DE2813373C2

DE2813373C2 -

Info

Publication number: DE2813373C2
Application number: DE2813373A
Authority: DE
Inventors: Joseph M. Sunnyfale Calif. Us Muchowski; Arthur E. Los Altos Calif. Us Kluge
Original assignee: Syntex USA LLC
Current assignee: Syntex USA LLC
Priority date: 1977-03-31
Filing date: 1978-03-28
Publication date: 1989-11-09
Also published as: ES468267A1; NL7803378A; SE7803549L; CA1113938A; IE780605L; AU518169B2; FR2385719A1; IT7867706A0; DE2813373A1; NZ186797A; IE46506B1; AU3461178A; GB1581411A; JPS53121792A; SE436648B; US4097579A; ES476535A1; IT1107833B; JPS647997B2; FR2385719B1

Description

Die Erfindung betrifft 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäureverbindungen der allgemeinen Formel (A):

in der R und R¹ jeweils unabhängig für Wasserstoff oder eine C_1-4-Alkylgruppe stehen, und die einzelnen (l)- und (d)-Säureisomeren derselben sowie ihre phramazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen C_1-12-Alkylester und Salze.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und deren Verwendung als Arzneistoffe, insbesondere zur Behandlung von Entzündungen, Schmerzen, Pyrexie und zur Verzögerung des Einsetzens der Wehen bei Schwangeren.

Die durch R und R¹ dargestellten Alkylgruppen sind vorzugsweise geradkettig, d. h. Methyl, Äthyl, n-Propyl und n-Butyl.

Die obigen erfindungegemäßen, und im folgenden genauer beschriebenen Verbindungen ausschließlich des (d)-Säureisomeren und der Derivate desselben, zeigen entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirksamkeiten und eignen sich daher zur Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und Pyrexie bei Mensch und Säugetieren, wie im folgenden genauer ausgeführt. Weiter sind sie Mittel zur Entspannung der glatten Muskulatur.

Die hier verwendete Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare, nicht toxische Ester und Salze" bezieht sich auf "Alkylester", die von verzweigt- oder geradkettigen Kohlenwasserstoffen mit 1-12 C-Atomen hergeleitet werden und auf die von pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen, anorganischen bzw. organischen Basen hergeleiteten Salze.

Typische Alkylestergruppen sind z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Isoamyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Hexyl-, Octyl-, Nonyl-, Isodecyl-, 6-Methyldecyl- und Dodecylester.

Die von anorganischen Basen hergeleiteten Salze umfassen unter anderem die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Ferro-, Zink-, Kupfer-, Mangano-, Aluminium-, Ferri- oder Manganisalze. Besonders bevorzugt werden die Ammonium-, Kalium-, Natrium-, Calcium- und Magnesiumsalze. Die von pharmazeutisch annehmbaren, organischen, nichttoxischen Basen hergeleiteten Salze umfassen Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Amine einschließlich natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine und basischer Ionenaustauscherharze, wie unter anderem Isopropylamin, Trimethylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, Ätholamin, 2-Dimethylaminoäthanol, 2-Diäthylaminoäthanol, Tromethamin, Dicyclohexylamin, Lysin, Arginin, Histidin, Coffein, Procain, Hydrabamin, Cholin, Betamin, Äthylendiamin, Glucosamin, Methylglucamin, Theobromin, Purinen, Piperazin, Piperidin, N-Äthylpiperidin, Polyaminharzen.

Besonders bevorzugte organische, nicht-toxische Basen sind Isopropylamin, Diäthylamin, Äthanolamin, Piperidin, Tromethamin, Dicyclohexylamin, Cholin und Coffein.

Die neuen Verbindungen der Formeln (A) und (XI) existieren als Paare optischer Isomerer (oder Enantiomorpher), d. h. als (dl)-Mischung, und jedes optische Isomere sowie deren (dl)-Mischungen werden von der vorliegenden Erfindung mitumfaßt.

Sollen die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen verwendet werden, um ein physiologisches Ansprechen (z. B. eine entzündungshemmende, analgetische oder antipyretische Wirkung) zu bewirken, d. h., wenn sie als Arzneimittel verwendet werden sollen, dann ist eine bevorzugte Untergruppe diejenige der Verbindungen von Formel (A) und deren (l)-Säureisomeren und deren Ester und pharmazeutisch annehmbare Salze.

Eine weitere Untergruppe der als Arzneimittel zu verwendenden Verbindungen sind diejenigen der Formel (A) und die (l)-Säureisomeren von Formel (A) sowie deren Ester und pharmazeutisch annehmbare Salze, in welchen R für Wasserstoff und R¹ für Methyl stehen.

Die (d)-Säureisomeren der Formel (A) und ihre Ester und pharmazeutisch annehmbaren Salze eignen sich als Zwischenprodukte bei der Herstellung der (dl)-Säure der Formel (A), wie im folgenden noch beschrieben.

Die erfindungsgemäßen neuen (dl)-Verbindungen können nach einem durch das folgende Reaktionsschema dargestellten Verfahren hergestellt werden:

In den obigen Formeln haben R und R¹ die oben angegebene Bedeutung, und R² ist eine niedrige C_1-4-Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl und n-Butyl.

Bei der Durchführung des obigen Verfahrens werden äquimolekulare Mengen Äthanolamin (I) und Dimethyl-1,3-acetondicarboxylat (II) bei einer Temperatur von etwa 0°C bei etwa Zimmertemperatur umgesetzt, wodurch man das Vinylamin der Formel (III) erhält. Zur Herstellung der Verbindung von Formel (IV), in welcher R für Wasserstoff steht, wird eine Lösung von Verbindung (III) in einem geeigneten, inerten, organischen Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen mit 2-Bromacetaldehyd oder 2-Chloracetaldehyd bei etwa 40-100°C. Für die Dauer von etwa 30 Minuten bis etwa 16 Stunden behandelt. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion sind aprotische Lösungsmittel, wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Chloroform, Dichlormethan usw. In den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt die Reaktion in Acetonitrillösung bei Rückflußtemperatur für etwa 1 Stunde. Die 2-Brom-(Chlor)-acetaldehydreaktionsteilnehmer sind bekannte Verbindungen oder können durch Pyrolyse der entsprechenden Diäthylacetale in Anwesenheit von Oxalsäuredihydrat erhalten werden. Zur Herstellung der Verbindungen von Formel (IV), in welchen R für eine niedrige, vorzugsweise geradekettige Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen steht, wird eine wäßrige Mischung aus Äthanolamin (I) und Dimethyl-1,3- acetondicarboxylat (II) mit einer Verbindung der Formel

in welcher X für Brom oder Chlor steht, und R₃ eine niedrige, vorzugsweise geradkettige Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen ist, insbesondere 1-Bromaceton, 1-Brom-2-butanon, 1-Brom-2-pentanon und 1-Brom-2-hexanon, bei etwa -20° bis etwa 40°C. für eine Dauer von etwa 30 Minuten bis etwa 16 Stunden behandelt. In den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt die Reaktion bei etwa -10°C bis Zimmertemperatur für etwa 1-6 Stunden. Die

sind bekannte Verbindungen.

Die Veresterung einer Verbindung (IV) mit Methansulfonylchlorid in Anwesenheit eines tertiären Amins, d. h. z. B. Triäthylamin, Pyridin, wahlweise in Anwesenheit eines Kolösungsmittels, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur von etwa -10°C bis etwa Zimmertemperatur für etwa 10 Minuten bis etwa 2 Stunden liefert das entsprechende Mesylat der Formel (V), das durch Umsetzung mit Natriumjodid in Acetonitrillösung bei Rückflußtemperatur für etwa 1-10 Stunden in das ebntsprechende N-(2-Jodäthyl)-pyrrol der Formel (VI) umgewandelt wird.

Nach Reaktion der Jodäthylverbindungen der Formel (VI) mit Natriumhydrid in einem geeigneten, inerten, organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, erhält man Dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]pyrrol-1,7-dicarboxylat und dessen 6-alkylsubstituierte Derivate (VII). Diese Cyclisierung erfolgt unter einer inerten Atmosphäre, d. h. unter Argon- oder Stickstoffatmosphäre, bei Temperaturen um etwa 15-40°C für eine Dauer von etwa 15 Minuten bis etwa 4 Stunden. Die besten Ergebnisse erhält man, indem man die Reaktion bei Zimmertemperatur etwa 30 Minuten durchführt, wenn R=H ist.

Die Verbindungen der Formel (VII) können auch durch direkte Cyclisierung des Mesylates (V) mit Natriumhydrid in Dimethylformamidlösung bei etwa -10°C bis etwa Zimmertemperatur für etwa 30 Minuten bis etwa 2 Stunden hergestellt werden.

Die basische Hydrolyse einer Verbindung der Formel (VII) mit einem Alkalimetallhydroxid oder Alkalimetallcarbonat, wie z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, in einem wäßrigen,, niedrigen, aliphatischen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und Rückfluß für etwa 4-24 Stunden liefert die entsprechende freie Disäure der Formel (VIII), d. h. 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-]pyrrol-1,7-dicarbonsäure und deren 6-Alkylderivate. Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise unter Verwendung von wäßrigem methanolischem Kaliumhydroxid bei Rückflußtemperatur für etwa 6-10 Stunden.

