in 100 ml absolutem Äthanol und rührt die Lösung unter Eisbadkühlung, wobei man innerhalb von
10 Min. 0,88 g (0,024 Mol) Jiatriumborhydrid zusetzt. Anschließend
rührt man das Gemisch weitere 2 Std. Danach dampft man das Äthanol ab, löst den Rückstand in Äthylacetat,
wäscht die Lösung mit Wasser.-und trocknet sie über Natriumsulfat. Beim Eindampfen zur Trockene erhält man
9-Methylamino-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-bJ[3Jbenzazepin-11-on.
Beispiel 16
9-Dimethylamino-6»11-dihydro~5H-pyrrolo[2,1-b][3Jbenzazepin-11-on
Eine Lösung von 2,1 g (10 mMol) 9-Amino-6,11-dihydro-5H-
pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on und 4 ml (50 mMol)
31 folgern wäßrigem "Formaldehyd in 15 ml Acetonitril wird mit
1 g (16 mMol) Natriumcyanborhydrid versetzt. Es erfolgt
eine stürmische, exotherme Reaktion, in deren Verlauf sich ein dunkler Rückstand abscheidet. Man rührt das Gemisch
15 Min. und versetzt es dann tropfenweise mit Eisessig, bis der mit Hilfe von feuchtem pH-Papier gemessene pH-Wert
der Lösung neutral ist. Dann rührt man die Lösung weitere
2 Std. Hierauf dampft man die flüchtigen Anteile im Vakuum
ab» löst den Rückstand in Chloroform, wäscht die Lösung mit Alkali und danach mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat.
Beim Eindampfen verbleibt ein Rückstand, der chro-
- 33 609883/1304
matographiscii an Kieselgel gereinigt wird. Bei der Elution
mit Chloroform erhält man 9-DimethylaminO"6,11-dihydrp-5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on
in Eorm eines dunkelbraunen Öls.
9-Cyan-6,11-dihydro^H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on
Ein Gemisch von 1 g 9-Jod-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3J-benzazepin-11-on,
1 g Kupfer(I)-cyanid und 5 ml Dimethylformamid
wird unter Rühren 5 Std. unter Rückfluß gekocht. Anschließend gießt man das Gemisch in eine Lösung' von
4 g Eisen(lll)-chlorid-hydrat in 25 ml 2n Salzsäure ein.
Das erhaltene Gemisch wird 30 Min. bei 600G gerührt und
danach dreimal mit jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden dreimal mit jeweils 100 ml
Wasser gewaschen und danach über Natriumsulfat getrocknet. Beim Eindampfen der getrockneten Lösung erhält man 9-Cyan-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-bJ[3]benzazepin-11-on.
Beispiel 18
9-Trifluormethylsulfinyl-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3]-benzazepin-11-on
Eine Lösung von 3 g 9-Trifluormethylthio-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-bJ[3]benzazepin-11-on
in 25 ml Essigsäure mit einem Gehalt von 3 ml 50$igem H2O2 wird 6 Std. bei 250C gerührt.
Anschließend dampft man das Lösungsmittel ab, löst den Rückstand in 100 ml Methylendichlorid, wäscht die Lösung
zweimal mit jeweils 25 ml 5$iger Natriumcarbonatlösung und
trocknet sie. Durch Chromatographie des Eindampfrückständes
an Kieselgel erhält man 9-Trifluormethylsulfinyl-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3Jbenzazepin-11-on.
- 34 609883/1304
Analog Beispiel 18, wobei man jedoch anstelle von 9-Trifluormethylthio~6,11-dihydro-5H-benzazepin-11-on
jeweils die äquimolare Menge des entsprechenden 9-Methylthio- bzw.
9-Isopropylthioderivats einsetzt, erhält man 9-Methylsulfinyl-6,11-dihydro~5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on
bzw. 9-Isopropylsulfinyl-6,11-dihydro-5H~pyrrolo[2,1-b][3]-benzazepin-11-on.
ö,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-
y benzazepin-11-on
Eine lösung von 2 g 9-Trifluormethylsulfinyl-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-bJ[3]benzazepin-11-on
in 20 ml Essigsäure mit einem Gehalt von 5 ml 90 ^igein H2O2 wird 4 Tage bei 250C
gerührt. Anschließend dampft man das Lösungsmittel ab, löst den Rückstand in 100 ml Methylendichlorid, wäscht die
Lösung zweimal mit jeweils 25 ml 1n Natriumcarbonatlösung
und trocknet sie. Der Eindampfrückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei man 9-Trifluormethylsulfonyl-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on
erhält.
Analog Beispiel 18, wobei man jedoch anstelle von 9-Trifluormethylthio-6,11-dihydro~5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on
jeweils die äquimolare Menge des entsprechenden 9-Methylthio- bzw. 9-Isopropylthioderivats einsetzt, erhält man
9-Methylsulfonyl-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b J[3]benzazepin-11-on
bzw. 9-Isopropylsulfonyl-6,11-dihydro-SH-pyrrolo-[2,1-b][3]benzazepin-11-on.
9-Formyl-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on
Analog Beispiel 3» wobei man jedoch anstelle des 2-Cyanderi-
- 35 -609883/ 1 304
vats die äquimolare Menge 9-Cyan-6,11-dihydro-5H-pyrrolo-[2,1-b][3]benzazepin
einsetzt, erhält man 9-Pormyl-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-bJ[3Jbenzazepin-11-on.
Beispiel 21
9-Trif luormethyl-6,11 -dihydro-5H-pyrroIo/2, 1 -b77~37benzazepin-11 -on
Ein Gemisch von 5 g des 9-Jodketons, 25 g Trifluormethyljodid,
9 g gefälltem Kupfer und 150 ml Dimethylformamid wird in einem Rohr aus rostfreiem Stahl unter Schütteln 12 Std. auf 1400C
erhitzt. Durch Aufarbeitung des Reaktionsgemisches und Chromatographie
erhält man die gewünschte Verbindung.
HERSTELLUNG DER AUSGANGSVERBINDUNGEN GRUPPE -B
11H-Pyrrolo72,1 -b77~37benzazepine
Beispiel 1
2-Cyan-11H-pyrrolo[2,1-b J[3]benzaz epin-11-on
2-Cyan-11H-pyrrolo[2,1-b J[3]benzaz epin-11-on
Stufe A: Herstellung von trans^-Carboxy^-cyan-N-styrylpyrrol
Ein Gemisch von 5 g Uatriumhydrid und 15 g Methyl-4-cyanpyrrol
2-carboxylat in 75 ml Dimethylformamid wird bis zum Aufhören der Wasserstoffentwicklung gerührt. Anschließend fügt man
16 g Styroloxid hinzu und erhitzt den Ansatz 6 Std. auf 1100C. Hierauf■gießt man das Gemisch in 300 ml Wasser ein
und extrahiert zweimal mit jeweils 150 ml Äther. Die wäßrige Phase wird mit Stickstoff gespült und danach mit 2n Salzsäure
angesäuert. Der ausfallende Peststoff wird isoliert,
mit Wasser ausgewaschen, luftgetrocknet und mit Äther gewaschen.
Man erhält 6,4 g reines trans-2-Carboxy-4-cyan-N-styrylpyrrol
vom Pp. 195 bis 1960C (Decarboxylierung).
Anstelle von Natriuinhydrid kann auch die äquimolare Menge
Kalium-tert.-butylat verwendet werden.
- 36 609883/1304
13-985Y
Stufe B:
Herstellung von cis-2-Gar"boxy-4-cyan-N-styrylpyrrol
Eine Lösung von 50 mg trans-2-Car'boxy-4-cyan-lT-styrylpyrrol
in 1 ml Acetonitril v/ird 45 Mn. mit einer 450 Watt-Lampe bestahlt.
Anschließend dampft man die Lösung zur Trockene ein und reibt den Rückstand mit Äther an«, Das Produkt v/ird isoliert
und luftgetrocknet. Man erhält 37 mg cis-2-Carboxy-4-cyan-K-styrylpyrrol
vom Fp. 166 bis 1680C.
Analog Beispiel 1, Stufen A und B, wobei man jedoch anstelle des in Stufe A verwendeten 4-Cyanpyrrol-2-carboxylats bzw.
Styroloxids jeweils die äquimolaren Mengen der aus Tabelle I ersichtlichen Methylpyrrolcarboxylate bzw. Styroloxide einsetzt,
erhält man die ebenfalls in Tabelle I aufgeführten trans- und cis-U-Styrylpyrrol-2-carbonsäuren gemäß dem folgenden
Reaktionsschema:
COOH
-.37 -
609883/1304
14985Y
| TABELLE I | H | 2629877 | • | «η | |
| H | t H |
||||
| Verbindung | 4' -Cl | 4-SCF3 | |||
| 1 | A T nm £j /*i *nf | H | |||
| 2 | 4 · -CN | H | |||
| 3 | -H | H | |||
| 4 | H | 4-COCH(CH3J2 | |||
| 5 | H | ||||
| 6 | H | ||||
| 7 | 4'-Br | ||||
| 8 | H | ||||
| 9 | 4'-OCH3 | ||||
| 10 | 4f-CF- | 4-SO2N(CH3)2 j | |||
| 11 | 4-SO2CH(CH3J2 | ||||
| 12 | 4-Cl | ||||
| 13 | H | ||||
| 4-NO2 | |||||
| H | |||||
| H | |||||
Stufe C: Herstellung von 2-~Cyan-11H~pyrrolo[2,1-b][3]-benzazepin-11-on
Eine Lösung von 35 mg cis-2-CarTDOxy-4-cyan-N-styrylpyrrol
in 0,5 ml wasserfreiem Methylendichlorid wird mit 45 μΐ
Irifluoressigsäureanhydrid versetzt und 5 Min. gerührt.
Danach fügt man 45 μΐ Zinn(I7)-chlorid hinzu, rührt das
Gemisch weitere 15 Min. und gießt es anschließend in Wasser ein. ITach Heutralisation mit Ammoniumhydroxid extrahiert
man zweimal mit Chloroform. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann dampft man
zur Trockene ein, reibt den Rückstand mit 0,5 ml Äthyl-
- 38 -
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14985Y
acetat an und filtriert. Man erhält 2-Cyan-11H-pyrrolo~
[2,1-b][3Jbenzazepin-11-on vom Pp. 1970C0 '
Analog Beispiel 1, Stufe C, wobei man jedoch anstelle von
cis-2-Carboxy-4-cyan-N-styrylpyrrol jeweils die äquimolare Menge der aus Tabelle I ersichtlichen cis-Styrylpyrrole
einsetzt, erhält man die in Tabelle II aufgeführten 11H-Pyrrolo[2,1-bJ[3]benzazepin-11-one
gemäß folgender Reaktionsgleichung:
TABELBE II
Verbin- Ausgangsverbindung dung
Produkt
(Y)
(X)
(Y)
(X)
1 2 3 4 5 6 7 δ 9 10·
11 12 13
4' -Cl
4·-SCF,
4'-CN
4'-Br
4-SCF
H H H
(Fp. 113 bis 114 C)
H 2-SCFo
H ' 4'-OCH
4-SO2CH(CH3J2
4-Cl
4-NO2
- 39 609883/1304
9-Cl
9-SCF.
9-CN
9-SCF.
9-CN
H
H
H
H
H
H
H
Ή H
2-COCH(CH3) 2-SO2N(CH3J2
2-SO2CH(CH3J2
2-Cl
9-Br H (Pp. 210-214°C.(Zers.))
H 2-NO
9-OCH-, :
9-CP
14985Ϊ
2-Cyan-11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on
Stufe A: Herstellung von trans^-Cyan-N-styrylpyrrol^-
carbonylchlorid ^
Ein Gemisch von 2,4 g trans-2-CarlDOxy-4-cyan-ii-styrylpyrrol (von
Beispiel i)und 10 ml Thionylchlorid wird 15 Min. unter Rückfluß
gekocht und danach zur Trockene eingedampft. Man versetzt den Rückstand mit 1C ml Toluol und dampft nochmals
zur Trockene ein. Dabei erhält man 2,45 g (95 f°) trans-4-Cyan-iT-styryl-pyrrol^-carbonylchlorid
vom Pp. 119 "bis 1210C,
Stufe B: Herstellung von 4~Cyan-N-(i,2-dichlor-2-phenyläthyl)-pyrrol-2-carbonylchlorid
Eine Lösung von 256,5 mg trans-4-Cyan-l'T-styrylpyrrol-2-carbonylchlorid
in 5 ml Chloroform wird mit einer Lösung von 1 mMol Chlor in 1 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt.
Fach 15 Min. dampft man die Lösung zur Trockene ein, versetzt den Rückstand mit 5 ml Tetrachlorkohlenstoff und
dampft nochmals zur Trockene ein. Dabei erhält man 307 mg (94 fo) öliges 4-Cyan-N~(i,2-dichlor-2-phenyläthyl)-pyrrol-2-carbonylchlorid.
Stufe C: Herstellung von 2-Cyan-5»6-dichlor-6,11-dihydro-5H-pyrroloL2,1-b][3jbenzazepin-11-on
231 mg Aluminiumchlorid werden auf einmal in ein Gemisch von 160 mg 4-Cyan-E~(i»2-dichlor-2-phenyläthyl)-pyrrol-2-carbonylchlorid
und 0,5 ml Tetrachloräthan eingetragen. Während der Zugabe hält man die Temperatur bei 1400C. Nach
4 bis 5 Min. kühlt man das Gemisch ab, fügt 15 ml Wasser hinzu und extrahiert viermal mit jeweils 10 ml Chloroform.
Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und an 10 g Kieselgel unter Elution mit Benzol/Äthylacetat (Volumverhältnis
3:1) chromatographiert. Mit der ersten Fraktion
- 40 609883/1304
erhält man 47 mg (33 ^) 2-Cyan-5»6-dichlor-6,11-dihydro-5H-[2,1-b][3]benzazepin-11-on
vom Pp. 213 bis 2230C.
Stufe D: Herstellung von 2-Cyan-11H-pyrrolo[2,1-bJ[3Jbenzazepin-11-on
20 mg 2-Cyan-5»6-dichlor-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3J-benzazepin-11-on
in 0,1 ml Aceton werden bei 7O0C mit Chrom-(II)-Chlorid,
welches unter Stickstoff aus 30 mg Chrom (149 μ; 100 mesh) und 0,1 ml konz. Salzsäure in 0,4 ml Wasser
hergestellt wurde, versetzt. Man gießt das Gemisch in 5 ml Wasser ein und extrahiert dreimal mit jeweils 3 ml Chloroform.
Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Beim Eindampfen zur Trockene erhält man 13 mg (86 %) 2-Cyan-11H-pyrrolo[2,1-bJ[3Jbenzazepin-11-on
vom Pp. 1970C
Analog Beispiel 2, Stufen A, B, C und D, wobei man jedoch in Stufe A anstelle von trans-2-Carboxy-4-cyan-N-styrylpyrrol
jeweils die aus Tabelle I ersichtlichen trans-2-Carboxy-U-styrylpyrrole
einsetzt, erhält man nacheinander die in Tabelle III aufgeführten Carbonylchloride IT-(I,2-Dichlor-2-phenyläthyl)-pyrrolcarbonylchloride,
5,6-Dichlorketone und 11H-Pyrrölο[2,1-b][3Jbenzazepin-11-one gemäß folgendem Reaktionsschema:
- 41 609883/1304
14985Y
(Y)
IU
| TABELLE III | / "TT" \ V ^*· J |
|
| 2-Cl ' | ||
| H | 2-SO2N(CE3)2 | |
| H | 2-SO2CH(CH3)2 | |
| H | 2-NO2 | |
| II | 2-COCH(CH3J2 | |
| H | 2-SO2CH3 | |
| H | - 42 - | |
| 609883/1304 | ||
2-Cyan-11H-pyrrolo[2,1-b ][3 ]benzazepin-11-on
Methode I
Stufe A: Herstellung von Meth.yl-4-cyan-li-phenacylp3rrrol-2-carboxylat
Ein Gemisch von 2 g Methyl~4-cyanpyrrol-2-carboxylat, 2,7 g
Kaliumcarbonatj 2,7 g Phenacylbromid und 15 ml Dimethylformamid
wird 30 Min. auf 1000C erhitzt und danach in-200 ml
Wasser eingegossen. Man extrahiert zweimal mit Äther» wäscht den Extrakt mit Wasser und trocknet ihn. Der "beim
Eindampfen zur Trockene erhaltene Rückstand wird mit Petroläther angeriehen. Man erhält 3 g (84 ft) Methyl-4-cyan-N-phenacylpyrrol-2-carboxylat
vom Fp. 169 "bis 1720C.
Stufe B: Herstellung von 4-Cyan-N-(2-chlor-2-phenäthyl)-pyrrol-2-carbonylchlorid
Ein Gemisch von 270 mgMethyl^-cyan-N-phenacylpyrrol-^-carboxylat,
0,2 ml 6n Natronlauge und 5 ml Äthanol wird 1 Std. unter Rückfluß gekocht und anschließend zur Trockene eingedampft.
Man erhält 298 mg Trockenrückstand.
Der Rückstand wird in 5 ml wäßrigem Äthanol (VoI.-Verhältnis
1:1) aufgenommen. Man versetzt das Gemisch während 30 Min. bei Raumtemperatur mit 40 mg Natriumborhydrid und
dampft es danach zur Trockene ein.
Der Rückstand (351 mg) wird mit 2 ml Phosphoroxychlorid und
400 mg Phosphorpentachlorid versetzt. Man erhitzt die Mischung 18 Std. auf 1100C, dampft danach zur Trockene ein,
löst den Rückstand in 25 ml Chloroform, wäscht die Lösung zweimal mit jeweils 20 ml Wasser .und trocknet sie. Der beim
Eindampfen zur Trockene erhaltene Rückstand wird an 5 g
- 43-609883/1304
H985Y
Kieselgel unter Elution mit Benzöl/Äthylacetat (Vol.-Verhältnis
1:1) chroraatographiert. Beim Eindampfen des passenden Eluats erhält man 277 mg öliges 4-Cyan-U-(2-chlor-2-phenäthyl)-pyrrol-2-carbonylchlorid,
dessen Kernresonanz- und IR-Spektrum mit der Struktur im Einklang stehen.
Analog Beispiel 3, Methode I, Stufen A und B, wobei man jedoch
in Stufe A anstelle der dort verwendeten Ausgangsverbindung jeweils die äquimolare Menge der aus Tabelle IV
ersichtlichen Methylpyrrol-2-carboxylate einsetzt, erhält
man die ebenfalls aus Tabelle IV zu ersehenden H-(2-Chlor-2-phenyläthyl)-pyrrol-2-carbonylchloride
gemäß folgendem Reaktionsschema:
(X)
π\
COOCH3 η
COCl
| TABELLE | IV | (Z)n | _ | 2 | |
| («. | 4-Cl | 04 | >2 | ||
| H | 4-SO2N(CH3) | ||||
| H | 4-SO2CII(CH3 | 2 | |||
| H | 4-NO2 | ||||
| H | 4-COCH(CH3) | ||||
| H | |||||
| - 44 | |||||
| 609883/13 |
14985Y Methode II
HS*
Stufe A: Herstellung von ^.-Cyan-m—(2-hydroxy-2-phenyläthyl)-pyrrol-2-carbonsäurelacton
Analog Beispiel 1, Stufe A, wobei man jedoch anstelle von
Uatriumhydrid eine katalytisch^ Menge von Kalium-tert.-butylat einsetzt, erhält man 4-Cyan-N-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)-pyrrol-2-carbonsäurelacton.
Uatriumhydrid eine katalytisch^ Menge von Kalium-tert.-butylat einsetzt, erhält man 4-Cyan-N-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)-pyrrol-2-carbonsäurelacton.
Stufe B: Herstellung von 4-Cyan-N-(2-chlor-2-phenyläthyl)-pyrrol-2-car"bonylchlorid
Ein Gemisch von 0,54 g des lactone von Beispiel 3» Methode II,
Stufe A, 1 g Phosphorpentachlorid und 5 ml Phosphoroxychlorid wird 36 Std. unter Rückfluß gekocht. Anschließend dampft
man die flüchtigen Anteile im Vakuum ab und spült den Rückstand dreimal durch Vakuumdestillation von !Toluol. Man erhält
0,54 g (93 fo) 4-Cyan-U-(2-chlor-2-phenyläthyl)-pyrrol-2-carbonylehlorid.
Analog Beispiel 3, Methode B, Stufen A und B, wobei man jedoch in Stufe A anstelle von Methyl-4-cyanpyrrol-2-carboxylat
jeweils die äquimolare Menge der aus Tabelle IV ersichtlichen Methylpyrrol-2-carboxylate einsetzt, erhält man die
ebenfalls aus Tabelle IV zu ersehenden üi-(2-Chlor-2-phenyläthyl)-pyrrol-2-carbonylchloride
gemäß folgendem Reaktionsschema:
\N<
ClOC
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- 45 -
14985Y
Stufe C: Herstellung von 2-Cyan-11H-pyrrolo[2,1-b][3Jbenzazepin-11-on
Inalog Beispiel 2, Stufe C, wobei man jedoch anstelle der
dort verwendeten Ausgangsverbindung die äquimolare Menge 4-Gyan-N-(2-chlor-2-phenyläthyl)-pyrrol-2-carbonylchlorid
einsetzt, erhält man 6-Chlor-2-cyan-6,11-dihydro-5H-pyrrolo
[2,1-b][3]benzazepin-11-on. Hau löst die Verbindung in 5
Äthanol, welchem zwei Kaiiumhydroxydplatzchen einverleibt
wurden, und kocht den Ansatz 15 Min« unter Rückfluß. Anschließend dampft man das Äthanol ab und verteilt den Rückstand
zwischen ¥as3er und Chloroform. Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Man erhält 109 mg Rohprodukt» welches an 10 g Kieselgel unter Elution mit Benzol/Äthylacetat (Vol.-Verhältnis
3:1) chromatographiert wird. Dabei erhält man reines
2-Cyan-11H-pyrrolo[2,1-b][3Jbenzazepin-11-on vom Fp.
197°C.
Analog Beispiel 3» Stufe C, wobei man jedoch anstelle der
dort verwendeten Ausgangsverbindung jeweils die äquimolare Menge der aus Tabelle IV ersichtlichen Carbonylchloride
einsetzt, erhält man die aus Tabelle V ersichtlichen Ketone gemäß folgender Reaktionsgleichung:
1) AlCl3
2) KOH
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| TABELLE Y | «η | |
| 2-Cl | ||
| H | 2-SO2N(CH3J2 | |
| H | 2-SO2CH(CH3)2 | |
| H | 2-NO2 | |
| H | 2-COCH(CH^)0 | |
| Ή |
3-Trifluormethylthio-11H-pyrrolo[2,1-Tp]Cg]Tj enzazepin-11-on
Ein Gemisch von 10O rag 11H-Pyrrolo/2,1 -by/3/benzazepin-i 1 -on,
100 mg Pyridin, 1,5 ml Chloroform und 1 MlIiäquivalent
Trifluormethylsulfenylchlorid wird 200 Min. bei 450C gehalten
und danach in V/asser eingegossen. Die organische Phase wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen,
getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Ither umkristallisiert. Dabei erhält man 124 mg 3-Trifluormethylthio-11H-pyrrolo[2,1-b][3Jbenzazepin-11-on
vom Pp. 137 bis 137,50C
2-Pentanoyl-11H~pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on
Man löst 1 g 11H-Pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on in
20 ml Methylenchlorid und versetzt die Lösung unter Kühlen mit 2,66 g Aluminiumchlorid. Dann fügt man bei Raumtemperatur
nach und nach 720 mg Pentanoylchlorid hinzu. 15 Minuten nach erfolgter Zugabe gießt man das Gemisch auf Eis.
Die organische Phase wird abgetrennt, filtriert, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther
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angerieben, wonach das Produkt isoliert und getrocknet wird, Man erhält 2-Pentanoyl-11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on.
Analog Beispiel 5» wobei man jedoch anstelle von Pentanoylchlorid jeweils die äquimolare Menge Isobutyrylchlorid bzw.
Dimethylsulfamoylchlorid einsetzt, erhält man 2-Isobutyroyl-11H-pyrrolo[2,1-b][3Jbenzazepin-11-on
bzw. 2-Dimethylsulfamoyl-11H-pyrrolo[2,1-bJ[3Jbenzazepin-11-on.
Im letzteren Falle führt man die Umsetzung bei der Rückflußtemperatur in Nitromethan durch.
Analog Beispiel 5 t wobei man die Umsetzung jedoch bei 100
bis 1300C unter Verwendung von überschüssigem Alkanoylchlorid
als Lösungsmittel und ohne Aluminiumchlorid durchführt, erhält man Gemische von 2- und 3-Alkanoylketonen,
welche nach chromatοgraphischer Auftrennung an Kieselgel
die in Beispiel 5 beschriebenen Alkanoylketon-Produkte sowie die entsprechenden 3-Pentanoyl- und 3-Isobutyroylderivate
ergeben.
2-Carbamoyl-11H-pyrrolo[2,1-b][3 Jbenzazepin-11-on
30 g (0,135MoI) 2-Cyan-11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on
in 100 ml konz. Salzsäure und 100 ml Essigsäure werden
2 Std. unter Rückfluß gekocht. Anschließend gießt man den Ansatz in 500 ml Wasser ein und extrahiert kontinuierlich
mit Methylendichlorid. Danach läßt man die Lösung auf Raumtemperatur
abkühlen und filtriert. Man erhält 2-0arbamoyl-11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on.
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2-Qarboxy-1 1H-pyrrolo[2, 1~b3[33benzazepin-11-on
27 g (0,112 Mol) 2-Carbamoyl-11H~pyrrolo[2,1-b3[33benzazepin-11-on
in 300 ml 50$iger Schwefelsäure werden unter Aufrechterhaltung
einer Temperatur von 500C allmählich mit einer Lösung
von 25 g Natriumnitrat in 75 ial Wasser versetzt. Hach
beendeter Zugabe wird der Peststoff abfiltriert, mit Wasser
ausgewaschen und luftgetrocknet. Man erhält 2-Carboxy-11H-pyrrolo[2,1-b3Ü33benzazepin-11-on.
2-Dimethylcarbamoyl-i1H-pyrrolo[2,1-b3[33benzazepin-11-on
Stufe A: Herstellung von 2-Chlorcarbonyl-11H-pyrrolo-[2,1-bJ[3jbenzazepin-11-on
24 g (99 mMol) 11H-11-0xo-pyrrolo[2,1-b3[33benzazepin-2-carbonsäure
in 100 ml Thionylchlorid werden 15 Min. unter Rückfluß gekocht. Anschließend dampft man die flüchtigen
Anteile im Vakuum ab und reibt den Rückstand mit Äther an. Nach, filtration und Lufttrocknung des Eilterrückstands erhält
man 2-Chlorcarbonyl-11H-pyrrolo[2,1-b3[33benzazepin-11-on.
Stufe B: Herstellung von 2-Dimethylcarbamoyl-HH-pyrrolo-[2,1-b3[33henzazepin—11-on
In eine Suspension von 23 g (88,5 mMol) 2-Chlorcarbonyl-11H-pyrrolo[2,1-b3C33benzazep.in-11-on
in 100 ml Methylendichlorid wird wasserfreies Dimethylamin eingeleitet (Bemerkung:
Durch die Dirnethylamineinleitung wird das Gemisch
zum Kochen unter Rückfluß gebracht, welches nach der Umsetzung des gesamten Säurechlorids aufhört).
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Das Reaktionsgeniisch wird mit Wasser gewaschen und über
Natriumsulfat getrocioiet. Dann dampft man zur Trockene ein,
reibt den Rückstand mit Äther an, filtriert und trocknet
den Filterrückstand an der Luft. Man erhalt 2-Dimethylcarbamoyl-11H-pyrrolo[2,1-bj[3jbenzazepin-11-on.
Analog Beispiel 8, Stufe B, v/obei man jedoch anstelle von
Dirnethylamin die äquimolare Menge Methylamin einsetzt, erhält
man 2-Methylcarbamoyl-11H-pyrrolo[2,1-b][3Jbenzazepin-11-on.
