DE1910291C - 5H-Dibenz eckige Klammer auf b,f eckige Klammer zu azepine - Google Patents

Description

_x\ \/\ Nach dem zweiten Verfahren stellt man die unter die

ι !ι !j ^x ι— CH — COOH allgemeine Formel I fallenden freien Carbonsäuren

I Il Il J (I) 35 und ihre Salze her, indem man eine Verbindung der

ν / \Z' allgemeinen Formel III

worin R₁ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und R₁ ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, und deren Salze mit anorganischen I |j I I mn
und organischen Basen wertvolle therapeutische Eigenschäften besitzen. Sie wirken insbesondere antun- 45 flammatorisch und antiödematös, analgetisch und antipyretisch mit günstigem therapeutischem Index und weisen nur geringe gastrointestinale Nebenwirkungen auf und können oral, rektal oder parenteral, insbesondere intramuskulär, zur Therapie von rheumatischen, 50

arthritischen und anderen entzündlichen Krankheiten in welcher X eine zur Carboxylgruppe hydrolysierbare angewendet werden. Überdies eignen sich die Verbin- Gruppe, insbesondere die Cyanogruppe, eine Carbon dungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze als säureimidoestergruppe, eine Carbonsäureestergruppe Mittel zur Absorption ultravioletter Strahlen für kos- oder die Carbamoylgruppe, die Thiocarbamoylgruppe, metische Zwecke, z. B. als Bestandteile von Sonnen- 55 die am Stickstoff einfach oder doppelt alkylsubstituiert schutzcrems. sein kann, wobei im Falle doppelter Substituierung die

Zur Herstellung der neuen Verbindungen der allge- beiden Alkylgruppen über ein Sauerstoffatom vermeinen Formel I und ihrer Salze unterwirft man eine bunden sein können, und R₁ und R₁ ¹ die unter Formel I Verbindung der allgemeinen Formel II und Il angegebene Bedeutung haben, in alkalischem

_R 60 oder saure Medium hydrolysiert, gewünschtenfalls

■ * aus einem im ersteren Fall erhaltenen Salz die Carbon-

, \ , /\, ' säure freisetzt und bzw. oder die erhaltene Carbon-

1 CH CN säure in ein Salz mit einer anorganischen oder orga-

i (II) nischen Base überführt.

^xr/\>' ⁶5 Beispielsweise hydrolysiert man einen unter die all-

y gemeine Formel III fallenden Carbonsäureester oder

I Carbonsäureimidoester durch Kochen in einer alka-

R-i¹ nolisch-wäßrigen Alkalilauge. Die Hydrolyse von ent-

sprechenden Nitrilen, Amiden, Thioamiden oder Thiomorpholidcn erfolgt beispielsweise in derselben Weise oder durch Erhitzen mit Mineralsäure, z. B.

konzentrierter Salzsäure, wäßriger Schwefelsäure oder , \ .• \ q^ CO—O R

wasserfreier Phosphorsäure. Energischere Bedingun- * Il I! I ^K*

gen werden angewendet, wenn zugleich mit der Hydrolyse der Gruppe X eine niedere Alkanoylgruppe, bzw. eine Benzylgruppe R₁ ¹ abgespalten werden soll. Die alkalische Hydrolyse eines Carbonsäurederivates und gleichzeitige Abspaltung eines Alkanoylrestes R,¹ io wird z. B. mit Hilfe eines Alkalihydroxids in einem in welcher R₁ ¹¹¹ eine niedere Alkanoylgruppe mit 1 bis höhersiedenden hydroxylgruppenhaltigen Lösungs- 4 Kohlenstoffatomen und R₄ eine niedere Alkylgruppe mittel, wie Äthylenglykol durchgeführt, während die mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R₁ die saure Hydrolyse und gleichzeitige Abspaltung eines unter Formel I angegebene Bedeutung hat, Diboran in Benzylrestes R₁ ¹ z. B. durch Erwärmen mit konzen- 15 einem ätherartigen Lösungsmittel in der Kälte eintrierter Bromwasserstoffsäure erfolgt wirken läßt Als Reaktionsmedium dient beispiels-

Die unter die allgemeine Formel III fallenden Nitrile weise Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dioxan, Mewerden auf verschiedenen Wegen, die insbesondere von thylenglykoldimetbyläther oder Diäthylenglykoldimeder Stellung der Seitenkette und der Bedeutung von R₁ thyläther. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise abhängig sind,-hergestellt. Die S-Acetyl-lO.ll-dihydro- ao zwischen — 30⁰C und Raumtemperatur. Das Diboran 5H dibenz[b,f]azepin-2-carbonsäure kann gewünsch- wird z.B. aus Bortrifluorid-ätherat und Natriumbortenfalls auch aus 2,5-Diacetyl-10,ll-dihydro-5H-di- hydrid entweder in einer separaten Apparatur entbenz[b,f]azepin, dessen Herstellung weiter unten er- wickelt und in das Reaktionsgemisch eingeleitet, oder läutert ist, durch Oxydation z. B. mittels wäßriger in situ gebildet

Natriumhypochloritlösung in Dioxan, hergestellt wer- as Die «-C-alkylierten Ester als Ausgangsstoffe erhält den. Die erhaltene Carbonsäure wird mit Diboran in man, indem man auf eine Verbindung der allgemeinen einem ätherischen Lösungsmittel zu dem entsprechen- Formel IHb den 10,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-methanol

oder bei Vorliegen einer 5-Alkanoylgruppe im Aus- y CH₁—COOR₄

gangsstoff zu dem entsprechenden 5-Alkyl-10,ll-di- 30 hydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-methanol reduziert. /\^

Man kann die obengenannte Carbonsäure auch zu- N

nächst in ihre Methylester überführen und letztere mit

Lithiumaluminiumhydrid in einem ätherartigen Lö- ο iv

sungsmittel reduzieren. 10,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]- 35

azepin-2-methanol und entsprechend der Definition in welcher R₄ die unter Formel III a angegebene Befür R₁ ¹ substituierte Derivate desselben erhält man deutung hat und R,™ eine niedere Alkylgruppe mit ferner auch durch Reduktion oder Hydrierung der 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder eine niedere Alkaentsprechenden 10,ll-Dihydro-SH-dibenz[b,f]azepin- noylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, 2-carboxaldehyde, deren Herstellung weiter unten er- 40 in Gegenwart der im wesentlichen äquimolaren Menge läutert ist eines alkalischen Kondensationsmittels in einem ge-

Die derart auf verschiedenen Wegen erhaltenen eigneten Lösungsmittel, wie z.B. Hexamethylphos-Hydroxyverbindungen werden entweder in üblicher phorsäure-triamid oder Dimethylformamid, eine im Weise, z. B. mittels Phosphortribromid, Phosphorpen- wesentlichen äquimolare Menge eines reaktionstachlorid oder Thionylchlorid in entsprechende Brom- 45 fähigen Methylesten einwirken läßt. Verbindungen der oder Chlorverbindungen übergeführt oder zunächst in allgemeinen Formel HIb, in welcher R,^IV eine niedere ihre Alkalimetallverbindungen umgewandelt, die man Alkanoylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen behieraufmitSulfonsäurehalogeniden,z. B. mit p-Toluol- deutet, werden unter Hydrolyse des Esters und Absulfonsäurechlorid, zu entsprechenden Sulfonsäure- spaltung der Alkanolygruppe in alkalischem Medium estern umsetzt. Die genannten Brom-, Chlor- oder 50 hydrolysiert.

