JP2608341B2 - 縮合イミダゾール系化合物 - Google Patents

縮合イミダゾール系化合物

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JP2608341B2 JP2257400A JP25740090A JP2608341B2 JP 2608341 B2 JP2608341 B2 JP 2608341B2 JP 2257400 A JP2257400 A JP 2257400A JP 25740090 A JP25740090 A JP 25740090A JP 2608341 B2 JP2608341 B2 JP 2608341B2
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、医療として優れた作用を有する縮合イミダ
ゾール系化合物またはその薬理学的に許容できる塩に関
する。更に詳しくは、高血圧治療薬または／および心不
全治療薬として有効な新規ビフェニルメタン誘導体およ
びその薬理学的に許容できる塩に関する。
（発明の背景および先行技術） 高血圧症は日本人全体の約20％、即ち約2,000万人以
上が羅患しており、各種脳疾患、心疾患などの重要なリ
スクファクターとなっている。高血圧症の薬物治療とし
ては現在サイアザイド系降圧利尿剤、β遮断薬、Ca拮抗
剤、ACE阻害剤などが実際に臨床上利用されている。
しかしながら、高血圧の成因・病態は極めて多種多様
であり、少なくとも一剤であらゆるタイプの高血圧を有
意にコントロールすることは困難である。更に、安全性
の面から言えば、例えばβ遮断薬には心抑制、気管支彎
縮があり、利尿薬には高尿酸血症、糖代謝異常、脂質代
謝異常などの副作用があり、またACE阻害剤には副作用
として空咳がある。
このような状況から、種々のメカニズムによる異なっ
たタイプのよりよい降圧剤が依然として求められてい
る。
そこで本発明者等は、長年にわたり非ペプチド性アン
ジオテンシンII拮抗作用を有する化合物について、鋭意
研究をおこなってきたが、後記する如く、ビフェニルメ
タン誘導体が優れた作用を有することを見い出した。
アンジオテンシンII拮抗作用を有するイミダゾール系
化合物として、例えば特開昭54−148788号、特開昭56−
71073号、特開昭56−71074号、特開昭57−98270号、特
開昭58−157768号、特開昭63−23868号などが提案され
ており、更に、特開昭62−240683号には、4,5,6,7−テ
トラヒドロ−1H−イミダゾ〔4,5−Ｃ〕ピリジン−６−
カルボン酸誘導体などが提案されているが、いずれも後
記する本発明化合物とは構造を異にする。
（本発明の構成および効果） 本発明化合物は、下記一般式（Ｉ）で表わされるビフ
ェニルメタン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩
である。
〔式中、ｎは１または２の整数を意味し、Ｒは1H−テト
ラゾール−５−イル基またはカルボキシル基もしくは保
護基で保護されたカルボキシル基を示す。〕 上記のイミダゾピリジン環は、メチル基によってモノ
またはジ置換される。モノ置換の場合は、前記式（Ｉ）
において、７−メチル置換体が最も好ましく、ジ置換体
の場合は、5,7−ジメチル体が最も好ましい。
Ｒの定義において、保護基で保護されたカルボキシル
基とは、何らかの手段で分解されてカルボン酸となり得
る保護基であれば、いかなる基でもよいが、例えば炭素
数１〜６を有するアルキル基によるエステル体をあげる
ことができる。
薬理学的に許容される塩とは本発明化合物において可
能であるものならいかなるものでもよいが、例えば、ア
ンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、塩酸塩、臭
化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩などをあげる
ことができる。
また、化合物によっては水和物になる場合があるが、
これらのものが本発明の範囲に入ることはいうまでもな
い。
次に本発明化合物の代表的な製造方法を示す。
製造方法１ 一般式（Ｉ）においてＲが、式 で表わされる1H−テトラゾール−５−イル基である場合
は例えば次の方法によって製造することができる。
一連の式において、ｎは前記の意味を示し、Ｘはハロ
ゲン原子、メタンスルホニルオキシ基またはパラートル
エンスルホニルオキシ基を意味し、Ｙはアンモニウム基
を意味する。
（第一工程） すなわち、一般式（II）で表わされる縮合イミダゾー
ル誘導体を一般式（III）で表わされるニトリル体と常
法により縮合反応せしめ、一般式（IV）で表わされる化
合物を得る。
本反応は、通常塩基の存在下に反応をおこなう。塩基
としては例えば、水素化ナトリウム、水素化リチウム、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムアルコラー
ト、tert−ブトキシカリウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミンなどが好ましい。
反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、1,3−ジメチル
−２−イミダゾリジノン、ジオキサン、アルコール、ア
セトンなどが好ましい。
式中Ｘはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基ま