Dann wird die Carbonsäuregruppe in der C-1-Stellung der Verbindung (VIII) selektiv durch Behandlung mit einem niedrigen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder n-Butanol, in Anwesenheit von Chlorwasserstoff unter Bildung der entsprechenden Alkyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat- 7-carbonsäure der Formel (IX) verestert. Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur von etwa 0-50°C für etwa 1-4 Stunden.

Die Decarboxylierung der monoveresterten Verbindungen (IX) zu den entsprechenden Verbindungen der Formel (X), die die wesentlichen Zwischenprodukte im Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind, kann erfolgen, indem man Verbindung (IX) für eine zur Beendigung der Reaktion ausreichende Zeit auf eine erhöhte Temperatur um etwa 230-280°C erhitzt. Der Reaktionsverlauf kann durch die Geschwindigkeit der Kohlendioxidentwicklung und Dünnschicht- chromatographische Analyse verfolgt werden, wobei die Decarboxylierung gewöhnlich in etwa 45-90 Minuten beendet ist. Das Reaktionsprodukt, nämlich Alkyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat und dessen 6-Alkylderivate (X) kann durch chromatograpische Verfahren gereinigt werden. Weiter kann man, insbesondere zur Decarboxylierung kleiner Ansätze der Verbindung (IX), das Reaktionsprodukt (X) auch direkt aus dem Reaktionsgefäß destillieren.

Die Kondensation einer Verbindung (X) mit einem Amid der Formel

in welcher R¹ die obige Bedeutung hat, liefert das entsprechende Alkyl-5-(2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat- (XI). Diese Reaktion erfolgt in einem inerten organischen aprotischen Lösungsmittel und in Anwesenheit von Phosphoroxychlorid bei Rückflußtemperatur für etwa 15-70 Stunden unter einer inerten Atmosphäre und anschließendem weiteren Rückfluß in Anwesenheit von Natriumacetat für etwa 20 Minuten bis etwa 1 Stunde. Anstelle von Phosphoroxychlorid können auch andere Säurechloride, wie Phosgen oder Oxalylchlorid, verwendet werden.

In den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt diese Kondensation, indem man eine Lösung von Verbindung (X) in einem geeigneten Lösungsmittel zu einer vorher zum Rückfluß erhitzten Mischung aus 1,1-2 molaren Äquivalenten sowohl des gewünschten Amids als auch des Phosphoroxychlorids im selben Lösungsmittel zufügt, die so erhaltene Reaktionsmischung etwa 17-50 Stunden unter einer Argonatmosphäre zum Rückfluß erhitzt und dann etwa 3-10 molare Äquivalente Natriumacetat zufügt und anschließend etwa weitere 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt.

Angemessene Lösungsmittel für diese Reaktion sind die halogenierten Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, 1,2-Dichloräthan, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, Dimethoxyäthan und Tetrahydrofuran, wobei 1,2-Dichloräthan bevorzugt wird.

Geeignete Amide sind N,N-Dimethylpyrrol-2-carboxamid, N,N-Dimethyl- 1-methylpyrrol-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-1-äthylpyrrol- 2-carboxyamid, N,N-Dimethyl-1-propylpyrrol-2-carboxamid und N,N-Dimethyl-1-butylpyrrol-2-carboxyamid.

Diese Amide können in üblicher Weise aus den entsprechenden Pyrrol-2-carbonsäuren, d. h. durch Umwandlung in die Säurechloride und anschließende Behandlung mit Dimethylamin, hergestellt werden. Die N-Alkylpyrrol-2-carbonsäuren sind bekannt oder können aus den entsprechenden N-Alkylpyrrolen nach den in Liebigs Ann. Chem. 721, Seite 105 (1969) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Nach alkalischer Hydrolyse der Alkylestergruppe in einer Verbindung der Formel (XI) erhält man die entsprechende freie Säure der Formel (A). Diese Hydrolyse erfolgt in üblicher Weise mit einem Alkalimetallhydroxid oder -carbonat, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, in einem wäßrigen niedrigen aliphatischen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, bei einer Temperatur von etwa Zimmertemperatur bis zum Rückfluß für etwa 15 Minuten bis etwa 2 Stunden unter einer inerten Atmosphäre. In den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt diese Hydrolyse mit wäßrigem methanolischem Kaliumcarbonat bei Rückflußtemperatur für etwa 30 Minuten.

Die Verbindungen der Formel (A) können nach üblichen Verfahren zu den entsprechenden, einzelnen Isomeren aufgetrennt werden.

Die (l)-Säureisomeren und (d)-Säureisomeren der Verbindungen von Formel (A) erhält man nach üblichen Verfahren, z. B. durch Anwendung der bekannten Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) auf die α-phenäthyldiastereoisomeren Ester der Verbindungen von Formel (A) und anschließende Säurespaltung. So können z. B. die Verbindungen der Formel (A), in welchen R für H steht und R¹ Methyl bedeutet, nach üblichen bekannten Verfahren gemäß dem folgenden Fließdiagramm weiterbehandelt werden:

Die obigen (A¹)-(l)-Säure- und (A¹)-(d)-Säureisomeren sind (l)-5- (N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsä-ure und (d)-5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol- 1-carbonsäure.

Die freien Säuren der Formel (A) können nach üblichen Verfahren in andere Alkylester mit 1-12 C-Atomen umgewandelt werden, z. B. durch Behandlung mit (a) dem dem gewünschtem Ester entsprechenden Alkohol in Anwesenheit einer starken Mineralsäure, (b) einem ätherischen Diazoalkan oder (c) dem gewünschten Alkyljodid in Anwesenheit von Lithiumcarbonat. Die (l)-Säureisomeren können durch die obigen Verfahren (b) und (c) in ihre Alkylester umgewandelt werden.

Die Salzderivate der Verbindungen von Formel (A) und deren (l)- Säureisomeren werden durch Behandlung dieser freien Säuren mit einer entsprechenden Menge einer pharmazeutisch annehmbaren Base hergestellt. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Basen sind unter anderem Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Ferrohydroxid, Zinkhydroxid, Kupferhydroxid, Manganohydroxid, Aluminiumhydroxid, Ferrihydroxid, Manganihydroxid, Isopropylamin, Trimethylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, Äthanolamin, 2-Dimethylaminoäthanol, 2-Diäthylaminoäthanol, Tromethamin, Lysin, Arginin, Histidin, Coffein, Procain, Hydrobamin, Cholin, Betain, Äthylendiamin, Glucosamin, Methylglucamin, Theobromin, Purine, Piperazin, Piperidin, N-Äthylpiperidin oder Polyaminharze. Die Reaktion erfolgt in Wasser, allein oder in Kombination mit einem inerten, mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0-100°C, vorzugsweise bei Zimmertempertur. Typische inerte, wassermischbare, organische Lösungsmittel umfassen Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol, Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Das molare Verhältnis der Verbindungen von Formel (A) oder ihrer (l)-Säureisomeren zur Base wird so ausgewählt, daß man das für jedes besondere Salz gewünschte Verhältnis erzielt. Zur Herstellung der Calcium- oder Magnesiumsalze der Verbindungen von Formel (A) oder ihrer (l)-Säureisomeren kann z. B. das freie Säureausgangsmaterial mit mindestens einem halben molaren Äquivalent pharmazeutisch annehmbarer Base zur Bildung eines neutralen Salzes behandelt werden. Bei der Herstellung der Aluminiumsalze der Verbindungn von Formel (A) oder ihrer (l)-Säureisomeren wird mindestens ein Drittel molares Äquivalent der pharmazeutisch annehmbaren Base verwendet, wenn ein neutrales Salzprodukt gewünscht wird.

Im bevorzugten Verfahren können die Calcium- und Magnesiumsalze der Verbindungen von Formel (A) und ihrer (l)-Säureisomeren hergestellt werden, indem man die entsprechenden Natrium- oder Kaliumsalze derselben mit mindestens einem halben molaren Äquivalent Calcium- bzw. Magnesiumchlorid in einer wäßrigen Lösung, allein oder in Kombination mit einem inerten, mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 20-100°C. behandelt. Die Aluminiumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen können vorzugsweise hergestellt werden, indem man die entsprechenden freien Säuren mit mindestens einem Drittel molaren Äquivalent eines Aluminiumalkoxids, wie z. B. Aluminiumtriäthoxid oder Aluminiumtripropoxid, in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie z. B. Benzol, Xylol oder Cyclohexan, bei einer Temperatur von etwa 20-115°C behandelt. Ähnliche Verfahren können zur Herstellung der Salze von anorganischen Basen angewendet werden, die für eine leichte Reaktion nicht genügend löslich sind.

Selbstverständlich kann die Isolierung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegebenenfalls nach jedem geeigneten Trennungs- oder Reinigungsverfahren erfolgen, wie z. B. Extraktion, Filtration, Verdampfen, Destillation, Kristallisation, Dünnschicht- oder Kolonnenchromatographie, Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie oder eine Kombination derselben. Geeignete Trennungs- und Isolierungsverfahren finden sich in den folgenden Beispielen, wobei selbstverständlich jedoch auch jedes andere, äquivalente Trennungs- oder Isolierungsverfahren angewendet werden kann.

