PT95464B - Processo para a preparacao de derivados de bifenilmetano e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados de bifenilmetano e em particular a um composto de imidazol condensado e dos seus sais farmacologicamente aceitáveis que exibem uma excelente actividade como fármacos. Em particular, a presente invenção refere-se a um novo derivado de bifenilmetano e dos seus sais farmacologicamente aceitáveis que são úteis como agentes terapêuticos para a hipertensão e/ou como agentes terapêuticos para a falha cardíaca.
Domínio da invenção e técnica anterior , Cerca de 20% de Japoneses, isto é, cerca de vinte mij lhões ou mais de Japoneses sofrem de hipertensão, sendo a hipertensão um factor de risco muito sério de várias doenças cerebrais, doenças cardíacas, etc. Na prática, os agentes de tiazida hipotensivos diuréticos, os β-bloqueadores, os antagonistas do cálcio, os inibidores de ACE, etc., têm sido agora utilizados clinicamente para a terapia através de medicamentos da hipertensão.
Contudo, a origem e a patologia da hipertensão são muito diferentes sendo difícil controlar de forma significativa todos os tipos de hipertensão através do uso de uma droga, apenas. Além disso, no que respeita
- 5/W
1' ' à segurança, o β-bloqueador traz consigo alguma depressão cardíaca e uma actuaçâo bronquica como efeitos secundários e o agente diurético traz como efeitos secundários tais como a hiperuricemia, o sacarometabolismo anormal e o metabolismo de gorduras anormal enquanto que o inibidor de ACE traz a tosse como efeito secundário.
Nas circunstâncias acima descritas, são desejados diferentes tipos de melhores hipotensivos que exibam os seus efeitos através de vários mecanismos.
Os inventores de presente invenção levaram a cabo estudos extensos e intensivos num composto tendo uma actividade antagonistica de não péptido de angiotensina II durante vários anos e, como resultado, descobriram que o derivado de bifenilmetano seguinte possui uma actividade excelente.
Exemplos do composto de imidazol com uma actividade antagonistica de angiotensina II propostos na técnica incluem os descritos nas Patentes Japonesas abertas ao público N2S. 148788/1 979, 71073/1 981, 71 074/1 981,
98270/1982, 157768/1983 e 23868/1988. Além disso, a
Patente Japonesa aberta ao público N2. 240683/1987 propõe derivados de ácido 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo C4,5-c] piridin-6-carboxílico.
Qualquer dos compostos acima descritos é diferente dos compostos da presente invenção, que serão descritos abaixo na sua estrutura.
Sumário da invenção
A presente invenção proporciona um processo para a preparação de um derivado de bifenilmetano da fórmula (I):
-Λ*
R2 Α2—Α3 R3 na qual q
R significa hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, alquilo halo,7
7
-30 -Rz
-C=C-R7 ou -(CH2)p -OR7; em que R7 'genado, -3-R' jsignifica hidrogénio, alquilo, cicloalquilo ou alquilo haloS 12 7 4 igenado; p significa, zero ou 1 ; -A =A -A =A - significa
-CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH- , -CH=N-CH=CH-,-CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N2 7 , ou -CH=N-CH=N-; R e R significam, cada um, hidrogénio, nalogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior, carbamoilo ou ' 5 ciano; R significa hidrogénio ou alquilo inferior; R significa 1H-tetrazol-5-ilo, carboxilo (-COOH) ou um éster carboxílico; e R significa hidrogénio, halogéneo, hidroxilo ou alcoxi inferior, ou um seu sal farmacologioamente aceitável.
É preferível que R^ seja carboxilo ou 1H-tetrazol-5-ilo, pode ser um éster carboxílico com um alquilo tendo 1 a 6 átomos de carbono.
-|
É preferível que R seja um alquilo seleccionado de metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi e ciclopropilo; e -A1=A2-A3=A4- é -CH=CH-CH=N-.
É preferível que R seja hidrogénio em A e RJ seja meO tilo em A ; R2 é metilo em A1 e R3 é metilo em A3; ou R2 é metilo em A1 e R3 é hidrogénio em A3.
Ê preferível que R4 seja hidrogénio e R6 seja hidrogénio.
Os dois compostos seguintes são os mais preferidos.
ZN .-’’Z ··/
7-metil-2-n-propil-3-C( 2' -(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il) metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina.
3- [(2'-carboxilbifenil-4-il)metil3-2-ciclopropil-7-metil-3H-imidazoC4,5-b]piridina.
São preferíveis os seguintes compostos:
2- etil-7-nietil-3 tÍ2'-(1 H-tetrazol-5-il )-bifenil-4-il}-metil]·
-3H-imidazo£4,5-b]-piridina,
3- {(2'-carboxibifenil-4-il)-metil} -7-metil-2-n1-propil-3Himidazo[4,5-bJ-piridina,
2- ciclopropil-7-metil-3-£{21-(1 H,tetrazol-5-il)-bifenil-4—ill-metil}-3H-imidazo£4,5-b] -piridina,
3- C{5'-cloro-2' - (1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il}-metil]-7-metil-2-n-propil-3H-imidazof4,5-b]-piridina,
3-((2 ’ -carboxibifenil-4-il )-metil}-2-etiltio-7-metil-3Himidazo[4,5-b]-piridina,
3-{(21-carboxi-51clorobifenil-4-il)-metil]—2-ciclopropil-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]-piridina,
2-n-propil-3-[{21-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il}-metil]-3H-imidazof4,5-b]-piridina,
2-metoxi-7-metil-3-C{2'-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il}-metil]-3H-imidazo£4,5-b]-piridina,
2- ciclopropil-5,7-dimetil-3E{2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il}-metil]-3H-imidazo[4,5-b]-piridina,
3- {(2'-carboxibifenil-4-il)-metil}-2-ciclopropil-5,7-dimetil -3H-imidazoE4,5-b]-piridina,
5,7-dimetil-2-n-propil-3-EÍ2'(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il}-metil]-3H-imidazor4,5-b]-piridina,
Λ.
ί
3-{(2’-carboxibifenil-4-il)-metil}-2-n-propil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]-piridina;
2-etoxi-7-metil-3-CÍ2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il}-metil]-3H-imidazo[4,5-b]-piridina,
7-metil-2-n-propoxi-3-[{2'-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il}-metil]-3H-imidazo[4,5-b]-piridina,
7-meti1-2-(1-propinil)-3-C{2'-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il}-metil]-3H-imidazo£4,5-b]-piridina,
2- etiltio-7-metil-3-[{2'-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il}-metil]-3H-imidazo[4,5-b]-piridina,
3— [ (2'-carboxibifeni1-4-il)-metil}-2-etil-7-metil-3H-imidazo-[4,5-b]-piridina;
2- etoxi-5,7-dimetil-3-C{21 -(1 H-tetrazol-5-il-bifenil-4-il)-]r metil]-3H-imidazo[4,5-b]-piridina,
5.7- dimetil-2-metoxi-3-EÍ2'-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il) -}-metil]-3H-imidazo £4,õ-b^-piridina,
5.7- dimetil-2-n-propoxi-3-£{2'-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il}-metil]-3H-imidazo[4,5-b]-piridina,
3- f (2'-carboxibifenil-4-il)-metil}-2-etoxi-7-metil-3Himidazo[4,5-b]-piridina,
3-{(2'-carboxibifenil-4-il)-metil}-2-metoxi-7-metil-3Himidazo[4,5-b]-piridina,
3- {(2'-carboxibi£enil-4-il)-metil}-7-netil-2-n-propoxi-3Himidazo£4,5-b]-piridina,
3- {(21-carboxibifenil-4-il)-metií}-5,7-dimetil-2-etoxi-3Himidazo[4,5-b] -piridina,
3—{(21-carboxibifenil-4-il)-metil} -5,7-dimetil-2-metoxi-3Himidazo[4,5-b]-piridina, ou
- 9 ~ ·.
3-{(2'-carboxibifenil-4-il)-metilJ-5,7-dimetil-2-propoxi-3Himidazo [4,5-3 -piridina. j
A presente invenção proporciona ainda uma composição { farmacológica gue compreende uma quantidade farmacológica- j mente efectiva do derivado de bifenilmetano ou um seu ' sal farmacologicamente aceitável tal como se definiu acima e um agente veicular farmacologicamente aceitável.
A presente invenção proporciona um método para a prevenção e tratamento da hipertensão ou das falhas cardíacas através da administração a um paciente de uma quantidade farmacologicamente efectiva do derivado de bifenilmetano ou de um seu sal f armacologicamente aceitável, tal como se definiu acima.
Os compostos da presente invenção incluem um derivado de bifenilmetano representado pela fórmula geral (I) seguinte e os seus sais farmacologicamente aceitáveis:
(I)
R* R4
R5
A1 * A4 Rz Az—A3 * R3
Z z z em que R é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, um grupo cicloalquilo, um grupo alquilo halogenado ou um grupo representado pela fórmula -S -R (em que R7 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, um grupo cicloalquilo ou um grupo alquilo halogenado),
-A =A -A =A - é um grupo representado pela fórmula -CH=CH-CH=CH-, um grupo representado pela fórmula
-N=CH-CH=CH-, um grupo representado pela fórmula
| Ã - | -'to - | |||
| y | ||||
| CH=N-CH=CH-, | um grupo | representado | pela | fórmula |
| CH=CH-N=CH- | ou um grupo | representado | pela | fórmula |
3
-CH=CH-CH=N-, R e R , que podem ser iguais ou diferentes, são, cada um, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior, um grupo alcoxi inferior, um grupo carbamoilo ou um grupo ciano;
r4 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior;
t
R e um grupo representado pela fórmula
H
N —\ :j — 1 H-tetrazol-5-ilo
N — N ou um grupo carboxilo; e r6 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo ou um grupo alcoxi inferior.
termo grupo alquilo inferior na definição 2 3 4 acima descrita de R , R e R , nos compostos da presente invenção, destina-se a significar um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono; em que exemplos do mesmo incluem grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, (amilo) isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 1,2-dimetilpropilo, n-hexilo, isohexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1 ,1 -dimetilbutilo, 1 ,2-dimetilbutilo,
2.2- dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo,
3.3- dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1 ,1 ,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1-etil-1-metilpropilo, e 1-etil-2-metilpropilo, de entre os quais os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo etc., são preferidos e os grupos metilo e etilo são os mais desejáveis. Em especial, o grupo metilo é o mais desejável como grupo alquilo inferior na definição de r\ termo grupo alcoxi inferior usado na definição 2 3 4 de R , R e R destina-se a significar um grupo alcoxi inferior derivado do grupo alquilo inferior acima descrito, tal como metoxi, etoxi e n-propoxi, de entre os quais o grupo metoxi é o mais desejável.
termo átomo de halogéneo na definição de 2 3 6
R , R e R destina-se a significar um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de fluor ou semelhante.
termo grupo alquilo na definição de R destina-se preferencialmente a significar um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 10 átomos de carbono. 0 grupo alquilo inclui além dos grupos alquilo acima descritos tendo 1 a 6 átomos de carbono, grupos n-heptilo, n-octilo, n-nonilo e n-decilo e grupos alquilo ramificados. De entre eles os grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 8 átomos de carbono são preferidos e exemplos especialmente preferidos dos mesmos incluem os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo e n-pentilo.