たはパラートルエンスルホニルオキシ基を意味するが、
ハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素などを意味
する。
本方法においては、とりわけ、水素化リチウムあるい
は水素化ナトリウムを塩基として用い、ジメチルホルム
アミドなどの非プロトン性極性溶媒中にて一般式（II）
で表わされる化合物の金属塩を生成させた後、一般式
（III）で表わされるビフェニルメチルハライド［Ｘ＝C
l、Br］を用いて、０℃〜室温にてアルキル化する方
法、アルコール中、ナトリウムアルコラートを塩基とし
て用い、一般式（II）で表わされる化合物のナトリウム
塩を生成させた後に、一般式（III）で表わされるビフ
ェニルメチルハライド［Ｘ＝Cl、Br］を用いて室温にて
アルキル化する方法が好ましい。
なお、本方法において出発物質として用いられる一般
式（III）で表される化合物は、例えば〔A.I.Meyers
ら、J.Org.Chem.,43,1372（1978）〕に記載されている
方法または特開昭63−23868号公報に記載の方法によっ
て製造することができる。
（第二工程） 一般式（IV）で表わされる化合物に、一般式（Ｖ）で
表わされるアジドを加熱して非プロント性極性溶媒中で
反応せしめることにより、本発明の目的物質である一般
式（VI）で表わされる化合物を得ることができる。
好ましくは、ナトリウムアジドを塩化アンモニウム
〔J.P.Hurwitz他、J.Org.Chem.,26,3392（1961）参
照〕、トリエチルアミン塩酸塩、〔P.P.Bernstein他、S
ynthesis,1133（1987）〕、ピリジン塩酸塩〔H.Nakai
他、J.Med.Chem.,31,84（1988）参照〕などのアミン塩
共存下にジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリド
ン、1,3−ジメチル−２−イミダゾリドンなどを溶媒と
し、120〜150℃にて加熱撹拌せしめ、テトラゾール環を
導入することにより合成できる。
製造方法２ 一般式（Ｉ）においてＲがカルボキシル基である場合
は、例えば次の方法によって製造することができる。
（一連の式において、ｎおよびＸは前記の意味を示し、
Raはカルボン酸とエステルを形成しうる基を示す。） （第一工程） 一般式（II）で表わされる縮合イミダゾール誘導体を
一般式（VII）で表わされるエステル体と常法により縮
合反応せしめて、一般式（VIII）で表わされる化合物を
得る工程である。
Raは、カルボン酸とエステルを形成しうる基であれば
いかなる基でもよいが、代表的な基としては、メチル
基、エチル基などを意味する。
本反応は、通常塩基の存在下に反応を行なう。塩基と
しては例えば、水素化ナトリウム、水素化リチウム、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムアルコラー
ト、tert−ブトキシカリウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミンなどが好ましい。
反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、1,3−ジメチル
−２−イミダゾリジノン、ジオキサン、アルコール、ア
セトンなどが好ましい。
式中Ｘはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基ま
たはパラートルエンスルホニルオキシ基を意味するが、
ハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素などを意味
する。
本方法においては、とりわけ、水素化リチウムあるい
は水素化ナトリウムを塩基として用い、ジメチルホルム
アミドなどの非プロトン性極性溶媒中にて一般式（II）
で表わされる化合物の金属塩を生成させた後に、一般式
（VII）で表わされるビフェニルメチルハライド［Ｘ＝C
l、Br］を用いて、０℃〜室温にてアルキル化する方
法、アルコール中、ナトリウムアルコラートを塩基とし
て用い、一般式（II）で表わされる化合物のナトリウム
塩を生成させた後に、一般式（VIII）で表わされるビフ
ェニルメチルハライド［Ｘ＝Cl、Br］を用いて室温にて
アルキル化する方法が好ましい。
（第二工程） 本工程は、一般式（VIII）で表わされるエステルを加
水分解して、本発明の目的物質の一つである一般式（I
X）で表わされる化合物を得る工程である。
エステルの加水分解は、常法にしたがうが、Raとして
メチル基、エチル基などの低級アルキル基を用いた場合
は、例えばエタノールおよび水酸化ナトリウム水溶液の
混合溶媒にて加熱還流することにより容易にカルボン酸
とすることができる。塩基による加水分解がより好まし
いが、カルボン酸の保護基を脱離することが可能な方法
であれば、いかなる方法でもよい。
（発明の効果） 次に、本発明化合物の効果を詳述するために、薬理実
験例を示す。
薬理実験例 1.実験方法 （１）ウサギ大動脈条片を用いたアンジオテンシンII拘
縮拮抗作用 雄の体重２〜3kgのニュージーランドホワイトウサギ
をペントバルビタール・ナトリウムで麻酔した後、胸部
大動脈を摘出した。大動脈は幅1.5〜2mm、長さ15〜20mm
のラセン標本にし、以下の組成のKrebs bicarbonate液
（krebs Bicarbonate（mM）:NaCl118.4,KCl4.7,CaCl22.