Obgleich die (d)-Säureisomeren nicht per se als Arzneimittel verwendet werden, können sie gegebenenfalls nach den zur Umwandlung der (l)-Säureisomeren in ihre pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Ester und Slaze beschriebenen Verfahren in pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Ester und Salze umgewandelt werden.

Die Verbindungen der Formel (A) und ihre (l)-Säureisomeren sowie deren pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Ester und Salze sind wertvolle entzündungshemmende und analgetische Mittel, Inhibitoren einer Aggregation der roten Blutkörperchen, fibrinolytische Mittel und Mittel zum Entspannen der glatten Muskulatur. Die Verbindungen können sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch verwendet werden.

Somit eignen sich diese Verbindungen enthaltenden Präparate zur Behandlung und Eliminierung von Entzündungen, z. B. des Muskel- Knochen-Systems, der Gelenkverbindungen und anderer Gewebe, wie im Fall von Rheuma, Quetschungen, Fleischwunden, Arthritis, Knochenfrakturen, post-traumatischen Zuständen und Gicht. Wo die genannten Erkrankungen Schmerzen und Pyrexie in Verbindung mit Entzündungen umfassen, eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Erleichterung dieser Zustände.

Die Verabreichung der aktiven Verbindungen der Formel (A) oder ihrer (l)-Säureisomeren sowie der phramazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Ester und Salze derselben in einem entsprechenden pharmazeutischen Präparat kann in der für Mittel zur Behandlung oder Prophylaxe von Entzündungen, Schmerzen oder Pyrexie üblichen Weise erfolgen, wie z. B. oral, parenteral oder örtlich, in Form fester, halbfester oder flüssiger Dosierungen, z. B. als Tabletten, Suppositorien, Pillen, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Cremes, Lotionen oder Salben, vorzugsweise in einer zur einfachen Verabreichung der genauen Dosis geeigneten Form. Die Präparate umfassen einen üblichen pharmazeutischen Träger oder ein Streckmittel und eine aktive Verbindung der Formel (A) oder deren (l)-Säureisomeres und deren pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Ester und Salze und können weiterhin andere medizinische Hilfsmittel, pharmazeutische Mittel, Träger und Hilfsmittel umfassen.

Die bevorzugte Verabreichung für die oben aufgeführten Erkrankungen erfolgt oral unter Verwendung geeigneter täglicher Dosen, die entsprechend dem Ausmaß der Erkrankung eingestellt werden können. Gewöhnlich wird eine tägliche Dosis von 25-1000 mg der aktiven Verbindung von Formel (A) oder ihres (l)-Säureisomeren und deren pharmazeutisch annhembarer, nicht-toxischer Ester und Salze verwendet. Die meisten Erkrankungen sprechend auf eine Behandlung mit Dosen um 0,5-15 mg/kg Körpergewicht pro Tag an. Für eine solche orale Verabreichung wird ein pharmazeutisch annehmbares, nicht-toxisches Präparat durch Einverleibung eines üblichen Streckmittels gebildet, wie z. B. pharmazeutische Arten von Mannit, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talkum, Cellulose, Glucose, Sucrose oder Magnesiumcarbonat. Die Präparate können z. B. die Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern oder Depotformulierungen annehmen.

Die aktiven Verbindungen der Formel (A) oder deren (l)-Säureisomeren und deren pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Ester und Salze können zu Suppositorien formuliert werden, indem man z. B. Polyalkylenglykole, wie Polypropylenglykol, als Träger verwendet. Flüssige, pharmazeutisch verabreichbare Präparate können z. B. hergestellt werden, indem man eine der obigen aktiven Verbindungen und wahlweise pharmazeutische Hilfsmittel in einem Träger, wie Wasser, Kochsalzlösung, wäßrige Dextrose, Glycerin oder Äthanol, zur Bildung einer Lösung oder Suspension löst oder dispergiert. Gegebenenfalls kann das zu verabreichende, pharmazeutische Präparat auch geringe Mengen nicht-toxischer Hilfssubstanzen, wie Netzmittel oder Emulgatoren, pH-Puffermittel, z. B. Natriumacetat, Sorbitanmonolaurat oder Triäthanolaminoleat, enthalten.

Die Verfahren zur Herstellung solcher Dosierungsformen sind bekannt oder dem Fachmann offensichtlich (vgl. "Remington's Pharmaceutical Sciences" Mack Publishing Comp., Easton, Pa, 14. Aufl., 1979). Das zu verabreichende Präparat enthält in jedem Fall eine zur Behandlung der besonderen Erkrankungen wirksame Menge der aktiven Verbindung(en).

Die Verbindungen der Formel (A), ihre (l)-Säureisomeren und deren nicht-toxische, pharmazeutisch annehmbare Ester und Salze sind auch Mittel zur Entspannung der uterinen glatten Muskulatur und eignen sich somit zur Aufrechterhaltung von Schwangerschaften zugunsten von Mutter und/oder Fötus, bis die Beendigung der Schwangerschaft vom medizinischen Standpunkt aus als für Mutter und/oder Fötus günstig oder günstiger angesehen wird. In bestimmten Fällen jedoch, z. B. wenn die Wehen bereits eingesetzt haben, d. h. die Mutter uterine Kontraktionen hat, insbesondere in fast voller Stärke, dann kann die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen die Schwangerschaft nicht unbegrenzte Zeit aufrechterhalten. In diesen Fällen wird die Schwangerschaft meist etwas "verlängert", was für Mutter und/oder Fötus vorteilhaft sein kann.

Insbesondere werden die Verbindungen der Formel (A) und ihre l-Säureisomeren sowie die pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Ester und Salze als Mittel zur Verzögerung des Beginns oder zum Hinausschieben der Geburt verwendet. Die Bezeichnung "zur Verzögerung des Beginns der Geburt" bedeutet hier diejenige Verzögerung der Geburt, die durch Verabreichung der Verbindungen von Formel (A) oder ihrer l-Säureisomeren und pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Ester und Salze zu einem beliebigen Zeitpunkt vor Beginn der Kontraktionen des Uterusmuskels verursacht wird. Somit soll der obige Ausdruck die Verhinderung eines Aborts in frühen Stadien der Schwangerschaft, d. h. ehe der Fötus "lebensfähig" ist, sowie die Verzögerung der vorzeitigen Geburt umfassen. Die letztere Bezeichnung wird auch manchmal auf die vorzeitigen Wehen angewendet, die in späteren Stadien der Schwangerschaft auftreten, wenn der Fötus als "lebensfähig" angesehen wird. In jedem Fall werden die Mittel als prophylaktische Mittel verabreicht, indem ihre Verabreichung den Beginn der Geburt zu verhindern vermag. Diese Verabreichung ist besonders zweckmäßig bei Behandlung von Frauen, bei denen bereits spontane Aborte, Fehlgeburten oder vorzeitige Geburten aufgetreten sind. Eine solche Verabreichung ist auch zweckmäßig, wenn es klinische Anzeichen dafür gibt, daß die Schwangerschaft vor diesem Zeitpunkt beendet werden könnte und wenn die Verabreichung als günstig für Mutter und/oder Fötus angesehen wird.

Bei Tieren kann diese Behandlung auch angewendet werden, um die Geburten bei einer Gruppe von tragenden Tieren zu synchronisieren, so daß sie zum gleichen Zeitpunkt oder ungefähr gleichen Zeitpunkt eintreten oder an einem besonderen Zeitpunkt und/oder gewünschten Ort oder in der Nähe desselben eintreten, wenn sie besser behandelt werden können.

Die hier verwendete Bezeichnung "das Hinausschieben der Geburt" soll die Verzögerung der Geburt umfassen, die durch Verabreichung der Verbindungen von Formel (A) oder ihrer l-Säureisomeren und pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Ester und Salze nach Beginn der Kontraktionen des Uterusmuskels verursacht wird. Der Zustand der Patientin, einschließlich des Zeitpunkts innerhalb der Schwangerschaft, an welchem die Kontraktionen begonnen haben, deren Schwere und deren bisherige Dauer, beeinflussen die durch die Verabreichung der vorliegenden Verbindungen erzielten Ergebnisse. Die Wirkung kann z. B. darin bestehen, daß die Intensität und/oder Dauer der Kontraktionen verringert wird (wodurch der eigentliche Geburtsvorgang "verlängert" wird) oder daß die Kontraktionen überhaupt beendet werden. In jedem Falle besteht die Wirkung darin, die Schwangerschaft zu verlängern, obgleich die Wirkung je nach dem Zustand der Patientin, wie oben erwähnt, geringer oder unter geeigneten Umständen etwas größer sein kann. Eine derartige Verabreichung kann dazu dienen, einen spontanen Abort zu verhindern, die Geburt leichter und/oder weniger schmerzhaft für die Mutter zu machen oder das Eintreten der Geburt an einem geeigneteren Zeitpunkt und/oder Ort zu verursachen.

