PT86115B

PT86115B - Processo de preparacao de 7(4h)-tieno{3,2-b}-piridinonas

Info

Publication number: PT86115B
Application number: PT86115A
Authority: PT
Inventors: Roy Victor Davies
Original assignee: Boots Co Plc
Priority date: 1986-11-20
Filing date: 1987-11-11
Publication date: 1990-08-31
Also published as: EP0269295B1; HU198060B; ES2038188T3; HUT47289A; DE3771039D1; DK599887A; GB8627698D0; FI875020A; EP0269295A1; NZ222554A; PL268925A1; DD282690A5; AU8144087A; ATE64736T1; PL149617B1; JPS63141984A; US4877793A; CN1019491B; CN87107975A; PT86115A

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

Este invento descreve o processo de preparação de novas tienopiridinonas com actividade terapêutica no tratamento de doenças cardiovasculares.

presente invento revela processos para preparar novas 7(4H)-tienoZ~3,2-b J piridinonas de fórmula I,

R onde R é alquilo inferior e R^ e hidrogénio, alquilo inferior, alcoxilo inferior, halo, trifluorometilo, ou fenilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes escolhidos entre halo, alquilo inferior, alcoxilo inferior e trifluorometilo.

termo ⁿinferior” significa um grupo com 1 a 4 átomos de carbono. Qualquer cadeia alquílica nos grupos acima mencionados pode ser linear ou ramificada. 0 termo ”halo” significa fluoro, cloro ou bromo.

substituinte R é metilo, etilo, n- ou isopropilo, ou n-, sec-, iso- ou terc- butilo. Um substituinte especialmente preferido β o metilo.

Na fórmula I, R^ e hidrogénio; alquilo inferior, por exem pio metilo ou etilo; alcoxilo inferior, por exemplo metoxilo ou etoxilo; halo, por exemplo cloro ou fluoro; trifluorometilo; ou fenilo opcionalmente substituído com um ou dois substituintes es colhidos entre alquilo inferior, por exemplo metilo, alcoxilo in ferior, por exemplo metoxilo, trifluorometilo e halo, por exemplo cloro. De preferência os substituintes opcionais para o anel fenilo estão na posição orto- ou meta-♦ especialmente na posição orto-. De preferência R^ é hidrogénio, alquilo inferior, alcoxilo inferior, halo ou fenilo.

São compostos mais particulares de fórmula I aqueles em que R e metilo e R^ é hidrogénio, metilo, etilo,metoxilo, eto66 876

Ref: P/209 «te..

-4xilo, cloro, fluoro ou fenilo. Quando R·^ for substituinte poderá estar na posição 2- ou 3- do núcleo da tienopiridinona, de preferência na posição 2-.

São compostos de fórmula I especialmente vantajosos aqueles em que R é metilo e R^ é hidrogénio, 2-metilo, 2-cloro, 2-fenilo ou 3~®tóxilo, em especial hidrogénio. 0 composto preferido preparado pelo invento é a 4-metil-7-oxo-4,7-di-hidrotieno /”3,2-b_J7 piridino-6-carboxamida.

Os compostos de fórmula I podem existir sob forma anidra ou hidratada. Por exemplo, o composto 4-metil-7-oxo-4,7-di-hidrótieno/“3,2-bJ7piridino-6-carboxamida forma um mono-hidrato.

Descobrimos que os compostos de fórmula I têm uma actividade anti-hipertensiva valiosa. Os compostos reduzem a pressão sanguínea quando administrados a mamíferos hipertensos.

Como adiante se citam, os termos “composto activo indicam uma tienopiridinona de fórmula geral I. No seu uso terapêutico o composto activo pode ser administrado por via oral, rectal, parentérica ou tópica, de preferência, oral. Assim, as composições terapêuticas podem tomar a forma de qualquer das composições farmacêuticas para administração oral, rectal, parentérica ou tópica. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis, adequados para tais composições são já bem conhecidos na arte de farmácia. As composições contêm adequadamente 0,1 - 90% em peso de composto activo. As composições preparadas pelo invento são em geral preparadas sob forma de dosagem unitária.

As composições para a administração oral são as preferidas e apresentam-se sob as formas farmacêuticas já conhecidas para aquele tipo de administração, por exemplo comprimidos, cápsulas, xaropes e suspensões aquosas ou oleosas.

A actividade terapêutica dos compostos de fórmula geral I tem sido demonstrada por meio de ensaios em animais de laboratório. Estes ensaios incluem por exemplo a administração oral dos compostos a uma estirpe de ratos espontaneamente hipertensos. Assim, os compostos de fórmula I são úteis para reduzir a pressão sanguínea em mamíferos hipertensos. Uma dose adequada para administração entérica a mamíferos, incluído o homem, está geralmente na zona dos 0,1-25 mg/kg/dia, mais usualmente de

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Ref: P/209

0,5 a 10 mg/kg/dia, dados numa só dose ou em doses divididas. Para administração parentérica, uma dose adequada encontra-se geralmente entre 0,01 e 5,θ mg/kg/dia, especialmente entre 0,05 e 2,5 mg/kg/dia. Prefere-se a administração oral.