0,MgSO4・7H2O1.2,NaHCO325.0,KH2PO41.2,グルコース1
1.1）を入れた10mlのマグヌス槽に懸垂した。インドメ
タシン10-5Mを添加し、プロスタグランディンの影響を
除去した。krebs液は37℃に保ち95％O2−５％CO2でバブ
リングした。条片は初期張力1gを負荷し、約１時間静置
した後、50mM KClを加え、拘縮を惹起し、拘縮が安定し
てから、洗浄した。この操作を２回繰り返し、２回目を
100％拘縮とした。
この後、アンジオテンシンIIを10-10から３×10-6Mま
で累積的に添加し、用量−反応曲線を求めた。アンジオ
テンシンII拮抗物質の拮抗作用を検討する場合には、ア
ンジオテンシン10-10Mを添加する40分前に試験化合物を
10-6〜10-9Mを濃度に添加し用量−反応曲線の右方移動
を観察した。収縮は等尺性圧トランスデューサー（TB61
1T,日本光電）を用い、キャリアアンプ（AP620GまたはA
P621G,日本光電）を介し、多ペン記録計（Ｒ−10,理化
電機）に猫記させた。アンジオテンシンII拮抗物質のポ
テンシーは、Schildの式を用い、pA2値〔活性薬の用量
比を２とするような競合的拮抗薬の濃度のネガティヴロ
ガリズム（−log）〕を算出し求めた。
（２）麻酔節遮断ラット（Wistar Kyoto）におけるアン
ジオテンシンII昇圧の抑制作用 雄の９〜25週令のWistar kyotoラット（チャールズリ
バー日本）をペントバルビタール・Na 50mg/kg,i.p.に
より麻酔し、頚動静脈にカニューレを挿入した。動脈カ
ニューレを圧トランスデューサー（TP−200T）に接続
し、キャリアアンプ（AM−601G,日本光電）および脈波
の積分による平均血圧測定パネル（日本光電）を介し、
ポリグラフ・システム（RM−6000,日本光電）で記録し
た。静脈カニューレからペントリニウム（pentoliniu
m）10mg/kgをi.v.し節遮断をし、血圧が安定してから、
アンジオテンシンII 0.003〜0.1または0.3μg/kg,i.v.
を各用量における昇圧反応がほぼ回復する時間間隔（２
〜３分）で累積的に投与し、用量−反応曲線を求めた。
次いで、試験化合物の0.1〜10mg/kg,i.v.を投与し、そ
の３分後に再度アンジオテンシンIIの0.03〜１μm/kg,
i.v.を投与し、用量−昇圧反応曲線の右方への移動倍率
を求め、拮抗剤の投与量（A,mg/kg,i.v.）と上記の移動
倍率（Ｂ）とから次式により、２倍の右方移動を生ずる
用量（C,≒ED50,mg/kg,i.v.）を求めた。
2.実験結果 表１に本発明化合物（試験化合物）についての薬理実
験（１）および（２）の結果を示す。
上記の薬理実験例によって、本発明化合物は、著しく
優れたアンジオテンシンII拮抗作用を有することが明ら
かである。
また、本発明の代表的化合物である表１の化合物２に
ついて、ラットにおける毒性試験を行ったところ、100m
g/kg/dayで死亡例はなかった。
したがって、本発明化合物は、アンジオテンシンII拮
抗作用に基づいて、高血圧の治療・予防に有効であり、
更に心不全の治療・予防に有効であり、またアンジオテ
ンシン拮抗作用が有効である他の疾患の治療・予防にも
有効である。具体的には本能性高血圧症、腎性高血圧
症、腎血管性高血圧症、悪性高血圧症などの高血圧症の
治療・予防剤、更に心不全治療・予防剤として有用であ
る。しかも、本発明化合物は、上記の如く安全性が高い
ので本発明の価値は高い。
本発明化合物をこれら医薬として使用する場合は、経
口投与若しくは非経口投与により投与される。投与量
は、症状の程度；患者の年令、性別、体重、感受性差；
投与方法；投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、
種類；有効成分の種類などによって異なり、特に限定さ
れない。
経口投与の場合は、通常成人１日あたり約１〜1,000m
g、好ましくは約５〜500mgであり、これを通常１日１〜
３回にわけて投与する。注射の場合は、通常約１μg/kg
〜3,000μg/kgであり、好ましくは約３μg/kg〜1,000μ
g/kgである。
即ち、経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に賦形
剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色
剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆
錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白
糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケ
イ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコ
ール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチル
セルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シ
ェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキ
ストリン、ペクチン等が、滑沢剤としては、例えばステ
アリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコー
ル、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に
添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤とし
ては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、
桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖
衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングす
ることは勿論差し支えない。
注射剤を調製する場合には、主薬に必要によりpH調整
剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化
剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋肉
内注射剤とする。その際必要により、常法により凍結乾
燥物とすることも必要である。
懸濁剤としての例をあげれば、例えばメチルセルロー
ス、ポリソルベート80、ヒドロキシエチルセルロース、
アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラ
ウレートなどをあげることができる。
溶解補助剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化
ヒマシ油、ポリソルベート80、ニコチン酸アミド、ポリ
オキシエチレンソルビタンモノラウレート、マグロゴー
ル、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどをあげることが
できる。
また安定化剤としては、例えば亜硫酸ナトリウム、メ
タ亜硫酸ナトリウム、エーテル等が、保存剤としては、
例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸
エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロ
クレゾールなどをあげることができる。
（実施例） 次に、本発明化合物の代表的化合物について実施例を
掲げるが、本発明がこれらのみに限定されることがない
ことはいうまでもない。
なお、実施例とは別に製造例として掲げる例は、本発
明の最終化合物（本発明化合物）に用いる出発物質（原
料）の製造方法である。
また、化学構造式中、Meはメチル基、Etはエチル基、
ｎ−Prはｎ−プロピル基を意味する。
製造例１ ２−（４−メチルフェニル）安息香酸メチル ２−（４−メチルフェニル）安息香酸〔A.I.Meyers
ら、J.Org.Chem.,43,1372（1978）〕3.2gにメタノール1
2ml、硫酸6gの溶液を加え８時間加熱還流した。冷後氷
水にあけアンモニア水で弱アルカリ性としエーテル抽出
した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮残渣をｎ−
ヘキサンより再結晶し、標題化合物を2.4g得た。
・融点（℃）:54〜57 製造例２ ２−（４−ブロモメチルフェニル）安息香酸メチル ２−（４−メチルフェニル）安息香酸メチル2.0g、Ｎ
−プロモサクシンイミド1.6g、α，α′−アゾビス（イ
ソブチロニトリル）0.05gを四塩化炭素110mlで２時間加
熱還流した。サクシンイミドをろ別し、ろ液を濃縮し残
渣をｎ−ヘキサン−イソプロピルエーテルの混合溶媒に
て再結晶することにより、標題化合物を1.6g得た。
・融点（℃）:50〜51 製造例３ ２−シクロプロピル−７−メチル−3H−イミダゾ〔4,5
−ｂ〕ピリジン 2,3−ジアミノ−４−メチルピリジン15gにシクロプロ
パンカルボン酸30mlおよびりん酸（85％）70mlを加え、
内温130℃にて12時間加熱撹拌した。冷後、水酸化カリ
ウム140gを水420mlに溶かした後に注ぎクロロホルムに
て抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、残
渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム97:エタ
ノール３）により精製した。収量14.1g、酢酸エチル−
イソプロピルエーテルより再結晶することにより、融点
203〜204℃を有する純粋な標題化合物を得た。
・NMR（90MHz,CDCl3,δ値）： 8.16（d,1H,J＝5Hz）,7.00（d,1H,J＝5Hz）,2.68（s,3
H）， 2.50〜2.10（m,1H）,1.40〜1.12（m,4H） 製造例４ 前記した製造例３に記載した方法に準じて、以下の化