As formas de realização preferíveis acima descritas para R podem também aplicar-se a R .
termo grupo alquilo halogenado destina-se a significar um grupo em que um ou mais dos átomos de hidrogénio do grupo alquilo, tal como se definiu acima, é substituído por um átomo de halogéneo, em especial um átomo de fluor.
termo grupo cicloalquilo destina-se a significar, por exemplo, um grupo cicloalquilo tendo 3 a 6 átomos de carbono sendo os mais desejáveis os grupos ciclopropilo
I
-/2.e ciclobutilo. í
3 4.
grupo representado pela fórmula -A =A -A =A - desti- i na-se a significar: ι um grupo representado pela fórmula -CH=CH-CH=CH-; | um grupo representado pela fórmula -N=CH-CH=CH-; ί í
um grupo representado pela fórmula -CH=N-CH=CH-; !
i um grupo representado pela fórmula -CH=CH-N=CH-; ou
I 5 um grupo representado pela fórmula -CH=CH-CH=N-.
Exemplos específicos da porção condensada com um anel de imidazol no composto da presente invenção í incluem os grupos seguintes:
R3
- -
D β·
Na presente invenção, o grupo representado pela formula -A =A -A =A - e de preferência um grupo representado pela fórmula (5) -CH=CH-CH=N- e, em seguida, um grupo representado pela fórmula (2) -N=CH-CH=CH-.
anel de benzimidazol ou imidazopiridina acima 2 3 descrito pode ser substituído por R e R acima descritos. Exemplos preferidos do substituinte incluem um grupo alquilo inferior e o anel de benzimidazol ou imidazopiridina mais desejável é um anel monossubstítuido por um grupo metilo.
termo sal farmacologicamente aceitável pode ser qualquer sal, contando que possa ser usado na presente invenção, em que exemplos do mesmo incluem sal de amónio, sal de sódio, sal de potássio, cloridrato, bromidrato, metanossulfanato e sulfato.
Além disso, alguns dos compostos acima podem encontrar-se presentes como hidratos ou como isómeros optieamente activos. Naturalmente que estes compostos se encontram dentro do âmbito da presente invenção.
Serão agora descritos processos representativos para a preparação do composto da presente invenção.
,ζ
Processo de preparação 1
Um composto representado pela fórmula geral (1 ) em que R é um grupo tetrazolilo representado pela fórmula
pode ser preparado pelo processo seguinte:
^y
R* /
A1 A4 Rz Az— A3 R3
(primeira fase) condensação base
-.16-
(segunda fase
/ 1 2 3 4 6
Nas fórmulas acima descritas, R , R , R , R , R e o 12 3 4 grupo representado pela fórmula -A =A -A =A - são, cada um tal, como se definiu acima, e X é um átomo de halogéneo, um grupo metanossulfoniloxi ou um grupo p-toluenossulfoniloxi.
(primeira fase)
Condensa-se um derivado de imidazol condensado representado pela fórmula geral (II) com um composto de nitrilo representado pela fórmula geral (III) por meio de um processo convencional para preparar um composto representado pela fórmula geral (IV).
.-ι
G;
Ολ.«9.
A reacção acima descrita é usualmente levada a cabo na presença de uma base. Exemplos da base incluem , t ι hidreto de sodio, hidreto de lítio, carbonato de potássio, í carbonato de sódio, alcoolato de sódio, terc-butoxipotassio, !
i hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, trietilamina e diisopropiletilamina.
São preferidos como dissolventes para a reacção a dimetilformamida, dimetil-sulfóxido, N-metilpirrolidona,
1,3-dimetil-2-imidazolidona, dioxano, álcool, acetona, etc.
Nas fórmulas, X é um átomo de halogéneo, um grupo metanossulfoniloxi ou um grupo p-toluenossulfoniloxi e o átomo de halogéneo pode ser cloro, bromo ou iodo ou semelhante.
No presente processo, os exemplos espeeialmente preferidos do mesmo incluem um que compreende a formação de um sal de metal de (1 ) num dissolvente polar aprótico, tal como dimetilformamida, através do uso de hidreto de lítio ou hidreto de sódio, como base e em seguida levando a cabo a alquilação de 0 °C até à temperatura ambiente através do uso de um halogeneto de bifenilmetilo [X =Cl,Br] e um que compreenda a formação de um sal de sódio de (1), num álcool através do uso de alcoolato de sodio como base e em seguida, levando a cabo a alquilação à temperatura ambiente através do uso de um halogeneto de bifenilmetilo Cx=Cl,Brj.
composto representado pela fórmula geral (III) que pode ser usado como material de partida no presente processo, pode ser preparado pelo processo descrito, por exemplo, em A.I. Meyers et al.,J. Org. Chem., 43, 1372 (1978) ou na Patente Japonesa aberta ao público
N° 23868/1988.
(segunda fase) composto representado pela fórmula geral (IV) pode fazer-se reagir com uma azida representada pela fórmula geral (V), aquecendo-se num dissolvente polar aprótico, para preparar um composto representado pela fórmula geral (VI).
composto representado pela fórmula geral (VI) pode ser de preferência sintetizado aquecendo-se azida de sódio na presença de um sal de amina, tal como cloreto de amónio £veja-se J. P. Hurwitz et al. , J. Org. Chem., 26, 3392 (1961)3 , cloridrato de trietilamina (^veja-se
Ρ. P. Bernstein et al., Synthesis, 11 33 (1 987)3 ou um cloridrato de piridina Eveja-se H. Nakai et al., J. Med. Chem., 31 , 84 (1 988)3 ao mesmo tempo que se agita num dissolvente, tal como dimetilformamida, N-metilpirrolidona ou 1,3-dimetil-2-imidazolidona entre 120 e 150 C.
Quando R1 é -(CH2)p-0R7, p é zero e R7 é um alquilo, o composto de partida (II) em que R1 é um alcoxi, pode ser usado no processo mostrado acima. Um outro processo compreende a‘ realização das fases (I) e (II) usando o composto de partida (II) em que R1 é -S-alquilo, em seguida oxidando o composto obtido (VI1) em que R1 é -S02 -alquilo e fazendo reagir o composto sulfonilo (VI1) com um composto tendo -R70M, sendo R7 um alquilo, M um metal tal como sódio e potássio, para se obter um composto final em que Rl é um alcoxi.
- 19 PROCESSO DE PREPARAÇAO 2
Um composto representado pela fórmula geral (I) 5 em que R é um grupo carboxilo pode ser preparado, por exemplo, por meio do processo seguinte:
:vn) (primeira fase) condensação base
- 20. ' / ·ν .
Rz A2— A3 R3
Ί 0 Q
Nas fórmulas acima descritas, R , R , R , R° e / 12 3 4 um grupo representado pela fórmula -A =A -AJ -P - são cada um tal como se definiu acima.
(Primeira fase)
Nesta fase, condensa-se um derivado de imidazol condensado representado pela fórmula geral (II) com um éster representado pela fórmula geral (VII) através de um método convencional, para preparar um composto representado pela fórmula geral (VIII).
O
R pode ser qualquer grupo, desde que se possa combinar com um ácido carboxílico para formar um éster,
2\— em que exemplos representativos do mesmo incluem os grupos metilo e etilo.
A presente reacção é usualmente levada a cabo na presença de uma base. Exemplos preferidos da base incluem o hidreto de sódio, hidreto de lítio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, alcoolato de sódio, terc-butoxipotássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, triteilamina e diisopropiletilamina.
Exemplos preferidos de dissolvente para a reacção incluem a dimetilformamida, dimetil-sulfóxido, N-metilpirrolidona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, dioxano, álcool e acetona.
Nas fórmulas, X é um átomo de halogéneo, um grupo metano-sulfoniloxi ou um grupo p-toluenossulfoniloxi e o átomo de halogéneo é cloro, bromo ou iodo.
No presente processo, exemplos especialmente preferidos do mesmo incluem o processo que compreende a formação de um sal de metal de (1 ) num dissolvente polar aprótico, tal como dimetilformamida, através do uso de hidreto de lítio ou hidreto de sódio, como base, e em seguida levando a cabo a alquilaçâo a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura ambiente, através do uso de um halogeneto de bifenilmetilo [X = Cl, Br] e o processo que compreende a formação de um sal de sódio de (1 ) num álcool, através do uso de alcoolato de sódio, como base, e em seguida levando a cabo a alquilaçâo, à temperatura ambiente, através do uso de um halogeneto de bifenilmetilo CX = Cl, BrJ.
(Segunda fase)
Nesta fase, o éster representado pela fórmula geral (VIII) é hidrolisado para preparar uma das substâncias
I pretendidas da presente invenção, i.e., um composto; representado pela fórmula geral (IX). ;
éster é hidrolisado por meio de um processo 1 convencional. Quando R é um grupo alquilo inferior, tal como um grupo metilo ou etilo, o éster pode ser > facilmente convertido num ácido carboxílico, por exemplo, por aquecimento do éster sob refluxo num dissolvente | misto compreendendo etanol e uma solução de hidróxido s de sódio aquoso. Embora seja preferida a hidrólise através de uma base, pode ser aplicado qualquer método, desde que possa eliminar o grupo protector do ácido carboxílico.
i
Tal como se mostrou acima, o composto da invenção j pode ser preparado por meio do processo (I) em que sendo ! 5
R tetrazolilo, se faz reagir um imidazol condensado (II) e um composto de bifenilmetano (II), um com o outro, por meio de condensação e se converte ciano para R em tetrazol com um composto de azida (V).
Quando r5 é carboxilo ou um éster de carboxilo, de acordo com o processo (II), condensam-se um composto de imidazol (II) condensado e um composto de bifenilmetano
| (VII) para preparar um | composto | (vm) tendo | um éster | |
| carboxílico de -COOR8 | para | R 5 , | 0 composto | em que |
| r5 ê -COOH pode ser | obtido | por | hidrólise do | composto |
| (VIII). | ||||
| 0 efeito dos compostos | da | presente invenção será |
agora descrito em maior pormenor através dos exemplos seguintes de experiências farmacológicas.
í i
β
Exemplos de experiências farmacológicas
1. Método experimental !
(1 ) Antagonismo da contracção contra a angiotensina II através do uso de uma faixa da aorta do coelho ί
Anestesiou-se um coelho branco macho da New Zealand com um peso de 2 a 3 Kg com sódio pentobarbital e removeu-se a aorta torácica. Preparou-se a partir da mesma uma preparação espiral da aorta tendo uma largura de 1,5 a 2 mm e um comprimento de 15 a 20 mm e suspendeu-se num tanque Magnus de 10 ml contendo uma solução de bicarbonato de Krebs (bicarbonato de Krebs (mM): NaCl 118,4, KCl 4,7, CaCl2 2,0, MgSO^HgO 1,2, NaHC03 25,0, KH2P04 1,2, glucose 11,1). Adicionou-se-lhe indometacina 10_5M para eliminar a influência da prostaglandina. Manteve-se a solução de Krebs a 37 °C e borbulhou-se com 95% de 02 - e 5% de C02. Aplicou-se um tensão inicial de 1 g à faixa e deixou-se em repouso durante cerca de 1 hora. Em seguida, adicionou-se-lhe KCl 50 mM para induzir a contracção. Depois da contracção estar estabilizada, lavou-se a faixa. Repetiu-se o procedimento acima duas vezes e considerou-se a segunda contracção como contracção a 100%.