In jedem Fall sollte die Verabreichung der Verbindungen von Formel (A) und ihrer l-Säureisomeren und pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Ester und Salze für die oben genannten Zwecke mit der besten und/oder akzeptierten medizinischen bzw. veterinärmedizinischen Praxis übereinstimmen, um den Nutzen für Mutter und Fötus zu optimieren. Z. B. sollte die Verabreichung nicht so lange über den Geburtstermin hinaus fortgesetzt werden, daß der Fötus im Uterus stirbt.

Bei der praktischen Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren wird eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung von Formel (A) oder ihrer l-Säureisomeren und pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Ester und Salze oder ein pharmazeutisches Präparat, das diese enthält, dem schwangeren Menschen oder Säugetier in üblicher, akzeptierter Weise verabreicht. Die Verbindungen können einzeln oder in Kombination mit einer anderen Verbindung oder anderen Verbindungen der oben definierten Art oder mit anderen pharmazeutischen Mitteln oder Hilfsstoffen verabreicht werden. Die Verbindung(en) oder Präparate können oral oder parenteral in Form von festen, halbfesten oder flüssigen Darreichungsformen verabreicht werden. Gewöhnlich erfolgt die Verabreichung mittels eines pharmazeutischen Präparates, das die pharmazeutisch wirksame Verbindung und einen oder mehrere pharmazeutische Träger oder Hilfsstoffe enthält.

Die zu verabreichenden pharmazeutischen Präparate können z. B. in Form von Tabletten für die orale Verabreichung, Tabletten oder Suppositorien zur Einführung in Vagina oder Uterus, Pillen, Kapseln, flüssigen Lösungen oder Suspensionen, vorliegen, vorzugsweise in Dosierungsformen, die für die einfache Verabreichung genauer Dosen geeignet sind. Übliche, nicht-toxische, feste Träger sind z. B. pharmazeutische Arten von Mannit, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talkum, Cellulose, Glucose, Gelatine, Saccharose oder Magnesiumcarbonat. Die oben genannten Verbindungen können als Suppositorien formuliert werden, indem man z. B. Polyalkylenglykole, wie Polypropylenglykol, als Träger verwendet. Flüssige, pharmazeutisch verabreichbare Präparate können z. B. hergestellt werden, indem man eine Verbindung der oben genannten Art und übliche pharmazeutische Hilfsstoffe in einem Träger, wie z. B. Wasser, physiologische Kochsalzlösung, wäßrige Dextrose, Glycerin oder Äthanol, löst oder dispergiert, um so eine Lösung oder Suspension zu bilden. Gegebenenfalls kann das zu verabreichende pharmazeutische Präparat auch geringe Mengen nicht-toxischer Hilfssubstanzen, wie Netzmittel, Emulgatoren oder pH-Puffermittel, z. B. Natriumacetat, Sorbitanmonolaurat oder Triäthanolaminoleat, enthalten. Verfahren zur Herstellung derartiger Darreichungsformen sind bekannt oder für den Fachmann offensichtlich (vgl. z. B. Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Comp., Easton, Pa., 14. Aufl., 1970). Das zu verabreichende Präparat oder die Formulierung enthält in jedem Fall eine wirksame Menge des oder der Wirkstoffe, die den Beginn der Geburt verzögern oder die Geburt hinausschieben, falls die Kontraktionen des Uterus bereits begonnen haben. Im allgemeinen wird eine tägliche Dosis von 0,5 bis etwa 25 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht verabreicht, wobei die Verabreichung in Form einer einzigen täglichen Dosis oder in bis zu drei oder vier geringeren Dosen, die in regelmäßigen Abständen während des Tages gegeben werden, erfolgt. Die verabreichte Menge des Wirkstoffes hängt selbstverständlich von seiner relativen Aktivität ab.

Der folgende Versuch und die Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung. Die Abkürzung "t. l. c." bedeutet "Dünnschichtchromatographie", und alle in bezug auf Flüssigkeiten verwendeten Mischungsverhältnisse sind Volumenverhältnisse. Falls notwendig, werden Beispiele wiederholt, um zusätzliches Material für nachfolgende Beispiele herzustellen; wenn nicht anders angegeben, werden die Reaktionen bei Zimmertemperatur (20-30°C) durchgeführt.

Versuch

A. Eine Lösung aus 10 g N-Methylpyrrol-2-carbonsäure in 20 ccm wasserfreiem Benzol wurde mit 11,5 ccm Thionylchlorid behandelt und die Reaktionsmischung 16 Stunden unter wasserfreien Bedingungen zum Rückfluß erhitzt. Benzol und überschüssiges Thionylchlorid wurden abdestilliert und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert, wodurch man 7,88 g N-Methylpyrrol-2-carbonylchlorid mit einem Kp._5mm79,84°C erhielt.

B. Unter einer Argonatmosphäre wurden 7,88 g N-Methylpyrrol-2- carbonylchlorid und 400 ccm wasserfreies Benzol gemischt. Die Lösung wurde in einem Eis-Wasser-Bad auf 5°C abgekühlt und wasserfreies Dimethylamin langsam durch die Lösung geleitet. Man ließ die Temperatur der Reaktionsmischung langsam auf Zimmertemperatur ansteigen und leitete Dimethylamin weitere 5 Minuten durch. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt, die organische Phase wurde abgetrennt und mit 50 ccm 10%iger wäßriger Salzsäure, 50 ccm gesättigter Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit je 50 ccm gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Der organische Extrakt wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit Tierkohle entfärbt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wodurch man 8 g N,N-Dimethyl-1-methylpyrrol-2-carboxamid als Öl mit den folgenden physikalischen Konstanten erhielt:
U. V. λ 221, 226 nm (ε 6900, 9300); I. R. ν 1610 cm^-1;
N. M. R. δ 3.08 (s, 6 H), 3.70 (s, 3 H), 5.87-6.05 (m, 1 H), 6.17-6.35 (m, 1 H), 6.47-6.65 ppm (m, 1-H).
Durch Wiederholung der obigen Verfahren unter Verwendung von N-Äthylpyrrol-2-carbonsäure, N-Propylpyrrol-2-carbonsäure und N-Butylpyrrol-2-carbonsäure als Ausgangsmaterialien erhielt man N,N-Dimethyl-1-äthylpyrrol-2-carboxyamid, N,N-Dimethyl-1-propylpyrrol- 2-carboxamid bzw. N,N-Dimethyl-1-butylpyrrol-2-carboxyamid.

N-Propylpyrrol-2-carbonsäure und N-Butylpyrrol-2-carbonsäure wurden durch Umsetzung von N-Propylpyrrol bzw. N-Butylpyrrol mit Trichloracetylchlorid unter Bildung der entsprechenden 2-Trichloracetylpyrrole und durch anschließende basische Behandlung hergestellt (vgl. Lieb. Ann. Chem. 721, Seite 105 (1969)).

Nach dem Verfahren von Teil B wurde das gemäß J. Org. Chem. 41, Seite 3050 (1976) erhaltene Pyrrol-2-carbonylchlorid in N,N-Dimethylpyrrol- 2-carboxymid mit einem F. von 100,5-102°C umgewandelt.

Beispiel 1

Ein 250-ccm-Dreihalsrundkolben, der einen magnetischen Rührstab enthielt und mit einem mit Calciumchlorid gefüllten Trocknungsrohr versehen war, wurde direkt (über einen der äußeren Hälse) mittels eines Aufnahmeadapters und eines kurzen (7,5 cm) Wasserkühlers an eine Acetalpyrolysevorrichtung angeschlossen; letztere bestand aus einem 100-ccm-Rundkolben (der vorher mit 15,6 g Oxalsäuredihydrat und 11,82 g Bromacetaldehyd-diäthylacetal, hergestellt aus Vinylacetat gemäß J. Am. Chem. Soc. 66, 651 (1944) beschickt worden war), über dem eine 15-cm-Vigreux-Kolonne montiert war, die ein an den oben genannten Kühler angeschlossenes Thermometer enthielt.

Der Dreihalskolben wurde mit 3,36 g Äthanolamin, das in einem Eisbad auf 0-10°C abgekühlt worden war, beschickt und unter Rühren tropfenweise mit 8,7 g Dimethyl-1,3-acetondicarboxylat behandelt. Es bildete sich sofort Methyl-3-carbomethoxymethyl-3(2′-hydroxyäthyl)- aminoacrylat (III). Nach beendeter Zugabe wurde das Eisbad entfernt und 100 ccm trockenes Acetonitril zugefügt. Der Pyrolyseteil der Vorrichtung wurde in ein Ölbad gegeben und dessen Temperatur auf 150-160°C erhöht. Die sich bildende Bromacetaldehydlösung wurde direkt in die magnetisch gerührte Lösung des Vinylamins (III) destilliert (Kp. 80-82°C/580 mm). Als die Destillationstemperatur unter 80°C fiel, wurde die Pyrolysevorrichtung abgenommen und durch einen Rückflußkühler ersetzt, der mit einem Calciumchlorid enthaltenden Trocknungsrohr versehen war. Die Lösung wurde 1 Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, und dann wurden zum Rückstand 200 ccm Methanol und 20 g Kieselsäuregel zugefügt. Diese Mischung wurde unter Vakuum zur Trochne eingedampft und zum Kopf einer Kolonne aus 200 g Kieselsäuregel, das in Hexan gefüllt war, geführt. Die Kolonne wurde dann mit 500 ccm einer 80 : 20-Mischung aus Hexan : Äthylacetat und 9×500 ccm einer 1 : 1-Mischung aus Hexan : Äthylacetat eluiert. Die Fraktionen 2 und 3 enthielten weniger polare Verunreinigungen und Dimethyl-1,3-acetondicarboxylat; die Fraktionen 4-8 lieferten 4,1 g Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3- carbomethoxypyrrol-2-acetat (IV; R=H), das nach Umkristallisation aus Äthan/Hexan einen F. von 52-54°C hatte.