Os compostos de fórmula I têm acção vasodilatadora quer sobre as artérias quer sobre as veias. Assim, os compostos estão indicados no tratamento da insuficiência cardíaca em mamíferos, incluindo o homem. As doses adequadas foram acima indicadas.

Os compostos de fórmula I podem ser preparados fazendo reagir o amoníaco com um agente acilador derivado de um ácido de fórmula II.

COOH

II

na qual R e R^ são como atrás se indicou.

São agentes aciladores adequados os ésteres derivados de compostos de fórmula II, por exemplo ésteres de alquilo inferior por exemplo o metiléster ou o etiléster; anidridos ácidos, anidridos mistos com outros ácidos como o ácido etoxifórmico; e halogenetos de acilo por exemplo o cloreto de acilo. Dependendo das condições da reacção, o amoníaco pode estar por exemplo sob a forma de um gás que pode ser passado através duma solução de um agente acilador, derivado de um ácido de fórmula II, num solvente adequado, ou o amoníaco pode encontrar-se sob a forma de uma solução num solvente adequado, por exemplo água ou álcool, por exemplo, etanol. A reacção pode realizar-se por métodos análogos aos conhecidos na arte para preparar amidas, isto é, conduzindo a reacção num vaso vedado sob pressão.

Assim, por exemplo, os agentes aciladores adequados incluem ésteres de fórmula IIA,

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Ref: P/209

COOA

IIA na qual R e R-^ são como atrás se indicou e A é um alquilo inferior.

Certos compostos de fórmula II e de fórmula IIA, nas quais R e R^ são como atrás se definiram, são produtos novos.

Os agentes aciladores derivados de ácidos de fórmula II poaem ser preparados a partir de ácidos de fórmula II por métodos já conhecidos na arte, por exemplo, por reacção com cloreto de tionilo obtendo-se 0 cloreto de acilo correspondente.

Os áciaos de fórmula II podem ser preparados por hidrólise de ésteres, de alquilo inferior, de ácidos de fórmula II. Podem ser preparados por métodos já conhecidos na arte os ácidos de fórmula II, os correspondentes ésteres de alquilo inferior e outros agentes aciladores deles derivados. Por exemplo, os ésteres de alquilo inferior podem ser preparados por N-alquilação de um composto de fórmula geral III,

coor₂

III na qual R^ é como atrás se definiu e Rg é um alquilo inferior, de preferência metilo ou etilo, por exemplo por reacção com um halogeneto de alquilo, por exemplo iodometano, ou por um sulfato de dialquilo, por exemplo sulfato de dimetilo.

Os compostos de fórmula III podem ser preparados por ciclização de compostos de fórmula IV,

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Ref: P/209

-7na qual R^ e R₂ são como atrás se indicou, R^ é hidrogénio ou carboxilo e é alquilo inferior. A ciclização de compostos de fórmula IV pode realizar-se por exemplo por aquecimento dos compostos a uma temperatura entre 200 e 280°, por exemplo fervendo uma mistura do composto e éter difenílico, sob refluxo.

Os compostos de fórmula IV em que seja carboxilo podem ser preparados fazendo reagir compostos de fórmula V

onde R_n é como atrás se definiu e R-, é

3 de fórmula carboxilo, com compostos

VI

RhOCH=C— G00R_o i2 'VI

C00R₄ na qual R₂ e R^ são como atrás definidos e R^ é alquilo inferior. Por exemplo compostos de fórmula V podem ser aquecidos com compostos de fórmula VI, opcionalmente na presença de um solvente inerte, por exemplo tolueno, obtendo-se os compostos de fórmula IV. Os compostos de fórmula IV nos quais R^ seja hidrogénio podem ser preparados fazendo reagir compostos de fórmula V onde seja hidrogénio ou carboxilo, com compostos de fórmula VI. Os peritos na arte sabem que os compostos de fórmula V onde R^ é carboxilo podem estar sob a forma de sal, por exemplo um sal de sódio. Neste caso, a reacção acima descrita deverá realizar-se na presença de um ácido, por exemplo ácido acético.

Os compostos de fórmula V onde seja hidrogénio podem ser preparados por métodos já conhecidos na arte. Os compostos de fórmula V onde R^ seja carboxilo podem ser preparados a partir de compostos de fórmula VII,

VII

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Ref: P/209

na qual R^ é como atrás se definiu e R& é alquilo inferior, por métodos já conhecidos de conversão de ésteres de ácidos carboxllicos a ácidos carboxílicos, por exemplo aquecendo um composto de fórmula VII com hidróxido de sódio aquoso, seguido de tratamento com um ácido, por exemplo ácido clorídrico. Os compostos de fórmula VII podem ser preparados por métodos já conhecidos na arte.

Os compostos de fórmula VI podem ser preparados por métodos convencionais.