合物を得た。この化合物は、本発明化合物を製造する過
程において、出発物質として使用される。
・NMR（400MHz,CDCl3,δ値）： 6.84（1H,s）,2.66（3H,s）,2.58（3H,s）,2.21〜2.15
（1H,m）， 1.26〜1.22（2H,m）,1.12〜1.07（2H,m） 製造例５ ３−〔（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル〕
−２−エチル−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン 水素化ナトリウム220mgに２−エチルイミダゾ〔4,5−
ｂ〕ピリジン735mgを15mlのジメチルホルムアミドに溶
解させ滴下した。30分室温で撹拌後、２−（４−ブロモ
メチルフェニル）ベンゾニトリル1.4gをジメチルホルム
アミド15mlに溶解させ滴下した。10分室温で撹拌後、反
応液をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣に水および酢酸エ
チルを加え、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
に付し、２％エタノール−98％クロロホルムから５％エ
タノール−95％クロロホルムへ漸次変換して溶出しレジ
オ異性体を分離した。初めに溶出される分画が目的とす
る標題化合物である（収量800mg）。
・NMR（90MHz,CDCl3,δ値）： 8.34（dd,1H,J＝1Hz,5Hz）,8.02（dd,1H,J＝1Hz,8H
z）， 7.78〜6.95（m,9H）,5.55（s,2H）,2.87（q,2H）,J＝7H
z）， 1.42（t,3H,J＝7Hz） 製造例６ 製造例５に記載した方法に準じて本発明化合物を合成
する際の出発原料として用いることができる次の化合物
を得た。
・NMR（400MHz,CDCl3,δ値）： 7.75（1H,dd,J＝8Hz,1Hz）,7.63（1H,td,J＝8Hz,1H
z）， 7.49（2H,d,J＝8Hz）,7.46（1H,dd,J＝8Hz,1Hz）， 7.43（1H,td,J＝8Hz,1Hz）,7.30（2H,d,J＝8Hz）,6.88
（1H,s）， 5.64（2H,s）,2.59（6H,s）,1.93〜1.86（1H,m）， 1.19〜1.15（2H,m）,1.03〜0.98（2H,m） 製造例７ 製造例５に記載した方法に準じて本発明化合物を合成
する際の出発原料として用いることのできる次の化合物
を得た。
・NMR（90MHz,CDCl3,δ値）： 8.12（d,1H,J＝5Hz）,7.80〜7.10（m,8H）,6.94（d,1H,
J＝5Hz）， 5.62（s,2H）,2.64（s,3H）,2.36〜2.14（m,1H）， 1.40〜0.90（m,4H） 実施例１ ２−シクロプロピル−３−｛（２′−メトキシカルボニ
ルビフェニル−４−イル）メチル｝−７−メチル−3H−
イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン 水素化ナトリウム400mgに２−シクロプロピル−７−
メチル3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン1.64gを30mlの
ジメチルホルムアミドに溶解させ、滴下した。30分室温
で撹拌後、２−（４−ブロモメチルフェニル）安息香酸
メチル3.1gをジメチルホルムアミド20mlに溶解させ滴下
した。10分撹拌後、冷却し塩化アンモニウム水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出した。水洗を３回行い、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム99:エタノール１）に付し
た。初めに溶出されてくる異性体が標題化合物である
（収量1.32g）。
・NMR（90MHz,CDCl3,δ値）： 8.16（d,1H,J＝5Hz）,7.85〜7.63（m,1H）,7.56〜7.10
（m,3H）， 7.22（s,4H）,6.98（d,1H,J＝5Hz）,5.62（s,2H）,3.60
（s,3H）， 2.64（s,3H）,2.10〜1.80（m,1H）,1.30〜0.82（m,4H） 実施例２ 実施例１に記載の方法に準じて次の化合物を得た。
・NMR（400MHz,CDCl3,δ値）： 7.80（1H,dd,J＝8Hz,1Hz）,7.50（1H,td,J＝8Hz,1H
z）， 7.39（1H,td,J＝8Hz,1Hz）,7.31（1H,dd,J＝8Hz,1H
z）， 7.24（1H,d,J＝8Hz）,7.21（2H,d,J＝8Hz）,6.87（1H,
s）， 5.60（2H,s）,3.60（3H,s）,2.58（6H,s）,1.94〜1.87
（1H,m）， 1.19〜1.15（2H,m）,1.01〜0.97（2H,m） 参考例１ ７−メチル−２−ｎ−プロピル−３−〔｛２′−（1H−
