PL149617B1

PL149617B1 - The method of manufacture of new derivatives of 7-keto-/4h/-thieno-/3,2-b/pyridine

Info

Publication number: PL149617B1
Application number: PL1987268925A
Authority: PL
Inventors: Roy W Davies
Original assignee: Boots Co Plc
Priority date: 1986-11-20
Filing date: 1987-11-20
Publication date: 1990-03-31
Also published as: US4877793A; DK599887D0; PT86115A; PH23293A; FI875020A0; AU599721B2; JO1520B1; NO874834L; PT86115B; DE3771039D1; EP0269295A1; NO874834D0; JPS63141984A; EP0269295B1; IL84505A; MX9428A; GB8627698D0; GR3002500T3; ATE64736T1; ZA878306B

Description

OPIS PATENTOWY

149 617

Patent dodatkowy do patentu nrZgłoszono: θ? 11 20

Pierwszeństwo: 86 11

CZYTELNIA

Urzędy Patentowego

Int. Cl.⁴ C07D 495/04 /P. 268925/

Wielka Brytania

09 01

URZĄD

PATENTOWY

PRL

Zgłoszenie ogłoszono:

Opis patentowy opublikowano: 90 04 30

Twórca wynalazku: Roy Victor Davies

Uprawniony z patentu: The Boots Company PLC, Nottingham /Wielka Brytania/

SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH POCHODNYCH 7-KETO-/4H/-TIENO_</3,2-b/PIRYDYNY

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 7-keto-/4H/-tieno /5,2-b/pirydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza niższy alkil, a R^ oznacza atom wodoru, niższy alkil, niższy alkokeyl, atom chlorowca, trójfluorometyl lub fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami, takimi jak atom chlorowca, niższy alkil, niższy alkoksyl lub trójfluorometyl. Związki o wzorze 1 wykazują cenne działanie terapeutyczne w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego. Określenie niższy dotyczy rodników o 1-4 atomach węgla. Łańcuchy alkilowe w wyżej wymienionych rodnikach mogą być proste lub rozgałęzione. Określenie atom chlorowca” oznacza korzystnie atom fluoru, chloru lub bromu. Podstawnikiem R Jest metyl, etyl, n- lub izopropyl albo η-, II-rz.-, izo- lub Ill-rz. butyl, a szczególnie korzystnie metyl. We wzorze 1 R^ oznacza atom wodoru, niższy alkil, np. metyl lub etyl, niższy alkoksyl, np. metoksyl lub etoksyl, atom chlorowca, np. atom chloru lub bromu, trójfluorometyl lub fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami, takimi jak niższy alkil, np. metyl, niższy alkoksyl, np. metoksyl, trójfluorometyl lub atom chlorowca, np. atom chloru. Podstawniki pierścienia fenylowego, gdy są obecne, znajdują się korzystnie w pozycji orto lub meta, a szczególnie korzystnie w pozycji orto. Korzystne znaczenie R^ to atom wodoru, niższy alkil, niższy alkoksyl, atom chlorowca lub fenyl.

Korzystne są związki o wzorze 1, w których R oznacza metyl, a oznacza atom wodoru, metyl, etyl, metoksyl, etoksyl, atom chloru, atom fluoru lub fenyl. Gdy R^^ ma znaczenie inne niż atom wodoru, to wówczas może się on znajdować w pozycji 2 lub 3 układu tienopirydyny, korzystnie w pozycji 2. Szczególnie korzystne są te związki o wzorze 1, w których R oznacza metyl, a oznacza atom wodoru, metyl, atom chloru lub fenyl w pozycji 2 albo etoksyl w pozycji 3, a zwłaszcza atom wodoru. Korzystnym związkiem według wynalazku jest 4-metylo-7-keto-4,7-dihydrotieno/3,2-b/pirydynokarbonamid-6. Zgodnie z wynalazkiem związki o wzorze 1 wytwarza się poddając amoniak reakcji ze środkiem