Sulfonyloxyverbindungen werden nun mit Alkali- Der allgemeinen Formel III entsprechende Thio-

cyaniden zu den unter die allgemeine Formel III amide, mono- und disubstituierte Thioamide und insfallenden Nitrilen umgesetzt. besondere Thiomorpholide von Carbonsäuren der all-

Aus den Nitrilen werden gewünschtenfalls weitere, gemeinen Formel I werden, ausgehend von Verbinebenfalls und zum Teil leichter zu freien Säuren der 55 düngender allgemeinen Formel HIc allgemeinen Formel I hydrolysierbare funktionell

Derivate dieser Säuren in üblicher Weise hergestellt. ^v _ co _ CH₃ Die Umwandlung der Nitrile in Imidoalkylester-

hydrochloride und Hydrolyse derselben zu ent- /. ,.. (IIIc)

sprechenden, auch unter die allgemeine Formel III 60 -^y ^

fallenden niederen Alkylestern wurde bereits erwähnt.

Unter die allgemeine Formel 111 fallende Amide wer- _{R u}

den z. B. durch Einwirkenlassen von Wasserstoffper- *

oxid auf die entsprechenden Nitrile in wäßrigem

Aceton oder wäßrigen, niederen Alkanoleh bei Tem- 65 in welcher R₁" ein Wasserstoffatom, eine niedere

peraturen von 40 bis 6O⁰C erhalten. Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen oder

Die N-alkylierten Ester als Ausgangsstoffe erhält eine niedere Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff-

man. indem man z. B. auf eine Verbindung der allge- atomen bedeutet, nach den Methoden von W i 11 g e-

redt bzw. Wi 11 gerοdt-Kiηd 1 er, herge- nitrii™Β™^?™?*?*£*ίfin JSro"! «teULNachdiesenMeüiodenwirdeineVerbindüngder reaktion in ^ 2-Acetyl-5-a^l-10^o^ydro-5

allgemeinen FormelIHc mit Ammoniumpolysulfid ben4M]a«P">der^&*%^™^ήftWVeK"

bzw. mit Ammoniak oder einem primären oder sekun- Gemäß einem dritten Verfahren stellt.man Verbm-

därenAmin und Schwefel erhitzt. Die Umsetzung einer 5 düngen der aUgememen ^Fo™*£ ™£^en^_e ^R* "*

Verbindung der allgemeinen Formel HIc mit Ammo- Wasserstoffatom ?ed^eut"\ T^¹¹¹If¹ ~T r"^w

niumpolysulfid wird beispielsweise in einem Medium, Formel II angegebene bwu« i "». _a, 1" „,!f'f

in denVeine oder vorzugsweise beide Reaktäcnskompo- Salze her, indem man eine Verbindung der allgememen

nenten mindestens teilweise löslich sind, z. B. Dioxan, Formel IV

im geschlossenen Gefäß bei Temperaturen um 160 to ^

bis 220⁰C durchgeführt. Nach der Modifikation von ι

K i η d 1 e r kann man eine Verbindung der allgemeinen y\^, V/% ΓΗ CO OH Formel III c beispielsweise mit wäßrigem oder wasser- ( \\ f |

freiem Ammoniak oder mit einem niederen Mono- ; P | 1 (·")

oder Dialkylamin oder Piperidin und mit Schwefel, 15

ebenfalls im geschlossenen Gefäß und gegebenenfalls ¹T

in Anwesenheit von Pyridin bei Temperaturen von I

140 bis 18O⁰C umsetzen. Gemäß der gebräuchlichsten ^Rt

Ausf ührungsform der Kindler-Modifikation verwendet , . .

man als Amin Morpholin, dessen Siedepunkt von «, in welcher R_t ^m eine niedere Alkanoylgruppe mit 1 bis 138°C den Gebrauch von Druckgefäßen unnötig 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und K₁ die unter macht. Beispielsweise kocht man die Verbindung der Formel I angegebene Bedeutung hat, in alkalischem allgemeinen Formel IIIc und Schwefel in überschüssi- oder saurem Medium hydrolysiert und gewunscntengem Morpholin einige Zeit, z. B. etwa 5 bis 40 Stunden, falls aus dem gegebenenfalls zunächst erhaltenen Salz unter Rückfluß. Das unter die allgemeine Formel III 25 die Carbonsäure freisetzt und bzw. oder die freie fallende Morpholid einer Thiosäure der folgenden Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder Formel HId organischen Base überführt.

Die Hydrolyse erfolgt in üblicher Weise, beispiels-

^s weise durch Erhitzen der Verbindungen der allgemei-

_N Il / \ 30 nen Formel IV mit wäßrig-organischen oder orga- Y 1-CH₁-C-N O nischen Alkalihydroxidlösungen bzw. Mineralsäuren.

\ / Es sind jedoch im allgemeinen energischere Reaktions-

/ \/ bedingungen notwendig als z. B. für die Hydrolyse

N (IHd) von unter die allgemeine Formel III fallenden Alkyl-

35 estern. Deshalb wird die Hydrolyse vorzugsweise bei

R_tn hohen Temperaturen entweder im geschlossenen Ge

fäß oder in einem höhersiedenden Medium, wie z. B.

in welcher R_t ^u die unter Formel HI angegebene Be- Äthylenglykol, bei dessen Siedetemperatur durchgedeutung hat, wird ebenso hydrolysiert wie die bei führt. Wie bereits erwähnt, können die Hydrolyse anderen Ausführungsformen erhaltenen Thioamide, 40 einer Verbindung der allgemeinen Formel III zur entz. B. durch Kochen mit alkanolischcr oder alkano- sprechenden freien Säure bzw. einem Salz derselben lisch-wäßriger Kalilauge oder Natronlauge. Von den und die Abspaltung einer in 5-Stellung befindlichen als Ausgangsstoffen für die Willgerodt- und Will- niederen Alkanoylgruppe auch im gleichen Arbeitsgang gerodt-Kindler-Renktionen benötigten Verbindungen durchgeführt werden.

sind das 3,5-Diacetyl-iO,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]- 45 Zu den gleichen Verbindungstypen der allgemeinen azepin und das 3-Acetyl-10,ll-dihydro5H-dibenz[b,f]- Formel I wie das drittgenannte Verfahren führt ein azepin bekannt. Aus den in 5-Stellung unsubstituierten mit diesem verwandtes, viertes Herstellungsverfahren, 3-Acetylverbindungen erhält man Verbindungen mit gemäß welchem man Verbindungen der allgemeinen anderen niederen Alkanoylgruppen oder mit niederen Formel V Alkylgruppen als Substituenten R₁ ¹¹ durch Alkanoy- 50 lierung mit Ameisensäure-Acetanhydrid-Gemischen oder mit Acetylchlorid, Piopionylchlorid oder Butyryl-

chlorid bzw. durch Umsetzung mit niederen Alkylhalo- f ^ \ ^Nvj— CH — CO — OR₄

geniden, wie Methyljodid, bei erhöhten Temperaturen, z. B. in Methanollösung im geschlossenen Gefäß. 55