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチ
ル〕3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン ３−〔（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチ
ル〕−７−メチル−２−ｎ−プロピル−3H−イミダゾ
〔4,5−ｂ〕ピリジン5.3g、ナトリウムアジド5.85g、ト
リエチルアミン塩酸塩6.19gを、Ｎ−メチルピロリドン1
20mlを反応溶媒とし、内温138℃にて８時間加熱撹拌し
た。冷却後、希水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチ
ルを加え分液し、水層を分取した。水層を酢酸酸性とし
酢酸エチルで３回抽出し、抽出液を４回水洗した。メタ
ノールを加えて有機相に析出した結晶を溶かし、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：エタノー
ル：酢酸＝97:3:0.2）に付した。目的とする標題化合物
の分画を濃縮後、エタノール−水より再結晶した。収量
4.6g。
・融点（℃）:200〜202 ・NMR（90MHz,DMSO−d6,δ値）： 8.14（d,1H,J＝5Hz）,7.87〜7.32（m,4H）,7.18〜6.92
（m,5H）， 5.49（s,1H）,2.78（t,2H,J＝7Hz）,2.55（s,3H）， 1.94〜1.43（m,2H）,0.92（t,3H,J＝7Hz） 実施例３ 参考例１に記載した方法に準じて、次の化合物を合成
した。
２−シクロプロピル−5,7−ジメチル−３−〔｛２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル｝メチル〕−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン ・NMR（400MHz,DMSO−d6,δ値）： 7.67（1H,td,J＝8Hz,1Hz）,7.65（1H,d,J＝8Hz）， 7.57（1H,td,J＝8Hz,1Hz）,7.52（1H,d,J＝8Hz）， 7.12（2H,d,J＝8Hz）,7.05（2H,d,J＝8Hz）,6.92（1H,
s）， 5.54（2H,s）,2.49（3H,s）,2.44（3H,s）,2.17〜2.11
（1H,m）， 0.99〜0.95（4H,m） 実施例４ 参考例１に記載した方法に準じて次の化合物を合成し
た。ただし、シリカゲルクロマトグラフィーの際にアン
モニア水を添加して溶出した。
２−シクロプロピル−７−メチル−３−〔｛２′−（1H
−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メ
チル〕−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン アンモニ
ウム塩 ・NMR（90MHz,DMSO−d6,δ値）： 8.06（d,1H,J＝5Hz）,7.60〜7.16（m,4H）,7.12〜6.88
（m,5H）， 5.54（s,2H）,2.50（s,3H）,2.40〜2.04（m,1H）， 1.08（d,4H,J＝6Hz） 実施例５ ３−｛（２′−カルボキシビフェニル−４−イル）メチ
ル｝−２−シクロプロピル−７−メチル−3H−イミダゾ
〔4,5−ｂ〕ピリジン 実施例１で得られた２−シクロプロピル−３−｛２′
−メトキシカルボニルビフェニル−４−イル）メチル｝
−７−メチル−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン1.32g
にエタノール40mlおよび10％水酸化ナトリウム水溶液20
mlを加え２時間加熱還流した。反応液を30mlくらいにな
るまで濃縮した後、冷却し、2N塩酸および酢酸にて中和
し、析出した結晶をろ取した。これをエタノール水より
再結晶した。収量1.03g。
・融点（℃）:221〜224 ・NMR（90MHz,DMSO−d6,δ値）： 8.12（d,1H,J＝5Hz）,7.75〜7.20（m,4H）,7.26（s,4
H）， 7.04（d,1H,J＝5Hz）,5.63（s,2H）,2.50（s,3H）， 2.50〜2.05（m,1H）,1.24〜0.90（m,4H） 実施例６ 実施例５に記載した方法に準じて、次の化合物を合成
した。
３−｛（２′−カルボキシビフェニル−４−イル）メチ
ル｝−２−シクロプロピル−5,7−ジメチル−3H−イミ
ダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン ・NMR（400MHz,DMSO−d6,δ値）： 7.71（1H,dd,J＝8Hz,1Hz）,7.55（1H,td,J＝8Hz,1H
z）， 7.44（1H,td,J＝8Hz,1Hz）,7.34（1H,dd,J＝8Hz,1H
z）， 7.29（2H,d,J＝8Hz）,7.23（2H,d,J＝8Hz）,6.95（1H,