149 617

149 617 acylującym będącym pochodną kwa9u o ogólnym wzorze 2, w którym R i Rj mają wyżej podane znaczenie. Do odpowiednich środków acylujących należą takie pochodne kwasów o wzorze 2 jak estry, np. estry metylowe i etylowe, bezwodniki kwasowe, mieszane bezwodniki z innymi kwasami, np. mieszany bezwodnik kwasu o wzorze 2 i kwasu etoksymrówkowego, a także halogenki acylowe, np. chlorki acylowe. W zależności od warunków reakcji amoniak może mieć postać np. gazu, który przepuszcza się przez roztwór środka acylującego w odpowiednim rozpuszczalniku, lub też roztworu w odpowiednim rozpuszczalniku, np. roztworu amoniaku w wodzie lub alkoholu, takim jak etanol. Reakcję można realizować sposobem analogicznym do znanych sposobów wytwarzania amidów, np. w szczelnie zamkniętym naczyniu ciśnieniowym.

Przykładowo do odpowiednich środków acylujących należą estry o ogólnym wzorze 2a, w którym A oznacza niższy alkil, a R i Rj mają wyżej podane znaczenie. Niektóre związki o wzorach 2 i 2a, w których R 1 R^ mają wyżej podane znaczenie, są związkami nowymi. Środki acylujące będące pochodnymi kwasów o wzorze 2 można wytwarzać z tych kwasów znanymi sposobami, np. w reakcji z chlorkiem tionylu, prowadzącej do powstania chlorku acylowego. Kwasy o wzorze 2 można wytwarzać drogą hydrolizy niższych estrów alkilowych tych kwasów. Wytwarzanie kwasów o wzorze 2, odpowiednich niższych estrów alkilowych i innych środków acylujących będących pochodnymi tych kwasów można realizować znanymi sposobami. Przykładowo niższe estry alkilowe można wytwarzać drogą N-alkilowania związku o ogólnym wzorze 3, w którym R^ oznacza niższy alkil, korzystnie metyl lub etyl, a R ma wyżej podane znaczenie, np. przy użyciu halogenku alkilu, takiego jak jodometan, albo siarczanu alkilowego, takiego jak siarczan metylowy.

Związki o wzorze 3 można wytwarzać drogą cyklizacji związków o ogólnym wzorze 4, w którym R^ oznacza atom wodoru lub karboksyl, R^ oznacza niższy alkil, a R^ i R₂ mają wyżej podane znaczenie. Cyklizację związków o wzorze 4 można przykładowo realizować ogrzewając te związki w 200-280°C, np. przez utrzymywanie mieszaniny tego związku 1 eteru fenylowego w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną.

Związki o wzorze 4, w których R^ oznacza karboksyl można wytwarzać poddając związki o wzorze 5, w których R^ oznacza teboksyl, a R^ ma wyżej podane znaczenie, reakcji ze związkami o ogólnym wzorze 6, w którym R^ oznacza niższy alkil, a R^ 1 R₄ mają wyżej podane znaczenie. Przykładowo związek o wzorze 5 można ogrzewać ze związkiem o wzorze 6, ewentualnie w obojętnym rozpuszczalniku, np. toluenie, z wytworzeniem związku o wzorze 4. Związki o wzorze 4, w których R^ oznacza atom wodoru, można wytwarzać poddając związek o wzorze 5, w którym oznacza atom wodoru lub karboksyl, reakcji ze związkiem o wzorze 6. Dla fachowców będzie oczywiste, że związek o wzorze 5, w którym R^ oznacza karboksyl, może mieć postać soli, np. soli sodowej. W takim przypadku wyżej opisaną reakcję należy prowadzić w obecności kwasu, np. kwaeu octowego.