Em seguida, a angiotensina II foi acumulativamente adicionada de 10“ para 3 x 10” para preparar uma curva de dose-reacção. Ao estudar a actividade antagonistica do antagonista contra a angiotensina II, adicionou-se um composto de ensaio numa concentração de 10-^ a
-9 -10
M 40 mm antes da adição de angiotensina 10 M para observar o desvio da curva dose-reacção para a direita.
A contracção foi registada num registador de várias pontas (R-10 fabricado pela Rika Denki Kogyo Co., Ltd.) através η
Q y
de um amplificador veicular (AP620G ou AP621G fabricado pela Nihon Koden Corp.) usando um transdutor piezoeléctrico isométrico (TB611T fabricado pela Nihon Koden Corp,). A potência do antagonista contra a angiotensina II foi determinada calculando o logaritmo negativo (-log) de uma concentração de valor pAg Qi.e. uma concentração de um antagonista competitivo que faz a proporção da dose do agente activo 2 J através do uso da equação de Schild. Os resultados são dados na tabela 1 .
(2) Inibição da reaeção de pressão provocada pela angiotensina II no rato anestesiado (Wistar Kyoto) com gânglios bloqueados
Anestesiou-se um rato macho Wistar Kyoto com 9 a 25 semanas de idade- (Charles River Japan) com 50 mg/Kg de sódio pentobarbital por via intraperitonal e canularam-se a carótida e a veia jugular. Ligou-se a cânula da carótida a um transdutor piezoeléctrico (TP-200T) e levou-se a cabo o registo com um sistema de polígrafo (RM-6000 fabricado pela Nihon Koden Corp.) através de um amplificador veicular (AP-601G fabricado por Nihon Koden Corp.) e um painel de medição da pressão sanguínea média (Nihon Koden Corp.) utilizando a integração de ondas do pulso. Administraram-se 10 mg/Kg de pentolínio por via intravenosa através da cânula jugular para levar a cabo o bloqueamento dos glânglios. Depois da pressão sanguínea estar estabilizada administraram-se cumulativamente por via intravenosa 0,003 a 0,1 ou 0,3 pg/Kg de angiotensina II, a intervalos de tempo tais que a reaeção de pressão em cada dose foi substancialmente restaurada (2 a 3 min.) preparando-se deste modo uma curva dose-reacção. Em seguida, administraram-se por via intravenosa 0,1 a 10 mg/Kg do composto do teste e administrou-se novamente por via intravenosa 0,03 a 1 gg/Kg de angiotensina II, 3 minutos depois da administração do composto do teste para determinar a média de desvio da curva de reacção dose-pressão em direcção à direita. Determinou-se uma dose necessária
1*,·Α
| Cc, | - DE50· | mg/Kg, i.v.) | para duplicar | o desvio | da curva |
| de | reacção | dose-pressão | em direcção à | direita | a partir |
| da | dose do | antagonista | (A, mg/Kg, i.v | . ) e da | média de |
| desvio (B) acima descrito. |
C = - (mg/kg, i.v.)
B/2
Os resultados são dados na tabela 1 .
2. Resultados experimentais
Os resultados das experiências farmacológicas (1 ) e (2) nos compostos da presente invenção (compostos do teste) são dados na tabela 1 .
Tabela 1 (parte 1 )
| Comp- ilo. | Estrutura química do composto do teste | P^2 | Dose necessária para duplicar o desvio de reacção de pressão da angiotensina para a direita (mg/kg, i.v.) |
| £ | n-Bu .. _ CH. Y_y '00 zzn\ | 8.11 | 0. 7 4 |
| 2 | n-Pr ... //—Λ //—s\ \ j-CK=-VO/- /ρ'χ x ^nh \-k' | 9.08 | 0. 1 3 |
| 3 | n-Pr Λ __/U ^Oi-a-.Td^Z (QZ N^NH ' 7 N—f/ | 8.81 | 0. 4 4 |
| 4 | Et \Λ'-“·'<§Ηο> /n\ k-^ííh vz/ \ / Br>- N-=K ' | 8.00 | 1.5 7 |
| 5 | n-Pr /_\-CH=-(O0O «40/ \ »« '-' K—X | 10.33 | 0. 0 2 9 |
| 6 | Et «A-c.^õng) Ne-/f)K N^NH \±y \ ι - N=N | 10.04 | 0.0 1 9 |
- 27 Tabela 1 (parte 2)
| Comp. No. | Estrutura química do composto do teste | PA2 | Dose necessária para duplicar o desvio de reacção de pressão da angiotensina para a direita (mg/kg, i.v.) |
| 7 | CHi-CH: \Z CH i /'Ά / ’/λ\ Ms — — \ Ν / | 10.64 | 0. 0 2 2 |
| S | n-Bu 1 / OÍTe zFZ , s-\\ , A \ /-^-0.^0} /Γμ N ^NH | 8.37 | 0. 7 1 |
| 9 | Et 1 N- CH zHQhJO) 'Mj n-PrVrÃ\ N^NH \^/ \ / | 7.53 | 1. 3 3 |
| 1 0 | ch3- ck3 CH ae -/Fy« « ©7 _/ Ν—\ | 9.18 | 0. 4 2 |
| 1 1 | EtS ν^\ — ch-.-^Q^-^Q/ Me-Zf^N N^NH Vr/ \ / ' N=N | 9.74 | 0. 0 4 |
Tabela 1 (parte 3)
| Coap. No. | Estrutura quíaica do composto do teste | ”A2 | Dose necessária para duplicar o desvio de r«acção de pressão da angiotensina para a direita (g/kg, i.v.) |
| : 2 | XaS ,^\ - ΑΛ AA \ZS \=J | S. 23 | 0. 1 3 |
| : 2 | n-rr /z^\ .Jh'’ va/' | 8.05 | C. 5 ô |
| 1 4 | n'A'í-ch:hQhO /Ο X Κ V±7 \ / 'Zi N=S | 8.33 | 0. 3 5 |
| 1 5 | , n-Pr «e —< ; iX N-^NH V±/ \ / c i;— ,\—í; | 8.87 | 0. 3 2 |
| 1 6 | Et /-«-©-ÇS) | 8.30 | 0.2 9 |
| 1 7 | n-Pr ·>-© | 8.43 | 0.1 7 |
''SÓTabela 1 (parte 4)
$ s
£
| C ornp. No. | Estrutura química do composto do teste | PA2 | Dose necessária para duplicar o desvio de reacção de pressão da angiotensina para a direita (mg/kg, i.v.) |
| 1 8 | Ϋ N N-CHz-ÇOHO/ F£\ COOH e \O/ | 8.67 | 0. 0 7 5 |
| 1 9 | /£\ /£\ N N-CHx-ÇOHO) ZZa COOH He-\O/ | 8.31 | 0. 2 5 |
| 2 0 | • Ets N N - CH 2-/0M05 ΛΣΛ COOH Me-^O/ | 8.28 | 0. 4 1 |
| 2 1 | n-Pr 1 C 8. y He-/Q\ N^NH Vry \ / N=N | 10.94 | 0. 0 7 1 |
Tabela 1 (parte 5)
| Comp. No. | Estrutura química do composto do teste | PA2 | Dose necessária para duplicar o desvio de reacção de pressão da angiotensina para a direita (mg/kg, i.v.) |
| 22 | n-Pr ^ACII’-OO eA> X, Me 'B=N' | 10. 62 | 0. 040 |
| 23 | π—P r Mev_/ COOH | 8. 94 | 0. 080 |
| 24 | y Mey / A < N^ NH M® N=NZ | 10. 86 | 0.015 |
| 25 | V ^N c,,a_V/y/ Me-Çz COOH ^Me | 9.23 | 0.021 |
- 31 ,-r
Tabela 1 (parte 6)
| Comp, No. | Estrutura química do composto do teste | pA2 | Dose necessária para duplicar o desvio de reacção de pressão da angiotensina para a direita (mg/kg, i.v.) |
| 26 | EtO A \ / N =N | 10. 58 | 0. 0084 |
| 27 | n-PrO ó-c“2“O“O \ / N=N | 9. 43 | 0. 034 |
| 28 | C=C-Me Λ-ch.-Q-Q V-f N^ NH \ / N=N | 9.05 | 0. 040 |
| 29 | Q-H.-Q-Q Me-Ç^N COOH | 8. 47 | 0. 060 |
| 30 | MeO ó-o.<>G V/ tf NII W | 9.88 | 0.016 |
- 32·
Dos exemplos de experiências farmacológicas acima descritos é evidente que os compostos da presente invenção possuem um antagonismo contra a angiotensina II notoriamente excelente.
Além disso, os compostos N2s. 1, 2, 5 e 6 referidos na tabela 1 acima, foram suspensos em 0,5% de MC (metilcelulose) e a suspensão foi administrada de forma oral a ratos SD machos (Sprague Dawley) com oito semanas de idade (4 ratos por grupo), numa dose de 100 mg/Kg/dia, durante sete dias. Os ratos foram observados até 24 horas depois da administração final. Como resultado não se observou qualquer morte em todos os grupos a que foram administrados os compostos acima descritos (composto N2s. 1, 2, 5 e 6).
Deste modo, devido ao antagonismo contra a angiotensina II os compostos da presente invenção são úteis para a terapia e a prevenção da hipertensão, para a terapia e a prevenção das falhas cardíacas e para a terapia e prevenção de outras doenças contra as quais é útil o antagonismo contra a angiotensina. Especificamente, são úteis como agentes terapêuticos e preventivos para a hipertensão, tal como a hipertensão essencial, renal, renovascular ou maligna e ainda como agentes terapêuticos e preventivos contra a falha cardíaca. Além disso, tal como se descreveu acima, os compostos da presente invenção têm uma elevada segurança o que torna a presente invenção altamente valiosa.
Quando se usam os compostos da presente invenção como agentes farmacêuticos, eles podem ser administrados por via oral ou parentérica. A dose dos compostos da presente invenção poderá variar, dependendo do sintoma; da idade, do sexo, do peso e das diferenças de sensibilidade dos pacientes; do método de administração, do tempo e intervalos da administração, das propriedades formulação e tipo de preparações farmacêuticas; e do tipo de ingredientes activos, etc., pelo que não existe qualquer limitação em particular na dose.
No caso da administração por via oral, os compostos da presente invenção são usualmente administrados numa dose de cerca de 1 a 1,000 mg, de preferência de cerca de 5 a 500 mg por adulto, por dia, numa a três porções. No caso de injecção, a dose é usualmente de cerca de 1 a 3000 pg/Kg de preferência de cerca de 3 a 1000 pg/Kg.
Ao preparar uma preparação sólida para administração por via oral, o ingrediente activo é misturado com um agente veicular e, se necessário, um agente ligante, um desintegrante, um lubrificante, colorante, de correcção, etc., seguido pela preparação das pastilhas, comprimidos revestidos, grânulos, pós e cápsulas por meio do procedimento convencional.