Os compostos de fórmula por alquilação de compostos de	I poaem também fórmula VIII	ser preparados
		OH
^R1-	S	1	C0NH₂	VIII
		\_Ηχ·
onde R^ é como atrás se definiu. A alquilação por reacção com, por exemplo, um halogeneto de	pode realizaralquilo, por

exemplo iodometano, ou um sulfato de dialquilo, por exemplo sulfato de dimetilo.

Os compostos de fórmula VIII podem ser preparados fazendo reagir o amoníaco com compostos de fórmula III ou com agentes aciladores derivados de compostos de fórmula III. Os agentes aciladores podem ser derivados dos compostos de fórmula III por métodos já conhecidos, na arte.

Os compostos de fórmula I podem também ser preparados por remoção do grupo Q de compostos de fórmula IX,

R na qual R e Rp são como atrás definidos e Q é um grupo protector de amida, por exemplo, um grupo difenilmetilo opcionalmente

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Ref: P/209

-3substituído, um grupo terc-butilo ou um grupo benzilo opcionalmente substituído, por exemplo benzilo substituído com metoxi-, ou benzilo, por métodos convencionais. Por exemplo, quando Q for benzilo opcionalmente substituído a sua remoção pode ser efectuada aquecendo o composto com ácido metanossulfónico.

Os compostos de fórmula IX podem ser preparados a partir de compostos de fórmula II, por métodos análogos aos conhecidos na arte. Por exemplo, um composto de fórmula IX no qual Q seja benzilo pode ser preparado pela reacção de benzilamina com um agente acilador derivado de um composto de fórmula II ou por reacção de um composto de fórmula II com um complexo formado pela reacção aa benzilamina com tricloreto de fósforo.

Os compostos de fórmula IX podem também ser preparados por ciclização de compostos de fórmula X

COCHgCONHQ

NCHO na qual R, e Q são como atrás definidos, na presença de uma base, por exemplo o metóxido de sódio.

Os compostos de fórmula X podem ser preparados pela formilação de compostos de fórmula XI s^coch₂conhq ___[ XI ^NHR

onde R, Rj. e Q são como atrás definidos, pelo uso de um agente de formilação como o anidrido acético-fórmico.

Os compostos de fórmula XI podem ser preparados fazendo reagir compostos de fórmula XII, coor₆

XII

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Ref: P/209

-10onde R, R·^ e R/ são como atrás definidos com um composto de fórmula XIII θ e

M®0CH₂CONQM XIII onde Q é como atrás definido e M é um metal alcalino, especialmente sódio ou litio.

Os compostos de fórmula XII podem ser preparados a partir de compostos de fórmula VII por métodos já conhecidos na arte, por exemplo por reacção com um halogeneto de alquilo, por exemplo iodometano.

Os compostos de fórmula XIII podem ser preparados fazendo reagir compostos de fórmula XIV com uma base adequada, por exemplo butil-lítio.

ch₃conhq XIV

Os compostos de fórmula IX podem também ser preparados fazendo reagir compostos de fórmula XI com um ortoformato de trialquilo inferior por exemplo o ortoformato de trietilo, num solvente inerte, por exemplo tolueno, na presença de um ácido, por exemplo ácido acético, ou de uma base, por exemplo piperidina.

Os compostos de fórmula I podem também ser preparados pela ciclização de compostos de fórmula XV

R

coch₂conh

NGHO

XV onde R e R-^ são como atrás definidos, na presença de uma base, por exemplo metóxido de sódio.

Os compostos de fórmula XV podem ser preparados pela remoção do grupo Q de compostos de fórmula X, por métodos convencionais. Por exemplo quando Q é benzilo opcionalmente substituído, a sua remoção pode efectuar-se aquecendo o composto com ácido metanossulfónico.

Os compostos de fórmula I podem também ser preparados fa66 876 hef: P/209

-11zendo reagir compostos de fórmula XVI

R

COCHgCONH

NHR

XVI onde R e R^ são como atrás definidos com um ortoformato de tri(alquilo inferior), por exemplo ortoformato de trietilo, num solvente inerte, por exemplo tolueno, na presença de um ácido, por exemplo acido acético, ou de uma base, por exemplo piperidina.

Os compostos de fórmula XVI podem ser preparados fazendo reagir compostos de fórmula XII com compostos de fórmula XVII,

M ® Θ qh₂conh θ M ® XVII onde M é um metal alcalino, especialmente sódio ou lítio. Os compostos de fórmula XVII podem ser preparados fazendo reagir acetamida com uma base adequada, por exemplo butil-lítio.

Os compostos de fórmula XVI podem também ser preparados a partir de compostos de fórmula XI por remoção do grupo Q usando métodos convencionais, por exemplo quando Q fôr benzilo opcionalmente substituído, a sua remoção pode realizar-se aquecendo o composto com ácido metanossulfónico.

Os compostos de fórmula XVI podem ser convertidos em compostos de fórmula XV por reacção com um agente de formilação adequado, por exemplo anidrido acético-fórmico.