Związki o wzorze 5, w których oznacza atom wodoru, można wytwarzać sposobami znanymi. Związki o wzorze 5, w których R₃ oznacza karbokeyl, można wytwarzać ze związków o ogólnym wzorze 7, w którym Ρθ oznacza niższy alkil, a R^ ma wyżej podane znaczenie, znaną metodą przeprowadzania estrów kwasów karboksylowych w kwasy karboksylowe, np. drogą ogrzewania związku o wzorze 7 w wodnym roztworze NaOH, a następnie działania kwasem, takim jak kwas solny. Związki o wzorze 7 można wytwarzać sposobami znanymi.

Związki o wzorze 6 można również wytwarzać sposobami znanymi. Zgodnie z wynalazkiem związki o wzorze 1 możne także wytwarzać drogą alkilowania związków o ogólnym wzorze 8, w którym R^ ma wyżej podane znaczenie.

□ak już podano, związki o wzorze 1, są cennymi środkami terapeutycznymi. Wykazują one działanie hipotensyjne, to znaczy obniżają ciśnienie krwi po ich podaniu ssakowi cierpiącemu na nadciśnienie. Związki o wzorze 1 mogą stanowić substancję czynną leków. W zastosowaniach terapeutycznych można Je podawać doustnie, doodbytniczo, pozajelitowo lub miejscowo, korzystnie doustnie. Tak więc środki terapeutyczne zawierające związki o wzorze 1 Jako substancję czynną mogą mieć formę dowolnych postaci leku przeznaczonych do podawania tymi drogami, środki mogą zawierać farmakologicznie dopuszczalne nośniki powszechnie stosowane w farmacji. Zawartość substancji czynnej w środku wynosi 0,1-90% wagowych, przy czym

149 617 na ogół środkom takim nadaje się formę postaci dawkowanej·

Korzystne są postacie środka przeznaczone do podawania doustnego, takie jak tabletki, kapsułki, syropy 1 wodne lub olejowe zawiesiny. Terapeutyczne działanie związków o wzorze 1 podwierdziły wyniki testów na standardowych zwierzętach laboratoryjnych, np. polegające na doustnym podawaniu związku szczurowi ze szczepu z wrodzonym nadciśnieniem. Tak więc potwierdzone zostało hipotensyjne działanie tych związków. Odpowiednia dawka dojelltowa podawania ssakom, w tym człowiekowi, wynosi na ogół 0,1 - 25 mg/kg dziennie, a częściej 0,5 - 10 mg/kg dziennie, przy czym można ją aplikować jednorazowo lub w dawkach podzielonych. Przy podawaniu pozajelitowym odpowiednia dawka wynosi zwykle 0,01 - 5,0 mg/kg dziennie, a zwłaszcza 0,05 - 2,5 mg/kg dziennie. Korzystne jest podawanie doustne.

Związki o wzorze 1 mają także działanie rozszerzające naczynia, przy czym działają one rozszerzająco na łożyska krwionośne i tętnic, 1 żył. Tak więc zalecane Jest stosowanie tych związków w leczeniu ostrej niewydolności serca u ssaków, w tym ludzi. W tym celu stosuje się wyżej podane dawki substancji czynnej. Poniżej przedstawiono opis testu, którego wyniki dowodzą działania terapeutycznego związków o wzorze 1« W teście użyto samic szczurów o wadze 180 - 240 g ze szczepu Aoki-Okamoto z wrodzonym nadciśnieniem. Szczury w grupach po 4 zwierzęta głodzono w ciągu nocy przed podaniem badanego leku. Ciśnienie krwi zbadano w następujący sposób. Szczury umieszczono w komorze w temperaturze 38°C tak, że ich ogony wystawały z otworów w ściankach komory. Po 30 minutach pobytu zwierząt w komorach zmierzono ciśnienie krwi owijając podstawę ogonów nadmuchiwanym mankietem 1 monitorując pulsacje tętnicze przy użyciu pneumatycznego przetwornika tętna. Mankiet nadmuchiwano tak, by wywierał ciśnienie wyższe od spodziewanego ciśnienia krwi, po czym ciśnienie to powoli obniżano. Oako ciśnienie tętnicze przyjmowano tę wartość ciśnienia w mankiecie, przy której pojawiały się ponownie pulsacje tętnicze. Szczury wyjmowano z komór 1 każdej grupie podawano doustnie określoną dawkę badanego związku w postaci roztworu lub zawiesiny w 0,25% wodnym roztworze karboksymetylocelulozy. Oprócz pomiaru przed podaniem leku pomiary ciśnienia przeprowadzono w 1,5 godziny i w 5 godzin po jego podaniu. Związek uważano za aklywny, gdy przy dawce 90 mg/kg powodował obniżenie ciśnienia równe lub większe od obniżenia uważanego za minimalne znaczące obniżenie ciśnienia /p <^0,01/ w literaturze.