Exemplos de agentes veiculares incluem a lactose, amido de milho, sacarose, glucose, sorbitol, celulose cristalina, e dióxido de silício. Exemplos de agentes ligantes incluem o álcool polivinílico, éter polivinílico, etilcelulose, metilcelulose, acácia, tragacanto, gelatina, goma-laca, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, citrato de cálcio, dextrina e pectina. Exemplos de agentes lubrificantes incluem o estearato de magnésio, talco, polietileno-glicol, sílica e óleo vegetal hidrogenado. Pode ser usado como clorante qualquer clorante cuja adição a fármacos seja oficialmente permitida. Exemplos de agentes de correcção incluem o pó de cacau, mentol, pó aromático, pó de menta, borneol e casca de canela em pó. Naturalmente que pode ser aplicado nestes comprimidos e grânulos um revestimento de açúcar, um revestimento de gelatina e, se necessário outros revestimentos apro-ί priados.
Quando se preparam injecções, adicionam-se ao ingrediente activo um modificador do pH, um agente tampão, um! agente de suspensão, um agente solubilizante, um agente! estabilizante, um agente de tonicidade, um preservante, j etc., seguido da preparação de injecções intravenosas, ί sub-cutaneas e intramusculares, de acordo com o procedimento! convencional. Neste caso, estas preparações podem ser liofilizadas pelo procedimento convencional.
Exemplos de agentes de suspensão incluem a metilcelulose, Polisorbato 80, hidroxietilcelulose, goma arábica, tragacanto em pó, sódio-carboximetilcelulose, e monolaurato de polioxietilenosorbitano.
Exemplos de agente solubilizante incluem o óleo de rícino hidrogenado com polioxietileno, o polisorbato 80, nicotinamida, monolaurato de polioxietileno-sorbitano, Macrogol, e ésteres de etilo de ácidos gordos de óleo de rícino.
Exemplos de agentes estabilizantes incluem o sulfito de sódio, metassulfito de sódio e éter, e exemplos do agente preservante incluem o p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de etilo, ácido sórbico, fenol, cresol e clorocresol.
Serão agora descritos compostos representativos da presente invenção através dos exemplos seguintes. Desnecessário será dizer que a presente invenção não se limita a estes exemplos.
Aparte os exemplos, serão também dados Exemplos de Preparação para a preparação de um material de partida usado na preparação da substância, objecto da presente invenção.
Nas fórmulas químicas, Me ê um grupo metilo, Et
um grupo etilo, n-Pr um grupo n-propilo e n-Bu um grupoí n-butilo.
Exemplo de Preparação 1
Cloreto de 4-cloro-2-metoxibenzoilo
Adicionaram-se gota a gota à temperatura ambiente,! 120 ml de cloreto de tionelo a 75 g de ácido í
4-cloro-2-anísico e agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 12 horas. Concentrou-se a mistura reaccional para cristalização. 0 cristal foi usado para a reacção subsequente sem purificação.
Exemplo de Preparação 2
2-(4-cloro-2-metoxifenil)-4.4-dimetiloxazolina
CH3
Dissolveram-se 80 g de 2-amino-2-metil-1-propanol em 350 ml de cloreto de metileno, e arrefeceu-se a solução
36.ι i 'y para -5°C. Dissolveu-se cloreto de 4-cloro-2-metoxibenzoílo em 180 ml de cloreto de metileno e em seguida adicionou-se lentamente, gota a gota, à solução arrefecida. Depois da adição, gota a gota, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Filtrou-se a mistura reaccional e lavou-se o cristal com cloreto de metileno. Adicionou-se ao filtrado, ácido clorídrico diluido e depois submeteu-se a separação de fases para se obter uma fase orgânica. í Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se. Adicionaram-se lentemente, gota a gota, à temperatura ambiente, 120 ml de cloreto de tionilo a 106 g da substância oleaginosa resultante. Agitou-se a mistura durante mais uma hora e depois concentrou-se. Adicionou-se água ao concentrado para o dissolver e adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio à solução para ajustar o valor pH para 11. Adicionou-se-lhe clorofórmio e extraiu-se a mistura, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (clorofórmio).
rendimento foi de 62,3 g.
.RMN(90MHz, CDC 1 3, valor 6) :
7.65(d,1H,J=8Hz),7.00 ^6.81 (m,2H),4-05 (s,2H),3.87(s,3H),1 .39(s,6H)
Exemplo de Preparação 3
2-(4-cloro-4'-metilbifeni1-2-i1)-4,4-dimetiloxazolina
37—
Adicionou-se, gota a gota, uma solução de THF (450 ml) de 46,0 g de 4-bromotolueno a 6,38 g de magnésio, numa corrente de azoto. Depois de se aquecer sob refluxo durante 40 minutos, adicionou-se, gota a gota, a mistura reaccional, à temperatura ambiente, a uma solução de THF (260 ml) de 30 g de 2-(4-cloro-2-metoxif enil) -4,4-dimetiloxazolina. Agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 2 horas e depois arrefeceu-se e adicionou-se-lhe cloreto de amónio aquoso. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo e lavou-se o extracto com uma solução diluida de hidróxido de sódio e uma solução salina, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se para preparar 38 g do composto do título sob a forma impura.
.RMN(90MHz, CDC — , valor 6) :
7.64(d,1H,J=8Hz),7.40 — .00(m,6H),3.79 (s,2H),2.38(s,3H),1.29(s,6H)
- 38 Exemplo de Preparação 4
Ácido 4-cloro-2-(4-metilfenil)benzoico
Adicionaram-se 500 ml de ácido clorídrico 4,6 N a 38 g de 2-(4-cloro-4'-metilbifenil-2-il)-4,4-dimetiloxazolina e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 36 horas. Depois de se arrefecer a solução levada a refluxo extraiu-se com um dissolvente misto, compreendendo éter e acetato de etilo, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se. Recristalizou-se o resíduo de THF-éter isopropílico-hexano para dar 17,5 g do composto do título.
. p.f. (eC) : 143.5 146 . RMN(90MHz, CDC Λ 3 , valor á) :
9.30(bs,1H) ,7.87(1 H,d, J=8Hz) ,7.46 0/7.20 (m,2H),7.18(s,4H),2.38(s,3H)
Os materiais de partida seguintes usados para a sintetização dos compostos da presente invenção foram preparados de acordo com o processo descrito nos Exemplos de Preparação 1 a 4.
(1) Acido 3-metoxi-2-(4-metilfenil)benzoico
. p.f. (°C) : 180.5^181 . RMN(90MHz, CDC λ3, valor é)
9.40(bs,1H),7.55^6.98(m,3H),7.06(s,4H),
3.73(s,3H),2.38(s,3H) (2) Ácido 4-metoxi-2-(4-metilfenil)benzoico . p.f. (°C) : 176 /v 179 . RMN (90ΜΗΖ, CDC Á 3, valor ô) :
9.40(bs,1H),7.96(d, 1 Η,J=8Hz),7.18(s,4H), 6.97^6.66(m,2H) ,3.84( s,3H) ,2.39( s,3H) (3) Ácido 5-cloro-2-(4-metilfenil)benzoico . p.f. (°C) : 143a/145 . RMN(90MHz, CDC A 3, valor 0) :
10.05(bs,1H),7.88(d, 1 H,J=2Hz),7-49(dd,1H, J=2Hz,8Hz),7.26(d, 1 H,J=8Hz),7.16(s,4H), 2.37(s,4H) (4) Ácido 5-metoxi-2-(4-metilfenil)benzoico . RMN(90MHz, CDC Á 3 , valor 6) :
9.40(bs,1H) ,7.37 A/6.82(m,7H) ,3.81 (s,3H), 2.32(s,3H)
Exemplo de Preparação 5
40,.•i
4-Cloro-2-(4-metilfeni1)benzamida
Adicionaram-se, gota a gota, 40 ml de cloreto de tionilo a 12,4 g de ácido 4-cloro-2-(4-metilfenil)benzoico e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 2 horas. Concentrou-se a mistura reaccional. Neste processo, adicionou-se tolueno para destilar o cloreto de tionilo tanto quanto possível. Dissolveu-se o resíduo em 120 ml de tetrahidrofurano e borbulhou-se para dentro da a uma temperatura interna de solução um gás de amónia -12 a -5 °C. Adicionaram-se e clorofórmio e submeteu-se reaccional água a separação de água e depois à mistura a mistura fases. Lavou-se a fase organica com secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Concentrou-se a fase orgânica seca e depois recristalizou-se de tetrahidrofurano-éter isopropílico para dar 9,1 g do composto do título.
. m.p. (°C) : 162 Λ/163.5 . RMN(90MHz, CDC X 3, valor $) :
7.72(d,1H, J=8Hz) , 7.42 /vÇ . 08 (m, 2H) , 7.1 6 (s,4H),2.39(s,3H)
Exemplo de Preparação 6
4-Cloro-2-(4-metilfenil)benzonitrilo r\ õ i /..
- 41 ' - -..
Adicionaram-se, gota a gota, 26 ml de cloreto de tionilo a 8,9 g de 4-cloro-2-(4-metilfenil)benzamida e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 2,5 horas. Destilou-se o cloreto de tionilo em excesso tanto quanto possível usando tolueno. Recristalizou-se o resíduo de um dissolvente misto de tetrahidrofurano-éter isopropilíco-n-hexano para preparar 7,2 g de um produto.
. p.f. (eC) : 48^50 °C . RMN(90MHz, CDC H 3, valor S) :
7.66(d,1 Η,J=8Hz) ,7.6O^7.15(m,6H),2.38 (s,3H)
Os materiais de partida seguintes usados para sintetisar os compostos da presente invenção foram preparados de acordo com o processo descrito nos Exemplos de Preparação 5 a 6.
(1 ) 3-Metoxi-2-(4-metifenil)benzonitrilo . p.f. (°C) : 94.5^96 . RMN(90MHz, CDC £ 3 , valor 8) :
7.45^ 7.1 Ο(m,7H) ,3.78(s,3H) ,2.41 (s,3H) (2) 4-Metoxi-2-(4-metilfenil)benzonitrilo . p.f. (°C) : 1 21 /v 1 23 . RMN(90MHz, CDC / 3 , valor 5) :
7.66 (d, 1H, J=8Hz), 7 · 50 <v 7 · 1 5 (m,4H), 7.00 6.78(m,2H),3.88(s,3H),2.42(s,3H) (3) 5-Cloro-2-(4-metilfenil)benzonitrilo . p.f. (°C) : 111^113.5 . RMN(90MHz, CDC £ 3 , valor S) :
7.75^7.15(s,7H),2.42(s,3H) (4) 5-Metoxi-2-(4-metilfenil)benzonitrilo . p.f. (*C) : 152^155 . RMN(90MHz, CDC 1 3, valor £) :
7.45^6.93(m,7H) ,3.91 (s,3H) ,2.44(s,3H)
Exemplo de Preparação 7
2-(4-Bromometilfenil)-4-clorobenzonitrilo
Br
Aqueceram-se em 220 ml de tetracloreto de carbono sob refluxo, durante 2 horas, 6,83 g de 4-cloro-2-(4-meti1fenil)benzonitrilo, 5,34 g de N-bromossuccinimida e 0,1 g de oí, 7 '-azobis(isobutironitrilo) . Removeu-se a succinimida por filtração e concentrou-se o filtrado. Cristalizou-se o resíduo a partir de um dissolvente misto de tetrahidrofrano-éter isopropílico. 0 rendimento foi de 5,6 g.