2-Methoxycarbon3>-l-11 H-pyrrolo [ 2,1 -b J [ 3 Jb enzazepin-11 -on
25»5 g (0,11 Mol) 11-Oxo-i1H-pyrrolo[2,1-b][3Jbenzazepin-2-carbonsäure
in 300 ml mit HCl gesättigtem Methanol wird bis zur Erzielung einer homogenen Lösung (4 Std.) unter Rückfluß
gekocht.
Anschließend dampft man die flüchtigen Anteile im Vakuum ab, löst den Rückstand in 300 ml Methylendichlorid, wäscht die
Lösung mit -verdünnter Natronlauge und hierauf Wasser und
trocknet sie über natriumsulfat. Der Eindampfrückstand wird
mit Äther angerieben. Danach filtriert man und trocknet den Filterrückstand an der Luft. Man erhält 2-Methoxycarbonyl-11H-pyrrolo[2,1-b][3Jbenzazepin-11-on.
Beispiel 10
9-Trifluormethylthio-11H-pyrrolo[2,1-b J[3 Jbenzazepin-11-on
Ein Gemisch von 42,56 g Bis-(trifluormethylthio)-quecksilber, 17,27 g 9-Brom-11H-pyrrolo[2,1-bJ[3Jbenzazepin-11-on,
28 g Elektrolyt-Kupferstaub, 98 ml Chinolin und 84 ml Pyri-
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din wird 18 Std. unter Rühren auf 1950C erhitzt und danach
mit 400 ml 6n Salzsäure und 400 ml Benzol geschüttelt. Die organische Phase wird fünfmal mit jeweils 300 ml 3n Salzsäure
und fünfmal mit jeweils 300 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Dann dampft
man zur Trockene ein, wobei man 9-Trifru.ormethylthio-HH-pyrrolo[2,1-bj[3]benzazepin-11-on
erhält.
Beispiel 11
Herstellung von 2-Formyl-11H-pyrrolo[2,1-b][3Jbenzazepin-11-on
222 mg 2-Cyan-11H-pyrrolo[2,1-bJ[3Jbenzazepin-11-on und
222 mg Kickel/Aluminium-Legierung in 2 ml 75$iger Ameisensäure
wird 90 Min. unter Rückfluß gekocht. Danach wird der Peststoff abfiltriert und mit Äthanol ausgewaschen.
Das Filtrat wird mit 50 ml Wasser verdünnt und zweimal
mit jeweils 50 ml Methylendichlorid extrahiert. Die organische Schicht.wird mit Wasser, 5$iger Natriumbicarbonatlösung
und nochmals Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man regt die
Kristallisation durch Zugabe von Äther an, filtriert die Kristalle ab und trocknet sie an der Luft. Dabei erhält man
2-Formyl-11H-pyrrolo[2,1-bJ[3]benzazepin-11-on.
Analog Beispiel 11, wobei man jedoch anstelle des dort verwendeten 2-Cyanderivats 9-Cyan-11H-pyrrolo[2,1-bJ[3jbenzazepin-11-on
einsetzt, erhält man 9-IOrmyl-11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on.
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14985X ...
Beispiel' 12
9-Cyan-11H-pyrrolo[2,1-bj[3]benzazepin-11-on
Ein Gemisch, von. 1 g 9-Broin-i 1H-pyrrolo[291-b][3]benzazepin~
11-on» 1 g Kupfer(I)-cyania und 5 ml Dimethylformamid wird
unter Rühren 5 Std. unter Rückfluß gekocht und anschließend in eine Lösung ύοίι 4 g Eisen(lII)chlorid-hydrat in 25 ml
2n Salzsäure eingegossen. Man rührt das erhaltene Gemisch 30 Min. bei 600C, extrahiert es dann dreimal mit jeweils
50 ml Äthylacetat, wäscht die organischen Extrakte dreimal mit jeweils 100 ml Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat.
Beim Eindampfen der getrockneten lösung erhält man. 9-Cyan-11H-pyrrolo[2,1-b][;jbenzazepin-11-on. .
Beispiel 13
2-Hydroxymethyl-11H-pyrroQ.o[2,1-b][3Jbenzazepin-11-on
Eine Lösung von 2,23 g 2-Formyl-11H-pyrrolo[2,1-b][3Jbenzazepin-11-on
und 95 mg Natriumborhydrid in 20 ml Äthanol wird 2 Std. bei 250G gerührt. Anschließend dampft man das
Lösungsmittel ab und löst den Rückstand in Methylendichlorid,
um das Rohprodukt aus den anorganischen Substanzen zu extrahieren. Nach Chromatographie an Kieselgel erhält
man 2-Hydroxymethyl-11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on.
Beispiel 14
2-Trifluormethyl-11H-pyrrolo[2,1-bj[3]benzazepin-11-on
Ein Gemisch von 10 g 2-Carboxy-11H-pyrrölo[2,1-b][3Jbenzazepin-1
1-on und 15 g Schwefeltetrafluorid wird in einem verschlossenen, mit "Hasteloy-C" ausgekleideten Druckgefäß
4 Std. auf 1000C und hierauf 4 Std. auf 1300C erhitzt. Inschließend
kühlt man das Gefäß auf Raumtemperatur ab und
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öffnet es vorsichtig (toxische Dämpfe!). Der Gefäßinhalt wird mit 300 ml Äther extrahiert und der Extrakt 6 Std.
gründlich mit 200 ml 1n natronlauge verrührt. Danach wird
die Ätherschicht abgetrennt und getrocknet. Der heim Eindampfen erhaltene Bückstand wird an Kieselgel chromatographiert.
Man erhält 2-Trifluormethyl-11H-pyrrolo[2,1-b][3J
benzazepin-11-on-.
9-Methylthio-11H-pyrrolo[2,1-b][3Jbenzazepin-11-on
Ein Gemisch von 27 g 9~Brom-11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on,
15 g Kupfer(l)-methylsulfid, 170 ml Ghinolin und 15 ml Pyridin wird 6 Std. in einer Stickstoffatmosphäre
bei 1950C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in 500 ml 6n Salzsäure, welche 300 g
Eisstückchen enthält, eingegossen. Das erhaltene Gemisch wird dreimal mit jeweils 200 ml Benzol extrahiert. Man
filtriert die unlöslichen, schwarzen Substanzen vom Extrakt ab und wäscht diesen bis zur sauren Reaktion der wäßrigen
Schicht mit 3n HCl. Danach wäscht man mit 100 ml Wasser,
trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Dabei erhält man 9-Methylthio-11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on.
Analog Beispiel 15» wobei man jedoch anstelle von Kupfer(l)-methylsulfid
Kupfer(l)-isopropylsulfid einsetzt, erhält
man 9-Isopropylthio-11H-pyrrolo[2,1-bj[3Jbenzazepin-11-on.
2-Trifluormethylsulfinyl-11H-pyrrolo[2,1-b][3jbenzazepin-11-on
Eine Lösung von 3 g 2-Trifluormethylthio-11H-pyrrolo[2,1-b][3jbenzazepin-11-on
in 25 ml Essigsäure mit einem Gehalt von 3 ml 50$igem H2O2 wird 6 Std. bei 250C gerührt. Anschließend
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dampft man das Lösungsmittel ab, löst den Rückstand in 100 ml Methylendichlorid, wäscht die lösung zweimal mit jeweils 25 ml
5/öiger ITatriumcarbonatlösung und trocknet sie. Der "beim Eindampfen
erhaltene Rückstand v/ird an Kieselgel chromatographiert. Datei erhält man 2-Irifluormethylsulfinyl-11H-pyrrolo[2,1-b][3jbenzazepin-11-on.
Analog Beispiel 16, wobei man jedoch von 9-Methylthio-HH-pyrrolo[2,1-bJ[3Jbenzazepin-11-on
ausgeht, erhält man 9-Methylsulfinyl-11H-pyrrolol[2,1-b][3Jbenzazepin-11-on.·
Ferner erhält man aus 9-Isopropylthio-11H-pyrrolo[2,1-b][3jbenzazepin-11-on
analog Beispiel 16 9-Isopropylsulfinyl-11H-pyrrolo[2,1-bJ[3]benzazepin-11-on.
Beispiel 17
2-Trifluormethylsulfonyl-11E-pyrrolo[2,1-b][3Jbenzazepin-11-on
Eine Iiösung von 2 g 2-5rifluormethylsulfinyl-11H-pyrrolo-[2,1-b][3jbenzazepin-11-on
in 20 ml Essigsäure mit einem Gehalt von 5 ml 90$igem H2O2 wird 4 Tage bei 250C gerührt.
Anschließend dampft man das Lösungsmittel ab und löst den-Rückstand in 100 ml Methylendichlorid. Die organische lösung
wird zweimal mit jeweils 25 ml 1n Natriumcarbonatlösung
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstands an Kieselgel erhält man 2-Trifluormethylsulfonyl-llH-pyrrolobenzazepin-11-όη.
Analog Beispiel 17, wobei man jedoch von 9-Methylsulfinyl-11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on
ausgeht, erhält man 9-Methylsulfonyl-11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on.
Ferner erhält man aus 9-Isopropylsulfinyl-i1H-pyrrolo-[2,1-b][3]benzazepin-11-on
analog Beispiel 17 9-Isopropylsulf
onyl-1 iH-pyrrolo/2,1 -b7/3/t)eilzazeP3-n-''
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Beispiel 18 9-Hydroxy-11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on
Eine Lösung von 0,62 g (10 ml'Iol) Äthanthiol in 10 ml Dimethylformamid
v/ird in eine Suspension von 0,5 g ITatriumhydrid (50 5&ige Öldispersion) in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid
eingetragen. Man rührt das Gemisch bis zum Aufhören der Wasserstoffentwicklung und fügt dann 2,26 g
(10 mMol) 9-Methoxy-11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on
hinzu. Danach kocht man die Lösung 3 Std. unter Rückfluß. Das abgekühlte Reaktionsgemische wird mit 0,2n HCl angesäuert
und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und eingedampft. Dabei erhält man 9-Hydroxy-11H-pyrrolo[2,1-bJ[3Jbenzazepin-11-on.
Beispiel 19 9-Carbamoyl-11H-pyrrolo[2,1-bJ[3jbenzazepin-11-on
30 g (0,135 Mol)-9-Cyan-11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on
in 100 ml konz. Salzsäure und 100 ml Essigsäure werden
2 Std. unter Rückfluß gekocht. Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch in 500 ml Wasser ein und extrahiert kontinuierlich
mit Methylendichlorid. Danach wird die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und filtriert. Man erhält
9-Carbamoyl-11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on.
Beispiel 20 9-Carboxy-11H-pyrrolo[2,1-b][3Jbenzazepin-11-on
27 g (0,112 Mol) 9-Carbamoyl-11H-pyrrolo[2,1-bJ[3]benzazepin-11-on
in 300 ml 50$iger Schwefelsäure werden unter Aufrechterhaltung
einer Temperatur von 500C allmählich mit einer Lösung von 25 g Natriumnitrit in 75 ml Wasser ver-
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setzt. Wenn die Zugabe "beendet ist, wird der Feststoff
abfiltriert, mit Wasser ausgewaschen und luftgetrocknet. Dabei erhält man 9-0arbo:x:y-11H-pyrrolo[2,1-b J[3 Jbenzazepin-11-on.
Beispiel 21
9-Äthoxycarbonylamino-i 1H-pyrrolo[2,1-b][3 J"benzazepin-1
on
96 g (0,4 Mol) 9-Carboxy-11H-pyrrolo[2,1-b][3Jbenzazepin-11-on
in 500 ml Äthanol werden nacheinander mit 52 g (0,52 Mol) Triäthylamin und 112 g (0,40 mMol) Diphenylphosphorazid
versetzt. Man kocht das Gemisch 3 Std. unter Rückfluß und gießt es danach in Wasser ein. Inschließend
extrahiert man mit Äthylacetat, wäscht den Extrakt mit 1n natronlauge und trocknet ihn über Magnesiumsulfat. Beim
Eindampfen erhält man 1,70 g eines Rückstands, welcher an Kieselgel chromatographiert wird. Durch Elution mit
Methylendichlorid erhält man 9-Äthoxycarbonylamino-HH-pyrrolo[2,1-bJ[3]bensazepin-11-on.
Beispiel 22 9-Amino-11 H-pyrrolo [ 2,1 -b ] [ 3 Jbenzazepin-11 -on
2,80 g (10 mMol) 9-Äthoxycarbonylamino-11H-pyrrolo[2,1-b][3J-benzazepin-11-on
in 100 ml Äthanol werden mit 10 ml 2n Kalilauge versetzt. Man kocht den Ansatz 42 Std. unter Rückfluß.
Anschließend dampft man die flüchtigen Anteile im Vakuum ab, extrahiert den Rückstand mit Chloroform, wäscht
den Extrakt mit Wasser und trocknet ihn über Magnesiumsulfat. Beim Eindampfen verbleibt ein dunkelgefärbter Rückstand,
welchen man chromatographisch an Kieselgel reinigt. Durch Elution mit 10 5^ Methanol in Chloroform erhält man
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9-Amino-11H-pyrrolo[2,1-b][3Jbenzazepin-11-on, welches
sich beim Stehen langsam zersetzt.
Beispiel 23 9-Methylamino-11H-pyrrolo[2,1-bJ[3Jbenzazepin-11-on
Eine lösung von 2,17 g -(1O mMol) 9~Amino-11H-pyrrolo[2,1-b]-[3Jbenzazepin-11-on
in 80 ml Orthoameisensäuretriäthylester wird 5 Std. unter Rückfluß gekocht. Anschließend dampft man
die flüchtigen Anteile im Vakuum ab, löst den Rückstand in
100 ml absolutem Äthanol und rührt die Lösung unter Eisbadkühlung, wobei man innerhalb von 10 Min. 0,88 g (0,024 Mol)
Natriumborhydrid zusetzt. Dänach rührt man das Gemisch weitere 2 Std. Nach dem Abdampfen des Äthanols löst man den
Rückstand in Äthylacetat, wäscht die Lösung mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockene ein.
Dabei erhält man 9-Methylamino-11H-pyrrolo[2,1-b][3Jbenzazepin-11-on
in Form eines braunen, amorphen Feststoffs.