Związki o wzorze 1, w którym R^ ma znaczenie podane w tabeli powodowały minimalne znaczące obniżenie ciśnienia przy podanych w tej tabeli dawkach.

Tabela

^R1	Dawka /mg/kg/
atom wodoru	30
2-fenyl	3
2-metyl	30
3-etoksyl	30
2-chloro	90

Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, w których części podano wagowo, za skład mieszanin rozpuszczalników podano objętościowo. Charakterystykę związków badano metodami NMR, IR i spektroskopii masowej. Stosowane w przykładach określenie refluksowanie oznacza czynność ogrzewania zawartości naczynia reakcyjnego w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, zaśskrót t.tl oznacza temperaturę topnienia.

Przykład I. A. W trakcie mieszania w 0 - 5°C do roztworu 4,63 g 7-hydroksytieno^/2-b^pirydynokarboksylanu-6 etylu i 3,5 g KOH w 50 ml wody dodano 3,9 ml siarczanu metylu. Po dodaniu jeszcze 20 ml wody mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Stały produkt odsączono, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując będący nowym związkiem 4-metylo-7-keto-4,7-dihydrotieno/3,2-b/pirydynokarboksylan-6 etylu o t.t.

122 - 128°C.

149 617

B. Mieszaninę 3,0 g produktu z punktu A i 60 ml wodnego roztworu amoniaku /o ciężarze właściwym 0,880/ mieszano ogrzewając na łaźni parowej. Wystąpiło plenienie, po czym dodano 2 ml oktanolu-1 i 20 ml wodnego roztworu amoniaku /o ciężarze właściwym 0,880/,a następnie ogrzewanie na łaźni wodnej kontynuowano przez całą noc. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, stały produkt odsączono, wysuszono go 1 poddano krystalizacji z technicznego spirytusu skażonego i otrzymano będący nowym związkiem 4-metylo-7-keto-4,7-dihydrotie no^3,2-b_/7pirydynokarbonamid-6 o t*t. 255-258°C.

Przykład II. 4-Metylo-7-keto-4,7-dihydrotieno25»2-b_/7pirydynokarbonamid-6 przechowywano w naczyniu w 25°C, przy wilgotności względnej 86%, w ciągu 5 dni. Otrzymano jednowodzian 4-metylo-7-keto-4,7-dihydrotieno/S\2-b^Tpirydynokarbonamidu o t.t. 252-255°C.

Przyk ład III. A. Mieszaninę 9,6 g 3-amino-5-fenylotiofenokarboksylanu-2metylu i 50 ml 0,9 m wodnego roztworu NaOH mieszano i refluksowano przez 4 godziny. Otrzymano roztwór 3-amino-5-fenylotiofenokarboksylanu-2 sodowego.