. p.f. (°C) : 122^125 . RMN(90MHz, CDC X 3, valor S) :
7.69(d,2H,J=8Hz),7.52(s,4H),7-48(d, 1H,
J=2Hz),7.40(dd,1H,J=2Hz,8Hz),4.53(s,2H)
Exemplo de Preparação 8
2-(4-metilfenil)benzoato de metilo
M
COOMe
Adicionaram-se 6 g de ácido sulfúrico em 12 ml de metanol a 3,2 g de ácido 2-(4-metilfenil)benzoico Çveja-se A.I. Meyers et al., J. Org. Chem. 43, 1 372 (1978)3 e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 8 horas. Arrefeceu-se a solução levada a refluxo, vazou-se para dentro de água gelada, alcalinizou-se levemente com amónia aquosa e extraiu-se com éter. Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro. Concentrou-se o extrato seco e recristalizou-se o resíduo de n-hexano para preparar 2,4 g do composto do título.
. p.f. (°C) : 54-57
Exemplo de Preparação 9
2-(4-bromometilfenil)benzoato de metilo
Aqueceram-se em 110 ml de tetracloreto de carbono sob refluxo, durante 2 horas, 2,0 g de 2-(4-metilfenil)benzoato de metilo, 1,6 g de N-bromossuccinimida e 0,05 g de oi, oí 1 -azobis(isobutironitrilo) . Filtrou-se a succinimida. Concentrou-se o filtrado e recristalizou-se o resíduo de uma mistura de dissolvente de n-hexano-éter isopropílico para preparar 1,6 g do composto do título.
.f. (°C) : 50^51
I
Exemplo de Preparação 10 (1) 2-Amino-4-n-propilpiridina
Γ\
Adicionaram-se a 250 ml de xileno, 75 g (0,62 M) de 4-n-propilpiridina e 28 g (0,73 M) de amida de sódio ;
e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 10 horas. ! Adicionou-se água em pequenas porções à mistura reaccional sob arrefecimento com gelo para decompor a amida de sódio em excesso e extraiu-se a mistura reaccional com I acetato de etilo, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois purificou-se por crornatografia em coluna (diclorometano-metanol 50 : 1 —* 20 : 1 ) . 0 rendimento foi de 33 g. (Sólido púrpura branqueado).
. RMN(90MHz, CDC / 3, valor S} :
7.90(d,1H,J=5Hz),6.46(dd,1H,J=5Hz,1Hz),
6.28(d,1H,J=1Hz),4.50(bs,2H),2.44(t,2H,
J=7Hz) ,1 .82 Λ/1 .30(m,2H) ,0.94(t,3H,J=7Hz) (2) 2,3-Diamino-4-n-propilpiridina
Adicionou-se 33 g (0,24 M) de 2-amino-4-n-propilpiridina em pequenas porções a 120 ml de ácido sulfúrico concentrado a uma temperatura interior de 25 °C ou inferior, sob arrefecimento com gelo. Adicionaram-se-lhe, gota a gota, 17 ml (0,38 M) de ácido nítrico concentrado a uma temperatura interna de 20 ®C ou inferior, sob arrefecimento com gelo. Depois de se completar a adição, gota a gota, removeu-se o banho de arrefecimento, e deixou-se repousar a mistura à temperatura ambiente, durante 1 hora. Subiu-se gradualmente a temperatura e agitou-se a mistura a 95 °C durante 1 hora. Vazou-se a mistura ',i reaccional para dentro de gelo, e adicionou-se-lhe amónia
I aquosa concentrada para alcalificação, seguido da extracção
II com acetato de etilo. Secou-se o extraçto com sulfato
I de magnésio e destilou-se o dissolvente em vácuo para hpreparar uma mistura sólida de 2-amino-3-nitro-4-n-propilpiridina com '2-amino-5-nitro-4-n-propilpiridina.
Esta mistura foi suspensa em metanol e foi cataliticamente hidrogenada na presença de paládio carbono. Removeu-se o paládio carbono por filtração e destilou-se (o dissolvente em vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatoq grafia em gel de sílica. 0 rendimento foi de 2,6 g (cristal castanho).
. RMN(90MHz, CDC Λ 3 , valor S) :
7.55(d,1 Η,J=5Hz),6.50(d,1 Η,J=5Hz),3.80 (bs,4H) ,2.47( t,2H,J=7Hz) ,1 .88^1 .40(m, 2H),1.00(t,3H,J=7Hz) (3 ) 2-Etil-7-n-propil-imidazoC4,5-blpiridina
-J
Adicionaram-se 2,6 g (0,017 M) de 2,3-diamino-4-n-pro- < pilpiridina e 1,4 ml (0,019 M) de ácido propiónico a í 15 ml de ácido fosfórico e aqueceu-se a mistura a uma í temperatura entre 140 e 15O°C durante 20 horas. Arrefeceu-se > para a temperatura ambiente, vazou-se para dentro de uma solução fria de NaOH aquoso e depois extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio e destilou-se o dissolvente em vácuo para preparar um produto pretendido oleaginoso castanho substancialmente puro. 0 rendimento foi de 2,9 g (este composto foi usado como material de partida na preparação do material impuro seguinte (29)).
. RMN(90MHz, CDC 1 3, valor S) :
8.10(d,1 Η,J=5Hz),7.02(d, 1 Η,J=5Hz),3·10 (q,4H,J=7Hz) ,2.08 — .68(m,2H),1.56(t,3H,
J=7Hz),1 .04(t,3H,J=7Hz)
Exemplo de Preparação 11
2-Ciclopropil-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Adicionaram-se 30 ml de ácido ciclopropanocarboxílico e 70 ml de ácido fosfórico (85%) a 15 g de 2,3-diamino-4-metilpiridina e agitou-se a mistura a uma temperatura interna de 1 30 °C durante 12 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional vazou-se para dentro de uma solução de 140 g de hidróxido de potássio em 420 ml de água e depois extraiu-se com clorofórmio. Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se.
o resíduo por cromatografia em coluna etanol = 97 : 3). 0 rendimento foi de produto foi reeristalizado de acetato de para preparar o composto do tendo um ponto de fusão de
Purificou-se (clorofórmio :
14,1 g e o etilo - éter isopropílico título sob a forma pura, 203 a 204 °C.
. RMN(90MHz, CDC Á 3, valor 6) :
8.1 6(d, 1 Η,J=5Hz),7·00(d,1 Η,J=5Hz),2.68 (s,3H) ,2.50^2.10(m,1H) ,1 .40az1 .12(m, 4H)
Exemplo de Preparação 12
0s compostos seguintes foram preparados de acordo com o processo descrito no Exemplo de Preparação 10 (3) acima descrito e do Exemplo de Preparação 11. Estes ’-',Ζ'·...μ·'\ϊ£ /'y i//y ;Ά compostos são usados como material de partida no processo de preparação dos compostos da presente invenção.
•-J . RMN(90MHz, CDC 4 3 , valor í) :
8.15(d,1 Η,J=5Hz),7·02(d,1Η,J=5Hz),3.06 (t,2H,J=7Hz) ,2.68(s,3H) ,2.14λ/1 .70(m,2H), 1 .70λ/1 .10(m,2H) ,0.97(t,3H,J=7Hz) tf
- 50 (2)
C ί
RMN(90MHz, CDC 3 , valor 6) :
3.01 (bs,1H) ,8.22( s,1H) ,3.01 (t,2H,J=7Hz), 2.72(s,3H) ,2.20^1 .70( m,2H) ,1 .08( t,3H, J=7Hz)
RMN (90MHz, CDC A· 3 , valor á; :
8.12(d,1H,J=1Hz) ,7.81 (d, 1H,J=1 Hz) ,3.02(t,2H, J=7Hz) ,2.49( S,3H) ,2.20 Λ-Ί . 72 (m, 2H) , 1 .08 (s, 3H)
fí •ύ
RMN(90MHz, CDC £3, valor £) :
12.8O(bs,1H),8.31(d,1H,J=2Hz),8.12(d,1H, J=2Hz),2.86(q,2H,J=7Hz), 1 .33(t,3H,J=7Hz) (5)
-J ,1e
RMN(90MHz, CDC £3, valor S} :
8.24(d, 1 Η,J-5Hz),7.06(d,1 Η,J=5Hz),4.00 (quint, 1 Η, J=8Hz ) , 2.75 ( S, 3H) , 2.86 1 . 96 (m,6H)
RMN(400MHz, CDC £3 , valor é ) :
8.15(d,1H,J=5Hz),7.01(d,1H,J=5Hz),3.40 (q,2H,J=8Hz),2.66(s,3H),1.48(t,3H,J=8Hz)
RMN(90MHz, CDC &3 , valor è ) :
8.1 4(d, 1 H,J=5Hz),6.67(d, 1 H,J=5Hz),4.1 O (s,3H),3.00(t,2H,J=8Hz),2.20.70(m,2H), 1.O8(t,3H,J=8Hz)
RMN (90MHz, CDC £ 3 , valor <f) :
8.23(d, 1 H,J=5Hz),7·02(d, 1 H,J=5Hz),4.88 (s,2H),3.57(s,3H),2.70(s,3H)
tf tf
Si RMN(90MHz, CDCA,valor <T) :
8.1 O(d,1H, J=5Hz) ,7-1 0 ^6.60(m,2H),6.46 (dd,1H,J=1 5Hz, 1 Hz),2.55(s,3H), 1 .99(dd,3H, J=6Hz,1Hz)
RMN (400MHZ, CDC 25,valor £) :
8.34^8.02(m,3H) ,7.64-^7.36(m,3H) ,7-03 (d,1H,J=5Hz),2.64(s,3H)
RMN(400MHz, CDC 43,valor 6) :
8.04(d,1H,J=5Hz) ,6.92(d,1H,J=5Hz) ,3.50<v 3.00(m,1H) ,2.52(m,3H) ,2.24^1 .46(m,8H) (12) π-Pr
RMN(400MHz, DSM0-d6,valor í) :
8.97(1H,s),8.84( 1H,s),2.87(2H,t,J=8Hz),1.88^ 1.78(2H,m),0.96(3H,t,J=8Hz)
RMN(400MHz, CDC13 ,valor ó) :
6.90(1H,s),2.98(2H,t,J=8Hz), 2.66(3H,s),2.65 (3H,s),1 ,94λΊ -85(2H,m),1 .037(3H,t,J=8Hz) (14)
RMN (400MHz, CDC13 , valor <f ) :
6.84( 1H,s) ,2.66(3H,S) ,2.58(3H,S) ,2.21 ^2.15 (1H,m) ,1 .26rvi .22(2H,m) ,1 .12^1 .07(2H,m) ll
I Exemplo de Preparação 13
I l! 2-n-Butil-1 - {(5 1 -cloro-2 1 -cianobifenil-4il)metil}benzimidazol
! Dissolveram-se 522 g de 2-n-butilbenzimidazol em 10 ml de dimetilformamida e adicionou-se, gota a gota, a 130 g de hidreto de sódio. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos e adicionaram-se-lhe, gota a gota, 920 mg de 2-(4-bromometilfenil)-4-clorobenzonitrilo dissolvidos em 10 ml de dimetilformamida. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 10 minutos e filtrou-se a mistura reaccional. Concentrou-se ij o filtrado e adicionaram-se ao residuo água e acetato ι de etilo. Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna (clorofórmio : etanol =98 : 2) (rendimento 1,12 g).