Os compostos de fórmula I podem também ser preparados a partir de compostos de fórmula XVIII,

XVIII

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Ref: P/209

5”'

-12onde R e são como atrás aefinidos, por métodos já conhecidos na arte, por exemplo por hidratação cie compostos de fórmula XVIII. A hidratação pode realizar-se, por exemplo, por aquecimento de compostos de fórmula XVIII com um ácido mineral, por exemplo ácido sulfúrico ou com uma base adequada, por exemplo hidróxido de sóaio aquoso.

Os compostos de fórmula XVIII podem ser preparados por alquilação de compostos de fórmula XIX>

XIX onde R^ é como atrás definido, por exemplo por reacção com um halogeneto de alquilo, por exemplo iodometano.

Os compostos de fórmula XIX podem ser preparados por ciclização de compostos de fórmula XX,

S R

xx ^NHCH^-COORr, ⁷ onde Rj e R^ são como atrás definidos e R? é alquilo inferior, por exemplo, aquecendo os compostos a uma temperatura entre e 280^o, por exemplo fervendo uma mistura do composto e éter

200 difenílico, sob refluxo.

Os compostos de fórmula XIX podem ser convertidos em compostos de fórmula VIII de modo semelhante ao descrito para a conversão de compostos de fórmula XVIII eia compostos de formulai.

Os compostos de fórmula XX podem ser preparados fazendo reagir compostos de fórmula V com compostos de fórmula XXI

CN

RgOCH=C-COOR₇

XXI

....

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Ref; P/209

-13onde Ry é como atrás se definiu e Rg é alquilo inferior.

Os compostos de fórmula XXI podem ser preparados por métodos convencionais.

Os compostos de fórmula XVIII podem também ser preparados por ciclização de compostos de fórmula XXII

COCHgCN

XXII onde R e R^ são como atrás definidos, na presença de uma base, por exemplo metóxido de sódio.

Os compostos de fórmula XXII podem ser preparados fazendo reagir compostos de fórmula XXIII,

XXIII onde R e R^ são como atrás definidos e X é halo, por exemplo cloro ou bromo, com um cianeto adequado, por exemplo cianeto de sódio.

Os compostos de fórmula XXIII podem ser preparados fazendo reagir compostos de fórmula XXIV_}

R

XXIV onde R e são ccmo atrás definidos, com um agente halogenaaor, por exemplo cloreto de sulfurilo, bromo ou N-bromo-succinimida.

Os compostos de fórmula XXIV podem ser preparados por al quilação de compostos de fórmula XXV,

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Ref: P/209

XXV

onde R^ é como atrás definido, por exemplo por reacção com um halogeneto âe alquilo p. e. iodometano, na presença de uma base adequada, por exemplo hidreto de sódio.

Os compostos de fórmula XXV podem ser preparados por for milação de compostos de fórmula XXVI

XXVI onde R^ é como atrás definido, por exemplo por reacção com anidrido acético-fórmico.

Os compostos de fórmula I onde R-^ seja 2-(alcoxilo inferior) podem ser preparados fazendo reagir o composto halo correspondente, em particular o composto bromado com um alcóxido inferior adequado, por exemplo o metóxiao de sódio, usando métodos já conhecidos na arte para reacções análogas.

invento é ilustrado pelos seguintes exemplos não limitativos em que as partes e percentagens são em peso e as composições dos solventes misturados são dadas em volume. A caracterização fez-se por uma ou mais das seguintes técnicas: ressonância magnética nuclear, espectroscopia de infra-vermelho e de massa. As temperaturas são em graus Celsius.

Como atrás se mencionou, a actividade terapêutica das tienopiridinonas preparadas pelo presente invento tem sido demonstrada por ensaios que incluem a administração oral dos compostos a uma estirpe de ratazanas espontaneamente hipertensas. Estes ensaios são realisados do seguinte modo:

Ratazanas fêmeas, pesando de 18o a 240 g, da estirpe Aoki-Okamoto de ratos espontaneamente hipertensos, em grupos de quatio, jejuaram durante a noite anterior à administração do composto em ensaio. A pressão sanguínea foi determinada do seguinte modo. As ratazanas foram colocadas num compartimento a 38°C de

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Ref: P/209

-15modo a que as suas caudas, passando por orifícios, ficassem fora do compartimento. 3θ minutos depois mediu-se a pressão sanguí nea usando uma almofada inflável colocada à volta da base da cauda e mediram-se as pulsações arteriais com um transdutor da pulsação, pneumático. Aplicou-se uma pressão à almofada, superior à pressão sanguínea esperada e reduziu-se lentamente esta pressão. A pressão da almofada, à qual as pulsações arteriais reapareceram foi considerada como pressão sanguínea. As ratazanas foram retiradas do compartimento e cada grupo foi doseado, por via oral, com uma certa dose do composto em ensaio sob a forma de solução ou de suspensão em carboximetilcelulose aquosa 0,25$. Além da leitura antes da dosagem, a pressão sanguínea foi medida 1,5 θ 5,0 horas após dosagem. Um composto foi considerado como activo se 90 mg/kg provocavam uma redução de pressão sanguínea igual ou maior do que a considerada como sendo a redução mínima significativa (p<0,01) com base na informação histórica do controlo.