Die in 2-Stellung durch die Acetylgruppe substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel IHc, in welchen R₁ ¹¹ eine niedere Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, werden hergestellt, indem man ein 5-Alkyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]- 60 azepin mit Ν,Ν-Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid nach der Methode von Vilsmeyerzu dem entsprechend substituierten 5-Alkyl-10,H-dihydro5 H - dibenz[b,f]azepin- 2 -carboxaldehyd umsetzt, und in bekannter Weise in das 5-Alkyl-10,ll-dihydro- 65 in welcher R₁ die unter Formel I genannte Bedeutung 5H-dibenz[b,f]azepin-2-carboxaldoxim überführt. Das hat und R₄ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylletztere wird durch Erhitzen mit Acetanhydrid in das gruppe oder die Benzylgruppe bedeutet, in Gegenwart 5-Alkyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-carbo- von konzentrierten Lösungen von Bromwasserstoff bei

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erhöhter Temperatur umsetzt, oder indem man auf Alkalihydroxid in organischem oder organisch-wäßrieine Verbindung der allgemeinen Formel V, in welcher gern Medium oder, falls weder A₁ noch A_t eine Cyano-R₄ mit Ausnahme der Alkylgruppe die obige Bedeu- gruppe ist, auch mit einem Alkalialkanolat in wassertung hat, katalytisch aktivierten Wasserstoff einwirken freiem Medium oder, falls A_t kein Acetylrest ist, auch läßt und gewünschtenfalls die erhaltene Carbonsäure 5 mit einer Mineralsäure in organisch-wäßrigem Medium in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen reagieren läßt, aus dem bei Verwendung eines Alkali-Base überführt. Beispielsweise erwärmt man eine Ver- hydroxids gegebenenfalls zunächst erhaltenen Alkalibindung der allgemeinen Formel V mit gesättigter, salz einer Dicarbonsäure die Säure freisetzt und bis zur wäßriger Bromwasserstoffsäure auf· Temperaturen Abspaltung der äquimolaren Menge Kohlendioxid und zwischen etwa 8O⁰C und Siedetemperatur. Die kata- io gegebenenfalls Kohlenmonoxid erhitzt, und gewünschlytische Hydrogenolyse zur. Abspaltung des Benzyl- tenfalls eine erhaltene freie Monocarbonsäure in ein restes erfolgt beispielsweise in Gegenwart von Edel- Salz mit einer anorganischen oder organischen Base metallkatalysatoren oder von Raney-Nickel in ge- überführt bzw. aus einem erhaltenen Salz einer Monoeigneten organischen Lösungsmitteln, wie Äthanol carbonsäure der allgemeinen Formel 1 die letztere oder Dioxan, bei normalem oder mäßig erhöhtem 15 freisetzt.

Druck und ebensolcher Temperatur. Wie bereits weiter Die Umsetzungen mit Alkalihydroxiden, insbeson-

oben angegeben, kann die Abspaltung der Benzyl- dere Natrium- oder Kaliumhydroxid, werden vorzugsgruppe mittels Bromwasserstoffsäure auch im gleichen weise in der Wärme durchgeführt. Als Reaktions-Arbeitsgang durchgeführt werden wie die saure Hy- medium dient ζ. B. ein niederes Alkanol, wie Methanol, drolyse einer hierzu geeigneten Verbindung der allge- 20 Äthanol, Isopropanol oder n-Butanol, weiter ein meinen Formel III. Alkandiol oder ein Monoalkyläther desselben, z. B.

Nach einem fünften Verfahren stellt man Verbin- Äthylenglykol, 2-Methoxyäthanol oder 2-Äthoxydungen der allgemeinen Formel I her, in denen R₁ von äthanol, wobei den genannten Lösungsmitteln gege-Wasserstoff verschieden ist, indem man eine Verbin- benenfalls Wasser im Volumenverhältnis von etwa dung der unter die allgemeine Formel I fallenden allge- 25 10:1 bis 1: 2 zugefügt wird. Ferner kann als Reaktionsmeinen Formel VI medium auch Wasser oder z. B. ein Gemisch von

Wasser mit wasserlöslichen, ätherartigen Lösungs-

1 * mitteln, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, verwendet

I werden.

1— CH — CO — OH 30 Während bei der Umsetzung mit Alkalihydroxiden

I (Vl) unter energischen Reaktionsbedingungen, z. B. in

. / _N / \> einem siedenden Gemisch von Äthylenglykol oder

N n-Butanol mit wenig Wasser, im vorgenannten Ver

fahren direkt Salze von Monocarbonsäuren der allge-

H 35 meinen Formel I entstehen, erhält man unter milderen

Bedingungen, z. B. in den niedersten Alkanolen, ge-

in welcher R₁ die unter Formel I angegebene Bedeutung gebenenf alls zunächst Salze von Dicarbonsäuren. Aus hat, mit einem reaktionsfähigen Ester eines niederen diesen werden verfahrensgemäß die entsprechenden Alkanols umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Dicarbonsäuren freigesetzt und anschließend zu Ver-Carbonsäure der allgemeinen Formel I in ein Salz mit 40 bindungen der allgemeinen Formel I zersetzt,
einer anorganischen oder organischen Base überführt. Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VIl werden

Beispielsweise erhitzt man eine Verbindung der allge- beispielsweise ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel Vl in einem organischen Lösungsmittel, meinen Formel HI, in denen X durch eine niedere z. B. Chloroform, Benzol, Toluol oder Methanol, Carbonsäurealkylestergruppe (niedere Alkoxycarbonötigenfalls im geschlossenen Gefäß, mit einem niede- 45 nylgruppe) oder die Cyanogruppe, R₁ durch ein ren Alkylhalogenid, wie Methyl- oder Äthyljodid oder Wasserstoffatom, R_s durch ein Wasserstoffatom, die -chlorid. Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, hergestellt

Gemäß einem sechsten Verfahren erhält man Ver- Man kondensiert solche niederen Alkylester bzw.

bindungen der allgemeinen Formel I, in denen R₁ Nitrile mit niederen Dialkylcarbonaten, niederen die Methylgruppe bedeutet und ihre Salze, indem man 50 Oxalsäuredialkylestern oder Essigsäurealkylestern mil eine Verbindung der allgemeinen Formel VII Hilfe von Alkalimetallalkanolaten in niederen Alka

nolen oder beispielsweise auch in inerten organischer

^Ri Lösungsmitteln, wie Benzol oder Toluol, und setzt di(

\ — . ' Alkalimetallverbindungen der erhaltenen Konden

1; ,— C — A₁ 55 sationsprodukte zur Einführung der Alkylgruppe R₁

(VIl) ™^l Alkylhalogeniden von höchstens 2 Kohlenstoff

/\ /\ α atomen um.