. RMN(90MHZ, CDC i 3, valor & ) :
7.82 ^6.95(m,11H),5.38(s,2H),2.83(t,2H,
J=7Hz) ,2.00 — .1 5(m,2H) ,0.92(t,3H,J=7Hz)
- 56 Exemplo de Preparação 14
3-Π 21-cianobifenil-4-il)metil}-2-etil-3H imidazoC4,5-b] piridieno £ t
Dissolveram-se 735 mg de 2-etilimidazo [4-5bJ piridina em 15 ml de dimetilf ormamida e adicionaram-se, gota a gota, a 220 mg de hidreto de sódio. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos, e adicionaram-se-lhe, gota a gota, 1 ,4 g de 2-(4-bromometilfenil)benzonitrilo dissolvidos em 15 ml de dimetilformamida. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 10 minutos e filtrou-se a mistura reaccional. Concentrou-se o filtrado e adicionou-se ao resíduo água e acetato de etilo.
Separou-se a fase orgânica magnésio anidro e depois o secou-se sobre sulfato de concentrou-se. Purificou-se resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica e a eluição foi levada a cabo alterando gradualmente o eluente de 2% de etanol - 98% de clorofórmio, para
5% de etanol-95% de clorofórmio·, para separar regioisómeros. A primeira fracção eluida era o composto do título pretendido (rendimento: 800 mg).
57Ρ; 7/Ρ <i py . RMN(90MHz, CDC ί 3, valor á) :
8.34(dd,1 Η,J=1Hz,5Hz),8.02(dd,1 Η,J=1Hz, 8Hz),7.78^6.95(m,9H),5.55(s,2H),2.87 (q,2H,J=7Hz),1 .42(t,3H,J=7Hz)
A fracção eluida seguinte era 1- C(2'-cianobifenil-4-il )metil]-2-etil-1 H-imidazo [4,5-b]piridina (rendimento:
200 mg).
. RMN(90MHz, CDC & 3, valor 6) :
8.53 (dd,1H, J=1Hz,5Hz) , 7.82^6.90(m,10H),
5.41 (s,2H),2.93(q,2H,J=7Hz),1 .47(t,3H,J=
7Hz)
A terceira fracção eluida era 4-C(2'-cianobifenil-4-il)nietil3-2-etil-4H-imidazo E4,5-b] piridina (rendimento:
570 g).
. RMN(90MHz, CDC X 3 , valor 6) :
8,07(d,1 Η,J=7Hz) ,7.82^7.26(m,9H) ,7.02 (dd,1H,J-7Hz,7Hz),5.88(s,2H),3.09(q,2H
J=7Hz),1.49(t,3H,J=7Hz)
As estruturas dos regioisómeros foram determinadas medindo o ENS (efeito nuclear superior).
Exemplo de Preparação 1 5 (a)_2-n-Butil-l- Ç(21-cianobifenil-4-il)metilj -IH-imidazo Ç4,5-c3-piridina e (b) 2-n-butil-3-í(2l-cianobifenil-4-il)metill-3H-imidazo-Ç4,5-cl piridina.
(a)
ú 59 _
Suspenderam-se 6,0 g (0,37 M) de 2-n-butilimida-
| zo C4,5-c3 piridina | e 10 | g | (0,037 | M) | de 2-(4-bromometilfe- |
| nil)benzonitrilo | em | 50 | ml | de | dimetilformamida e |
| adicionaram-se-lhe | 1 ,6 | g | (0,040 | M) | de hidreto de sódio, |
à temperatura ambiente sob agitação. 30 minutos depois da adição adicionou-se-lhe água e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio. Destilou-se o dissolvente em vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia de gel de sílica. A primeira fracção eluida era de 2-n-butil-3-í( 2'-cianobifenil-4-il)metil3 -3H-imidazo £4,5-c3 piridina (rendimento 160 mg, substância oleaginosa castanha) e a fracção eluida seguinte era 2-n-butil-1-C(2'-cianobifenil-4-il)metil J -1H-imidazo C 4,5-c3 piridina (rendimento 200 mg, substância oleaginosa castanha).
- 760¾ ,
Ί (a) . RMN(90MHz, CDC £ 3, valor :
8.60(s, 1 Η),8.38(d, 1Η,J=5Hz),7·827.00 (m,9H),5-46(s,2H),2.92(t,2H,J=7Hz),2.08 ~1 .30(m,4H) ,0.96(t,3H,J=7Hz) (b) . RMN(90MHz, CDC J2 3 , valor ó) :
9.04(s,1H), 8.32 (d, 1 Η, J=5Hz ) ,7.80^7.00 (m,9H),5.40(s,2H),2.90(t,2H,J=7Hz),2.07 ~1.20(m,4H),0.96(t,3H,J=7Hz)
Exemplo de Preparação 16
Os compostos seguintes usados como materiais de partida para a sintetisação dos compostos da presente invenção, foram preparados de acordo com o processo descrito nos Exemplos de Preparação 13 a 15.
As fórmulas de estrutura química dos compostos preparados serão descritas abaixo.
-.6-1.
a — 3 u
RMN(90MHz, CDC i3 , valor 6) :
7.85 ^7.62(m,1H),7.45 ^6.85(m,1OH),5.40 (s,2H),3.75(s,3H),2.86(t,2H,J=7Hz),2.02 ~1.10(m,4H),0.92(t,3H,J=7Hz) (2)
RMN(90MHz, CDC jZ 3 , valor 4} :
8.34(dd,1Η,J=1Hz,5Hz),8.01(dd,1Η,J=1Hz, 8Hz),7.78^7.06(m,9H),5.56(s,2H),2.83(t, 2H,J=7Hz) ,2.00^1 .56(m,2H) ,1.54^1 .05(m, 4H),0.87(t,3H,J=7Hz) (3)
. RMN (90MHz, CDC í 3, valor :
7.86/v7.00(m,11H),5.40(s,2H),2.86(t,2H, J=7Hz),2.03.15(m,4H),0.93(t,3H,J=7Hz)
. RMN(90MHz, CDC A 3 , valor í) :
8.33(dd,1H,J=1Hz,5Hz),8.01(dd,1H,J=1Hz, 8Hz) ,7.74^7.O5(m,8H) ,5.56(s,2H) ,2.83(t, 2H,J=7Hz),2.00<v1 .1 5(m,4H),0.92(t,3H,J= 7Hz)
- c63
. RMN(90MHZ, CDC * 3 , valor £ ) :
8.34(dd,1 Η,J=1 Hz,5Hz),8.02(dd, 1 Η,J=1 Hz, 8Hz),7.72^7.05(m,8H),5.56(s,2H),2.84(t, 2H,J=7Hz),2.00 vi .17(m,4H),0.92(t,3H,J= 7Hz)
. RMN(90MHz, CDC X 3, valor rf) :
8.34(dd,1Η,J=1 Hz,5Hz),8.01 (dd,1H,J=1 Hz, 8Hz),7.75 A/7.O5(m,6H),7.006.82(m,2H), 5.56(s,2H),3.87(s,3H),2.85(t,2H,J=7Hz), 2.02 ^1.15(m,4H),0.93(t,3H,J=7Hz)
) . RMN(90MHz, CDC / 3, valor S) :
7.83 7.35(m,4H), 7.33 ~6.98 (m, 5H),6.98 ^6.77(m,2H),5.40(s,2H),3.87(s,3H),2.87 (t,2H,J=8Hz),2.06/vi .22(m,4H),0.94(t,3H, J=7Hz)
. RMN (90MHz, CDC X 3 , valor á') :
8.34(dd,1 Η,J=1 Hz,5Hz),8.02(dd, 1 Η,J=1 Hz, 8Hz),7.75/v7.1 2(m,8H),5-57(s,2H),2.82(t, 2H,J=7Hz) ,2.1 0a/1 .62(m,2H),1 .02(t,3H,J= 7Hz) β
. RMN(90MHz, CDC Ζ 3 , valor :
8.34(dd, 1 Η,J=1 Hz,5Hz),8.01 (dd,1 Η,J=1Hz, 8Hz),7.80'v 7.00(m,8H),5.56(s,2H),2.82(t, 2H,J=7Hz),2.12*vi .58(m,2H),1.02(t,3H,J=
. RMN(90MHZ, DMSO-dfc, valor £) :
7.85^7.OO(m,1 2H) ,5.39( s,2H) ,2.84( t,2H, J=7Hz),2.04^1 .20(m,4H),0.92(t,3H,J=7Hz)
. RMN(90MHz, CDC Λ 3, valor é) :
7.80A/6.70(m,11H) ,5-36(s,2H) ,2.85(t,2H, J=7Hz),2.04^1.20(m,4H),0.95(t,3H,J=7Hz)
- 67 (13)
. RMN(90MHz, CDC Λ 3 , valor í) :
7.80 a/6.70(m, 11 H) ,5.32( s,2H) ,2.86( t,2H, J-7HZ),2.04 A/1 .24(m,4H),0.96(t,3H,J=7Hz) (14)
(15)
68-.