Os compostos de fórmula I, onde está indicado no quadro 1, abaixo, deram a redução mínima significativa às seguintes dosagens:

Quadro 1

	Dose (mg/kg)
hidrogénio	30
2-fenilo	3
2-metilo	30
3-etexilo	30
2-cloro	90

Exemplo 1

a) Juntou-se sulfato de dimetilo (3,9 ml) a uma solução agitada de 7-hidroxitieno/3,2-b 7-piridino-6-carboxilato de etilo (4,63 g) e hidróxido de potássio (3,5 g) em água (50 ml) a 0-5°. Juntou-se mais água (20 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 24 horas. 0 produto sólido foi recolhido por filtração, lavado com água e seco, obtendo-se 0 com</

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Ref: P/209

posto novo 4-metil-7-oxo-4,7-di-hidrotieno/3,2-b 7piridi.no-6-carboxilato de etilo, p.f. 122-128°.

b) Agitou-se e aqueceu-se em banho de vapor uma mistura do produto de (a) (3,0 g) θ amoníaco aquoso (densidade 0,880; 60 ml). Ocorreu efervescência e juntaram-se octanol-1 (2 ml) e mais amoníaco aquoso (densidade 0,880; 20 ml) e aqueceu-se em banho de vapor durante a noite. Arrefeceu-se depois a mistura até temperatura ambiente, recolheu-se o produto sólido por filtração, secou-se e cristalizou-se em álcool desnaturado obtendo -se o novo composto 4-metil-7-oxG-4,7-di-hidrotieno/“3,2-b_7-pi ridino-6-carboxamida, p.f. 255-25θ°·

Exemplo 2

4-metil-7~oxo-4,7-di-hidrotieno/3,2-j^_/piridino- 6-carboxamida foi guardada num vaso a 25°, a uma humidade relativa de 86$ durante cinco dias. Obteve-se a 4-metil-7-oxo-4,7~di-hidrotieno/~3,2-b_7-piridino-6-carboxamida monohidratada, p.f. 252 -255?

Exemplo 3

a) Uma mistura de 3-amino-5-feniltiofeno-2-carboxilato de metilo (9,6 g) e de solução aquosa de hidróxido de sódio 0,9 M (50 ml), foi agitada e fervida sob refluxo, durante 4 horas, obtendo-se uma solução de 3-amino-5-feniltiofeno-2-carboxilato de sódio.

b) A solução de (a) foi evaporada à secura e suspendeu-se o resíduo em tolueno (120 ml). Uma solução de ácido acético gla ciai (3,5 ml) em etoximetilenomalonato de dietilo (8,9 g) foi adicionada à suspensão em tolueno e ferveu-se a mistura sob refluxo durante 4 horas. Arrefeceu-se a mistura e partilhou-se por diclorometano (600 ml) e água (200 ml). 0 extracto de diclorometano foi seco sobre sulfato de magnésio anidro e evaporado, obtendo-se uma substância sólida, oleosa, que foi triturada com ciclo-hexano, obtendo-se uma mistura sólida do novo composto /’(5-fenil-3-tienil)amino_7metilenomalonato de dietilo e o novo composto ácido 3-/“2,2-bis(etoxicarbonil)vinilamino__7-5-fenil-2-

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Ref: P/209

-tenóico.

c) Uma mistura sólida de produtos preparados em (b) (85g) foi adicionada sob agitação durante 25 minutos a éter difenílico (800 ml) sob refluxo em atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura, refluxo continuou por mais 25 minutos, deixou-se então arrefecer até temperatura ambiente, diluiu-se com éter dietílico (2,5 1) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Recolheu-se a parte sólida, lavou-se com éter dietílico e secou-se, obtendo-se o novo composto 2-fenil-7-hidroxitieno /~~3,2-b 7 piridino-6-carboxilato de etilo, p.f. 286-289⁰.

d) Uma mistura do produto de (c) (39,Og), carbonato de potássio (22,Og) e dimetilformamida seca (llOOml) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Juntou-se iodometano (lOml) à mistura e a agitação continuou durante 24 horas. A dimetilfcrmamida foi removida por destilação sob pressão reauzida, obtendo-se um resíduo que após trituração com água (1 1) deu o novo composto 4-metil-7-oxo-2-fenil-4,7-di-hidrotieno/”3,2-b_7-piridino-6-carboxilato de etilo, p.f. 189-191°·

e) Uma mistura do produto de (d) (10 g) e uma solução aquosa de hidróxido de potássio 1 M (100 ml) foi agitada a 95-100° durante 2,5 horas. Filtrou-se a mistura a quente e o filtrado depois de arrefecido foi acidificado com ácido clorídrico 5 M e depois agitado durante a noite. Recolheu-se o produto, lavou-se com água e secou-se, obtendo-se 0 novo composto ácido 4-metil-7-oxo-2-fenil-4,7-di-hidrotieno/“3,2-b_7-piridino-6“Carboxílico, p.f. 290-292°