N * Zur Herstellung der Salze entsprechend der allge

< meinen Formel 1 eignen sich anorganische und orga

R₂ 60 nische Basen, die in den in Frage kommenden Do

sierungen keine physiologische Eigenwirkung zeige:

in welcher R₁ ¹ eine Alkylgruppe mit höchstens oder aber eine erwünschte Wirkung, z. B. parenteral 2 Kohlenstoffatomen, A₁ eine niedere Alkoxycarbonyl- Applikationsformen insbesondere eine lokalanästhc gruppe (— CO — O-Alkyl) oder die Cyanogruppe und tische Wirkung, ausüben. Geeignete Salze sind z. I A₈ eine niedere Alkoxycarbonylgnippe, eine niedere 65 Natrium-.Kalium-jLilhium-.Magnesium-, Calcium-un Alkoxalylgruppe (— CO — CO — O-Alkyl), die Cy- Ammoniumsalze, sowie Salze mit Äthylamin,Triäthy anogruppe oder die Acetylgruppe bedeutet, und R₂ die amin, Äthanolamin, Diäthanolamin, 2-Dimeihy unter Formel 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem aminoäthanol, 2-Diäthylamino-älhanol, Äthylcndii

209 648 272

«:■

9 10

min, Benzylamin, Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Mor- In den nachfolgenden Beispielen sind die Tempera-

pholin, 1-Athylpiperidin oder 2-Piperidinoäthanol. türen in Celsiusgraden angegeben.

Doseneinheitsformen für die orale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10 und B e i s ρ i e 1 1 90% einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder 5 io,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-essigsäure eines pharmakologisch unbedenklichen Salzes einer

unter diese allgemeine Formel fallenden Carbonsäure. Eine Lösung von 6 g S-Benzyl-lO.ll-dihydro-SH-di-

Zu ihrer Herstellung kombiniert man die Wirkstoffe benz[b,f]azepin-2-acetonitril in 90 ml absolutem Äther

z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie und 60 ml absolutem Äthanol wird unter Rühren und

Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie io Feuchtigkeitsausschluß auf 5° abgekühlt. Während

Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner 3 Stunden wird in die Lösung trockener Chlorwasser-

Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulose- stoff eingeleitet, wobei die Temperatur 5° nicht über-

derivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz steigen soll. Anschließend wird während weiteren

von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat 5 Stunden bei Raumtemperatur Chlorwasserstoff ein-

oder Polyäthylenglykolen von geeigneten Molekular- 15 geleitet. Dann läßt man die Lösung 15 Stunden bei

gewichten, zu Tabletten oder zu Drageekernen, Letztere Raumtemperatur stehen und dampft sie unter 11 Torr

überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zucker- bei 40° Badternperatur zur Trockene ein. Den Rückstand

lösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk löst man in 20 ml Wasser, überschichtet mit 40 ml

und bzw. oder Titandioxid enthalten können, oder mit Äther und erhitzt das Ganze I¹I_x Stunden unter Rück-

einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln ao fluß auf dem Wasserbad. Anschließend kühlt man ab,

oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen trennt die Är.herphase ab und extrahiert die wäßrige

Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. Lösung nochmals mit 30 ml Äther. Die vereinigten

zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Ätherlösungen werden über Magnesiumsulfat ge-

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung trocknet und unter 11 Torr bei 40° eingedampft,

von Tabletten und Dragees näher erläutern: as Der zurückbleibende, rohe 10,ll-Dihydro-5H-di-

a) 1000,0 g Wirkstoff werden mit 550,0 g Lactose benz[b,f]azepin-2-essigsäure-äthylester wird in 200 ml und 292,0 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung Äthanol und 50 ml 2 η-Natronlauge gelöst. Die Lösung mit einer alkoholischen Lösung von 8,0 g Gelatine wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht und unter befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem H Torr bei 50° zur Trockene eingedampft. Den RückTrocknen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g 30 stand löst man in 100 ml Wasser. Die wäßrige Lösung Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0 g kolloidales wird mit 50 ml Äther extrahiert. Die ätherische Phase Siliciumdioxid zu und preßt die Mischung zu 10 000 wird abgetrennt und die wäßrige Phase durch Zugabe Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirk- von 2 η-Salzsäure angesäuert. Das ausgeschiedene öl stoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur wird in 100 ml Äther gelöst, die ätherische Lösung feineren Anpassung der Dosierung versehen sein 35 mit 20 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat können. getrocknet. Hierauf engt man sie unter 11 Torr bei 40°

b) 200,0 g Wirkstoff werden mit 16 g Maisstärke ein, wobei die 10,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin- und 6,0 g kolloidalem Siliciumdioxid gut vermischt. 2-essigsäure auskristallisiert, Schmp. 155 bis 158°. Die Mischung wird mit einer Lösung von 2,0 g Stearin- Analog erhält man 5-Methyl-10,ll-dihydro-5H-disäure, 6,0g Äthylceliulose und 6,0g Stearin in etwa 4" benz[b,f]azepin-2-essigsäure,Schmp.l21bisl23°C,aus-70 ml Isopronylalkohol befeuchtet und durch ein gehend von 5-Methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]-Sieb 111 (Ph. HeIv. V) granuliert. Das Granulat wird azepin-2-acetonitril.

etwa 14 Stunden getrocknet und dann durch Sieb Das als Ausgangsstoff benötigte Nitril wird wie

Ill-IIla geschlagen. Hierauf wird es mit 16,0 g Mais- folgt hergestellt: stärke, 16,0 g Talk und 2,0 g Magnesiumstearat ver- 45

mischt und zu 1000 Drageekernen gepreßt. Diese a.) 5-Benzyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-

werden mit einem konzentrierten Sirup von 2,000 g 2-carboxaldehyd Lacca, 7,500 g arabischem Gummi, 0,150 g Farbstoff,

2,000 g hochdispersem Siliciumdioxid, 25,00OgTaIk Zu 120 ml Dimethylformamid tropft man bei 10°

und 53,350 g Zucker überzogen und getrocknet. Die 50 innerhalb 10 Minuten 61 g destilliertes Phosphoroxy-

erhaltenen Dragees wiegen je 360 mg und enthalten chlorid zu. Dann kühlt man auf 0° und tropft innerhalb

je 200 mg Wirkstoff. einer Stunde unter gutem Rühren bei höchstens 10°

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung eine Lösung von 38 g 5-Benzyl-10,ll-dihydro-5H-di-

kommen z. B. Suppositorien, welche aus einer Kombi- benz[b,f]azepin (Kp. 178 bis 181°/0,15 Torr, Schmp.

nation einer Verbindung der allgemeinen Formell 55 66 bis 68° aus Äthanol, hergestellt durch Kondensation

oder eines geeigneten Salzes einer unter die allgemeine von 10,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin mit Benzyl-

Formel I fallenden Carbonsäure mit einer Neutralfett- chlorid mittels Natriumamid in siedendem Toluol) ir

grundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, 60 ml Dimethylformamid zu. Hierauf wird das Re-

welche eine Kombination eines Wirkstoffes oder eines aktionsgemisch 1 Stunde bei 70 bis 75° gerührt. Das

geeigneten Salzes desselben mit Polyäthylenglykolen 60 dunkelorange Gemisch wird abgekühlt und auf 500 ί

enthalten, in Betracht Eis gegossen, wobei sich der rohe Aldehyd als Han

Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramus- abscheidet Die entstandene Suspension wird mittel·

kulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein konz. Natriumcarbonatlösung auf pH 7 gestellt unc

wasserlösliches Salz, z. B. das Natriumsalz, einer unter dann mit Chloroform extrahiert Die Chloroform

die allgemeine Formell fallenden Carbonsäure, in 65 lösung wird mit Wasser gewaschen, über Calcium

einer Konzentration von vorzugsweise 0_s5bis5°/_O) chlorid getrocknet und im Vakuum eingedampft Da

gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisie- zurückbleibende Harz wird in 350 ml Cyclohexar

rungsmittein und Puffersubstanzen in wäßriger Lösung. unter Erwärmen gelöst Der beim Abkühlen kristall!