Beispiel 2

Zu einer Lösung aus 4,1 g Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxypyrrol- 2-acetat in 35 ccm trockenem Dichlormethan (auf -10°C. abgekühlt) wurden unter Rühren 2,65 ccm Triäthylamin und dann tropfenweise 1,46 ccm Methansulfonylchlorid zugefügt, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung auf -10° bis -5°C gehalten wurde. Der Reaktionsverlauf wurde durch t. l. c.-Analyse unter Verwendung von 90 : 10 Chloroform : Aceton verfolgt. Als die Reaktion beendet schien (etwa 30 Minuten nach beendeter Methansulfonylchlorid-Zugabe), wurden langsam 10 ccm Wasser zugefügt. Die organische Phase wurde abgetrennt, dreimal mit je 30 ccm Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Kristallisation des Rückstandes aus Dichlormethan/Hexan erhielt man 4,75 g Methyl-N-(2-mesyloxyäthyl)-3- carbomethoxypyrrol-2-acetat (V; R=H) mit einem F. von 99-101°C.

Beispiel 3

Eine Lösung aus 785 mg Methyl-N-(2-mesyloxyäthyl)-3-carbomethoxypyrrol- 2-acetat und 1,83 g Natriumjodid in 10 ccm Acetonitril wurde 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Wasser verrieben. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und luftgetrocknet, wodurch man 840 mg Methyl- N-(2-jodäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat (VI; R=H) mit einem F. von 137-138°C erhielt.

Beispiel 4

Eine Lösung aus 1 g Methyl-N-(2-jodäthyl)-3-carbomethoxypyrrol- 2-acetat in 5 ccm trockenem Dimethylformamid wurde unter einer Argonatmosphäre mit 137 mg 50%igem Natriumhydrid in Mineralöl gerührt. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten auf Zimmertemperatur gehalten und dann mit 100 ccm Wasser abgeschreckt. Das Produkt wurde dreimal mit je 50 ccm Äthylacetat extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Die Chromatographie des Rückstandes auf 20 g Kieselsäuregel unter Verwendung von 4 : 1 Hexan : Äthylacetat als Eluant lieferte 500 mg Dimethyl-1,2-dihydro- 3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylat (VII; R=H) mit einem F. von 70-71°C.

Eine Lösung aus 1,80 g Dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]- pyrrol-1,7-dicarboxylat in 20 ccm Methanol wurde mit einer Lösung aus 4,48 g Kaliumhydroxid in 20 ccm Wasser behandelt und die Reaktionsmischung 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 50 ccm gesättigter Natriumchloridlösung behandelt. Die erhaltene Lösung wurde mit 6 N Salzsäure angesäuert und dreimal mit je 50 ccm Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. So erhielt man 1,51 g 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]- pyrrol-1,7-dicarbonsäure (VIII; R=H) mit einem F. von 220°C u. Zers.

Beispiel 5

Eine Lösung aus 1,34 g 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1,7- dicarbonsäure in 50 ccm Isopropanol (in einem Eisbad gekühlt) wurde mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung unter 50°C gehalten wurde. Dann wurde das Eisbad entfernt und die Reaktionsmischung 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft; zum Rückstand wurden 10 ccm Benzol zugefügt und die Lösung nochmals unter Vakuum eingedampft, wobei dieses Verfahren insgesamt dreimal zur vollständigen Entfernung des überschüssigen Chlorwasserstoffs wiederholt wurde; so erhielt man 1,58 g Isopropyl- 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat-7-carbonsäure (IX; R=H; R²=iC₃H₇), die nach Kristallisation aus Methanol/Äthylacetat einen F. von 144-145°C hatte.

Durch Verwendung von Methanol, Äthanol, Propanol und n-Butanol anstelle von Isopropanol im obigen Verfahren erhielt man in ähnlicher Weise:
Methyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat-7-carbonsäur-e
Äthyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat-7-carbonsäure-
Propyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat-7-carbonsäur-e bzw.
Butyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat-7-carbonsäure-.

Beispiel 6

1,054 g Isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat-7-carbons-äure wurde in einem trockenen 10-ccm-Rundhalskolben auf 240-250°C erhitzt, wobei das Reaktionsprodukt direkt vom Reaktionsgefäß abdestilliert wurde.. So erhielt man 745 mg Isopropyl- 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat (X; R=H; R²=iC₃H₇) als blaßgelbes Öl mit den folgenden physikalischen Konstanten:
U. V.: λKn 1725 cm^-1;
N. M. R.: δ 1,22 (d, J =7 Hz, 6 H), 2,40-2,90 (m, 2 H), 3,60-4,20 (m, 2 H), 4,65-5,2 (m, 1 H), 5,73-5,92 (m, 1 H), 6,10 (t, J =3 Hz, 1 H), 6,43-6,53 ppm. (m, 1 H).

Beispiel 7

Ein mit Kühler, Stickstoffeinlaßrohr und Gasgebläse (Blasenzähler) versehener 100-ccm-Dreihalsrundkolben wurde mit 5,0 g Isopropyl-1,2-dihydro- 3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat-7-carbonsäure beschickt. Die Vorrichtung wurde gründlicch mit Stickstoff durchgespült, dann wurde der Stickstofffluß unterbrochen. Die Vorrichtung wurde in ein auf 270°C erhitztes Ölbad eingetaucht und die Raktion durch die Geschwindigkeit der Kohlendioxidentwicklung (Gasgebläse) sowie durch t. l. c. auf Kieselsäuregel unter Verwendung von 90/10/1 Benzol : Dioxan : Essigsäure als Entwicklungslösungsmittel verfolgt. Nach 15 Minuten war die Reaktion fast beendet. Nach einer Stunde wurde das Gefäß aus dem Ölbad entfernt und der Inhalt des Reaktionskolbens in einen Rundkolben mit 500 ccm Aceton übergeführt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie auf 100 g Kieselsäuregel gereinigt. Die mit 70/30 Hexan : Benzol und 50/50 Hexan : Benzol eluierten Fraktionen lieferten 2,77 g Isopropyl-1,2- dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat (X; R=H; R²=iC₃H₇) als Öl, dessen physikalische Konstanten mit denen von Beispiel 6 identisch waren.

Beispiel 8

Eine Lösung aus 204 mg N,N-Dimethyl-1-methylpyrrol-2-carboxyamid in 10 ccm wasserfreiem Dichlormethan, das 307 mg Phosphoroxychlorid enthielt, wurde 30 Minuten unter einer Argonatmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung aus 193 mg Isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat in 15 ccm 1,2-Dichloräthan zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde unter einer Argonatmosphäre 50 Stunden zum Rückfluß erhitzt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit einer Lösung aus 1,36 g Natriumacetat, in 15 ccm Wasser gelöst, behandelt. Die erhaltene Mischung wurde weitere 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden zweimal mit je 10 ccm gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde durch t. l. c. unter Verwendung von 3 : 97 Äthylacetat : Methylenchlorid als Eluant gereinigt und lieferte 253 mg Isopropyl-5-(N-methyl-2- pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat (XI; R=H; R¹=CH₃; R²=iC₃H₇) als blaßgelbes Öl mit den folgenden physikalischen Konstanten:
U. V. g 260-275 (Schulter), 330 nm (ε 4790, 19500); I. R. ν 1735, 1600 cm^-1;
N. M. R. δ 1,27 (d, 6 H J =6 Hz), 2,50-3,10 (m, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 3,92 (dd, 1 H, J _AX=6 Hz, J _BX=7 Hz; H-1), 4,17-4,60 (m, 2 H), 4,95 (sept., 1 H, J=6 Hz), 5,85-6,20 (m, 2 H), 6,60-7,87 ppm (m, 3 H), M. S. m/e 300 (M⁺).

Beispiel 9

Eine Mischung aus 1,2 g Isopropyl-5-(N-methyl-2-pyrrol)-1,2-dihydro- 3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat, 1,1 g Kaliumcarbonat und 25 ccm einer 4 : 1 Methanol : Wasser-Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 ccm Wasser aufgenommen und dreimal mit je 10 ccm Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde mit 10%iger Salzsäure angesäuert und zehnmal mit je 15 ccm Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid-Äther-Hexan erhielt man 636 mg 5-(N-Methyl-2- pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure [(A); R=H, R¹=CH₃] mit einem F. von 161-161,5°C.

Beispiel 10

Nach den Verfahren von Beispiel 6 oder 7 wurden die übrigen, in Beispiel 5 erhaltenen Verbindungen umgewandelt in:
Methyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat
Äthyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat
Propyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat und
Butyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat.