. RMN (90MHz, CDC £ 3, valor <£ ) :
8.30(dd,1 Η,J=5Hz,1 Hz), 7 · 98(dd,1Η,J=8Hz, 1Hz),7.78 ^7.04(m,9H),5.54(s,2H),2.86 (t,2H,J=7Hz),2.02^1.22(m,4H),0.94(t, 3H,J=7HZ) (16)
- <£>9
. RMN(90MHz, CDC X 3, valor S) :
8.28(dd, 1H,J=5Hz, 1 Hz),7.96(dd,1H,J=8Hz, 1Hz) ,7.50-^6.96 (m,8H) ,5-52( s,2H) ,3.76 (s,3H),2.84(t,2H,J=7Hz),2.04^1 .l6(m,4H),
0.92(t,3H,J=7Hz) (17) N
N
. RMN(90MHz, CDC 4 3, valor/) :
8.30(dd, 1H,J=5Hz,1 Hz),7·96(dd,1H,J=8Hz, 1Hz) ,7.80^7.08 (m,9H) ,5-54( s,2H) ,2.84 (t,2H,J=7Hz) ,2.10^1 .66(m,2H) ,1 .04(t, 3H,J=7Hz)
A (18)
70'' _
. RMN(90MHz, CDC 1 3 , valor £) :
7.84^7.60(m,1H) ,7.52/v6.98(m,1 OH) ,5.36 (s,2H),3.84(s,3H),2.88(t,2H,J=7Hz),2.04 *Ί .20(m,4H) ,0.95(t,3H,J=7Hz) (19)
. RMN(90MHz, CDC Λ3 , valor á) :
8.49(dd,1H,J=5Hz,1 Hz) ,8.07^7.01 (m,10H) , 5.48(s,2H) ,2.90(t,2H,J=7Hz) ,2.04— .10 (m,4H),O.93(t,3H,J=7Hz) (20)
. RMN (90MHz, CDC JL 3, valor <s ) :
8.16(d,1 Η,J=5Hz) ,7.80A/7.06(m,8H) ,7.00 (d,1H,J=5Hz),5.54(s,2H),2.85(t,2H,J=7Hz), 2.70(s,3H) ,2.04— .60(m,2H) ,1 .02( t,3H, J=7Hz)
(21 )
. RMN(90MHz, CDC / 3 , valor <í) :
8,l6(d,1H,J=5Hz) ,7.76 7.08 (m,8H) ,7.00 (d,1H,J=5Hz),5.54(s,2H),2.88(q,2H,J=7Hz), 2.72(s,3H),1.40(t,3H,J=7Hz) (22)
- 7'3 _Z;
RMN (90MHz, CDC 1 3 , valor «f) :
8.17(d,1H,J=5Hz),7.807.10(m,8H),7.02 (d,1H,J=5Hz),5.52(s,2H),2.72(s,3H),2.63 (s,3H)
J (23)
RMN(90MHz, CDC ί 3 , valor ί ) :
8.l6(d,1H,J=5Hz),7.80^ 7.08(m,8H) ,7.00 (d,1H,J=5Hz),5.52(s,2H),2.86(t,2H,J=6Hz), 1 .96^1 .16(m,4H) ,0.92(t,3H, J=6Hz)
I
. RMN(90MHz, CDC Λ 3, valor 4) :
8.23 (d, 1Η, J=5Hz) , 7 · 80 6.99 (m, 1 4H) ,5.60 (s,2H),2.76(s,3H) (25)
/, ' tf Λ
- / ;
. RMN(90MHz, CDC 1 3, valor í) :
'///
75/'4
-o / >/ /
8.12(d,1H,J=5Hz) ,7.80^7.10(m,8H) ,6.94 (d,1H,J=5Hz),5.62(s,2H),2.64(s,3H),2.36 A/2.14(m,1H) ,1 .40*v o.9O(m,4H) (26)
. RMN(90MHz, CDC A 3, valor 5) :
8.16(d,1H,J=5Hz),7.80rv7.06(m,8H),6.98 (d,1H,J=5Hz),5.56(s,2H),3.44^ 2.90(m,1H), 2.70(s,3H) ,2.40 a/ι .40(m,8H)
6// ' l Jf
ÍZ/?t ' -'7 *
(27) n-Pr
. RMN (90MHz, CDC 1 3, valor «f) :
8.22(d,1 Η,J=5Hz) ,7.80^7.1 2(m,8H) ,7.03 (d,1H,J=5Hz) ,5.54( s,2H) ,3.08( t,2H,J=6Hz), 2.89(q,2H,J=6Hz),2.10*1.70(m,2H),1.38 (t,3H,J=6Hz),1.06(t,3H,J=6Hz) (28)
/ . RMN(90ΜΗΖ, CDC 4 3 , valor í) :
I i
8.l8(d,1H,J=5Hz) ,7.80^6.94(m,9H) ,5.48 í i
(s,2H) ,3.80a/ 3,40(m,1H) ,2.74(s,3H) ,2.66 | «w1 . 88 (m, 6H) (29)
RMN (90MHz, CDC A 3 , valor «Γ) :
8.1 8(d,1H, J=5Hz) ,7.8Oa/7.1O(jh,8H) ,7.01 (d,1H,J=5Hz) ,5.57( s,2H) ,3.10/v 2.80 (m,1H), 2.72(s,3H),2.04^1 .60(m,2H),1.34(d,3H, J=6Hz),0.84(t,3H,J=6Hz) : :
. RMN (90MHz, CDC A 3 , valor á) :
8.1 8 (d, 1 Η, J=5Hz), 7 · 80 *v 7 · 1 0 (m, 8H) ,7.02 (d, 1Η,J=5Hz),5·56(s,2H),2.76(d,2H,J=6Hz), 2.40 a/1 .08 (m, 1 H) , 1 . 00 (d, 6H)
79(32)
RMN(90MHz, CDC 1 3 , valor t) :
8.20(d,1 Η,J=5Hz),7.846.90(m,9H),5.57 (s,2H) ,3.40a/3.00(m,1H) ,2.70( s,3H) ,1 .37 (s,6H,J=7Hz) (33)
. RMN(90MHz, CDC X 3, valor £) :
8.38(d,1H,J=2Hz),8.1 3(d,1H,J=2Hz),7.82 *^7.1 0(m,8H) ,5.51 ( s , 2H), 2.87 (q, 2H, J=7Hz) , 1.41(t,3H,J=7Hz)
(34)
. RMN(90MHz, CDC X 3, valor 6) :
8.1 8(d,1H, J=6Hz),7.807.08(m,8H),6.68 (d,1H,J=6Hz),5.52(s,2H),4.10(s,3H),2.80 (t,2H, J=6Hz) ,2.1 0*1 .64(m,2H) ,1 .01 (t,3H, J=6Hz) (35)
Γ\ . RMN(90MHz, CDC Λ 3, valor 4) :
8.28(d,1H,J=6Hz),7.80^7.20(m,8H),7.06 (d,1H,J=6Hz),5.68(s,2H),4.69(s,2H),3.40 (s,3H),2.72(s,3H)
. RMN(90MHz, CDC A 3 , valor £ ) :
8.17(d,1H,J=5Hz) ,7.84^7.28(m,8H) ,7.00 (d,1H,J=5Hz),6.16(q,1H,J=8Hz),2.80(t,2H, J=6Hz),2.69(s,3H),2.1 7(d,3H,J=8Hz),2.00 λ/1.60(m,2H),0.98(t,3H,J=6Hz) ίί 1 ,
. RMN(90MHz, CDC 1 3 , valor ά) :
8.1 5(d, 1 Η,J=5Hz),7.74(dd,1 Η,J=8Hz,1 Hz), 7.61 (td,1H,J=8Hz,1Hz) ,7.51 7.39 (m, 6Η) ,
6.99(d,1Η,J=5Hz),5.46(s,2Η),3.40(q,2Η, J=7Hz),2.65(S,3H),1.45(t,3H,J=7Hz)
. RMN(90MHz, CDC 1 3 , valor í) :
o // íí Ç' $
'”í^W|í (39) í
8.1 5(d,1H,J=5Hz) ,7.74(d,1H, J=8Hz) ,7.61 (td, 1 Η,J=8Hz,1 Hz),7·51 7.39(m,6H),7.00 (d,1H,J=5Hz),5.46(s,2H),2.80(s,3H),2.65 (s,3H)
. RMN(90MHZ, CDC 1 3, valor S ) :
7.96(d,1H,J=8Hz),7.80^ 7.07(m,9H),5.51 (s,2H),2.83(q,2H,J=8Hz),1 .40(t,3H,J=8Hz)
J (40)
CN . RMN(90MHz, CDCA 3) valor é) :
8.20(d,1H,J=5Hz),7-72^ 7.05(m,7H),7.03 (d,1H,J=5Hz),5.55(S,2H),2.83(t,2H,J=7Hz),
2.69(s,3H),2.02*v 1 .60(m,2H),1.00(t,3H,
J=7Hz)
f 41 1 n - p r
Me . RMN(90MHz, CDC A 3 , valor í) :
8.17(d,1H,J=1Hz) ,7.85a/ 7.05(m,9H) ,5.53 (s,2H),2.81(t,2H,J=7Hz),2.47(s,3H),2.08 Λ/1 .61 (m,2H) ,1 .01 (t,3H,J=7Hz) (42) n-Pr
. RMN(90MHz, CDC Λ 3, valor á) :
8.26(s,1H) ,7.78~7.O5(m,9H) ,5.51 (s,2H) , 2.83(t,2H,J=7Hz),2.71(s,3H),2.03 ~1.57 (m,2H),1 .00(t,3H,J=7Hz)
\e . RMN(400ΜΗΖ, CDC13 , valor ã) :
7.75(1 Η,dd,J=8Hz,1 Hz), 7.63(1H,td,J=8Hz,1 Hz), 7.49(2H,d,J=8Hz), 7.46(1 Η,dd,J=8Hz,1 Hz), 7.43 (1H,td,J=8Hz,1Hz), 7.30(2H,d,J=8Hz), 6.88(1H, s), 5.64(2H,s), 2.59(6H,s), 1.93^1.86(1H,m), 1 .19^1 .1 5(2H,m) , 1 . 03 0.98 (2H ,m)
(44) ί
I i
I
. RMN(400MHz, CDC13 , valor í) :
9.20(1H,s), 9.06(1H,s), 8.1 7(1H, s), 7-76(1H, dd,J=8Hz,1 Hz), 7.64(1Η,td,J=8Hz, 1 Hz), 7.56 (2H,d,J=8Hz), 7.48 a/7.43(4H,m), 5-54(2H,s)
. RMN(400MHz, CDC13 , valor S ) :
9.09(1H,s), 8.97(1H,s), 7.75(1Η,d,J=8Hz),
7.63(1 Η,td,J=8Hz, 1 Hz), 7.52(2H,d,J=8Hz),
7.45(1Η,d,J=8Hz), 7.44(1 Η,td,J=8Hz,1 Hz), 7.28 (2H,d,J=8Hz), 5.52(2H,s), 2.85(2H,t,J=8Hz), .94^/1 .85(2H,m), 1 .03 (3H, t, J=8Hz ) (46) n-Pr
Me
Me
RMN(400MHz, CDC13 , valora) :
7.75(1 Η,dd,J=8Hz,1 Hz), 7.62(1H,td,J=8Hz,1Hz), 7.49a/ 7.41 (4H,m) , 7.23 (2H, d, J=8Hz ) , 6.9Κ1Η, s), 5-54(2H,s), 2.78(2H,t,J=8Hz), 2.64(3H,s), 2.6O(3H,s), 1.82^1.73(2H,m), 0.98(3H,t,J=8Hz)
Exemplo de Preparação 17 (1 ) 4-Clcro-2,3-diaminopiridina
C 1
Adicionaram-se 3,6 g de 2-amino-4-cloro-3-nitropiridina ií a 21 ml de metanol e 24 ml de ácido clorídrico concentrado | e agitou-se vigorosamente a mistura. Adicionou-se ferro em pó em pequenas porções à mistura. 10 minutos depois de se completar a adição vazou-se a mistura para dentro de amónia aquosa concentrada gelada e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se o extraeto sobre sulfato de magnésio e destilou-se o dissolvente em vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica (CH2_C12_: MeOH = 20 : 1-10 : 1) para preparar 2,6 g de
4-cloro-2,3-diaminopiridina sob a forma de um cristal branco púrpura.