s）， 5.60（2H,s）,2.49（3H,s）,5.45（3H,s）,2.25〜2.18
（1H,m）， 1.05〜1.00（4H,m）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 武者 孝志 茨城県つくば市春日３―５―１ つくば ね寮303 (72)発明者 浜野 祐之 東京都板橋区中台３―27―Ａ14―４

Claims (14)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 〔式中、ｎは１または２の整数を意味し、Ｒは1H−テト
    ラゾール−５−イル基またはカルボキシル基もしくは保
    護基で保護されたカルボキシル基を示す。〕 で表わされるビフェニルメタン誘導体またはその薬理学
    的に許容できる塩。
  2. 【請求項２】ビフェニルメタン誘導体が、式 〔式中、ｘは０または１であり、Ｒは1H−テトラゾール
    −５−イル基またはカルボキシル基もしくは保護基で保
    護されたカルボキシル基を示す。〕 で表わされる請求項１記載のビフェニルメタン誘導体ま
    たはその薬理学的に許容できる塩。
  3. 【請求項３】Ｒが炭素数１〜６を有するアルキル基で保
    護されたカルボキシル基である請求項１または２記載の
    ビフェニルメタン誘導体またはその薬理学的に許容でき
    る塩。
  4. 【請求項４】 で示される1H−テトラゾール−５−イル基である請求項
    １または２記載のビフェニルメタン誘導体またはその薬
    理学的に許容できる塩。
  5. 【請求項５】Ｒがカルボキシル基である請求項１または
    ２記載のビフェニルメタン誘導体またはその薬理学的に
    許容できる塩。
  6. 【請求項６】ビフェニルメタン誘導体が、一般式 〔式中、Ｒは1H−テトラゾール−５−イル基またはカル
    ボキシル基もしくは保護基で保護されたカルボキシル基
    を示す。〕 で表わされる化合物である請求項１または２記載のビフ
    ェニルメタン誘導体またはその薬理学的に許容できる
    塩。
  7. 【請求項７】ビフェニルメタン誘導体が、次の化学構造
    式 で表わされる２−シクロプロピル−７−メチル−３−
    〔｛２′−（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
    −４−イル｝メチル〕−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリ
    ジンである請求項１記載のビフェニルメタン誘導体また
    はその薬理学的に許容できる塩。
  8. 【請求項８】ビフェニルメタン誘導体が、次の化学構造
    式 で表わされる２−シクロプロピル−７−メチル−３−
    〔（２′−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル〕
    −3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジンである請求項１記
    載のビフェニルメタン誘導体またはその薬理学的に許容
    できる塩。
  9. 【請求項９】ビフェニルメタン誘導体が、式 〔式中、Ｒは1H−テトラゾール−５−イル基またはカル
    ボキシル基もしくは保護基で保護されたカルボキシル基
    を示す。〕 で表わされる請求項１記載のビフェニルメタン誘導体ま
    たはその薬理学的に許容できる塩。
  10. 【請求項１０】一般式 〔式中、ｎは１または２の整数を意味する。〕 で表される化合物を、 一般式Ｙ−N3〔式中、Ｙはアンモニウム基を意味す
    る。〕 で示されるアジド化合物と反応せしめ、必要により造塩
    反応を行うことを特徴とする、一般式 〔式中、ｎは１または２の整数を意味する。〕 で示されるビフェニルメタン誘導体またはその薬理学的
    に許容できる塩の製造方法。
  11. 【請求項１１】一般式 〔式中、ｎは１または２の整数を意味する。Raはカルボ
    ン酸とエステルを形成しうる基を示す。〕 で表される化合物を加水分解し、必要により造塩反応を
    行うことを特徴とする、一般式 〔式中、ｎは１または２の整数を意味する。〕 で表されるビフェニルメタン誘導体またはその薬理学的
    に許容できる塩の製造方法。
  12. 【請求項１２】請求項１〜９のいずれか一項に記載のビ
    フェニルメタン誘導体またはその薬理学的に許容できる
    塩を有効成分とするアンジオテンシンII拮抗剤。
  13. 【請求項１３】請求項１〜９のいずれか一項に記載のビ
    フェニルメタン誘導体またはその薬理学的に許容できる
    塩を有効成分とする高血圧症の治療・予防剤。
  14. 【請求項１４】請求項１〜９のいずれか一項に記載のビ
    フェニルメタン誘導体またはその薬理学的に許容できる
    塩を有効成分とする心不全治療・予防剤。
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