Beispiel 24
9-Dimethylamino-11H-pyrrolo[2,1-b][3jbenzazepin-11-on
Eine Lösung von 2,1 g (10 mMol) 9-Amino-HH-pyrrolo-[2,1-b][3]benzazepin-11-on
und 4 ml (50 mMol) 37$igem wäßrigem Formaldehyd in 15 ml Acetonitril wird mit 1 g
(16 mMol) Natriumcyanborhydrid versetzt. Es erfolgt eine
stürmische, exotherme Reaktion, in deren Yerlauf sich ein dunkelgefärbter Rückstand abscheidet. Man rührt das Gemisch
15 Min. und versetzt es dann tropfenweise mit Eisessig, bis die Lösung bei der Prüfung mit nassem pH-Papier neutral
reagiert. Danach rührt man das Gemisch weitere 2 Std. Anschließend werden die flüchtigen Anteile im Vakuum entfernt,
und der Rückstand wird in Chloroform gelöst. Man
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wäscht die Lösung mit Alkali und danach Wasser, trocknet sie
über Natriumsulfat und dampft sie zu einem Rückstand ein, welchen man chromatographisch an Kieselgel reinigt. Durch
Blution mit Chloroform erhält man 9-Dimethylamino-11H-pyrrolo[2,1-b][3Jbenzazepin-11-on
in Eorm eines dunkelbraunen Öls.
Beispiel 25
9-Acetamido-i1H-pyrrolo[2,1-bJ[3Jbenzazepin-11-on
2,1 g (11,4 mMol) 9-Amino-11H-pyrrolo[2,1-b][3Jbenzazepin-11-on
in Form einer Lösung in 15 ml Pyridin werden während 19 Stunden bei Raumtemperatur mit 2 ml Essigsäureanhydrid
umgesetzt. Anschließend dampft man die flüchtigen Anteile im Vakuum ab und löst den Rückstand in Chloroform. Bei der
anschließenden Chromatographie an Kieselgel ergibt die Elution mit Chloroform 9-Äeetamido-11H-pyrrolo[2,1-b][3]-benzazepin-11-on.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung der
1 2
erfindungsgemäßen 11-(R R -Aminopropyliden)-pyrrolo-[2,1-bj[3jbenzazepine; sie sollen die Erfindung jedoch nicht auf die beschriebenen speziellen Methoden oder neuen Verbindungen beschränken.
erfindungsgemäßen 11-(R R -Aminopropyliden)-pyrrolo-[2,1-bj[3jbenzazepine; sie sollen die Erfindung jedoch nicht auf die beschriebenen speziellen Methoden oder neuen Verbindungen beschränken.
11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydro-5H-pyrrolo-[2,1-b][3jbenzazepin
Stufe A: Herstellung von 11-Hydroxy-11-(3-dimethylamino-
propyl)-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3Jbenzazepin
Eine Lösung von 16 g (0,081 Mol) 6,11-Dihydro-5H-pyrrolo-
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[2,1-b][3jbenzazepin-11-on in 300 ml Tetrahydrofuran wird
mit 150 ml einer 1n-Lösung von 3-Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid
in Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt den Ansatz 40 Min. unter Eisbadkühlung und danach 90 Min. "bei
250G. Hierauf destilliert man die Hauptmenge des Lösungsmittels
unterhalt) 450C "bei vermindertem Druck ab. Man löst
den Rückstand in 500 ml Methylendichlorid und hydrolysiert
das G-rignard-Addukt durch tropfenweise Zugabe von 15 ml
Wasser unter Eisbadkühlung. Man dekantiert die MethylendiChloridlösung
ab und extrahiert den gelatinösen Niederschlag dreimal mit jeweils 80 ml siedendem Benzol. Die vereinigten
organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen und anschließend "bei vermindertem Druck eingedampft. Bei
Umkristallisation aus Äthanol erhält man 11-Hydroxy-11-(3-dimethylaminopropyl)-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3
J-benzazepin-vom Pp. 68 bis 700G.
Stufe B: Herstellung von 11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-bJ[3]benzazepin
In eine Lösung von 4,8 g (0,017 Mol) 11-Hydroxy-11-(3-dimethylaminopropyl)-6,11-dihydro-SH-pyrrolo[2,1-b
J[3 J-benzazepin in 70 ml Chloroform wird 5 Min. bei O0C Chlorwasserstoff
gas eingeleitet. Das entstehende dunkelgefärbte Gemisch wird weitere 5 Min. gerührt und anschließend mit
6m Natronlauge gewaschen. Nach dem Abdampfen des Chloroforms
erhält man 4»3 g 11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3jbenzazepin
in Form eines Öls. Das Öl wird in ein kristallines Oxalat übergeführt, indem man eine Lösung von 266 mg der freien Base in 5 nil
Äthanol in ein Gemisch von 90 mg Oxalsäure und 2 ml Äthanol einträgt, und den Niederschlag abfiltriert und lufttrocknet;
Fp. 140 bis 1650C (Zers.).
In Beispiel I, Stufe B kann man anstelle des Chlorwasser-
- 59 -609883/1304
14985Ϊ ' " '
stoff/Chloroform-Systems (1) Trifluoressigsäureazihydrid/
Chloroform (2), Trifluoressigsäure (3), Oxalsäure in
Äthanol (4)» Phosphoroxychlorid/Pyridin (5), Triehloressigsäure/Äthanol
(6), Essigsäure (7) oder Ameisensäure (S) verwenden.
Analog Beispiel I, Stufen Δ und B, wobei man jedoch in Stufe A anstelle von 6,11-Dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3]-benzazepin-11-on
jeweils die äquimolare Menge der aus Tabelle A ersichtlichen Ketone einsetzt, erhält man nacheinander
die ebenfalls aus {Tabelle A ersichtlichen 11-Hydroxy-11
- ( 3-R„»R„ -aminopropyl) -6,11 -dihydro-511-pyrrolo-
Ot ft Λ Ο
[2,1-b][3Jbenzazepine und 11-(3-Enr>R„-Aminopropyliden)-
CX (X
6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-bJ[3]-benzazepine gemäß folgendem
Eeaktionsschema:
- 60 -609883/1304
14985T
am
Ka)
IKa)
-61-
609883/1304
Itehydra- Fp. des Oxalate
. tisie- der Verbindung
(X ) rungsmit- Il(a), 0C
tel·
| CH3 | CH3 | H | 609 | 2-So9N(CH3J2 | 1 | 128-136 |
| CH3 | CH3 | H | 2-CN | 1 | 211-215 | |
| CH3 | CH3 | H | 2-CO2CH3 | 1 | 115 (Zers.) | |
| CH3 | CH3 | H | 2-C1 | 1 | 142-160 | |
| CH3 | CH3 | H | 2-CO2H | 1 | 223-231 (Zers.)* | |
| CH3 | CH3 | H | 2-CONH2 | 1 | 19C (Zers,)* | |
| CH3 | CH3 | H | 2-SCF3 | 1 | 161 (Zers.) | |
| CH3 | CH3 | H | 3-SCF3 | 1 | 174 (Zers.) | |
| CH3 | CH3 | H | 2-CON(CH3J2 | 1 | 167 (Zers.) | |
| CH3 | CK3 | H | 3-CF3 | 1 | ' 155-159 | |
| O !1 2-CCH(CH3J2 |
||||||
| CH3 | CH3 | H | 0 2 Ϊ CH |
1 | 120-125 | |
| 2-SO2CH3 | ||||||
| CH3 | CH3 | H | 2-SO2CH(CH3J2 | 1 | 115-132 (Zers.) | |
| CH3 | CH3 | H | 2-SO9CF3 | 1 | ||
| CH3 | CK3 | H | 2-CO2C2H5 | 1 | ||
| CH3 | CH3 | H | 2-NO2 | 2 | ||
| CH3 | CH3 | H | 2-COCH3 | 1 | ||
| CH3 | CH3 | H | 2-CF3 | 3 | ||
| CH3 | CH3 | H | 2,3-Br2 | 1 | ||
| CH3 | CH3 | H | 2,3-Br2 | 1 | ||
| CH3 | CH3 | 9-OCONHCH3 | 2 3—3"** | 4 | ||
| CH3 | CH3 | 9-NHCOOCH3 | 2,3-Br2 | 4 | ||
| CH3 | CH3 | 9-CH3 | - 62 - 883/1304 |
7 | ||
| CH0 | CH3 | H | 1 | 180-185 (Zers..) | ||
| *HydrochlorId | ||||||
14985Y
CH
CH
CH-
CH
CH
CH-, CH,
CH
CH
CH
CH
TABELLE A (Portsetzung)
Dehydratisie-
(Χα) rungsmittel
CH3 H
CH3 H
CH3 · H
CH3 H
CH3 9-NHCOCH3
CH, 9-CH(CH-.)-
■j j^
CH3 9-SCH3
CH3 8,9-(CH3).
CH3 9-0H-
CH3 9-OCH3
CH3 H
CH-, 9-OCONHCH.
CH3 CH3 9-NKCOOCH3
CH3 CH3 9~CH3
CH3 CH3 9-CH(CH3)2
CH3 CH3 H
CH3 CK3 9-NHCOCH3
CH3 CH3 9-SCH3
CH3 CH3 9-SCH(CH3).
CH3 CH3 H
CH3 CH3 H
CH3 ' CH3 H
CH3 CH3 H
CH3 CH3 9-J
CH3 ; CH3 9-SCF3
2-Br 4
3-CN 4
1,2,3-Br3 5
l,3-Br2-2-CH3 6
1,2,3-Br3 1
2,3-Br2
2,3-Br2
2-CN
2-CN
2-CN
2,3-Cl2
H
2-CH3
2-CH3
H *
1-CF3
3-CO(CH0]
3-COCH.
3-CO(CH0]
3-COCH.
H
H
H
3-COCH(CH3)2 1
4 4
Pp. des Cxalats der Verbindung IKa), 0C
180 bis I85 (Zers.)
155 bis 165 (Zers.)
- 63 -609883/ 1 304
14985Y
TABELLE A (Portsetzung)
CH.
CH-CHCH-
CH
CH-CH.
CH.
CH-CH.
CH.
CH
CH
CH
CH.
CH-
CH.
CH.
CH.
CH-CH-
- <CH2)4 -
9-NO
9-NH
9-NHCH.
CH-, 9-N(CH3J2
9-CN 9-SOCF-9-SOCH-
3 CH3 9-SOCH(CH3J2
9-SO3CH3 9-SO2CH(CH3J2
9-Cl
CH3 CH3 9-SCH(CH3J2
C2H5 CH3
H H
- (CH2J5 - H (CH2J2O(CH2J2- 9-CN
Dehydratisierungsmittel
Γρ. des Oxalats der Verbindung II(a), 0C
H -CH=CH
CH-
H H 9-CF
H 1
H 1 ',
ε- 1 :
η 1 ;
H 8 :
H 4
H 4
H 4
H 1
H 1
H 1
H 4
H 7
2-CN 1
H 4 2-CO(CH2J3CH3 1
H 1
2-CN 1
2-CN 1
H 1
-6H-
609883/1
14985Y , -,
2-Cyan-11-(3-diinetliylaiiiinopropyliden)-11H-pyrrolo[2,1-bJ[3J-benzazepin
Stufe A: Herstellung von 2-Cyan-11-(3-dimethylaminopropyl)-11-hydroxy-11H-pyrrolo[2,1-bO[3J-benzazepin
Ein Gemisch von 4 g 2-Cyan~11H-pyrrolo[2,1-b][3jbenzazepin-11-on
in 50 ml Tetrahydrofuran wird unter Aufrechterhaltung
einer Temperatur von 25£C tropfenweise mit 20 ml Tetrahydrofuran,
welches 28,40 mMol 3-(Dimethylamino)-propylmagnesiumchlorid
enthält, versetzt. 10 Minuten nach der beendeten Zugabe fügt man 2 ml Wasser hinzu und gießt das Gemisch
hierauf in 200 ml Methylendichlorid ein. Danach trocknet man über natriumsulfat und filtriert. Beim Eindampfen
zur Trockene erhält man 3,3 g (60 fo) eines festen Rückstands
von 2-Cyan-11-(3-dinethylaminopropyl)-11-hydroxy-11H-pyrrolo[2,1-b][3jbenzasepin
von Pp. 123 bis 1260C.
Stufe B:
Herstellung von 2-0yan-11-(3-dimethylaminopropyliden)-11H-pyrrolo[2,1-bJ[3Jbenzazepin
In ein Gemisch von 2,8 g der 11-Hydroxverbindung in 50 ml
Chloroform wird 5 Min. ChIorwasserstoffgas eingeleitet, wobei
man die Temperatur bei 25°C hält. Anschließend neutralisiert man das Geniisch mit 2n Natronlauge und extrahiert
zweimal mit Chloroform. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Beim Eindampfen zur Trockene erhält
man 2,4 g eines Öls.
Man löst das Öl in 10 ml Acetonitril und versetzt die Lösung mit 1 g Oxalsäure. Man läßt den Ansatz 4 Std. bei Raumtemperatur
und hierauf über Nacht im Kühlschrank stehen. Danach v/erden die Feststoffe isoliert, mit Äther ausgewaschen
und luftgetrocknet. Dabei erhält man 2,7 g 2-Cyan-11-(3-dimethylaminopropyliden)-11H-pyrrolo[2,1-b][3Jbenzazepinoxalat
vom Ep. 185 bis 1870C.
- 65 609883/ 1 304
In Beispiel II, Stufe B kann man anstelle des Chlorwasserstoff /Chloroform-Systems (1) Trifluoressigsäureanhydrid/
Chloroform (2), Trifluoressigsäure (3), Oxalsäure in Äthanol (4), Phosphoroxychlorid/Pyridin (5), Trichloressigsäure/Äthanol
(6), Essigsäure (7) oder Ameisensäure (8) verwenden.
Analog Beispiel II, Stufen A und B, wobei man jedoch in
Stufe A anstelle, von 2-Cyan-11H-pyrrolo[2,1-bj[3jbenzazepin-11-on
jeweils die äquiniolare Menge der aus Tabelle B ersichtlichen Ketone einsetzt, erhält man nacheinander
11- ebenfalls aus Tabelle B ersichtlichen 11-Hydroxy-11-(3-R„»R
-aminopropyl-11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepine und
11-(3-R\R~-Aininopropyliden)-11H-pyrrolo[2,1-b J[^Jb enzaze-
α' cc
pine gemäß folgendem Eeaktionsschema:
(Y )
α τα
- 66 609883/1304
Kb) 1Kb)
14985Y
CH-CH. CH-CH. CH. CH, CH-CH.