11 12

si_erende5-Ben_Zyl-1011-dihydro.5H_:dibenz[b,f]azepin- _dl) 5-Benzyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-

2-carboxaldehyd wird abgesaugt, sein Schmp. hegt bei / ' , '_tnn-,_tri\

99,5 bis 101°. 2-acetonitril

ag) Den 5-Methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]aze- Zu einer Suspension von 2,5 g Natriumcyanid in

pin-2-carboxaldehyd, Schmp. 90 bis 93° (aus Äthyl- 5 30 ml Dimethylsulfoxid wird bei 40° unter Rühren

acetal-Äther), erhält man, ausgehend von 5-Methyl- eine Lösung von 5 g 2-Brommethyl-5-benzyl-10,ll-di-

10,ll-dihy_dro-5H-dibenz[b,flazepin (Schmp. 106 bis hydro-5H-dibenz[b,f]azepin(vgl. c₁)in20mlDimethyl-

107° aus Äthanol) durch Kondensation von 10,11-Di- sulfoxid zugegeben. Dann wird die Mischung 15 Slun-

hydro-5 H-dibenz[b,f]azepin mit Methyljodid mittels den bei 40° gerührt und mit 400 ml Eiswasser verdünnt.

Natriumhydrid in Dimethylformamid bei 70°. io Die Lösung wird viermal mit 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösungen werden mit 150 ml

b_x) 5-Benzyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin- 6n-Salzsäure und anschließend mit 50 ml Wasser ge-

2-methanol waschen, dann mit Magnesiumsulfat getrocknet und

unter 11 Torr bei 40° eingedampft. Der Rückstand

11,7 g Lithiumaluminiumhydrid werden in 250 ml 15 wird an 200 g neutralem Aluminiumoxid chromatoabs. Äther suspendiert und unter Rühren auf 5° abge- graphiert. Die Fraktionen 3 bis 6, eluiert mit Äther, kühlt. Unter Stickstoff wird bei äußerer Kühlung mit enthalten das 5-Benzyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]-einem Eisbad eine Lösung von 50 g 5-Benzyl-10,ll-di- azepin-2-acetonitril, welches beim Eindampfen als hydro_-5H-dibenz[b,f]azepin-2-carboxaldehydin600ml gelbes öl zurückbleibt. Dieses Rohprodukt wird aus abs. Äther und 150 ml abs. Tetrahydrofuran langsam ao Äther kristallisiert, Schmp. 96 bis 98°.
zugetropft. Anschließend wird die Mischung während Analog erhält man aus 2-Chlormethyl-5-methyl-18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der auf 5" 10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin das 5-Methylabgekühlten Mischung setzt man unter Rühren 10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-acetonitril, tropfenweise 12 ml Wasser, 12 ml 15°/_oige Natronlauge Schmp. 70 bis 71° (aus Äther-Petroläther).
und nochmals 36 ml Wasser zu. Dann rührt man »5

2 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert ab. Das <V) 5-Benzyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-

Filtrat wird unter 11 Torr bei 40° eingedampft und der 2-acetomtnl

Rückstand destilliert. Dabei wird das 5-Benzyl- Analog Beispiel d^ erhält man aus 2-Chlormethyl-

10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-methanoI als 5-benzyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (vgl. C₁')

gelbes öl erhalten, Kp. 190 bis 200°/0,01 Torr. 30 das 5 - Benzyl -10,11 - dihydro - 5 H - dibenz[b,f ]azepin-

b_a) Analog erhält man das 5-Methyl-10,ll-dihydro- 2-acetonitril. Der Rückstand der Äthylacetatlösung

5H-dibenz[b,f]azepin-2-methanol, Schmp. 78 bis 79° wird ohne_ vorangehende chromatographische Reini-

(aus Äther-Petroläther). gung aus Äther kristallisiert, Schmp. 96 bis 98°.

C₁) 2-Brommethyl-5-benzyl-10,ll-dihydro- _3J B e i s ρ i e 1 2

5 H-dibenz[b,f ]azepin

r-. ... , , _n I,«,, Jt. j CiTJ- l0,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-essigsäure

Eine Losung von 5 g S-Benzyl-lO.ll-dihydro-SH-di- ^{J v 6}

benz[b,f]azepin-2-methanol in 100 ml Chloroform Eine Lösung von 1,2 g 10,ll-Dihydro-5H-dibenz-

wird mit einem Eis-Natriumchlorid-Bad bis —5° ab- [b,f]azepin-2-essigsäure-methylester in 100 ml Äthagekühlt. Unter Rühren wird während einer Stunde 40 nol und 15 ml 2 η-Natronlauge wird 30 Minuten unter Bromwasserstoff in die Lösung eingeleitet. Anschlie- Rückfluß gekocht und unter 11 Torr bei 50° zur ßend wird die Lösung während einer Stunde bei 0° Trockene eingedampft. Den Rückstand löst man in gerührt. Man gießt die Mischung auf 200 g Eis und 50 ml Wasser. Die wäßrige Lösung wird mit Äther extrahiert das ausgeschiedene öl mit 200 ml Äther. Die extrahiert. Die ätherische Phase wird abgetrennt und Ätherlösung wird abgetrennt, dreimal mit 50 ml 45 die wäßrige Phase durch Zugabe von 2 n-Salzsäure 2 n-Natriumcarbonatlösung und Wasser extrahiert, angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abüber Magnesiumsulfat getrocknet und unter 11 Torr nitriert, mit wenig Wasser gewaschen und in 40 ml bei 40° zur Trockene eingedampft. Das 2-Brommethyl- Äther gelöst Die ätherische Lösung wird über Magne-5-benzyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin bleibt siumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40° einals öl zurück und wird direkt weiter umgesetzt. 50 geengt. Dabei kristallisiert die 10,ll-Dihydro-5H-di-

benz[b,f]azepin-2-essigsäure aus. Nach einmaliger

C₁') 2-Chlormethyl-5-benzyl-10,ll-dihydro- Kristallisation aus Äther schmilzt sie bei 155 bis 158°.