f) 0 produto (4 g) de (e) foi finamente dividido e misturado com trietilamina (2 ml) e tetra-hidrofurano anidro (400ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 15 minutos. Arrefeceu-se a suspensão a 0^o e juntou-se gota a gota à mistura, durante 10 minutos uma solução de cloroformato de etilo (1,5 ml) em tetra-hidrofurano anidro (25 ml). A agitação continuou durante 1 hora, a 0-5°, e juntou-se depois uma nova quantidade de cloroformato de etilo (0,2 ml). Agitou-se a mistura por mais 15 minutos e juntou-se amoníaco aquoso (densidade 0,880; 30 ml). Pas sados 30 minutos, a mistura agitada foi evaporada à secura e o

876

Ref: P/209 resíduo partilhado por água (100 ml) e diclorometano (100 ml). A camada aquosa foi ainda extraída com diclorometano (2 x lOOml) e os extractos juntos foram secos sobre sulfato de sódio anidro e evaporados, obtendo-se o novo composto 4-metil-7-oxo-2-fenil-4,7-di-hiarotieno /~3?2-b__7piridino-6-carboxamida, p.f. 266-268°.

Exemplo 4

a) Uma mistura de 3-amino-5-metiltiofeno-2-carboxilato de metilo (34 g) e de solução aquosa de hidróxido de sódio 1,2 M (500 ml) foi agitada durante 3 horas a 95-100°, arrefecida a 4° e acidificada com ácido clorídrico 5 Após repouso de 3° ^minutos recolheu-se o produto, o ácido 3-a®ino-5-metiltiofeno-2-carboxílico, lavou-se bem com água e secou-se parcialmente no vácuo a 20°.

b) Uma mistura do produto parcialmente seco de (a), etoximetilenomalonato de dietilo (40 ml) e éter dietílico (10 ml), foi agitada a 90-95° durante 2,5 horas num aparelho de destilação. Quando cessou a destilação de etanol e éter dietílico, arrefeceu-se o resíduo até à temperatura ambiente e dissolveu-se em éter de petróleo leve (p. eb. 40-60°; 500 ml). Secou-se a solução sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se até 200 ml dos quais cristalizou uma mistura dos novos compostos /“(5-metil-3-tienil)amino__7metilenomalonato de dietilo e ácido 3-/“2,2-bis (etoxicarbonil)vinilamino-5-metil-2-tenóico.

c) A mistura de produtos de (b) (10,o g) foi adicionada sob agitação, durante 10 minutos, a éter difenílico (300 ml) sob refluxo em atmosfera de azoto. A mistura agitada e sob refluxo durante mais 20 minutos, foi deixada arrefecer à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com éter dietílico (1 1) e deixada repousar por 1 hora à temperatura ambiente. Recolheu-se a parte sólida, lavou-se com mais éter dietílico e secou-se, obtendo- se o novo composto 2-metil-7-hidroxitieno-/~~3,2-b 7piridino-6-carboxilato de etilo, p.f. 240-245°·

d) Uma mistura de 2-metil-7-hidroxitieno-/~'3,2-b 7-PÍridino-6-carboxilato de etilo (21 g), carbonato de potássio (12,2g)

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Ref: P/209

-19 e dimetilformamida seca (75θ ml) foi agitada à temperatura ambiente e juntou-se iodometano (6 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante aproximadamente 3,5 horas, depois a 60° durante 2 horas. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida, obtendo-se um resíduo que, após tratamento com água (300 ml) deu o novo composto 2,4-dimetil-7-oxo-4,7~di~hidrotieno/~3,2-b 7piridino-6-carboxilato de etilo, p.f. 143-144°.

e) 0 produto de (d) (3 g) foi misturado com amoníaco aquoso (oensidade Ο,88θ, 3θ ml) e agitou-se a 95° durante 8 horas. Juntou-se uma nova quantidade de amoníaco aquoso (20 ml) à mistura e o aquecimento continuou por mais 8 horas. Recolheu-se a parte sólida da mistura arrefecida e secou-se, obtendo-se a

2,4-dimetil-7-oxo-4,7“di-hiârotieno/”3,2-b__7piridino-6-carboxamida em bruto. Acidificou-se o filtrado com ácido clorídrico