CH. CH-CH. CH-CH. CH. CH. CH. CH-CH- CH-CH.
CH. CH, CH. CH. CH. CH-
CH-
CH.
CH.
CH.
CH.
CH-
CH.
CH.
CH-
CH.
CH.
CH.
CH.
CH-
CH.
CH.
CH.
CH.
CH.
CH.
CH.
CH.
CH.
CH.
CH-
CH.
| TABELLE B | <ΤΛ | 6 | Dehydra- Γρ. des Ozalats tisie- der Verbindung (X0Jn rungsmit- II(a), 0C tel |
4 : 100 (Zers.) |
| H | H | 4 | ||
| H | 2-SCF3 | 4 | ||
| 9-C1 | H | |||
| 9-SCF3 | H | |||
| 9-CN | H | 4 110 (Zers.) | ||
| H | 2-COCH(CHo)0 | 8 | ||
| H | 2-SO2N(CH3)2 | 1 | ||
| H | 2-SO2CH(CH3)2 | |||
| H | 2-Cl | |||
| 9-Br | H | 1 | ||
| H | 2-NO2 | 1 ; | ||
| 9-OCH3 | H | 1 | ||
| H | 3-SCF3 | |||
| H | 2-CO(CH2J3CH3 | 4 : | ||
| H | 3-CO(CH2J3CH3 | 3 | ||
| H | 3-COCH(CH3)2 | 4 | ||
| H | 2-CON(CH3)2 | 1 | ||
| H | 2-COOCH3 | 1 | ||
| H | 2-CH2OH | 1 | ||
| H | 2-CF3 | ^ | ||
| 9-SCH3 | H | 1 | ||
| 9-SCH(CH3) | 2 ' H | 1 | ||
| H | 2-SOCF3 | 7 | ||
| 9-SOCH3 | H | X | ||
| 9-SOCH(CH3 | )2 H | 4 | ||
| H | 2-SO3CF3 | 4 | ||
| 09883/1304 | 4 | |||
| 4 | ||||
| 4 | ||||
| 2 | ||||
TABELLE B (Fortsetzung)
CH-
CH.
CH.
CH.
CH.
CH.
CH.
CH.
CH.
CH.
CH.
CH.
CH.
CH
CH.
CH.
- (CH2J5 -
El
9-SO2CH3
CH3 9-SO2CH(CH3)
9-ΟΗ
9-COOC2H5
9-NH2 9-NHCH3
3 9-N(CH3J2
9-NHCOCH,
H H H Dehydratisierung smittel
Pp. des Oxalats der Verbindung II(a), 0C
CH-
(CH2J2- 9-CN
CH
CHv CH-CH-
CH-
9-CF 9-CF,
H 1
H
λ
H 4
H 1
H 1
H 1
H 1
H 4
* 2-CN 1
H 4
2-CO(CH2J3CH3 1
H 8
; H 1
H 1
- 68 -609883/1 304
14985Ϊ
Beispiel " III
2-]?ormyl-11-(3-dimethyla2iinopropyliden)-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b1[5Jbenzazepin
0,62 g 2-Cyan-11-(3-dimethylaminopropyl)-11-hydroxy-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,
1-b][3Jbenzazepin und 6,2 g einer pulverförmigen M/Al-(I:I)-Iegierung (BDH Chemicals Ltd.»
Pool England) in 50 ml 757&iger Ameisensäure werden 1 Std.
unter Rückfluß gekocht. Man kühlt die erhaltene dunkelrote Suspension ab» filtriert die unlöslichen Bestandteile ab,
wäscht mit Ameisensäure und dampft zur Trockene ein. Man erhält 3»4 g (57 ί°) des roten Öls, welches beim Abkühlen
langsam kristallisiert. Man stellt das Oxalat des 2-Formyl-11-(3-dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydro-5H-pyrrolo-[
2,1-'bJ[3]'benzazepiris her, indem man das erwähnte Produkt
in sehr wenig Äthanol löst und die Lösung tropfenweise mit einer gesättigten Äthanollösung von Oxalsäure versetzt. Die
sich abscheidenden Kristalle v/erden abfiltriert und getrocknet. Dabei erhält man 2-Pormyl-11-(3-dimethylaminopropyliden)
-6, 11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-bJ[3Jbenzazepinoxalat
vom Fp* 1810C (Zers.).
Wenn, man von 2-Cyan-11-(3-dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-bJ[3jbenzazepin
ausgeht, erhält man dasselbe Produkt.
Analog Beispiel III, wobei man jedoch anstelle der dort
verwendeten Ausgangsverbindung jeweils die äquimolare Menge 2-Cyan-11-(3-dimethylaminopropyl)-11-hydroxy-11H-pyrrolo-[2,1-bJ[3Jbenzazepin
oder 2-Cyan-11-(3-dimethylaminopropyliden)-!
1H-pyrrolo[2,1-bJ[3]benzazepin einsetzt, erhält
man 2-Eormyl-11-(3-dimethylaminopropyliden-11H-pyrrolo[2,1-b][3Jbenzazepin,
welches ein kristallines Oxalat (Salz) vom Pp. 1850C (Zers.) liefert.
Analog Beispiel III, wobei man jedoch anstelle der dort ver-
- 69 -
6Q9883/1304
14985Ϊ
wendeten Ausgangsverbindung jeweils die äquimolare Menge 9-Cyan-11-(3-dimethylaminopropyliden)~6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin
oder 9-Cyan-11-hydroxy-1 i-O-diniethylaininopropyl)^,
11-dihydro-5Hrpyrrolo[2,1-b][3jbenzazepin
einsetzt, erhält man 9-3?ormyl-11-(3-dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-bJ[3]benzazepin.
In analoger Weise, wobei man jedoch von 9-Cyan-11-(3-dimethylaminopropyliden)-11H-pyrrolo[2,1-b][3jbenzazepin
oder dessen intermediärem Carbinol ausgeht, erhält man 9-Formyl-11-(3-dimethylaminopropyliden)-11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin.
9-Trifluormethylthio-11-(3~dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-bJL3jbenzazepin
Ein G-emisch von 2,9 g 9-Jod-11-(3-dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin,
5,14 g Elektrolyt-Kupferstaub,
9 g Bis-CtrifluormethylthioJ-quecksilber
und 20 ml Dimethylformamid wird 5 Stunden unter Rühren am ■
Dampfbad erhitzt. Anschließend kühlt man das Gemisch in Eis, versetzt es mit 75 ml Benzol, fügt tropfenweise 50 nil
lOjSige Natronlauge hinzu, läßt das G-emisch 1 Std. bei Raumtemperatur
stehen und filtriert es danach durch Diatomeenerde, Nach einer Benzolwäsche extrahiert man das Eiltrat mit Benzol,
Die vereinigten Benzolfraktionen werdenmit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert. Beim Eindampfen zur Trockene erhält
man 9-Trifluormethylthio-11-(3-dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydro-5H-pyrrölo[2,1-bj[3jb
enzaz epin.
Analog Beispiel IY, wobei man jedoch anstelle des Kupferstaubes
und Bis-(trifluormethylthio)-quecksilbers jeweils die äquimolare Mange Kupfer(l)-methylsulfid oder Eupfer(l)-isopropylsulfid
einsetzt, erhält man 9-Methylthio-11-(3-dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3J-
- 70 609883/130 4
14985Ϊ
benzazepin bzw. 9-Isopropylthio-11-(3-dimethylaiiiinopropyliden)-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b
J[3 Jbenzazepin.
Beispiel V
"1-11H-
gTrifluretliytiiiC^
pyrrolo[2,1-bJl3Jbenzazepin
Analog Beispiel IV» wobei man jedoch anstelle des dort
verwendeten 9-Jodderivats die äquimolare Menge 9-Brom-11-(3-dimethylaminopropyliden)-11H-pyrrolo[2,1-bJ[3Jbenzazepin
einsetzt, erhält man 9-Trifluormethylthio-11-(3-dimethylaminopropyliden)-11H-pyrrolo[2,1-bJ[3Jbenzazepin.
Analog Beispiel V» wobei man jedoch anstelle des Kupferstaubes und Bis-(trifluormethylthio)-quecksilbers jeweils
die äquimolare Menge Kupfer(l)-methylsulfid bzw. Kupfer(l)-isopropylsulfid
einsetzt, erhält man:
9-Methylthio-11-(3-dimethylaminopropyliden)-11H-pyrrolo-[2,1-bJ[3Jbenzazepin
bzw.
9-Isopropylthio-11-(3-dimethylaminopropyliden)-11H-pyrrolo-[2,1-bJ[3Jbenzazepin.
9-Cyan-11-(3-dimethylaminopropyliden)-6,, 11-dihydro-5H-pyrrölο[2,1-bJ[3Jbenzazepin
Ein Gemisch von 1 g 9-Jod-11-(3-dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-bJ[3Jbenzazepin,
1 g Kupfer(I)-cyanid und 5 ml Dimethylformamid wird unter Rühren 5 Std.
unter Rückfluß gekocht. Anschließend gießt man das Gemisch in eine lösung von 4 g EisenCmJchlorid-hydrat in 25 ml
2n Salzsäure ein. Man rührt das erhaltene Gemisch 30 Min. bei 600C und extrahiert es dann dreimal mit jeweils 50 ml
Äthylacetat. Die saure, wäßrige lösung wird sodann mitNatriurahydroxid
alkalisch gemacht und dreimal mit jeweils 50 ml
- 71 609883/1304
Xther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden getrocknet
und eingedampft. Datei erhält man 9-Cyan-11-(3-dimethylaminoprop3/liden)-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-bJ[3
J-benzazepin.
Analog Beispiel VI, wobei man jedoch anstelle der dort verwendeten
Ausgangsverbindung die äquimolare Menge 9-Brom-11-(3-dimethylaminopropyliden)-11H-pyrrolo[2,1-bJ[3Jbenzazepin
einsetzt, erhält man 9-Cyan-11-(3-dimethylaminopropyliden)-11H-pyrrolo[2,1-bJ[3Jbenzazepin.
9-Amino-11-(3-dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-bJ[3jbenzazepin
Ein G-emisch von 2 g 9-Nitro-11~(3-dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-"bJ[3jbenzazepin,
0,2 g 10 $ Pd/C und 350 ml Methanol wird bis zur Absorption der theoretischen
Wasserstoffmenge hydriert. Anschließend filtriert man das Gemisch und dampft das Piltrat zur Trockene ein. Dabei
erhält man 9-Amino-11-(3-dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b
J[3Jbenzazepin.
9-Xthoxycarbonylamino-i1-(3-dimethylaminopropyliden)-11H-pyrroloL2,1-bJL3Jbenzazepin
123,2 g (0,4 Mol) 9-Carboxy-(3-dimethylaminopropyliden)-11H-pyrrölο[2,1-b][3Jbenzazepin
in 500 ml Äthanol werden nacheinander mit 52 g (0,52 Mol) Triäthylamin und 112 g (0,4 mMol)
Diphenylphosphorazid versetzt. Man kocht das G-emisch 3 Std.
unter Rückfluß und gießt es danach in Wasser ein. Anschliessend extrahiert man mit Ithylaeetat, wäscht den Extrakt mit
1n Natronlauge, trocknet ihn über Magnesiumsulfat und dampft
ein. Man erhält 70 g eines Hückstands, welchen man an Kiesel-
- 72 609883/1 304
gel chromatographiert. Durch. Elution mit Methylendichlorid
erhält man 9-ÄthoxycarborLylamino-11-(3-climeth.ylaminopropyli
den)-11H-pyrrolo[2,1-bJ[3J-benzazepin.
9-Amino-11-(3-dimethylaminopropyliden)-11H-pyrrolo-[2,1-b][3]benzazepin
2,8 g 9-Äthoxycarbonylamino-11-(3-dimethylaminopropyliden)-11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin
in 100 ml Äthanol werden mit 10 ml 2n Kalilauge versetzt. Man kocht den Ansatz
42 Std. unter Rückfluß. Anschließend dampft man die flüchtigen
Anteile im Vakuum ab, extrahiert den Rückstand mit Chloroform, wascht den Extrakt mit Wasser und trocknet ihn
über Magnesiumsulfat. Beim Eindampfen verbleibt ein dunkelgefärbter Rückstand, welchen man chromatographisch an Kieselgel
reinigt. Durch Elution mit 10 % Methanol in Chloroform erhält man 9-Amino-11-(3-dimethylaminopropyliden)-11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin.
9-Methylamino-11-(3-dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3jbenzazepin
Eine lösung von 2,8 g (10 mMol) 9-Amino-11-(3-dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-bJ[3Jbenzazepin
in 80 ml Orthoameisensäuretriäthylester wird 5 Std. unter
Rückfluß gekocht. Anschließend dampft man die flüchtigen Anteile im Vakuum ab, löst den Rückstand in 100 ml absolutem
Äthanol und rührt die Lösung unter Eisbadkühlung, wobei man innerhalb von 10 Min. 0,88 g (0,024 Mol) liatriumborhydrid
zusetzte Anschließend rührt man das Gemisch weitere 2 Stunden. Wach dein Abdampfen des Äthanols löst man
den verbleibenden Rückstand in Ätnylaeetat, wäscht die Lösung
mit Wasser» trocknet über Natriumsulfat imd dampft zur
- 73 -
609883/1304
14985Y
Trockene ein. Dabei erhält man 9-Methylamino-11-(3-dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydro-5H—pyrrolo[2,1-bJ[3Jbenzazepin.
Analog Beispiel X» wobei man jedoch anstelle der dort verwendeten
Ausgangsverbindung die äquimolare Menge 9-Amino-11-(3-dimethylaminopropyliden)-11H-pyrrolo[2,1-b][3Jbenzazepin
einsetzt, erhält man 9-Kethylamino-11~(3-dimethylaminopropyliden)-11H-pyrrolo[2,1-bJ[3Jbenzazepin.