Nach Kondensation dieser Verbindungen mit N,N-Dimethyl-1-methylpyrrol- 2-carboxyamid gemäß Beispiel 8 erhielt man die folgenden Verbindungen:
Methyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carboxylat
Äthyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carboxylat
Propyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- carboxylat und
Butyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carboxylat.

Beispiel 11

Beispiel 8 wurde unter Verwendung von 1,5 molaren Äquivalenten an
N,N-Dimethylpyrrol-2-carboxamid
N,N-Dimethyl-1-äthylpyrrol-2-carboxamid
N,N-Dimethyl-1-propylpyrrol-2-carboxamid und
N,N-Dimethyl-1-butylpyrrol-2-carboxamid
anstelle von N,N-Dimethyl-1-methylpyrrol-2-carboxamid wiederholt und lieferte so:
Isopropyl-5-(2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carboxylat; F. 131,5-132,5°C.
Isopropyl-5-(N-äthyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-- 1-carboxylat
Isopropyl-5-(N-propyl- 2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carboxylat und
Isopropyl-5-(N-butyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-- 1-carboxylat.

Nach Hydrolyse der Isopropylestergruppe nach dem Verfahren von Beispiel 9 erhielt man die entsprechenden freien Säuren, nämlich:
5-(2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure; F. 217-218°C
5-(N-Äthyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol- 1-carbonsäure
5-(N-Propyl-2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol- 1-carbonsäure und
5-(N-Butyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol- 1-carbonsäure.

Beispiel 12

Ein 250-ccm-Dreihalsrundkolben, der einen magnetischen Rührstab enthielt und mit einem mit Calciumchlorid gefüllten Trocknungsrohr versehen war, wurde mit 3,36 g Äthanolamin (in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt) beschickt und tropfenweise unter Rühren mit 8,7 g Dimethyl-1,3-aceton-dicarboxylat behandelt. Es bildete sich sofort Methyl-3-carbomethoxymethyl-3-(2′-hydroxyäthyl)- aminoacrylat (III). Nach beendeter Zugabe wurde das Eisbad entfernt, und es wurden 80 ccm trockenes Acetonitril zugefügt. Dann wurde die Reaktionsmischung tropfenweise mit 6,75 g Bromacetaldehyd in 20 ccm Acetonitril behandelt und anschließend 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und zum Rückstand wurden 200 ccm Methanol und 20 g Kieselsäuregel zugefügt. Diese Mischung wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft und in den Kopf einer Säule aus 200 g Kieselsäuregel gegeben, das in Hexan gefüllt war, wobei die Säule mit Hexan : Äthylacetat-Mischungen eluiert wurde. Die mit 1 : 1 Hexan : Äthylacetat eluierten Fraktionen lieferten Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat (IV; R=H), das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 13

Zu einer Lösung aus 6 ccm Äthanolamin in 5 ccm Wasser wurde in einem Anteil 1,74 g Dimethyl-1,3-acetondicarboxylat zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde schnell auf -10°C abgekühlt und tropfenweise innerhalb von 15 Minuten unter Rühren mit 1,67 ccm 1-Bromaceton behandelt, wobei die Reaktionsmischung auf einer Temperatur nicht über 40°C gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde die dunkle Reaktionsmischung eine weitere Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und dann in eine Mischung aus Salzsäure und Eis gegossen, mit festem Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit je 100 ccm Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit kaltem Wasser neutral gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach Chromatographie des Rückstandes auf 30 g Kieselsäuregel unter Verwendung von 70 : 30 Hexan : Äthylacetat als Eluant erhielt man 890 mg kristallines Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat (IV; R=CH₃), das nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/Hexan einen F. von 78°C hatte.

Wurden anstelle von 1-Bromaceton 1-Brom-2-butanon, 1-Brom-2-pentanon, 1-Brom-2-hexanon oder die entsprechenden 1-Chlorderivate verwendet, dann erhielt man in ähnlicher Weise:
Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-äthylpyrrol-2-acetat
Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-propylpyrrol-2- acetat und
Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-butylpyrrol-2-acetat.

Beispiel 14

Zu einer Lösung aus 7,7 g Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy- 4-methylpyrrol-2-acetat in 200 ccm trockenem Dichlormethan (auf 0°C abgekühlt) wurden unter Rühren 4,24 ccm Triäthylamin und 2,4 ccm Methan-sulfonylchlorid zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten auf Zimmertemperatur gehalten und dann mit Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, dreimal mit je 30 ccm Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach Kristallisation des Rückstandes aus Methanol erhielt man 9,04 g Methyl-N-(2-mesyloxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol- 2-acetat (V; R=CH₃) mit einem F. von 81°C.

Eine Lösung aus 9,067 g Methyl-N-(2-mesyloxyäthyl)-3-carbomethoxy- 4-methylpyrrol-2-acetat in 250 ccm trockenem Acetonitril wurde mit 20,23 g Natriumjodid behandelt und die erhaltene Mischung 8 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindetem Druck bis zur Trockne abgedampft und der Rückstand in 100 ccm Dichlormethan aufgenommen. Die organische Lösung wurde zweimal mit je 40 ccm Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach Kristallisation des festen Rückstandes aus Hexan-Äther erhielt man 9,13 g Methyl-N-(2-jodäthyl)-3- carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat (VI; R=CH₃) mit einem F. von 103°C.

Beispiel 15

Zu einer Suspension aus 660 mg Natriumhydrid in 250 ccm trockenem Dimethylformamid (auf 0°C abgekühlt und unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten) wurden unter Rühren 9,13 g Methyl-N- (2-jodäthyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit 250 ccm Wasser abgeschreckt. Das Produkt wurde dreimal mit je 100 ccm Benzol extrahiert, die vereinigten Extrakte zweimal mit je 100 ccm Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach Chromatographie des Rückstandes auf 200 g Kieselsäuregel unter Verwendung von 70 : 30 Hexan : Äthylacetat als Eluant erhielt man 4,56 g Dimethyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H- pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7-dicarboxylat (VII; R=CH₃), das nach Umkristallisation aus Äther-Hexan einen F. von 71°C hatte.

Eine Lösung aus 3,81 g Dimethyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1,7-dicarboxylat in 30 ccm Methanol wurde mit einer Lösung aus 8,96 g Kaliumhydroxid in 15 ccm Wasser behandelt und die Reaktionsmischung 8 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Methanol unter vermindertem Druck entfernt, die wäßrige Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und mit 20%iger Salzsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in einem Ofen getrocknet und aus Methanol umkristallisiert; so erhielt man 2,55 g 1,2-Dihydro-6-methyl-3H- pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7-dicarbonsäure (VIII; R=CH₃) mit einem F. von 200-230°C u. Zers.

Beispiel 16

Eine Lösung aus 3,8 g 1,2-Dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1,7-dicarbonsäure in 100 ccm frisch destilliertem Isopropanol wurde auf -10°C abgekühlt und mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Dann wurde das Eisbad entfernt und die Reaktionsmischung 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ccm Äthylacetat gelöst und die Lösung zweimal mit je 100 ccm gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach Kristallisation des Rückstandes aus Aceton-Wasser erhielt man 3,74 g Isopropyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H- pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat-7-carbonsäure (IX; R=CH₃; R²=iC₃H₇) mit einem F. von 160°C.

8 g Isopropyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1- carboxylat-7-carbonsäure wurde in einer Destillationsvorrichtung etwa 1 Stunde auf 240°C erhitzt. Im Verlauf der Decarboxylierung destillierte ein hellgelbes Öl und lieferte so 4,61 g Isopropyl- 1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat (X; R=CH₃; R²=iC₃H₇). Diese Substanz ist an der Luft bei Zimmertemperatur sehr unstabil und sollte sofort in der nächsten Stufe verwendet werden; sie hatte die folgenden physikalischen Konstanten:
UV λ 226, 250 (Schulter) nm. (ε 4900, 2240); I. R. ν 171 cm^-1;
nmr δ 1,22 (d, 6 H, J =6 Hz; Ester CH₃), 2,03 (s, 3 H; Ring CH₃), 2,42-2,93 (m, 2 H; CH₂), 3,55-4,17 (m, 3 H; NCH₂, CHCO), 4,92 (sept., 1 H, J =6 Hz; CH des Esters), 5,66 (s, 1 H; H-3), 6,25 (s, 1 H; H-5);

Beispiel 17

Gemäß Beispiel 8 wurde Isopropyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carboxylat mit N,N-Dimethyl-1-methylpyrrol- 2-carboxamid kondensiert und lieferte Isopropyl-5-(N-methyl-2- pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat (XI; R und R¹=CH₃; R²=iC₃H₇).

Wurden anstelle von N,N-Dimethyl-1-methylpyrrol-2-carboxyamid die in Beispiel 11 genannten N,N-Dimethylpyrrol-2-carboxamide verwendet, dann erhielt man in ähnlicher Weise:
Isopropyl-5-(2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrro-l- 1-carboxylat
Isopropyl-5-(N-äthyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H- pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat
Isopropyl-5-(N-propyl-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H- pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat und
Isopropyl-5-(N-butyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H- pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat.