M e deixou-se repousar durante 20 minutos. Recolheu-se a parte sólida e triturou-se com éter dietílico contenao um pouco de álcool desnaturado, depois secou-se, obtendo-se o novo composto ácido 2,4-dimetil-7-oxo-4,7-di-hidrotieno/*“3,2-b 7piridino-6-carboxílico, p.f. 305-315°·

f) Uma mistura de ácido 2,4-dimetil-7-oxo-4,7~ài-hidrotieno/3,2-b /piridino-ó-carboxílico (1,27 g), trietilamina (0,6 ml) e tetra-hidrofurano anidro (120 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Arrefeceu-se a mistura a 0 e juntou-se, durante 3 minutos, uma solução de cloroformato de etilo (0,6 ml) em tetrahidrofurano seco (10 ml), antes de se deixar a temperatura subir até ã temperatura ambiente. A agitação continuou durante 18 horas e juntou-se uma nova quantidade de cloroformato de etilo (0,3 ml) à temperatura ambiente. Depois de agitar por mais 2 horas, arrefeceu-se a mistura a 5° e juntou-se amoníaco aquoso (densidade 0,880; 10 ml). Agitou-se a mistura durante 20 minutos, recolheu-se a parte sólida, lavou-se com água (5θ ml) e secou-se, obtendo-se uma segunda amostra em bruto de 2,4-dimetil-7-oxo-4,7-di-hidrotieno/“3,2-b_7piridino -6-carboxamida. As duas amostras de carboxamida de (e) e de (f) foram juntas e cristalizadas em álcool desnaturado, obtendo-se o novo composto puro, 2,4-dimetil-7-oxo-4,7-di-hidrotieno/“3,2-b”7

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Ref: P/209

-20piridino-6-carboxamida, p.f. 328-330°

Exemplo 5

a) Agitou-se a 95° num aparelho de destilação uma mistura de 3-amino-4-etoxitiofeno (10 g) e etoximetilenomalonato de dietilo (15,1 g). Quando cessou a libertação ae etanol (3 horas) arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, triturou-se a substância semi-sólida com éter de petróleo (p. eb.6o-8o°; 50 ml) e diluiu-se a mistura com mais éter de petróleo (p.eb. 6θ-8θ°; 300 ml). Recolheu-se a parte sólida, lavou-se com éter de petróleo (p.eb. 6O-8O⁰) e secou-se, obtendo-se o novo composto /(4“etoxi-3-tienil)amino_7metilenomalonato de dietilo, p.f. 10 8-10 9°.

b) Juntou-se uma solução do produto de (a) (17,3g) em éter difenílico (6o ml), a 40°, a éter difenílico (160 ml), agitado, sob refluxo, durante 20 minutos, em atmosfera de azoto. Continuou- se o aquecimento sob refluxo durante 20 minutos e depois arrefeceu-se a mistura até temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura com éter dietílico (200 ml), recolheu-se a parte sólida, lavou-se com éter dietílico (100 ml) seguido de álcool desnaturado (50 ml) e secou-se no vácuo, a 100°, obtendo-se o novo composto 3-etoxi-7-hidroxitieno/”3,2-b_7piridino-6-carboxilato de etilo, p.f. 223-224°.

c) Agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente uma mistura do produto preparado em (b) (31,5 g), carbonato de potássio anidro (16,3 g) e dimetilformamida seca (500 ml). Juntou-se iodometano (10 ml) à mistura durante 10 minutos e continuou-se a agitar durante 24 horas, à temperatura ambiente. Para remover o excesso de iodometano juntou-se amoníaco aquoso (densidade 0,880; 10 ml) e agitou-se a mistura durante 1 hora e filtrou-se. Evaporou-se o filtrado e agitou-se o resíduo com água (700 ml) durante 2 horas. Recolheu-se uma substância sólida, secou-se e cristalizou-se em álcool isopropílico, obtendo-se 0 novo composto 3-etoxi-4-metil-7-oxo-4,7-di-hidrotieno/”3,2-b 7piridino-6-carboxilato de etilo, p.f. 198-200°.

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Ref: P/209 ,-a _:

d) 3”^etoxi-4-metil-7-oxo-4,7-di-hidrotieno-/^-3,2-b 7piridino-6-carboxilato de etilo (3 g) θ uma solução saturada de amoníaco em etanol (70 ml), foram agitados juntos num vaso de aço inoxidável, de pressão, selado, a 130° durante 24 horas. Depois de deixar arrefecer até à temperatura ambiente a mistura foi fil trada e a parte sólida foi seca, obtendo-se o novo composto 3~ -etoxi-4-metil-7--oxo-4,7-di-hidrotieno /~~3,2-b 7piridino-6-carboxamida, p.f. 286-287⁰.

Exemplo 6

a) Juntou-se carbonato de potássio (0,56 g) a uma solução agitada de 2-cloro-7-hidroxitieno/“3,2-b__7-piridino-6-carboxilato de etilo (1,1 g) em dimetilformamida seca (100 ml) à temperatura ambiente. Passados 5 minutos juntou-se à mistura iodometano (0,3 ml) e a agitação continuou por 18 horas. Agitou-se a mistura a 60° durante 2 horas e evaporou-se à secura, obtendo-se um resíduo que foi dissolvido em água (80 ml). Extraiu-se a solução aquosa com diclorometano (3x150 ml) e os extractos juntos foram secos sobre sulfato de sódio anidro e evaporados, obtendo-se 0 novo composto 2-cloro-4-metil-7-oxo-4,7-di-hidrotieno/~3,2-b 7piridino-6-carboxilato de etilo, p.f. 168-171°.

b) Agitou-se a 95° durante 3 horas uma mistura de 2-cloro-4-metil-7-oxo-4,7-di-hidrotieno/“3,2-b_7piridino-6-carboxilato de etilo (1,6 g) e de solução aquosa de hidróxido de sódio O,35M (50 ml). Arrefeceu-se a mistura até 0^o e acidificou-se com ácido clorídrico 5M até pH4. Passados 15 minutos recolheu-se a parte sólida, lavou-se com água, agitou-se com uma mistura de éter dietílico (60 ml) e álcool desnaturado (10 ml) durante 2 horas.