9-Dimethylamino-11 - (3-dimethylaminopropyliden) -6,11 -dihydro-5H-pyrrolo[2,1-bJ[3jbenzazepin
Eine Lösung von 2 g (10 mMol) 9-Amino-11-(3-dimethylaminopropyliden)-6>11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1—bJ[3Jbenzazepin
und 4 ml (50 mMol) 37^igem wäßrigem Formaldehyd in 15 nil Acetonitril
wird mit 1 g (16 mMol) ilatriumcyanbarhydrid versetzte
Es erfolgt eine stürmische» exotherme Reaktion, in deren Verlauf sich ein dunkelgefärbter Rückstand abscheidet ο Man
rührt das Gemisch 15 Min. und versetzt es dann tropfenv/eise
Mii- Eisessig» bis sich die Lösung beim Test mit feuchtem
pH-Papier als neutral erweist. Dann rührt man den Ansatz v/eitere 2 Stunden. Hierauf werden die flüchtigen Anteile im
Vakuum abgedampft, und der Rückstand wird in Chloroform gelöst.
Man wäscht die Lösung mit Alkali und danach Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Der beim Eindampfen
verbleibende Rückstand wird chromatographisch an Eieselgel gereinigt. Durch Elution mit CHCIyOH^OH erhält man 9-Dirnetiiylamino-11
-(3-dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b
J[3 Jbensaz epin.
Analog Beispiel ZI, wobei man jedoch anstelle der dort ver-■■/indeten
Aus gangs verbindung die äquimolare Menge 9--Aiaino-11-{5-dimethylaminopropyliäen)
-11 H-pyrrolo [ 2 ΰ 1 -b J [ 5 jbensasepiii
■^.nsetzt, er-Mlt man. 9-3imetiiyla2ni2io-11-l3-äimeti23rlaini2io-"
ji;:: -"'!yliaeii/ ^ 11H-= ρ jrrolo [ 2 ? 1 -I: j 131 ώ aiizaaeuix:. c
9-Acetamido-11 -(3-dimethylaiiiinopropyliden)-11H-pyrrolo-[
2,1 -b J [ 3 ]"benzazepin
11,4 mMol 9-Amino-11-(3~dimethylaminopropyliden)-11H-pyrrolo
[ 2,1-bJ[3 Jbenzazepin -werden in Form einer Lösung in
15 ml Pyridin 19 Std. bei Raumtemperatur mit 2 ml Essigsäureanhydrid
umgesetzt. Anschließend dampft man die flüchtigen Anteile im Vakuum ab und löst den Rückstand in Chloroform.
Die Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit Chloroform/Methanol ergibt 9-Acetamido-11-(3-dimethylaminopropyliden)-11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin.
Analog Beispiel XII, wobei man jedoch anstelle der dort verwendeten Ausgangsverbindung die äquimolare Menge
9-Amino-11-(3-dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-bj[3Jbenzazepin
einsetzt, erhält man 9-Acetamido-11-(3-dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3Jbenzazepin.
2-Dimethylcarbamoyl-11-(3-dimethylaminopropyliden)-11H-pyrrolo[2,1-b][3Jbenzazepin
Stufe A:
Herstellung von 2-Carbamoyl-;11-(3-dimethylaminopropyliden)-11H-pyrrolo[2,1-b][3Jbenzazepin
0,135 Mol 2-Cyan-11-(3-dimethylaminopropyliden)-11H-pyrrolo-[
2,1-t)][3 jbenzazepin in 100 ml konz. Salzsäure und 100 ml
Essigsäure werden 2 Std. unter Rückfluß gekocht und anschließend in 500 ml Wasser eingegossen und kontinuierlich
mit Methylendichlorid extrahiert. Danach wird die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und filtriert. Man erhält
2-Carbamoyl-11-(3-dimethylaminopropyliden)-11H-pyrrolo[2»1-b
J[3 Jbenzazepin.
- 75 -
609 883/130 4
Stufe B: Herstellung von 2-Carboxy-11-(3-dimethylaminopropyliden)-11H-pyrrolo[2,1-bj[3]benzazepin
0,112 Mol 2-Carbamoyl-11-(3-dimethylaminopropyliden)-11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin
in 300 ml 50^iger Schwefelsäure ■werden unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 500C
allmählich mit einer Lösung von 25 g ÜTatriumnitrit in 75 ml
Wasser versetzt. Wenn die Zugabe beendet ist, wird der Peststoff abfiltriert, mit Wasser ausgewaschen und luftgetrocknet.
Man erhält 2-Carboxy-11-(3-dimethylaminopropyliden)·
11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin.
Stufe C: Herstellung von 2-Chlorearbonyl-11-(3-dimethylaminopropyliden)-11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin
99 mMol 2-Carboxy-11-(3-dimethylaminopropyliden)-11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin
in 100 ml Thionylchlorid werden 15 Min. unter Rückfluß gekocht. Anschließend dampft
man die flüchtigen Anteile im Vakuum ab und reibt den Rückstand mit Äther an. Dann filtriert man und trocknet den
Filterrückstand an der Luft. Dabei erhält man 2-Chlorcarbonyl-11-(3-dimethylaminopropyliden)-11H-pyrrolo[2,1-bj-[3Jbenzazepin.
Stufe D: Herstellung von 2-Dimethylcarbamoyl-11-(3-di-
methylaminopropyliden)-11H-pyrrolo[2,1-b][3 jbenzazepin
In eine Suspension von 88,5 mMol 2-Chlorcarbonyl-11-(3-dimethylaminopropyliden)-11H-pyrrolo[2,1-b][3Jbenzazepin
in 100 ml Methylendichlorid wird wasserfreies Dimethylamin eingeleitet (Bemerkung: Durch die Dimethylamineinleitung
wird das Gemisch zum Kochen unter Rückfluß gebracht, welches nach der Umsetzung des gesamten Säurechlorids aufhört).
Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Anschließend dampft man zur Trockene ein, reibt den Rückstand mit Äther an, filtriert und trock-
- 76 609883/ 1 304
net den PiIterrückstand an der Luft. Dabei erhält man 2-Dimethylcarbamoyl-11-(3-dimethylaminopropyliden)-11H-pyrrolo-[2,1-bJ[3Jbenzazepin.
Analog Beispiel XIH, Stuf e D, wobei man jedoch anstelle von
Dimethylamin die äquimolare Menge Methylamin, einsetzt, erhält man 2-Methylcarbamoyl-11-(3-dinethylaminopropyliden)-11H-pyrrolo[2,1-bJ[3Jbenzazepin.
Beispiel XIJL·, __ —
2-Methöxycarbonyl-11-(3-dimethylaminopropyliden)-11H-pyrrolo-[2,1-b][3
Jbenzazepin
0,11 Mol 2-Carboxy-11-(3-dimethylaminopropyliden)-11H-pyrrolo-[2,1-b][3jbenzazepin
in 300 ml mit HCl gesättigtem Methanol werden bis zur Erzielung einer homogenen Lösung (4 Std.)
unter Rückfluß gekocht.
Inschließend dampft man die flüchtigen Anteile im Vakuum ab,
löst den Rückstand in 300 ml Methylendichlorid, v/äseht die
Lösung mit verdünnter Natronlauge und anschließend Wasser, trocknet sie über natriumsulfat und dampft ein. Dabei erhält
man 2-Methoxycarbonyl-11-(3-dimethylaminopropyliden)-11H-pyrrolo[2,1-b
J[3Jbenzazepin
2-Cyan-6>11-dihydro-11~(3-methylaminopropyliden)-5H-pyrrolo-[2,1-b][3
Jbenzazepin-oxalat
Stufe 1: Herstellung von 2-Cyan-6,11-dihydro-11-(H-2,2,2-
trichloräthoxycarbonyl-3-methylaminopropyliden)-5H-
pyrrolo[2,1-b][3Jbenzazepin
5 g (17>2 inMol) 2-Cyan-6,11-dihydro-11-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-pyrrolo[2,1-bJ[3Jbenzazepin
und 4 g (18,8 mMol) Chlor-
- 77 609883/1304
το
ameisensäure^^^-trichloräthylester in 100 ml Benzol werden
18 Std. unter Bückfluß gekocht. Anschließend gießt man das
Gemisch in Wasser ein, wäscht mit verdünnter Salzsäure und danach mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft
im Vakuum ein. Dabei erhält man 7»1 g eines dunkelroten Öls.
Dieses wird an 250 g Kieselgel adsorbiert. Man eluiert mit 2 Ltr. Benzol und verwirft das Eluat«
Dann eluiert man mit 1,2 Ltr. Methylendichlorid. Beim Eindampfen
des Eluats verbleiben 5 g (63 5&) 2-Cyan-6,11-dihydro-11
-(ΕΓ-2,2,2-trichloräthoxyc'arbonyl-3-methylajainopropyliden)-5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin
in Form eines braunen Öls; die Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (Benzol/Äthylacetat 3:1) ergibt einen R~-Wert von 0,6.
Stufe B: Herstellung von 2~Cyan-6,11-dihydro-11-(methylaminopropyliden)-5H-pyrrolo[2,1-b
J[3 jbenzazepinoxalat
4 g (8,7 mMol) 2-Cyan-6,11 -dihydro-11-(ΚΓ-2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-3-methylaminopropyliden)-5H-pyrrolo[2,1-b][3]—
benzazepin und 8 g Zinkstaub in 25 ml Essigsäure werden 18 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend filtriert
man das feste Material ab und wäscht mit Essigsäure. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Man löst den Rückstand
in verdünnter Salzsäure und extrahiert die Lösung mit Äthylacetat. Die wäßrige Phase wird sodann alkalisch gemacht
und mit Methylendichlorid extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über natriumsulfat getrocknet
und eingedampft. Dabei erhält man 2,3 g (95 i°) 2-Cyan-6,11-dihydro-11-(methylaminopropyliden)-5H-pyrrolo-[2,1-b][3]benzazepin
in Form eines braunen Öls.
Man löst das Öl in 25 ml Äthanol und setzt es mit 1 g Oxalsäure um« Das gebildete Oxalat v/ird abfiltriert, mit Äthanol
ausgewaschen und luftgetrocknet. Man erhält 2,54 g des Salzes
vom Fp. 1900C (Zers.).
- 78 609883/1304
14985Y
Analog Beispiel XV, Stufen A und B, wobei man jedoch, in Stufe
A anstelle von 2-Cyan-6,11-dihydro-i1-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin
jeweils die äquimolare Menge der in den Tabellen A und B sowie den Beispielen I Ms XIV beschriebenen 11-(3-Dialkylaminopropyliden)-pyrrolo[2,1-b][3!benzazepine
einsetzt, erhält man die entsprechenden 11-(3-Alkylaminopropyliden)-pyrrolo[2,1-b][3J-benzazepine
(wie aus Tabelle C ersichtlich) gemäß dem folgenden Reaktionsschema:
(Y)
in
CH(CH2J2N
6 5
\ Λ
4 3 (X)
.^ Alkyl.
COOCH2CCl3
CH(CH2)2NHAlkyl1
79 -
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H985T W>
| H | TABELLE C | CH3 | Alkyl2 | |
| 6-5-Stellung | H | CH3 | CH3 | |
| ungesättigt | H | 2-CN | CH3 | CH3 |
| gesättigt | H | 2-CHO | CH3 | CH3 |
| ungesättigt | H . | 2-CHO | CH3 | CH3 |
| gesättigt | H - | 2-CO(CH2)-H | CH3 | CH3 |
| ungesättigt | H | 2-CO(CH2).H | CH3 | CH3 |
| gesättigt | 9-CN | H | GH3 | CH3 |
| ungesättigt | 9-CN | H | CH3 | CH3 |
| gesättigt | 9-CHO | H | CH3 | CH3 |
| ungesättigt | 9-CHO | H | CH3 | GH3 |
| ungesättigt | H | H | C2H5 | GH3 |
| gesättigt | H | H | C2H | CH3 |
| gesättigt | 2-CN | CH, 3 |
||
| ungesättigt | 2-CN | |||
Auftrennung der Isomeren von 11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3Jbenzazepin
Eine Lösung von 24 g (0,0775 Mol) 11-Hydroxy-11-(3-dimethylaminopropyl)-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin
in 35 ml Äthanol wird innerhalb von 20 Mn. bei 250C mit einer
Lösung von 7>8 g (0,086 Mol) Oxalsäure in 90 ml Äthanol versetzt.
Inschließend rührt man das Gemisch 16 Std. bei 250C
und filtriert danach das unlösliche Oxalat ab. Man erhält
22,7 g (0,064 Mol) des rohen Oxalate des Isomeren I« Durch
und filtriert danach das unlösliche Oxalat ab. Man erhält
22,7 g (0,064 Mol) des rohen Oxalate des Isomeren I« Durch
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Umkristallisation aus 150 ml heißem Wasser erhält man 15,4 g des Oxalats des Isomeren I vom Pp. 188 bis 1890C (der
Schmelzpunkt ändert sich bei weiterer Umkristallisation nicht).-
Um das Piltrat des rohen Isomeren I aufzuarbeiten, macht man
es alkalisch. Dabei erhält man 4»18 g (0,016 Mol) des rohen Isomeren II ir. Pom der freien Base. Sine Lösung der rohen,
freien Base in 80 ml Methanol wird mit 1,41 g (0,016 Mol) Oxalsäure versetzt. Die erhaltene Lösung behandelt man
5 Min. unter RückfluSbedingungen mit Aktivkohle (Holzkohle).
Anschließend filtriert man die Lösung, dampft das Piltrat ein, nimmt das zurückbleibende öl in 100 ml Acetonitril
auf und behandelt die Mischung neuerlich 5 Min. unter Rückflußbedingungen mit Aktivkohle. Die Kohlebehandlung
v/ird noch zweimal wiederholt, wonach man die Lösung eindampft. Die zurückbleibende, halbfeste Substanz löst man
in 100 ml Methanol. Man dampft die Lösung ein, löst das zurückbleibende öl in 20 ml Acetonitril, impft die Lösung
an und hält sie bei 50C. Die sich abscheidenden Kristalle
werden pulverisiert, abfiltriert und mit Acetonitril und schließlich mit Äther ausgewaschen. Man erhält 2,68 g
(0,0075 Mol) des Oxalats des Isomeren II vom Pp0 110 bis
1200C.