Beispiel 18

Nach den Verfahren von Beispielen 14, 15 und 16 erhielt man durch Verwendung von Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-äthylpyrrol- 2-acetat, Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4- propylpyrrol-2-acetat und Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy- 4-butylpyrrol-2-acetat als Ausgangsmaterialien anstelle von Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat die folgenden Endprodukte:
Isopropyl-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat
Isopropyl-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat und
Isopropyl-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat.

Beispiel 19

Gemäß Beispiel 8 wurden die in Beispiel 18 erhaltenen Verbindungen mit den N,N-Dimethyl-2-pyrrolamidreaktionsteilnehmern von Beispielen 8 und 11 kondensiert und lieferten die entsprechenden 5-Pyrroylderivate, wie z. B. u. a.:
Isopropyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo[1,2--a]pyrrol-1-carboxylat
Isopropyl-5-(2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol--1-carboxylat
Isopropyl-5-(N-äthyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-butyl-3H- pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat
Isopropyl-5-(N-propyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H- pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat
Isopropyl-5-(N-butyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-propyl-3H- pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat
Isopropyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-butyl-3H- pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat und
Isopropyl-5-(2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-- 1-carboxylat.

Beispiel 20

Eine Lösung aus 500 mg Isopropyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2- dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat in 15 ccm Methanol wurde mit einer Lösung aus 1,05 g Kaliumcarbonat in 8 ccm Wasser behandelt. Die Reaktionsmischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 10 ccm 10%iger wäßriger Salzsäure und 50 ccm Wasser aufgenommen und die erhaltene Mischung dreimal mit je 50 ccm Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und lieferten 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H- pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure [(A); R und R¹=CH₃].

In ähnlicher Weise wurden die restlichen Isopropylesterverbindungen von Beispiel 17 und die Verbindungen von Beispiel 19 in die entsprechenden freien Säuren umgewandelt, nämlich:
5-(2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure
5-(N-Äthyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure
5-(N-Propyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-- 1-carbonsäure
5-(N-Butyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure
5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure
5-(N-Äthyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure
5-(2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure
5-(N-Äthyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure
5-(N-Propyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure
5-(N-Butyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure
5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure und
5-(2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure

Beispiel 21

Eine Lösung aus 200 mg 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6- methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure in 5 ccm Methylenchlorid wurde mit überschüssigem ätherischen Diazomethan behandelt und die Reaktionsmischung 30 Minuten auf Zimmertemperatur gehalten. Die Lösungsmittel und das überschüssige Reagenz wurden unter vermindertem Druck eliminiert und der Rückstand aus Äthylacetat/Methanol kristallisiert, wodurch man Methyl-5-(N-Methyl-2- pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat erhielt.

Durch Verwendung von Diazoäthan und Diazopropan anstelle von Diazomethan erhielt man in ähnlicher Weise Äthyl-5-(N-methyl-2- pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat bzw. Propyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H- pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat.

In ähnlicher Weise wurden die übrigen, in Beispiel 20 erhaltenen, freien Säuren in die entsprechenden Methyl-, Äthyl- und Propylester umgewandelt.

Beispiel 22

Eine Lösung aus 300 mg 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H- pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure in 5 ccm Isoamylalkohol wurde mit Chlorwasserstoff gesättigt. Nach 24 Stunden wurde der überschüssige Alkohol unter Vakuum abdestilliert und der Rückstand durch Chromatographie auf Tonerde gereinigt, wodurch man Isoamyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrro lo[1,2-a]pyrrol- 1-carboxylat erhielt.

In ähnlicher Weise wurden durch Verwendung anderer Alkohole, wie Pentyl-, Hexyl-, Octyl-, Nonyl- oder Dodecylalkohol, anstelle von Isoamylalkohol andere Ester, wie der Pentyl-, Hexyl-, Octyl-, Nonyl- oder Doedcylester, der 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)- 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure hergestellt.

Nach demselben Verfahren wurden die in Beispielen 11 und 20 erhaltenen, freien Säuren mit dem entsprechenden Alkohol verestert und lieferten so die entsprechenden Ester, wie z. B.
Pentyl-5-(2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-- carboxylat
Hexyl-5-(N-äthyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carboxylat
Octyl-5-(N-propyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carboxylat
Dodecyl-5-(N-butyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carboxylat
Isoamyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a-]pyrrol- 1-carboxylat
Nonyl-5-(N-äthyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyr-rol-1- carboxylat
Isoamyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol- 1-carboxylat
Pentyl-5-(N-äthyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo[1,2-a]py-rrol- 1-carboxylat
Hexyl-5-(N-propyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo[1,2-a]py-rrol- 1-carboxylat und
Dodecyl-5-(N-butyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol- 1-carboxylat

Beispiel 23

Zu einer Lösung aus 300 mg 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro- 3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure in 5 ccm Methanol wurde 1 molares Äquivalent Natriumhydroxid in Form einer 0,1-N-Lösung zugefügt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in 2 ccm Methanol aufgenommen und mit Äther ausgefällt; so erhielt man rohes Natrium-5-(N-methyl- 2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat, das aus Äthylacetat-Hexan kristallisiert werden kann.

Durch Verwendung von Ammoniumhydroxid und Kaliumhydroxid anstelle von Natriumhydroxid wurden andere Salze, z. B. das Ammonium- und Kaliumsalz, der 5-N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol- 1-carbonsäure hergestellt.

In ähnlicher Weise können die anderen, in Beispielen 11 und 20 erhaltenen 5-substituierten 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol- 1-carbonsäureverbindungen in die entsprechenden Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze umgewandelt werden, wie z. B.
Natrium-5-(2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1- carboxylat
Natrium-5-(N-Äthyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol- 1-carboxylat
Kalium-5-(N-propyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1-- carboxylat
Ammonium-5-(N-butyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-- 1-carboxylat
Natrium-5-(2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-- 1-carboxylat
Natrium-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a-]-pyrrol- 1-carboxylat
Ammonium-5-(N-äthyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo[1,2-a]--pyrrol- 1-carboxylat
Kalium-5-(2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol- 1-carboxylat
Natrium-5-(N-propyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo[1,2-a]--pyrrol- 1-carboxylat
Kalium-5-(N-butyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo[1,2-a]--pyrrol- 1-carboxylat und
Ammonium-5-(2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-- 1-carboxylat.

Beispiel 24

Zu einer Lösung aus 175 mg 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H- pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure in 5 ccm Methanol wurde 1 molares Äquivalent Kaliumhydroxid in Form einer 0,1-N-Lösung zugefügt und lieferte so eine Kalium-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2- dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat enthaltende Lösung. Eine Lösung aus 40 mg Calciumcarbonat in der zum Lösen desselben notwendigen Mindestmenge an 1 N Salzsäure wurde mit 100 mg festem Ammoniumchlorid gepuffert, und dann wurden 5 ccm Wasser zugefügt. Die so erhaltene, gepufferte Calciumlösung wurde dann zu einer Lösung des Kalium-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carboxylates zugegeben und der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet. So erhielt man Calcium-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carboxylat.

Durch Verwendung von Magnesiumcarbonat anstelle des Calciumcarbonates erhielt man in ähnlicher Weise Magnesium-5-(N-methyl-2- pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat.
Durch Verwendung von
5-(2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure
5-(N-Äthyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure
5-(N-Propyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure
5-(N-Butyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure
5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-- 1-carbonsäure
5-(N-Propyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure
anstelle der 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure erhielt man die entsprechenden Calcium- und Magnesiumsalze.

Beispiel 25

Eine Lösung aus 200 mg 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H- pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure in 15 ccm heißem Benzol wurde mit 60 mg Isopropylamin behandelt. Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und das Produkt abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet; so erhielt man das Isopropylaminsalz der 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure.

Durch Verwendung der entsprechenden Amine anstelle von Isopropylamin können in ähnlicher Weise andere Aminsalze, z. B. das Diäthylamin-, Äthanolamin-, Piperidin-, Tromethamin-, Cholin- und Coffeinsalz, der 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure hergestellt werden.

Weiter können in dieser Weise die in Beispielen 11 und 20 erhaltenen, freien Säureverbindungen in die entsprechenden Isopropylamin-, Diäthylamin-, Äthanolamin-, Piperidin-, Tromethamin-, Cholin- und Coffeinsäure umgewandelt werden.

Beispiel 26

Eine Lösung aus 770 mg 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H- pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure in 10 ccm Benzol wurde mit 580 mg Dicyclohexamin behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten gerührt und der gebildete Farbstoff abfiltriert und mit wasserfreiem Äther gewaschen; so erhielt man 965 mg des Dicyclohexaminsalzes der 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H- pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure.

In ähnlicher Weise können die in Beispielen 11 und 20 erhaltenen, freien Säureverbindungen in die entsprechenden Dicyclohexylaminsalze umgewandelt werden.

Beispiel 27

Die folgenden Bestandteile wurden gründlich gemischt und zu einzelnen, gekerbten Tabletten gepreßt:

Bestandteile
Menge pro Tablette (mg)
5-(2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol--1-carbonsäure
25
Maisstärke	20
Lactose (sprühgetrocknet)	153
Magnesiumstearat	2

Beispiel 28

Bestandteile
Menge pro Tablette (mg)
5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure
200
Maisstärke	50
Lactose	145
Magnesiumstearat	5

100 mg (l)-5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure wurden anstelle der 200 mg der (dl) Verbindung des obigen Präparates verwendet.