5 H-dibenz[b,f ]azepin

Beispiel 3

Eine Lösung von 1,6 g 5-Benzyl-10,ll-dihydro-55 _c ., .. . ,_n,, ... , __u ... „„
5H-dibenzrb,f]äzepin-2-methanol in 20 ml abs. Äther 5.MethyH0,ll-d₁hydro-5H-d₁benz[b,f]azepm-

und 2 ml abs. Pyridin wird rasch zu einer auf 0° abge- -^-essigsaure

kühlten Lösung von 2 ml Thionylchlorid und 2 ml Man kocht eine Mischung aus 5,2 g 2-Acetyl-5-me-

Pentan zugetropft. Anschließend wird die Mischung thyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, 2,1g Schwe-1 Stunde bei 0° gerührt und dann mit 10 ml Pentan 60 fei und 6,1 g Morpholin während 15 Stunden unter verdünnt. Man extrahiert die Mischung bei 5° je zwei- Rückfluß (Badtemperatur 150°). Nach dem Abkühlen mal mit 10 ml 1 n-Salzsäure, 10 ml 1 n-Natronlauge wird das Reaktionsgemisch in Benzol aufgenommen, und 10 ml Wasser, trocknet sie über Kaliumcarbonat Die benzolische Lösung wird durch eine Schicht und engt sie unter 11 Torr bei 40° zur Trockene (ein. neutrales Aluminiumoxyd filtriert und das Filtrat unter Dasl-Chlormethyl-S-benzyl-lO.ll-dihydro-SH-dibenz- 65 11 Torr zur Trockene eingedampft. Das zurück-[b,f]azepm liegt als gelbes öl vor. bleibende 4-(5-Methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]-

Analog erhält man das 2-Chlormethyl-5-methyl- azepin-2-thioacetyl)-morpholin wird mit 6 g Kalium-10,1 l-dihydro-5 H-dibenzlb,flazepin als gelbes Öl. hydroxid in 100 rnl absolutem Äthylenglykol 4Vt^Stun-

13 ¹⁴

den unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird die Lösung unter 0,1 Torr bei 60° eingeengt. Dsn

wird auf 900 ml Wasser gegossen und mit Äther extra- Rückstand^ löst man in Wasser. Die wäßrige Lösung

hiert. Die wäßrigalkalische Phase wird mit konz. Salz- wird mit Äther extrahiert, abgetrennt und mit konz.

säure sauer gestellt und mit Äther extrahiert. Die Salzsäure angesäuert. Das ausgeschiedene öl wird mit

Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, über Magne- 5 Äther extrahiert. Man wäscht die Ätherlösung mit

siumsulfat getrocknet und unter 11 Torr zur Trockene Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und engt

eingedampft. Die 5-Methyi-10,ll-d:hydro-5H-dibenz- sie unter 11 Torr zur Trockene ein. Den Rückstand

[b,f]azepin-2-essigsäure kristallisiert aus Äther-Petrol- kristallisiert man aus Äther—Petroläther. Die 5-Me-

äther, Schmp. 121 bis 123°. thyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-essigsäure

; Die Ausgangsstoffe für das obige Beispiel werden »o schmilzt bei 121 bis 123°.

wie folgt hergestellt: Der Ausgangsstoff für das obige Beispiel wird wie

! a) 5-Methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-

2-carboxaldoxim 5-Methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-

Eine Lösung von 23,7 g 5-Methyl-lO.ll-dihydro- 15 2-acetamid

5H-dibenz[b,f]azepin-2-carboxaldehyd (Schmp. 90

bis 93°), 17,5 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 18 ml Eine Lösung von 5 g 5-Methyl-10,ll-dihydro-

Pyridin in 200 ml Äthanol wird 1 Stunde unter Rück- 5H-dibenz[b,f]azepin-2-acetonitril (Schmp. 70 bis 71°)

; fluß gekocht. Man kühlt die Lösung ab und engt sie in 50 ml Aceton und 10 ml Wasser wird bei 20° mit

unter 11 Torr bei 50° zur Trockene ein. Den Rückstand »o 6 ml 30⁰/o>ger wäßriger Wasserstoffperoxydlösung und versetzt man mit 150 ml Wasser und extrahiert mit anschließend mit 2 ml 2 η-Natronlauge versetzt. Man

; Äther. Die ätherische Lösung wird mit Wasser extra- erwärmt die Reaktionslösung 20 Minuten auf 50°,

: hiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter wobei Sauerstoffentwicklung eintritt. Dann setzt man

11 Torr eingeengt, wobei das 5-Methyl-10,ll-dihydro- nochmals 6 ml 30%ige Wasserstoffperoxydlösung und

5 H-dibenz[b,f]azepin-2-carboxaldoxim auskristalli- 25 2 ml 2 η-Natronlauge zu und erwärmt weitere 4 Stun-

siert. Aus Äther-Petroläther umkristallisiert schmilzt den auf 50°. Hierauf dampft man die Reaktionslösung

die Substanz bei 148 bis 150°. unter 11 Torr bei 50° zur Trockene ein. Den Rück-

, „ _ . , , _ini1 ... . stand löst man in Methanol. Die methanolische Lö-

b) 2-Cyano-5-methyl-10,ll-dihydro- _{sung wird m},_{t Aklivkohle aufgekocht und} filtriert.

5 H-dibenzlb,f Jazepin _{30 Das Fi}i_{trat wird unter n Torr etwag e}j_{ngeengt) wo}bei

Eine Lösung aus 30,3 g 5-Methyl-10,ll-dihydro- das 5-MethyI-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-

! 5H-dibenz[b,f]azepin-2-carboxaldoxim in 180 ml Acet- 2-acetamid auskristallisiert, Schmp. 140 bis 142°.

anhydrid wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht.

Dann kühlt man die Lösung ab und engt sie unter BeisDiel 5

11 Torr bei 40° zur Trockene ein. Den Rückstand löst 35 ^p

man in Äthanol. Die äthanolische Lösung wird mit 5-Methyl-10,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-

Aktivkohle aufgekocht und filtriert. Das Fiitrat wird 2-essigsäure

* unter 11 Torr etwas eingeengt und bei Raumtempera-

tür stehengelassen, wobei das 2-Cyano-5-methyI- Zu einer Lösung von 75 g Kaliumhydroxyd in 500 ml

10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin langsam aus- 40 n-ButanoI setzt man 16 g 5-MethyI-lO.ll-dihydro-

5jj kristallisiert. Schmp. 120 bis 122°C. 5H-dibenz[b,f]azepin-2-acetonitril zu. Die Mischung

! \ τ a * 1 <; _Λ11ηιι j_;i,„j_m wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, abgekühlt

^s* ^c) Z-Acegl-S-inethyl-lO.ll^ihydro. _und ^ _{emef B}adtemperatur von 60° unter 0,01 Torr

m 5H-dibenz[b,f]azepm _{zur Trockene eingedampft}. _{Den Rückstand Iös}t man

^ Zu einer Grignardlösung aus 6 g Magnesium und 45 in 1500 ml Wasser. Die wäßrige Lösung wird dreimal

3,5 g Methyljodid in 20Ö ml Äther setzt man 70 ml mit je 300 ml Äther extrahiert, abgetrennt und bei 5°

-| abs. Benzol zu. Dann versetzt man die Grignardlösung mit 2 η-Salzsäure angesäuert Das ausgeschiedene öl

mit einer Lösung aus 23,4 g 2-Cyano-5-methyl- wird mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird abge-

'$ 10,ll-dihydro-5H-dibenztb,f]azepin in 150 ml Äther. trennt, mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat

Anschließend kocht man die Mischung 5 Stunden 50 getrocknet und unter 11 Torr zur Trockene eingeunter Rückfluß, kühlt ab, setzt 300 ml Wasser und dampft Den Rückstand kristallisiert man aus Äther— 300 ml Äther zu und kocht die Mischung 10 Stunden Petroläther. Die 5-Methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzam Rückfluß. Hierauf trennt man die Ätherlösung ab, [b,f]azepin-2-essigsäure schmilzt bei 121 bis 123°. wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und engt sie unter 11 Torr zur Trockene ein. 55 Beispiele Den Rückstand löst man in Äther. Die Ätherlösung ,.,,.„. ,„ ^ „ wird durch eine Schicht neutrales Aluminiumoxyd l«»ll-Dihydro-5H-dibenzIb,f]azepin-2-«ssigsäure filtriert und unter 11 Torr eingeengt Das 2-Acetyl- l,37g5-Benzyl-10,UHiihydro-SH-dibenz[b,f]azepin-5-methyl-l0,1 l-dihydro-5H-dibenz[b,fJazepin kristalli- 2-essigsäure werden in 40 ml abs. Methanol gelöst siert aus Äther—Petroläther, Schmp. 80 bis 83°. 60 und nach Zusatz von 0,25 g Palladium-K.ohle-Kataly-

sator/10%Pd bei Raumtemperatur und Normal-Be 1 s ρ 1 e 1 4 druck hydriert Nach 15 Minuten ist die Hydrierung 5-Methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzIb,f]azepin- beendet Man filtriert ab und engt das Filtrai unter 2-essigsäure ⁿ - " ¹^^{1 4}^ ^{eiIU Den} Rückstand kristallisiert man

⁶S aus Äther—Petroläther. Die 10,ll-Dihydro-5 H-dibenz-

2 g 5-Methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenztb,f]azepin- Ib,f]azepin-2-essigsäure schmilzt bei 155 bis 158°. 2-acelamid werden mit 9 g Kaliumhydroxid in 60 ml Der Ausgangsstoff für das obige Beispiel wird wie

n-Butanol 1 Stunde unter Rückfluß geWfct. Dann folgt hergestellt:

15 16

5-Benzyl-10,I.l-dihydro-5H-dibenz[b,flazepin- - tropft. Hierauf wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden

2-essigsäure ' unter Rühren und Rückfluß gekocht und danach nochmals mit 3,5 g Methyljodid versetzt. Nach weiterem

4 g S-Bcnzyl-lCll-dihydro-SH-dibenzIb.flazepin- Kochen unter Rückfluß wähiend 2 Stunden wird das

2-acetomtni,Schmp.96bis98⁰,werdenmit6gKalium- 5 Reaktionsgemisch unter 11 Torr eingedampft. Den

hydroxyd m 40 ml ßutanol 7 Stunden unter Rückfluß Rückstand löst man in 70 ml Äther. Die Ätherlösung

gekocht. Die Lösung wird abgekühlt und unter 0,1 Torr wird mit je 10 ml 10⁰/oiger Natriumbisulfitlösung und

bei 60 bis 70° Badtemperatur eingeengt. Den Rück- Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und

stand löst man in Wasser. Die wäßrig-alkalische Lö- unter 11 Torr eingedampft. Man erhält den Methyl-

sung wird mit Ather extrahiert, abgetrennt und mit io (5-methyI-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2)-ma-

2 η-Salzsäure angesäuert. Das ausgeschiedene Öl wird lonsäure-diäthylester als gelbes öl.
mit Ather extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit

Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet Beispiele

und eingedampft. Der Rückstand, ein gelbes öl, , .. . . _in „ ... . .„ ... ,..,

kristallisiert aus Äther. Die 5-Benzyl-lO 11-dihydro- i_S 5-Methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-

5H-dibenz[b,fJazepin-2-essigsäure schmilzt bei 138 bis 2-essigsäure-Natnumsalz

139°. Eine Lösung von 13,4 g 5-Methyl-10,ll-dihydro-

B e i s ρ i e 1 7 5 H-dibenz[b,f]azepin-2-essigsäure in 50 ml 1 n-Natron-

■7 /ς μ ii. ι in ii Ji. j -u jl. «_ π · ->v ^lau!?^{e w}'^rd te' ⁵⁶° ^UITter H ^{Torr zur} Trockene einge-

2-(5-Meth_yl-10.11-d,h_ydro-₃_H-d.benzlb.f]azepm-2)- _{ao dampft Dcn Rückstandj ein gelbes öl> krista}„_isiert

propionsäure _{man aus} Ä_tnyi_acetat. _Das 5-Methyl-lO.l 1-dihydro-

Eine Mischung aus 5,5 g Methyl-(5-methyl-10,ll-di- 5H-dibenz[b,f]azepin-2-essigsäure-Natriumsalz schmilzt

hydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-malonsäure-diäthylester, bei 192 bis 194°.
3,5 g Kaliumhydroxyd, 12 ml Wasser und 40 ml

n-Butanol wird 4 Stunden unter Rückfluß zum Sieden as Versuchsbericht

erhitzt. Hierauf engt man unter 11 Torr zur Trockene , „ ... .. ,. .

ein und löst den Rückstand in 500 ml Wasser. Die '· ^GeP^ru"^e Verbindungen

wäßrige Lösung wird mit Äther extrahiert, abgetrennt 1. l-Phenyl-2-(p-hydroxyphenyI)-3,5-dioxo-4-n-bu-

und mit 2 η-Salzsäure angesäuert. Das ausgeschiedene tylpyrazolidin, (gem. The Merck Index, Eighth Edition,

öl wird mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird 30 S. 553 und B. H e 1 w i g »Moderne Arzneimittel«

mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat ge- [1961] S. 1274);

trocknet und unter 11 Torr eingedampft. Den Rück- 2. 5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-

stand kristallisiert man zweimal aus Athylacetat, wo- 2-essigsäure (gem. Beispiel 1);

bei man die 2-(5-Methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz- 3. 5-Äthyl-10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-

[b,f]azepin-2)-propionsäure vom Schmp. 153 bis 157° 35 2-essigsäure;

erhält. 4. 10,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-essigsäure-

Die Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt: (gem. Beispiel 1);

^ c », UI1A11J-UJ cuiL. ru _tl · ⁵· 5,«-Dimethyl- 10,ll-dihydro-5 H-dibenz[b,f]aze-

a) 5-Methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin- _pin-2-essigsäur2 (gem. Beispiel 7).

2-malonsäurediäthylester .₀

Ein Gemisch von 11,8 g S-Methyl-lO.ll-dihydro- II. Testmethoden

5 H-dibenz[b,f ]azepin-2-essigsäure-äthylester und 37 ml _{A ß} . ,. _ _. _ _R

Diäthylcarbonat vird auf 80° erwärmt. Bei 80° setzt ^A' ^{Bolus alba Uedem Ratte}

man tropfenweise eine Lösung von 1,32 g Natrium in Als Versuchstiere dienen männliche weiße Ratten im

60 ml abs. Äthanol zu. Das Äthanol wird hierauf aus 45 Gewicht von 110 bis 130 g, 6 Tiere pro Dosis. Die Ver-

dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Dann erhöht man suchssubstanz wird oral als Suspension mit Tragant

die Badtemperatur langsam auf 220° und setzt noch- verabreicht. Eine Stunde später wird durch subkutane

mais 30 ml Diäthylcarbonat zu. Während etwa Injektion von 0,1 ml einer lO°/o«gen Suspension von

V₂ Stunde werden 20 ml Diäthylcarbonat abdestilliert. Bolus alba in die Fußsohle der rechten Hinterpfote ein