B. Roztwór otrzymany jak w punkcie A odparowano do sucha i pozostałość zdyspergowano w 120 ml toluenu. Do zawiesiny dodano roztwór 3,5 ml lodowatego kwasu octowego i 8,9 g etokeymetylenomalonianu dwuetylu, po czym mieszaninę refluksowano przez 4 godziny. Mieszaninę ochłodzono i dodano do niej 600 ml dwuchlorometanu oraz 200 ml wody. Warstwę dwuchlorometanową oddzielono, wysuszono nad bezwodnym MgSO^ 1 odparowano. Otrzymano oleistą substancję stałą, którą roztarto w cykloheksanie. Otrzymano stałą mieszaninę dwóch nowych związków, to jest /5-fenylotienylo-3/aminometylomalonianu dwuetylu i kwasu 3-^2,2-bis^etoksykarbonylo/winyloaminoT-5-fenylot iofenokarboksylowego-2.

C. Stałą mieszaninę produktów otrzymaną jak w punkcie B /85 g/ dodawano w ciągu 25 minut, w trakcie mieszania, do 800 ml eteru fenylowego utrzymywanego w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano i refluksowano przez dalsze 25 minut, po czym pozwolono by ostygła do temperatury pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono 2,5 ml eteru etylowego i mieszano ją w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Odsączono substancję stałą, przemyto ją eterem etylowym 1 wysuszono, otrzymując będący nowym związkiem 2-fenylo-7-hydroksyt1βηο^3,2-b^pirydynokarboksylan-6 etylu o t.t. 286-289°C.

D. Mieszaninę 39,0 g produktu z punktu C, 22,0 g węglanu potasowego i 1100 ml bezwodnego dwumetyloformamidu /DMF/ mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do mieszaniny dodano 10 ml jodometanu i mieszanie kontynuowano przez 24 godziny. DMF oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roztarto w 1 litrze wody i otrzymano będący nowym związkiem 4-metylo-7-keto-2-fenylo-4,7-dihydrotieno/3,2-b/pirydynokarboksylan-6 etylu o t.t. 189-191°C.

E. Mieszaninę 10 g produktu z punktu D i 100 ml wodnego roztworu NaOH mieszano w

- 100°C przez 2,5 godziny. Mieszaninę przesączono na gorąco i ochłodzony przesącz zakwaszono 5m HC1, a potem mieszano przez noc. Produkt odsączono, przemyto wodą i wysuszono. Otrzymano będący nowym związkiem kwas 4-metylo-7-keto-2-f onylo-4,7-dihydrot ieno/^5,2-b/ pirydynokarboksylowy-2 o t.t. 290-292°C.

F. Drobno zmielono 4 g produktu z punktu E i zmieszano go z 2 ml trójetyloaminy i 400 ml tetrahydrofuranu /THF/, a następnie całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Otrzymaną zawiesinę ochłodzono do 0°C i w ciągu 10 minut wkroplono do niej roztwór 1,5 ml chloromrówczanu etylu w 25 ml bezwodnego THF. Przez 1 godzinę prowadzono mieszanie w O - 5°C, po czym dodano jeszcze 0,2 ml chloromrówczanu etylu. Mieszaninę mieszano jeszcze przez 15 minut, po czym dodano 30 ml wodnego roztworu amoniaku /o ciężarze właściwym 0,880/. Po 30 minutach minutach mieszaninę odparowano do sucha w trakcie mieszania, a do pozostałości dodano 100 ml wody i 100 ml dwuchlorometanu. Warstwę wodną poddano dalszej ekstrakcji dwuchlorometanem /2 x 100 ml/, po czym połączone ekstrakty wysuszono nad bezwodnym Na₂S0₄ i odparowano. Otrzymano będący nowym związkiem 4-metylo-7-keto2-fenylo-4,7-dihydrot ieno^, 2-b/-pirydynokarbonamid-6 o t.t. 266-268°C.