Wie die Kernresonanzanalyse zeigt, besitzen beide Isomeren
einen Reinheitsgrad von mindestens 90 $c
Chromatographische Auftrennung der geometrischen Isomeren von 2-Pormyl-6,11-dihydro-11-(3-<3imethylaminopropyliden)-5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin
3,2 g 2-Pormyl-6,11-dihydro-11-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-pyrrolo[2,1-bJ[3j-bensazepin
werden an 300 g Kieselgel adsorbiert. Man eluiert mit 2 fo Methanol in Chloroform, wo-
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bei man Fraktionen von 10 ml auffängt. Das erste Isomere
läuft zwischen den Röhrchen (Fraktionen) 70 und 109 aus. Beim Abdampfen des. Elutionsmittels von diesen Fraktionen
erhält man 0,8 g eines Öls, welches beim Stehen fest wird. Es handelt sich um das Isomere I vom Fp. 104 bis 105°Cc
Zwischen den Fraktionen 110 und 159 erhält man ein Gemisch
der beiden Isomeren (1,62 g), schließlich erhält man 0,49 g des Isomeren II, indem man die Fraktionen 160 bis 210 zur
Trockene eindampft.
Der Unterschied zwischen den beiden Isomeren läßt sich am besten durch die Kernresonanzanalyse veranschaulichen. Im
Falle des Isomeren I absorbieren das Formylproton bei 9f56
Ppm und die N-(CH^)2-Protonen bei 2,10 Ppm; beim Isomeren II
absorbieren das Formylproton bei 9»61 Ppm und die N-(CH.*^-
Protonen bei 2,20 Ppm.
Analog Beispiel XVII, wobei man jedoch anstelle des dort
eingesetzten 2-Formylderivats jeweils die äquimolare Menge
der in den Beispielen I bis XV und XX und den Tabellen A, B und 0 beschriebenen Pyrrolo[2,1-b][3Jbenzazepine einsetzt,
erhält man die entsprechenden geometrischen Isomeren.
2-G:/an-6,11-dihydro-11-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-pyrrolo[2,1-b]L3Jbenzazepin-oxalat
(Isomeres I)
1,4 g (4,8 mMol)2-Formyl-6i11-dihydro-11-(3-dimethylaininopropyliden)-5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin
(Isomres I von Beispiel XVII), 0,7 g (10 mMol) Hydroxylaminhydroohlorid
und 0,85 g (12,5 mMol) Uatriumformiat in 20 ml Äthanol werden 5 Min. am Dampfbad erhitzt. Anschliesssnd
dampft man die flüchtigen Anteile im Vakuum ab, versetzt den Rückstand mit 5/öiger Hatriumbicarbonatlösung und
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extrahiert die erhaltene Lösung mit Methylendichlorid. Die
organische Phase wird dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Eindampfen erhält man 1,4 g
des Oxims. " ·
Das Oxim wird in 10 ml Trichloracetonitril 15 Min. am Dampfbad
erhitzt. Anschließend dampft man die lösung im Vakuum zur Trockene ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und
extrahiert das erhaltene Gemisch mit Methylendichlorid„
Nach dem üblichen Waschen und Trocknen erhält man 1,9 g rohes 2-Cyan-6,11-dihydro-11-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin
in Form eines braunen Öls.
Man adsorbiert das Öl an 100 g Kieselgel und eluiert mit Chloroform; das erhaltene Trichloracetamid wird verworfen.
Durch Elution mit 10 $. Methanol in Chloroform erhält man
reines 2-Cyan-6,11-dihydro-11-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin
in Form eines braunen Öls (0,84 g; 60 /o).
Man löst das Öl in 5 ml Äthanol und setzt es mit 300 mg Oxalsäure (in 0,5 ml Äthanol) um; auf diese Weise erhält
man aus der freien Base das Oxalat (0,85 g; 45 ^) vom
2170C (Zers.).
y-6,14-dihydro-11-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-pyrrolo[2,1-b][3Jbenzazepin-oxalat (Isomeres II)
inalog Beispiel 18, wobei man jedoch vom Isomeren II des 2-3?ormylderivats von Beispiel XVII ausgeht, erhält man
2-Cyan-6,11-dihydro-11-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-oxalat.
(Isomeres II); Pp. 2230C (Zers.).
- 83 -
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2-Formyl-11 - ( 3-dimethylaminopropyliden)-6,11 -dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3]-benzazepin
Stufe A: Herstellung von 6,11-Dihydro-2-(2-dioxolanyl)-5H-pyrrolo
[2,1-"b ][ 3 ]"b enzazepin-11-on
Ein Gemisch von 5 g 6,11-Dihydro-2-formyl-5H-pyrrolo-[2,1-bJ[3jbenzazepin-11-on,
2,5 g Äthylenglykol, 0,5 g p-Toluolsulfonsäure
und 100 ml Toluol wird in einem zur Beseitigung des bei der Umsetzung abgespaltenen Wassers eingerichteten
Apparat (Dean-Stark-Apparat) 16 Std. unter Rückfluß gekocht. Anschließend kühlt man das Reaktionsgemisch
auf O0C ab, -wäscht es rasch zweimal mit jeweils 50 ml
eiskalter 5$iger Natriumcarbonatlösung und trocknet es Über
Natriumsulfat. Beim Abdampfen des Lösungsmittels verbleibt
das 6,11-Dihydro-2-(2-dioxolanyl)-5H-pyrrolo[2,1-bJ[3J-benzazepin-11-on
in Form eines Gis, welches einen für den Einsatz in der nächsten Stufe ausreichenden Reinheitsgrad
aufweist.
Stufe B: Herstellung von 6,11-Dihydro-2-(2-dioxolanyl)-11-hydroxy-11-(3-dimethylaminopropyl)-5H-pyrrolo-[2,
1-bJ[3Jbenzazepin
Analog Beispiel I, Stufe A, wobei man jedoch das Ketonacetal
von Stufe A des vorliegenden Beispiels einsetzt, erhält man 6,11-Dihydro-2-(2-dioxolanyl)-11-hydroxy-11-(3-dimethylaminopropyl
)-5H-pyrrolo[2,1-b J[3 Jbenzazepin.
Stufe C: Herstellung von 2-itormyl-11-(3-cLimethylaminopropylidenJ-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b
J[3 J-benzazepin
Eine Lösung von 3 g β,11-Dihydro-2-(2-dioxolanyl)-11-hydroxy-11-(3-dimethylaminopropyl)-5H-pyrrolo[2,1
-bJ[3Jbenzazepin in
20 ml Äthanol mit einem Gehalt von 1 ml Wasser vilrü. mit 2 g
- 84 -
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Oxalsäure versetzt und das erhaltene Gemisch 2 Std0 unter
Rückfluß gekocht. Nach 4 Stunden langer Kühlung auf O0C
erhält man das kristalline Oxalat von 2-3?ormyl-11-(3-dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydro-SH-pyrrolo[2,1-b][3]-benzazepin
vom Pp. 1810C (Zers.),
Analog Beispiel XX, Stufen A, B und G, wobei man jedoch
von 2-]formyl-11H-p3n?rolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on,
6,11-Dihydro-9-formyl-5H~pyrrolo[2,1-b][3Jbenzazepin-11-on
bzw. 9-IOrmyl-11H-pyrrolo[2,1-b][3Jbenzazepin-11-on ausgeht»
erhält man 2-I?ormyl-11-(3-dimethylaminopropyliden)-11
H-pyrrolo[2,1 -b ][3 ]benzazepin, 9-3?ormyl-11 -(3-dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3Jbenzazepin
bzw. 9-3?omiyl-11-(3-dimethylaminopropyliden)-11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin
Beispiel XXI Arzneipräparate
Man stellt eine typische Tablettenmischung mit einem Gehalt von 5 mg 2-Pormyl-11-(3-dimethylaminopropyliden)-11H-pyrrolo[2,1-b][3jbenzazepin
pro Tablette her, indem man den Wirkstoff mit Calciumphosphat, Milchzucker und Stärke
unter Anwendung der aus der nachstehenden Tabelle ersichtlichen Mengen vermischt. Hach der gründlichen Durchmischung
der Komponenten vermengt man die trockene Masse weitere 3 Minuten. Dann preßt man das Gemisch zu Tabletten
mit einem Gewicht von jeweils etwa 129 mg. In. analoger Weise können Tabletten erzeugt werden, welche 2-IOrmyl-11-(3-dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydro-5H-pyrrolo-[2,1-b][3]benzazepin,
11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin
oder eine beliebige der neuen Verbindungen der Erfindung enthalten.
- 85 609883/ 1304
Tablettenrezeptur
Bestandteil mg pro Tablette
2-Pormyl-11-(3-dimethylaminopropyli-
den)-11H-pyrrolo[2,1-bj[3jbenzazepin 5
Calciumphosphat 52
Milchzucker 60
Stärke 10
Magnesiumstearat 1
8β
60988 3/130 4
Claims (1)
14985Y
SV
PATENTANSPRÜCHE
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel
oder ihrer pharmakologisch verträglichen Salze, wobei
die strichlierte Linie eine gesättigte oder ungesättigte
Bindung anzeigt,
η 3, 2, 1 oder 0 (X = Wasserstoffatom) ist, m 4, 3, 2S 1 oder O (Y = Wasserstoffatom) ist,
X und Y unabhängig voneinander jeweils
(1) ein Wasserstoffatom,
(2) ein Halogenatom,
(3) eine Formylgruppe,
(4) einen Nieder-alkanoylrest,
(5) einen Nieder-alkylrest,
(6) einen Nieder-alkoxycarbonylrest,
(7) einen Hydroxy-niedep-alkylrest,
(8) einen Perhalogen-nieder-alkylrest,
(9) einen Nieder-alkoxyrest,
(10) eine Cyangruppe,
(11) einen Perhalogen-nieder-alkylthiorest,
(12) einen Nieder-alkylthiorest,
(13) einen Nieder-alkylsulfonylrest,
(14) einen Perhalogen-nieder-alkylsulfonylrest,
(15) einen Nieder-alkylsulfinylrest,
(16) einen Perhalogen-nieder-alkylsulfinylrest,
- 87 -
609883/130 k
(17) eine Aminogruppe,
(18) einen Nieder-alkanoylaminorest,
(19) einen Nieder-alkylaminorest,
(20) einen Di-(nieder-alkyl)-aminorest,
(21) eine Hydroxylgruppe,
(22) einen N-Nieder-alkylcarbamoylrest,
(23) einen N,N-Di-(nieder-alkyl)-carbamoylrest,
(24) eine Nitrogruppe,
(25) einen Di-(nieder-alkyl)-sulfamoylrest,
(26) einen Nieder-alkoxycarbonylaminorest oder
(27) einen N-Nieder-alkylcarbamoyloxyrest
bedeuten und
2
R und R unabhängig voneinander jeweils
(1) ein Wasserstoffatom,
(2) einen Nieder-alkylrest,
(3) einen Nieder-alkenylrest oder
(4) einen Nieder-cycloalkylrest
darstellen oder
1 2
R und R miteinander verknüpft sind und zusammen mit
R und R miteinander verknüpft sind und zusammen mit
dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine
1-Piperidyl-, 1 -Pyrrolidyl- oder 4-Morpholinylgruppe
bilden,
dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel
HO CH9CH0CH0N
in der die strichlierte Linie, m und η jeweils die vorstehend
angegebene Bedeutung haben, X νχιά Y die vorstehende
Definition für Ί. "bzw. Y (mit Ausnahme dar Formyl-
1 2
gruppe) aufweisen imd 1 imd R die τοr&tsäende Definition für E' 'uZ"u Ί:ϊ~ (nii'5 ilusnsiiiie des WasssrstoffstGiBs) auf-
gruppe) aufweisen imd 1 imd R die τοr&tsäende Definition für E' 'uZ"u Ί:ϊ~ (nii'5 ilusnsiiiie des WasssrstoffstGiBs) auf-
Q. Π q Q C -*
14985Y
weisen,.
dehydratisiert und gegebenenfalls (anschließend oder zuvor), wenn X und/oder Y -CN ist (sind), eine Umsetzung mit
einer Nickel/Aluminium-Legierung in Ameisensäure durchführt, wobei eine Verbindung mit X und/oder Y = -CHO erhalten
wird, und anschließend gegebenenfalls, wenn minde-
1 2
stens einer der Reste R und R ein Nieder-alkylrest ist,
stens einer der Reste R und R ein Nieder-alkylrest ist,
CX Q-
durch Dealkylierung die Verbindung herstellt, bei der
1 2
einer der Reste R und R ein Wasserstoff atom darstellt.
einer der Reste R und R ein Wasserstoff atom darstellt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel
CHCH2CH2N
oder ihrer pharmakologisch verträglichen Salze, wobei η
2, 1 oder 0 (X = Wasserstoffatom) ist und der (die) Rest(e)
X sich in 2- und/oder 3-Stellung befindet (befinden).
3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel
in der einer der Heste X und Y ein Wasserstoffatom darstellt
und der andere dieser Reste ein Wasserstoffatom, eine Cyan- oder Formylgruppe oder ein C2__g-Alkanoylrest
ist.
- 89 -
603883/1304
14985Y
4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der Verbindungen
der nachstehenden allgemeinen Formel
in der die Reste X und Y unabhängig voneinander jeweils
(1) ein Wasserstoffatom,
(2) ein Halogenatom,
(3) eine Formylgruppe,
(4) einen Nieder-alkanoylrest,
(5) einen Nieder-alkylrest,
(6) einen Nieder-alkoxycarbonylrest,
(7) einen Hydroxy-nieder-alkylrest,
(8) einen Perhalogen-nieder-alkylrest,
(9) einen Nieder-alkoxyrest,
(10) eine Cyangruppe,
(11) einen Perhalogen-nieder-alkylthiorest,
(12) einen Nieder-alkylthiorest,
(13) einen Nieder-alkylsulfonylrest,
(14) einen Perhalogen-nieder-alkylsulfonylrest,
(15) einen Nieder-alkylsulfinylrest,
(16) einen Perhalogen-nieder-alkylsulfinylrest,
(17) e ine Amino grupp e,
(18) einen Nieder-alkanoylaminorest,
(19) einen Nieder-alkylaminorest,
(2G) einen Bi-(nieder-alkyl)-aminorest,
(21) eine Hydroxylgruppe,
(22) einen lM7ieder-aXkylcarbamoylrest9
(23) einen N,N-Di-(nieder-alkyI!)--carbamoylrest?