Der Kolbeninhalt wird abgekühlt und mit einer Mi- 5» Oedem ausgelöst. 5 Stunden später werden die Ratten

schung von 6,4 ml Eisessig und 110 ml Eiswasser n«u- getötet und die Hinterpfoten amputiert. Die Schwellung

tralisiert. Das Gemisch wird zweimal mit je 100 ml wird gemessen durch Bestimmung der Differenz des

Äther extrahiert, die Ätherlösung mit 1 η-Kalium- Gewichts der linken, normalen Pi'ote mit dem der

bicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Na- rechten, geschwollenen Pfote. Das mittlere Gewicht

triumsulfat getrocknet und unter 11 Torr eingeengt. 55 der Schwellung der mit der Versuchssubstanz behan-

Den Rückstand, ein gelbes öl, destilliert man am delten Ratten wird mit dem Gewicht der Schwellungen

Hochvakuum. Der5-Methyl-10,ll-dih_ydro-5H-dibenz- bei Kontrollieren, die nur die Bolus-alba-lnjektion,

[b,f]azepin-2-malonsäure-diäthylester siedet bei 190 aber keine Versuchssubstanz verabreicht erhielten,

bis 195/0,001 Torr. verglichen und die Differenz in Prozent der bei den

60 Kontrolltieren festgestellten Schwellung ausgedrückt.

b) Methyl-(5_:methyl-10,ll-dihydro- _Die Versuchssubstanzen werden in einer Dosierungs-

5H-dibenz[b,f]a7.epm-2)-malonsaure-diathylester _{reihe von 100> 50> 25> 10> 5> 2)C und χ mg pro Küo}.

0,5 g Natrium werden in 80 ml abs. Äthanol gelöst. gram in Körpergewicht bzw. bis zum Verschwinden

Die Lösung wird auf 50" erwärmt und mit einer Lö- der Wirksamkeit verabreicht, um innerhalb dieser

sung von 5,9 g S-Melhyl-lO.ll-dihydro-SH-dibenz- 65 Reihe die kleinste noch signifikant wirksame Dosis

[b,f]azcpin-2-nialonsäure-diälhylester in 15 ml abs. festzustellen. In der nachstehenden Tabelle sind die

Älhuiu)! versetzt. Das Gemisch wird '/2 Stunde bei betreffenden Dosen und die mit diesen erreichten

50 gerührt und dann 3,5 g Methyljodid rasch züge- mittleren SchweHungsve.'minderungen angegeben.

B. Stretch — Test —Maus

In Anlehnung an die Methode von E. Siegmund, R. C a d m u s und G. L u (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 [1957]), werden 20 Albinomäuse pro Dosis eines zu prüfenden Pharmacons verwendet. Tiergewicht: 17 bis 23 g. Der Schmerz wird durch i.p.-Injektion von 0,25 cm³ Phenylchinon-Suspension (0,025%) mit Gummiarabicum hervorgerufen, wobei die Tiere auf diesen Schmerz mit charakteristischen Streckbewegungen reagieren. Tiere, die weniger als zwei Streckbewegungen innerhalb 5 Minuten ausführen, gelten als unempfindlich. Das Präparat wird 20 Minuten vor der Phenylchinon-Injektion als Suspension mit Gummiarabicum per os verabreicht. Die Zahl der unempfindlichen Tiere wird zu folgenden Zeiten bestimmt: 0 bis 5,5 bis 10,10 bis 15,30 bis 35,45 bis 50 und 60 bis 65 Minuten nach der Anwendung von Phenylchinon. Als Resultat ist in der Tabelle die Dosis angegeben, bei der 60% der Versuchstiere als unempfindlich beobachtet wurden (DEg₀).

C. Die Toxizität nach oraler Applikation der Testsubstanzen an der Maus wurde auf übliche Weise (DL₅₀ p.o.) bestimmt.

III. Ergebnisse

Die Ergebnisse der vorstehend angewandten Testmethoden sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.

Ver	Streck-Test-	Toxizität	Bolus-alba-Oedem-Ratte	Schweilungs-
bin	Maus	DL40 P.o.	DEmIn	veränderung
dung	DE«	Maus	p.o.	(%)
Nr.	(mg/kg p.o.)	(mg/kg)	(mg/kg)	-31
1	200	965	50	-30
2	112	2 680	5	-23
3	200	3 750	25	-29
4	65	2400	10	-35
5	106	—	50

Als Vergleichssubstanz wurde das stark antiphlogistisch wirkende, l-Phenyl-2-(p-hydroxy-phenyl)-3,5-ao dioxo-4-n-butyl-pyrazolidinon herangezozen.

Für die Verbindungen (Nr. 2 bis 5) der vorliegender. Anmeldung ist der überlegene technische Effekt im vorliegenden Versuchsbericht (s. Tabelle) nachgewiesen worden.

Claims (3)

in welcher R11 ein Wasserstoffatom, eine niedere Patentansprüche: Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, die Benzylgruppe oder eine niedere Alkanoylgruppe mit

1. 5H-Dibenz[b,f]azepine der allgemeinen For- 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R₁ die unter mell 5 Formel I angegebene Bedeutung hat, einer Alkoholyse,

hydrolysiert gewünschtenfalls den erhaltenen Alkyl-

_ ester in alkalischem oder saurem Medium und setzt ge-

/\/ \/\ _ ph _ ΓΟΟΗ wünschtenfalls aus einem im ersteren Fall erhaltenen

Salz die Carbonsäure frei und bzw. oder führt die er-O ίο haltene Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base über.

Die Alkoholyse der Nitrile der allgemeinen Formel Π erfolgt z.B. durch gleichzeitige oder aufeinanderfolgende Einwirkung einer Mineralsäure, eines niederen in welcher R₁ ein Wasserstoffatom oder die Me- 15 Alkanols und gegebenenfalls Wasser. Beispielsweise thylgruppe und R₁ ein Wasserstoffatom, die Me- läßt man auf ein Nitril der allgemeinen Formel II thyl- oder Äthylgruppe bedeutet, und ihre Salze ein Gemisch von Chlorwasserstoff und einem niederen mit anorganischen und organischen Basen. Alkanol in An- oder Abwesenheit emes zusätzlichen,

2. 5-Methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]aze- organischen Lösungsmittels, z. B. Äther, einwirken, pin-2-essigsäure und ihre Salze mit anorganischen so wobei über das Imidchlorid das entsprechende Imido- und organischen Basen. alkylester-hydrochlorid entsteht, das sich mit Wasser

3. 10,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-essig- zum entsprechenden, niederen Alkylester zersetzen säure und ihre Salze mit anorganischen und orga- läßt. Gewünschtenfalls kann im Verlauf der Alkohoruschen Basen. lyse eine Benzylgruppe R₁ ¹ abgespalten werden.

»5 Die Hydrolyse der vorgenannten, niederen Alkylester

zu den entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen

Formell bzw. deren Salzen erfolgt beispielsweise durch Kochen in einer alkanolisch wäßrigen Alkali-Es wurde gefunden, daß 5 H-Dibenz[b,f]azepine der lauge.

allgemeinen Formel I 30 Die Herstellung der als Ausgangsstoffe benötigten

Nitrile der allgemeinen Formel II wird weiter unten ^R» näher erläutert.