Przyk ład IV. A. Mieszaninę 34 g 3-amino-5-metylotiofenokarboksylanu-2 metylu i 500 ml 1,2 m wodnego roztworu NaOH mieszano w 95-100°C przez 3 godziny, a potem ochłodzono ją do 4°C i zakwaszono 5 m HCl. Mieszaninę reakcyjną odstawiono na 30 minut.

149 617 po czym odsączono powstały kwas 3-amino-5-metylotiofenokarbokeylowy-2, przemyto go dokładnie wodą 1 wysuszono częściowo pod zmniejszonym ciśnieniem w 20°C.

B. Mieszaninę częściowo wysuszonego produktu z punktu A, 40 ml etoksymetylomalonianu dwuetylu 1 10 ml eteru etylowego mieszano w zestawie do destylacji· w 90-95°C, przez

2,5 godziny· Gdy destylacja etanolu 1 eteru etylowego ustała, pozostałość ochłodzono do temperatury pokojowej i rozpuszczono w 500 ml eteru naftowego /temperatura wrzenia 40-60°C/ Roztwór wysuszono nad bezwodnym MgS0₄ i zatężono do objętości 200 ml· Wykrystalizowała zawiesina dwóch nowych związków, to jest /5-mstylotlenylo-3/aminometylenomalonlanu dwuetylu i kwasu 3-^,2-bis/etoksykarbonylo/winyloamino^-5-metylotiofenokarboksylowego-2.

C. W ciągu 10 minut, w trakcie mieszania w atmosferze azotu, 10,0 g mieszaniny prodduktów z punktu B dodawano do 300 ml poddawanego refluksowanlu eteru etylowego· Mieszaninę mieszano i refluksowano przez dalsze 20 minut, a następnie pozwolono by oetygła do temperatury pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono 1 litrem eteru etylowego i odstawiono na 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Wytrąconą substancję stałą odsączono, przemyto eterem etylowym i wysuszono. Otrzymano będący nowym związkiem 2-metylo-7-hydroksytieno^3,2-b/pirydynokarboksylan-6 etylu o t.t. 240-245°C.

D. Mieszaninę 21 g 2-metylo-7-hydroksytieno-/3,2-b/pirydynokarbcksylanu-6jl2,2 g K₂C0₃i 750 ml bezwodnego DMF mieszano w temperaturze pokojowej 1 w trakcie mieszania dodano do niej 6 ml jodometanu. Mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez około 3,5 godziny, a potem w 60°C przez 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a na pozostałość podziałano 300 ml wody. Otrzymano będący nowym związkiem 2,4-dwumetylo-7keto-4,7-dihydrotieno^iS-b^pirydynokarboksylan-ó etylu o t.t. 143-144OC.

E. Zmieszano 3 g produktu z części D oraz 30 ml wodnego roztworu amoniaku /o ciężarze właściwym 0,880/, po czym całość mieszano w 95°C przez 8 godzin. Oo mieszaniny dodano jeszcze 20 ml wodnego roztworu amoniaku i ogrzewanie kontynuowano przez 8 godzin. Z ochłodzonej mieszaniny odsączono substancję stałą i wysuszono Ją. Otrzymano surowy 2,4-dwumetylo-7-keto 4,7-dihydrotieno^S,2-b^/pirydynokarbonamid-6. Przesącz zakwaszono 5m HC1 i odstawiono na 20 minut. Substancję stałą odsączono i roztarto w eterze etylowym zawierającym nieco technicznego spirytusu skażonego, a potem wysuszono. Otrzymano będący nowym związkiem kwas 2,4-dwumetylo-7-keto-4,7-dihydrot ieno2*3,2-b/pirydynokarboksylowy-6 o t.t. 305-315°C.