(24) eine Nitrogruppen
(25) e^ien Bi-(iiieder-alkyl) -sulfamojlrest
(26) eisisn iiieder—alkGivearbc-aylaminor-sst od©r
„ 90 603883/1304
14985Y Λ
(27) einen ΓΙ-Nieder-alkylcarbamoyloxyrest
bedeuten.
5· Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel
und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wobei
die strichlierte Linie eine gesättigte oder ungesättigte
Bindung anzeigt,
η 3, 2, 1 oder 0 (X = Wasserstoffatom) ist,
m 4, 3, 2, 1 oder 0 (Y = Wasserstoffatom) ist,
X und Y unabhängig voneinander jeweils
(1) ein Wasserstoffatom,
(2) ein Halogenatom,
(3) eine Pormylgruppe,
(4) einen Nieder-alkanoylrest,
(5) einen Nieder-alkylrest,
(6) einen Nieder-alkoxycarbonylrest,
(7) einen Hydroxy-nieder-alkylrest,
(8) einen Perhalogen-nieder-alkylrest,
(9) einen Nieder-alkoxyrest,
(10) eine Cyangruppe,
(11) einen Perhalogen-nieder-alkylthiorest,
(12) einen Nieder-alkylthiorest,
(13) einen Nieder-alkylsulfonylrest,
(14) einen Perhalogen-nieder-alkylsulfonylrest,
(15) einen Nieder-alkylsulfinylrest,
(16) einen Perhalogen-nieder-alkylsulfinylrest,
(17) eine Aminogruppe,
(18) einen Nieder-alkanoylaminorest,
(19) einen Nie&er-alkylaminorest,
(20) einen I3i-(nieder-alkyl)-aiainorest,
_ 9i -309883/130 4
14985Y
(21) eine Hydroxylgruppe,
(22) einen N-Nieder-alkylcarbamoylrest,
(23) einen N,N-Di-(nieder-alkyl)-carbamoylrest,
(24) eine Nitrogruppe,
(25) einen Di-(nieder-alkyl)-sulfamoylrest,
(26) einen Nieder-alkoxycarbonylaminorest oder
(27) einen N-Nieder-alkylcarbamoyloxyrest
bedeuten und
2
R und R unabhängig voneinander jeweils
(1) ein Wasserstoffatom,
(2) einen Nieder-alkylrest,
(3) einen Nieder-alkenylrest oder
(4) einen Nieder-cycloalkylrest
. darstellen oder 2
R und R miteinander verknüpft sind und zusammen mit
dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine
1-Piperidyl-, 1-Pyrrolidyl- oder 4-MorpholinyIgruppe
bilden.
1-Piperidyl-, 1-Pyrrolidyl- oder 4-MorpholinyIgruppe
bilden.
6. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß η 2, 1 oder 0 (X = Wasserstoffatom) ist und X sich in 2-
oder 3-Stellung befindet.
7. Verbindungen nach Anspruch 5 mit der nachstehenden allgemeinen Formel
und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wobei einer
der Reste X und Y ein Wasserstoffatom darstellt und der
andere dieser Reste ein Wasserstoffatom,, eine Cyan- oder
Pormylgruppe oder ein G5 K-Alkanoylresi ist.
andere dieser Reste ein Wasserstoffatom,, eine Cyan- oder
Pormylgruppe oder ein G5 K-Alkanoylresi ist.
t"| 3 O Q
'J -y/ O Q
H985Y
8. Verbindungen nach Anspruch 5 mit der nachstehenden
allgemeinen Formel
und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wobei
die Eeste X und Y unabhängig voneinander jeweils
(1) ein Wasserstoffatom
(2) ein Halogenatom,
(3) eine Pormylgruppe,
(4) einen Nieder-alkanoylrest,
(5) einen Nieder-alkylrest,
(6) einen Nieder-alkoxycarbonylrest,
(7) einen Hydroxy-nieder-alkylrest,
(8) einen Perhalogen-nieder-alkylrest,
(9) einen Nieder-alkoxyrest,
(10) eine Cyangruppe,
(11) einen Perhalogen-nieder-alkylthiorest,
(12) einen Nieder-alkylthiorest,
(13) einen Nieder-alkylsulfonylrest,
(14) einen Perhalogen-nieder-alkylsulfonylrest,
(15) einen Nieder-alkylsulfinylrest,
(16) einen Perhalogen-nieder-alkylsulf inylrest,
(17) eine Amino gruppe,
(18) einen Nieder-alkanoylaminorest,
(19) einen Nieder-alkylaminorest,
(20) einen Di-(nieder-alkyl)-aminorest,
(21) eine Hydroxylgruppe,
(22) einen, .H-fiieder-alkylcarbamoylrest,, .
(23) einen NfN-Di-(nieder-alkyl)-carbamoylrest,
(24) eine Nitrogruppe,
(25) einen Di-(nieder-alkyl)-sulfamoylrest,
(26) einen Nieder-alkoxycarbonylaminorest oder
(27) einen N-Nieder-alkylcarbamoyioxyrest
bedeuten.
- 93 -
609883/ 1 304
9. Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel
in der die strichlierte Linie eine ungesättigte oder
gesättigte Bindung anzeigt,
η 3, 2, 1 oder 0 (X = Wasserstoffatom) ist,
m 4, 3, 2,r 1 oder 0 (Y = Wasserstoffatom) ist sowie
X und Y unabhängig voneinander jeweils
(1) ein Wasserstoff atom,
(2) ein Halogenatom,
(3) einen Nieder-alkanoylrest,
(4) einen Nieder-alkylrest,
(5) einen Nieder-alkoxycarbonylrest,
(6) einen Hydroxy-nieder-alkylrest,
(7) einen Perhalogen-nieder-alkylrest,
(8) einen Nieder-alkoxyrest,
(9) eine öyangruppe,
(10) einen Perhalogen-nieder-alkylthiorest,
(11) einen Nieder-alkylthiorest,
(12) einen Nie&er-alkylsulfonylrest,
(13) einen Perhalogen-nieder-alkylsulfonylrest,
(14) einen Nieder-alkylsulfinylrest,
(15) einen Perhalogen-nieder-alkylsulfinylrest,
(16) eine Aminogruppe,
(17) einen Nieaer-alkanoylaminorest?
(18) einen Hieäer-alkylarainoröEi;,
(19) einen Di-(nieder-alkyl)-aminorest?
(20) eine Hydroxylgruppe,
(21) einen N-Nieder-alkylcarbainoyirestj
(22) einen K,K-Si-(nieder-alkyl)-earl32si93rlrest,
(23) eine Nitrogruppes
- 94 -
6 0 9 8 8 3/1304
14985Y
(24) einen Di-(nieder-alkyl)-sulfamoylrest,
(25) einen Nieder-alkoxycarbonylaminorest oder
(26) einen N-Nieder-alkylcarbamoyloxyrest
bedeuten und R^ und R^1 die im Anspruch 1
genannte Bedeutung haben.
Verbindungen nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß η 2, 1 oder 0 (X = Wasserstoff atom) ist und X sich in
2- oder 3-Stellung befindet.
11. Verbindungen nach Anspruch 9 rait der nachstehenden allgemeinen
Formel
Χα /R1
CH9CH9CH9N 9
^ ^R
in der einer der Reste X und Y ein Wasserstoffatom dar-
α α
stellt und der andere dieser Reste ein Wasserstoffätom,
eine Cyangruppe oder ein C2_g-Alkanoylrest ist.
12. Verbindungen nach Anspruch 9 niit der nachstehenden allgemeinen
Formel
in der die Reste X und Y unabhängig voneinander jeweils
α ot
(1) ein Wasserstoffatom,
(2) ein Halogenatom,
(3) einen Nieder-alkanoylrest,
(4) einen Nieder-alkylrest,
09883/1304
H985Y
(5) einen Nieder-alkoxycarbonylrest,
(6) einen Hydroxy-nieder-alkylrest,
(7) einen Perhalogen-nieder-alkylrest,
(8) einen Nieder-alkoxyrest,
(9) eine Cyangruppe,
(10) einen Perhalogen-nieder-alkylthiorest,
(11) einen Nieder-alkylthiorest,
(12) einen Nieder-alkylsulfonylrest,
(13) einen Perhalogen-nieder-alkylsulfonylrest,
(14) einen Nieder-alkylsulfinylrest,
(15) einen Perhalogen-nieder-alkylsulfinylrest,
(16) eine Aminogruppe,
(17) einen Nieder-alkanoylaminore st,
(18) einen Nieder-alkylaminorest,
(19) einen Di-(nieder-alkyl)-aminorest,
(20) eine Hydroxylgruppe,
(21) einen N-Nieder-alkylcarbamoylrest,
(22) einen N,N-Di-(nieder-alkyl)-carbamoylrest,
(23) eine Nitrogruppe,
(24) einen Di-(nieder-alkyl)-sulfamoylrest,
(25) einen Nieder-alkoxycarbonylaminorest oder
(26) einen N-Nieder-alkylcarbamoyloxyrest
bedeuten.
13. Arzneimittel, gekennzeichnet durch, einen Gehalt an mindestens
einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel
und/oder mindestens eines pharmakQlogiseh verträglichen
Salzes davon, wobei in der allgemeinen Formel
- 36 -
609883/1304
die strichlierte Linie eine gesättigte oder ungesättigte
Bindung anzeigt,
η 3,2,1 oder 0(X= Wasserstoff atom) ist, m 4, 3, 2, 1 oder 0 (Y = Wasserstoffatom) ist,
X und Y unabhängig voneinander jeweils
(1) ein Wasserstoffatom,
(2) ein Halogenatom,
(3) eine Formylgruppe,
(4) einen Nieder-alkanoylrest,
(5) einen Nieder-alkylrast,
(6) einen Nieder-alkoxycarbonylrest,
(7) einen Hydroxy-nieder-alkylrest,
(8) einen Perhalogen-nieder-alkylrest,
(9) einen Nieder-alkoxyrest,
(10) e ine Cy angrupp e,
(11) einen Perhalogen-nieder-alkylthiorest,
(12) einen Nieder-alkylthiorest,
(13) einen Nieder-alkylsulfonylrest,
(14) einen Perhalogen-nieder-alkylsulfonylrest,
(15) einen liieder-alkylsulfinylrest,
(16) einen Perhalogen-nieder-alkylsulfinylrest,
(17) eine Aminogruppe,
(18) einen Nieder-alkanoylaminor-est,
(19) einen Nieder-alkylaminorest,
(20) einen Di-(nieder-alkyl)-aminorest,
(21) eine Hydroxylgruppe,
(22) einen N-Nieder-alkylcarbamoylrest,
(23) einen N,N-Di-(nieder-alkyl)--carbamoylrest,
(24) eine Nitrogruppe,
(25) einen Di-(nieder-alkyl)-sulfamoylrest,
(26) einen Kisdsr-alko^ycarbonylaminorest oder
(27) einen N-Nieder-alkylcarbamoyloxyrest
bedeuten und
2
R und R miteinander verknüpft sind und mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine 1-Piperidyl-j
1-Pyrrolidyl- oder 4-Morpholinylgruppe bilden, oder
Wasserstoff^ Alfc^l, Alkenyl oder Cycloalkyl bedeuten.
G09883/1304 - 97 -
neben den üblichen Hilfs- und/oder Konfektionierungsmitteln.
609883/1 3D
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0708090A1 (de) | 1994-10-07 | 1996-04-24 | Rhone-Poulenc Agrochimie | Zwischenprodukte für die Synthese von Pestiziden |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4148903A (en) * | 1977-07-28 | 1979-04-10 | Merck & Co., Inc. | Antipsychotic, antiserotonin and antihistaminic pyrrolo[2,1-b][3]benzazepines |
| JPH0487401U (de) * | 1990-12-06 | 1992-07-29 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3428677A (en) * | 1962-09-24 | 1969-02-18 | Merck & Co Inc | Chemical compounds and methods of preparing same |
| US3499037A (en) * | 1966-05-31 | 1970-03-03 | Merck & Co Inc | Preparation of trifluoromethyl substituted dibenzocycloheptenes |
-
1976
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-
1980
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- 1980-10-30 HK HK605/80A patent/HK60580A/xx unknown
-
1981
- 1981-12-30 MY MY227/81A patent/MY8100227A/xx unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3428677A (en) * | 1962-09-24 | 1969-02-18 | Merck & Co Inc | Chemical compounds and methods of preparing same |
| US3499037A (en) * | 1966-05-31 | 1970-03-03 | Merck & Co Inc | Preparation of trifluoromethyl substituted dibenzocycloheptenes |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| CA 54 (1960), Spalte 9888f * |
| CA 54, 1960, Sp. 9888 f |
| CA 70 (1969), Ref. 77667a * |
| CA 71 (1969), Ref. 91169s * |
| CA 79 (1973), Ref. 42570x * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0708090A1 (de) | 1994-10-07 | 1996-04-24 | Rhone-Poulenc Agrochimie | Zwischenprodukte für die Synthese von Pestiziden |
| US6271392B1 (en) | 1994-10-07 | 2001-08-07 | Rhone-Poulenc Inc. | Intermediates useful for the synthesis of 1-arylpyrrole pesticides |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0132225B2 (de) | 1989-06-29 |
| FR2315935A1 (fr) | 1977-01-28 |
| FR2315935B1 (de) | 1978-11-17 |
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| GB1499047A (en) | 1978-01-25 |
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| HU177866B (en) | 1982-01-28 |
| CH626893A5 (en) | 1981-12-15 |
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| AU1548876A (en) | 1978-01-05 |
| SE424076B (sv) | 1982-06-28 |
| ZA763990B (en) | 1978-02-22 |
| CY1091A (en) | 1980-12-27 |
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| GR60851B (en) | 1978-08-31 |
| CH626617A5 (en) | 1981-11-30 |
| NL188287C (nl) | 1992-05-18 |
| MY8100227A (en) | 1981-12-31 |
| JPS527996A (en) | 1977-01-21 |
| CH626616A5 (en) | 1981-11-30 |
| SE7607534L (sv) | 1977-01-03 |
| CA1092105A (en) | 1980-12-23 |
| PT65295A (en) | 1976-07-01 |
| CH626366A5 (en) | 1981-11-13 |
| PT65295B (en) | 1978-05-10 |
| BE843678A (fr) | 1977-01-03 |
| DE2629877C2 (de) | 1989-01-05 |
| AU499122B2 (en) | 1979-04-05 |
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