Beispiel 29

Die folgenden Bestandteile wurden gemischt und in eine Kapsel mit harter Gelatinehülle eingeführt:

Bestandteile
Menge pro Kapsel (mg)
Natrium-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat
108
Lactose	15
Maisstärke	25
Magnesiumstearat	2

Beispiel 30

Bestandteile
Menge pro Kapsel (mg)
Calcium-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat
115
Lactose	93
Maisstärke	40
Magnesiumstearat	2

Beispiel 31

Die folgenden Bestandteile wurden innig gemischt und zu einzelnen, gekerbten Tabletten gepreßt:

Bestandteile
Menge pro Tablette (mg)
Isopropylammonium-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat
245
Maisstärke	75
Lactose	175
Magnesiumstearat	5

Beispiel 32

Die folgenden Bestandteile wurden gemischt und in eine Kapsel mit harter Gelatinehülle Nr. 1 eingeführt:

Bestandteile
Menge pro Kapsel (mg)
Isopropyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro--3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat
25
Lactose	125

Beispiel 33

Die folgenden Bestandteile wurden gründlich gemischt und zu einzelnen gekerbten Tabletten verarbeitet, wobei alle 3-4 Stunden eine Tablette verabreicht wurde:

Bestandteile
Menge pro Tablette (mg)
5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure
300
Sucrose	300

Beispiel 34

Bestandteile
Menge pro Tablette (mg)
Isoamyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat
254
Maisstärke	50
Lactose	190
Magnesiumstearat	6

Beispiel 35

Bestandteile
Menge pro Kapsel (mg)
5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure
100
Lactose	148
Dextrose	2

Anstelle der 100 mg der (dl) Verbindung des obigen Präparates wurden 50 mg (l)-5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure verwendet.

Beispiel 36

Bestandteile
Menge pro Kapsel (mg)
Methyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat
158
Lactose	92

Beispiel 37

Die obigen Bestandteile wurden gemischt und zu einzelnen Tabletten gepreßt:

Bestandteile
Menge pro Tablette (mg)
Isoamyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat
127
Lactose	91
Maisstärke	25
Magnesiumstearat	2
Gelatine	5

Beispiel 38

Bestandteile
Menge pro Tablette (mg)
Calcium-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat
230
Maisstärke (Paste)	40
Maisstärke	50
Magnesiumstearat	2
Lactose	178

Beispiel 39

Bestandteile
Menge pro Tablette (mg)
Natrium-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat
217
Maisstärke	50
Magnesiumstearat	2
Gelatine	226
Lactose	5

Beispiel 40

Bestandteile
Menge pro Kapsel (mg)
Isopropylammonium-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat
122
Maisstärke	30
Lactose	98

Beispiel 41

Bestandteile
Menge pro Kapsel (mg)
Isoamyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat
32
Lactose	101
Maisstärke	15
Magnesiumstearat	2

Beispiel 42

Es wurde ein injizierbares, auf pH 7 gepuffertes Präparat der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure\|0,2
K₂HPO₄ Puffer (0,4 M Lösung)	2 ccm
KOH (1 N)	q. s. auf pH 7
dest. steriles Wasser	q. s. auf 20 ccm

Anstelle von 0,2 g der (dl) Verbindung des obigen Präparates wurde 0,1 g (l)-5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure verwendet.

Beispiel 43

Es wurde ein Suppositorium von insgesamt 2,8 g mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

5-(N-2-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure\|25 mg
Triglyceride von gesättigten Pflanzenfettsäuren	Rest

Anstelle von 25 mg der (dl) Verbindung des obigen Präparates wurden 12,5 mg (l)-5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure verwendet.

Beispiel 44

Es wurde eine orale Suspension für pädiatrische Zwecke mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

5-(N-Methyl-2-pyrrolyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure\|0,1 g
Fumarsäure	0,5 g
Natriumchlorid	2,0 g
Methylparaben	0,1 g
granulierter Zucker	25,5 g
Sorbit (70%ige Lösung)	12,85 g
Modifiziertes natürliches Mg/Al-Silicat	1,0 g
Aromamittel	0,035 ccm
Färbemittel	0,5 mg
dest. Wasser	q. s. auf 100 ccm

Anstelle von 0,1 g der (dl) Verbindung des obigen Präparates wurden 0,05 g (l)-5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol- 1-carbonsäure verwendet.

Beispiele 45 und 46

Für veterinäre Zwecke wurden Pulver zur örtlichen Verwendung ("powdered top dressings") der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Anstelle von 0,1 g der (dl) Verbindung des Präparates von Beispiel 45 wurde 0,05 g (l)-5-N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H- pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure verwendet, und anstelle von 1,2 g der (dl) Verbindung des Präparates von Beispiel 46 wurde 0,6 g (l)-5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol- 1-carbonsäure verwendet.

Beispiel 47 Biodaten A. Analgetische Auswertung bei Mäusen (Anti-Krümmtest)

Das Testmaterial wurde oral durch Magensonde in einem wäßrigen Träger zum Zeitpunkt 0 an männliche Swiss-Webster-Mäuse von 18-20 g Gewicht verabreicht. 20 Minuten später wurde 0,25 ccm einer 0,02%igen Lösung aus Phenylchinon intraperitoneal injiziert. Diese Lösung induziert ein sich Krümmen. Dann wurden die Tiere während der nächsten 10 Minuten auf Krümmen beobachtet. Endpunkt war die Gesamtzahl der sich krümmenden Mäuse und durch durchschnittliche Anzahl von Krümmungen pro Maus.

Nach dem obigen Verfahren wurde bestimmt, daß 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2- dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure die 120fache analgetische Wirkung von Aspirin hat.

B. Akute orale Toxizität (LD₅₀) bei Mäusen

Das Testmaterial wurde in einem suspendierten, wäßrigen Carboxymethylcelluloseträger suspendiert. Die Konzentrationen wurden so eingestellt, daß Dosen im Volumen von 10 ccm/kg Körpergewicht verabreicht werden können. Sechs Gruppen aus je 6 männlichen Swisss-Webster-Mäusen wurden verwendet. Den Mäusen wurden in oraler Einzeldosis durch Magensonde 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg oder 1200 mg 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1-carbon-säure pro kg Körpergewicht verabreicht. (Die 6. Gruppe diente als Kontrolle.) Nach der Verabreichung wurden die Mäuse 3 Wochen lang beobachtet.

Im obigen Test betrug die akute orale LD₅₀ von 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2- dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure etwa 900 mg/kg.

Claims

1. 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäureverbindungen der allgemeinen Formel (A): in der R und R¹ jeweils unabhängig für Wasserstoff oder eine C_1-4-Alkylgruppe stehen, und die einzelnen (l)- und (d)-Säureisomeren derselben sowie ihre phramazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen C_1-12- Alkylester und Salze.

2. 5-(2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure und deren pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Salze.

3. 5-(2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisop-ropylester.

4. 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrroyl-1-carbo-nsäure und deren pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Salze.

5. 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1- carbonsäureisopropylester.

6. 5-(2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1-carbon-säure und deren pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Salze.

7. 5-(2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäureisopr-opylester.

8. 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1- carbonsäure und deren pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Salze.

9. 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-- 1-carbonsäureisopropylester.

10. Natrium-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol--1-carboxylat.

11. (l)-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-car-bonsäure und deren pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Salze.

12. Natrium-(l)-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrr-ol- 1-carboxylat.

13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der Formel in welcher R die Bedeutung von Anspruch 1 hat und R² für C_1-4-Alkyl steht, mit einem Amid der Formel: in welcher R¹ die Bedeutung von Anspruch 1 hat, zur Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel: in welcher R, R¹ und R² die obige Bedeutung haben, kondensiert und gegebenenfalls
b) die Alkylestergruppe unter Bildung der freien Säuren der Formel (A) hydrolysiert;
c) die freien Säuren der Formel (A) in ihre entsprechenden (l)- und (d)-Säureisomeren trennt;
d) die (d)-Säureisomeren oder ihre Salze zu den entsprechenden Verbindungen der Formel (A) racemisiert;
e) die Carbonsäurefunktion in den Verbindungen der Formel (A) oder deren (l)- oder (d)-Säureisomeren verestert oder in ein pharmazeutisch annehmbares, nicht-toxisches Salz umwandelt; und/oder
f) die Salze der Formel (A) oder deren Isomeren in die entsprechenden freien Säuren umwandelt.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation in Anwesenheit von Phosphoroxychlorid erfolgt.

15. Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12, ausgenommen die reinen (d)-Säureisomeren und deren Derivate, als Arzneistoffe.

16. Verwendung nach Naspruch 15 zur Behandlung von Entzündungen, Schmerzen, Pyrexie, zum Inhibieren einer Aggregation der roten Blutkörperchen, zur Fibrinolyse und zur Verzögerung des Einsetzens der Wehen bei Schwangeren.