F. Mieszaninę 1,27 g produktu z części E, 0,6 ml trójetyloaminy i 120 ml bezwodnego THF mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono do 0°C, dodano do niej w ciągu 3 minut 0,6 ml chloromrówczanu etylu w 10 ml bezwodnego THF i pozwolono by ogrzała się do temperatury pokojowej. Mieszanie kontynuowano przez 18 godzin, po czym w temperaturze pokojowej dodano jeszcze 0,3 ml chloromrówczanu etylu. Mieszanie prowadzono przez następne 2 godziny, po czym mieszaninę ochłodzono do 5°C i dodano do niej 10 ml wodnego roztworu amoniaku /o ciężarze właściwym 0,880/. Mieszaninę mieszano przez 20 minut, a potem odsączono z niej substancję stałą, którą przemyto 50 ml wody i wysuszono. Otrzymano drugą porcję surowego 2,4-dwumetylo-7-keto-4,7-dihydrotieno/3,2-b/pirydynokarbonamidu-6. Obie porcje /z punktów E i F/ połączono i poddano krystalizacji z technicznego spirytusu skażonego. Otrzymano czysty, będący nowym związkiem 2,4-dwumetylo-7-keto-4,7-dihydrotieno^3,2-b/pirydynokarbonamid-6 o t.t. 328-330°C.

Przykład V. A. Mieszaninę 10 g 3-amino-4-etoksytiofenu i 15,1 g etoksymetylenomalonianu dwuetylu mieszano w zestawie do destylacji w 95°C przez 3 godziny. Po tym okresie czasu przestał się wydzielać etanol. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i półstały produkt roztarto w 50 ml eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60-80°C, a następnie rozcieńczono 300 ml tego eteru. Powstałą substancję stałą odsączono, przemyto eterem naftowym i wysuszono, otrzymując będący nowym związkiem /4-etoksytienylo-3/aminometylenomalonian dwuetylu o t.t. 108-109°C.

B. W trakcie mieszania dodano w ciągu 20 minut roztwór 17,3 g produktu z punktu A w 60 ml eteru fenylowego, majęcy temperaturę 40°c, do 160 ml eteru fenylowego refluksowanego w atmosferze azotu. Refluksowanie kontynuowano przez 20 minut, po czym mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono 200 ml eteru etylowego, po

149 617 czym stałą substancję odsączono, przemyto ją 100 ml eteru etylowego, a potem 50 ml technicznego spirytusu skażonego 1 wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 100°C. Otrzymano będący nowym związkiem 3-etoksy-7-hydrokeytieno^,2-b/pirydynokarboksylan-6 etylu o t.t. 223-224°C.

C. Mieszaninę 31,5 g produktu z punktu B, 16,3 g bezwodnego KgCO^ i 500 ml bezwodnego DMF mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej· W ciągu 10 minut dodano do mieszaniny w trakcie mieszenia 10 ml Jodometanu, po czym mieszanie kontynuowano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej· W celu usunięcia nadmiaru jodometanu dodano 10 ml wodnego roztworu amoniaku /o ciężarze właściwym 0,880/, mieszaninę poddano mieszaniu przez 1 godzinę, a potem przesączono ją· Przesącz odparowano, a pozostałość mieszano z 700 ml wody przez 2 godziny· Odsączono substancję stałą, wysuszono ją 1 poddano krystalizacji z izopropanolu· Otrzymano będący nowym związkiem 3-etoksy-4-metylo-7-keto-4,7-dihydrotieno2-Ł^pirydynokarboksylan-6 etylu o t.t. 198-200°C.

0« W szczelnie zamkniętym naczyniu ciśnieniowym ze stali nierdzewnej mieszano przez 24 godziny w 130° C 3 g produktu z punktu C 1 70 ml nasyconego etanolowego roztworu amoniaku· Mieszaninę pozostawiono do ostygnięcia do temperatury.pokojowej, po czym przesączono ją· Odsączoną substancję stałą wysuszono i otrzymano stanowiący nowy związek 3-etok sy-4-metylo-7-keto-4,7-dihydrotienoT3^»2-b/pirydynokarbonamid-6 o t.t. 286-287°C.