A parte sólida foi recolhida e seca, obtendo-se o novo composto ácido 2-cloro-4-metil-7-oxo-4,7-di-hidrotieno/’‘3,2-b_7-piz^>idino-6-carboxílico.

c) 0 produto de (b) (1,15 g) foi misturado com uma solução de trietilamina (0,7 ml) em tetra-hidrofurano anidro (100 ml) e agitado à temperatura ambiente, durante 20 minutos. Arrefeceu-se a mistura a 0-5° e juntou-se, gota a gota, durante 15 minutos, uma solução de cloroformato de etilo (0,5 ml) em tetra-hi

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Ref; P/209 drofurano anidro (10 ml). Deixou-se a mistura resultante aquecer até 1^° ao longo de 1 hora. Juntou-se uma nova quantidade de cloroformato de etilo (0,2 ml) e agitou-se a mistura a 15-20° durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura até 5° θ juntou-se amoníaco aquoso (uensidade 0,880; 40 ml). Após 10 minutos concentrou-se a mistura até metade do volume original e deixou-se repousar durante 18 horas. Recolheu-se a parte sólida, lavou-se com água e secou-se, obtendo-se o novo composto 2-cloro-4-metil-4,7-di-hidrotieno/“3,2-b__7piridino-6-carboxamida, p.f. 325-327° (com decomposição).

Exemplo 7

Para a preparação de cápsulas desagregaram-se e misturaram-se 100 partes em peso de composto activo e 250 partes em peso de lactose. A mistura foi encher cápsulas de gelatina dura, contendo cada cápsula 100 mg de composto activo.

Exemplo 8

Prepararam-se comprimidos com os seguintes ingredientes:

partes em peso

Composto activo preparado como no exemplo 1 100 Lactose 100 Amido de milho 22 Polivinilpirrolidona 10 Estearato de magnésio 3 composto activo, a lactose e um pouco de amido foram desagregados, misturados e a mistura resultante foi granulada com uma solução de polivinilpirrolidona em etanol. 0 granulado seco é misturado com estearato de magnésio e o resto do amido. A mistura é então comprimida numa máquina obtendo-se comprimidos contendo 100 mg de composto activo.

Prepararam-se de igual modo comprimidos contendo os ingredientes activos preparados como nos exemplos 2 a 6,

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Ref: P/209

-23Exemplo 9

Prepararam-se comprimidos pelo método do exemplo 8. Os comprimidos receberam um revestimento entérico, por um processo convencional usando uma solução de 20$ de ftalato acetato de celulose e 3$ âe ftalato de dietilo em etanol/aiclorometano (1:1).

Exemplo 10

Para preparar supositórios, incorporam-se 100 partes em peso de composto activo em 1300 partes em peso de uma base de tri-glicéridos para supositórios, e a mistura foi enformada em supositórios contendo cada um 100 mg de composto activo.

Claims

- REIVINDICAÇÕES 1®. - Processo de preparação de compostos de fórmula I

C01TH₂ na qual R é alquilo inferior, e é hidrogénio, alquilo inferior, alcoxilo inferior, halogénio, trifluorometilo ou fenilo opcionalmente substituído com um ou dois substituintes escolhidos entre halogéneo, alquilo inferior, alcoxilo inferior e trifluorometilo, caracterizado por

a) se fazer reagir amoníaco com um agente acilador derivado de compostos de fórmula II,

R ou

b) se alquilar compostos de fórmula VIII

CONH

VIII ou

c) se remover o grupo Q de compostos de fórmula IX

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Ref: P/209

CONHQ

R

IX na qual Q é um grupo protector de araida; ou

d) se ciclizar compostos de fórmula XV

R ' C0CH₂C0NH₂ ^Λ1 l 1 ^MCHO 1 R

XV ou

e) se fazer reagir compostos de fórmula XVI

XVI com um tri(alquilo inferior) ortoformato; ou

f) se hidratar compostos de fórmula XVIII

XVIII sendo R e R^ nas fórmulas II, VIII, IX, XV, XVI e XVIII como definidos para a fórmula I.
2^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por 0 composto de fórmula I preparado ser a 4-metil-7~oxo66 876

Ref: P/209

-26- 4,7-di-hidro t i eno/“3 > 2-b__7piri d ina-6-c arboxamid a.

Lisboa,