Przykład VI. A· W trakcie mieszania w temperaturze pokojowej do roztworu

1,1 g 2-chloro-7-hydroksytieno2^»2-b/pirydynokarboksylanu-6 etylu w 100 ml bezwodnego

OMF dodano 0,56 g węglanu potasowego· Po 5 minutach do mieszaniny dodano 0,3 ml jodometao nu, po czym mieszanie kontynuowano przez 18 godzin· Następnie mieszaninę mieszano w 60 C przez 2 godziny, a potem odparowano ją do sucha 1 pozostałość rozpuszczono w 80 ml wody· Wodny roztwór wyekstrahowano dwuchlorometanem /3 x 150 ml/ 1 połączona ekstrakty wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, a potem wysuszono. Otrzymano będący nowym związkiem 2-chloro-4-metylo-7-keto-4,7-dihydrotieno^S>2-b/pirydynokarboksylan-6 etylu o t.t. 168171°C.

B. Mieszaninę 1,6 g produktu z punktu A i 50 ml 0,35 m wodnego roztworu NaOH mieszano w 95°C przez 3 godziny. Mieszaninę ochłodzono do 0°C i zakwaszono 5m HCl do pH 4.

Po 15 minutach odsączono substancję stałą, przemyto ją wodą i mieszano przez 2 godziny z mieszaniną 60 ml eteru etylowego 1 10 ml technicznego spirytusu skażonego· Odsączono substancję stałą i wysuszono ją. Otrzymano będący nowym związkiem kwas 2-chloro-4-metylo-7keto-4,7-dihyd rot ieno^3,2-b/pirydynokarboksylowy-6.

C. Zmieszano 1,15 g produktu z punktu B oraz roztwór 0,7 ml trójetyloaminy w 100 ml bezwodnego THF, po czym całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut. Mieszaninę ochłodzono do 0-5°C i w ciągu 15 minut wkroplono do niej w 0-5°C roztwór 0,5 ml chloromrówczanu etylu w 10 ml bezwodnego THF. Pozwolono by powstała mieszanina ogrzała się do 15°C w ciągu 1 godziny. Dodano jeszcze 0,2 ml chloromrówczanu etylu i mieszaninę mieszano w 15-20°C przez 1 godzinę, a następnie ochłodzono ją do 5°C i dodano 40 ml wodnego roztworu amoniaku /o ciężarze właściwym 0,880/. Po 10 minutach mieszaninę zatężono do połowy początkowej objętości i odstawiono ją na 18 godzin. Wytrąconą substancję stałą odsączono, przemyto wodą i wysuszono. Otrzymano będący nowym związkiem 2-chloro-4-metylo-7-keto-4,7-dihydrotieno/ί,2-b/pirydynokarbonamid-6 o t.t. 325-327°C /rozkład/.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 7-keto-/4H/-tieno^,2-J^pirydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza niższy alkil, a R^ oznacza atom wodoru, niższy alkil, niższy alkoksyl, atom chlorowca, trójfluorometyl lub fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami, takimi jak atom chlorowca, niższy alkil, niższy alkoksyl lub trójfluorometyl, znamienny tym, że środek acylujący będący pochodną związku o ogólnym wzorze 2, w którym R i R^ mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z amoniakiem.

149 617
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wytwarza się 4-metylo-7keto-4,7-dihydrotieno^y,2-b/plrydynokarbonamid-6 w reakcji acylujęcej pochodnej kwasu 4-metylo-7-keto-4,7-dihydrotieno^^,2-b/pirydynokarboksylowego-6 z amoniakiem.

R,f^sY¥^C0NH2

R

Wzór 1

Wzór 2

OH

Wzór 2a .S.^R3 R) fl· ¥ n-ich-c-coor₂

Wzór 4

COOR, r,-¥

S/R= r_soch=c-coor₂

COOR, 'Wzór 5

Wzór 6 coor₆ nh₂

OH

Wzór 7