. RMN(90MHz, CDC X 3, valor ó) :
7.20(d,1H,J=5Hz),6.48(d, 1Η,J=5Hz),5.74 (bs,2H),4.87(bs,2H) (2) 7-Cloro-2-n-propil-3H-imidazo Ç4,5-bJpiridina
Dissolveram-se 500 mg de 4-cloro-2,3-diaminopiridina em THF e adicionaram-se-lhe sucessivamente, 860 mg de diciclohexilcarbodiimida, 570 mg de N-hidroxibenzotriazol e 0,4 ml de ácido n-butírico. Agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente e removeu-se o sólido por filtração. Lavou-se completamente o sólido com acetato de etilo. Recolheram-se a água mãe e o líquido de lavagem e destilou-se o dissolvente em vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia de gel de sílica (CHj^Clg· : MeOH = 40 : 1). 0 sólido obtido por destilação do dissolvente em vácuo foi aquecido a 140 °C, Levou-se a temperatura do sólido novamente para a temperatura ambiente, depois de 30 minutos, e purificou-se o sólido por cromatografia em coluna (CH^Clj : MeOH = 20 : 1) para preparar 200 mg de 7-cloro-2-n-propil-3H-imidazo ζ4,5-bJpiridina contendo algumas impurezas.
(3) 7-Cloro-2-n-propil-3-C(21-metoxicarbonilbifenil)-4-il) metil]-3H-imidazo £4,5-b]piridina /V , ζ(7 % §9 0%
Dissolveram-se em dimetilformamida 200 mg de 7-cloro-2-n-propil-3H-imidazo£4,5-b]piridina acima preparada e 380 mg de 2-(4-bromometilfenil)benzoato de metilo e adicionaram-se à solução 50 mg de hidreto de sódio. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 minutos e adícionou-se-lhe água, seguida da extracção com acetato de etilo. Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio e destilou-se o dissolvente em vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia de gel de sílica (benzeno: acetato de etilo = 40 : 1 —> 20 : 1 ) para preparar o produto .pretendido sob a forma de uma substância oleaginosa lincolor. 0 rendimento foi de 140 mg.
. RMN(90MHz, CDC i 3 , valor «?) :
8.23(d,1Η,J=5Hz),7.82(dd, 1Η,J=8Hz, 1 Hz),
7.51 (td,1H,J=8Hz,1Hz),7.40(td,1H,J=8Hz,
1Hz) ,7.30(dd,1H,J=8Hz,1 Hz) ,7.27^7.23 (m,3H),7· 1 6(d,2H,J=8Hz),5.53(s,2H),3.61 (s,3H),2.85(t,2H,J=8Hz),1 .881 .78(m,2H),
1.00(t,3H,J=8Hz)
Exemplo de Preparação 1 8 (1) 2-Mercapto-7-metil-3H-imidazoÇ4,5-b] piridina
SH
Adicionaram-se gota a gota a 20 C ou menos, 5 g de hidróxido de potássio dissolvidos em 30 ml de etanol, a uma solução de 15 g de 2,3-diamino-4-metilpiridina em 15 ml de dissulfureto de carbono e 60 ml de metanol e levou-se a mistura a refluxo durante 2 horas. Adicionaram-se-lhe água e 7 ml de ácido clorídrico concentrado e depois adicionou-se-lhe ácido acético para acidificar levemente a mistura. Recuperou-se o sólido precipitado por filtração. Lavou-se o sólido duas vezes com uma í
i pequena quantidade de metanol e depois secou-se para preparar 12,3 g de 2-mercapto-7-metil-3H-imidazo. -{4,5-b]piridina sob a forma de um sólido argiloso.
ί i
. RMN(400MHz, DMS0-d6) :
3.01 (bs,1H) ,1 2.83(bs,1H) ,7.95(d,1H, J=
5Hz),6.94(d,1H,J=5Hz),2.36(s,3H) (2) 7-Metil-2-metiltio-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Stte
Adicionaram-se gota a gota 130 mg de hidreto de sódio, à temperatura ambiente, a uma solução de 500 mg de 2-mercapto-7-metil-3H-imidazo [4,5-b] piridina em dimetilformamida. Agitou-se a mistura durante 10 minutos e adicionaram-se-lhe 0,21 ml de iodometano, seguido pela reacção durante 30 minutos. Adicionou-se água à mistura reaccional e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio e destilou-se o dissolvente em vácuo. Lavou-se o sólido resultante com uma pequena quantidade de acetato de etilo para preparar 210 mg de 7-metil-2-metiltio-3H-imidazoC4,5-b]piridina sob a forma de um sólido amarelo lodoso.
(3 ) 7-metil-2-metiltio-3- í(21-metoxicarbonil)bifenil-4-il) metil]-3H-imidazo Ç4,5-b]piridina.
SMe
COOMe / ' < -- 33
Dissolveram-se em dimetilformamida 200 mg de 7-metil-2-metiltio-3H-imidazo [4,5-bJ piridina e 370 mg de 2-(4-bromometil£enil)benzoato de metilo e adicionaram-se à solução, à temperatura ambiente, sob agitação, 48 mg de hidreto de sódio. Deixou-se prosseguir a reacção durante 30 minutos. Adicionou-se água à mistura reaccional e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio e destilou-se o dissolvente em vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica (benzeno : acetato de etilo = = 10 : 1 —> 3 : 2) para preparar o produto desejado sob a forma de uma substância oleaginosa incolor. 0 rendimento foi de 60 mg.
. RMN(90MHz, CDC l 3, valor S) :
8.23(d,1H,J=5Hz),7.82(dd,1 Η,J=8Hz,1 Hz),
7.51 (td,1H,J=8Hz,1Hz) ,7.40(td,1H,J=8Hz,
1Hz),7. 30(dd,1H,J=8Hz,1Hz),7.277.23 (m,3H),7.1 6(d,2H,J=8Hz),5.53(s,2H),3.61 (s,3H),2.85(t,2H,J=8Hz), 1 .881 .78(m,2H), .00(t,3H,J=8Hz)
Exemplo de Preparação 19
2-Ciclopropil-3-L(2'-metoxicarbõnilbifenil-4-il)metil3-7-metil-3H-imidazo C4,5-b3piridina
t:.
Adicionaram-se gota a gota a 400 mg de hidreto de sódio, 1,64 g de 2-ciclopropil-7-metil-3H-imidazo[4,5-bJpiridina dissolvidos em 30 ml de dimetilformamida. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos e adicionaram-se-lhe gota a gota 3,1 g de 2-(4-bromometil-feniDbenzoato de metilo dissolvidos em 20 ml de dimetilformamida. Agitou-se a mistura durante 10 minutos e depois arrefeceu-se e adicionou-se-lhe uma solução aquosa de cloreto de amónio. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se o extracto três vezes com água, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se. Submeteu-se o resíduo a oromatografia em coluna (clorofórmio: etanol = 99:1). 0 primeiro isómero iluido era o composto do título (rendimento: 1,32 g).
. RMN (90MHz, CDC JL 3, valor 4) :
8.l6(d,1H,J=5Hz) ,7.85^7.63(m,1H) ,7.56 ~7.10(m,1H), 7 · 22 (s ,4H) , 6.98 (d, 1H, J=5Hz),
5.62(s,2H),3.60(s,3H),2.64(s,3H),2.10 1 . 80(m,1H) ,1 .30^0.82(m,4H)
u
2-hidroximetil-3-L(2'-metoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-7-metil-3H-imidazo[4,5-b^ piridina.
-J
Adicionaram-se, pouco a pouco, gotejando, 50 ml (50 mmoles) de uma solução em diclorometano de tribrometo de boro 1M a 100 ml de uma solução em diclorometano de 3,3g (8,2 mmoles) de 3- t(2'-metoxicarbonil-bifenil-4-il)metil3 -2-metoximetil-7-metil-3H-imidazo Γ4,5-bj piridina, enquanto se agitava e arrefecia com gelo. Agitou-se mais a mistura à temperatura ambiente durante 12 horas. Adicionou-se, gota a gota, à mistura do produto, metanol, enquanto se agitava e arrefecia com gelo e destilou-se o dissolvente a pressão reduzida. Misturou-se o resíduo com água e neutralizou-se com bicarbonato levemente com ácido acético e a água. Adicionou-se metanol de sódio, decantou-se ao resíduo
Acidificou-se para remover 5 destilou-se sob pressão reduzida. Recristalizou-se de etanol-éter isopropílico para se obterem 2,4 g do composto pretendido.
Exemplo de Preparação 20
Os compostos seguintes foram preparados de acordo com o processo descrito nos Exemplos de Preparação 17 a 19.
. RMN (90MHz, CDC X 3, valor <5) :
7.80/v 6.85 (m, 1 2H), 5 ·42(s , 2H), 3.58 (s , 3H), 2.79( t, 2H,J=7Hz) ,1 .85^1 .00(m,4H) ,0.86 (t,3H,J=7Hz)
. RMN (90MHZ, CDC SL 3, valor J) :
8.21 (d,1H, J=5Hz) ,7.90^7.72(m,1H) ,7.58 a/6.94(s,8H),5.52(s,2H),3.59(S,3H),2.87 (q,2H,J=8Hz),2.69(s,3H),1.35(t,3H,J-8Hz) (3) n-Pr
N —CHzVO
COOMe . RMN (90MHz, CDC JL 3 , valor £) :
8.2O(d,1H,J=5Hz) ,7.93^7.74(m,1H) ,7.55 <^6.90(m,8H) ,5.53(s,2H) ,3.59(s,3H) ,2.83 (t,2H,J=7Hz),2.69(s,3H),1 .951 ·56(m,2H), 1.00(t,3H,J=7HZ)
. RMN (90MHz, CDC JL 3, valor £) :
8.20(d,1H,J=5Hz) ,7.86^7.68(m,-lH) ,7-57 -/6.92(m,8H),5.52(s,2H),3.60(s,3H),2.85 (t,2H,J=7Hz),2.69(s,3H),1 .96.14(m,4H), 0.91(t,3H,J=7Hz)
COOMe
I tf . RMN (400MHz, CDC 1 3 , valor <J) :
8.21 (d, 1 H,J=5Hz),7.80(d,1 Η,J=8Hz),7.50 (t,1H,J=8Hz),7.39(t,1H,J=8Hz),7.29(d,1H, J=8Hz),7.23(d,2H,J=8Hz),7.14(d,2H,J=8Hz), 7.03(d,1H,J=5Hz),5.56(s,2H),3.58(s,3H), 3.24^3.13(m,1H) ,2.71 (s,3H) ,1 .36(d,6H,J= 7Hz)
. RMN (400MHz, CDC l 3 , valor «5) :
8.22(d, 1Η,J=5Hz),7.81 (d,1 Η,J=8Hz),7.50 (t,1H,J=8Hz),7.40(t,1 Η,J=8Hz),7.30(d,1H, J=8Hz),7.24(d,2H,J=8Hz),7.18(d,2H,J=8Hz), 7.04(d,1Η,J=5Hz),5.51 (s,2H),3.61(s,3H),
2.68(s,3H),2.58(s,3H)
Λ
. RMN (400MHz, CDC JL 3, valor <f) :
8.15(d,1H,J=5Hz),7.79(d,1H,J=8Hz),7.49 (td,1H,J=8Hz,1 Hz),7.38(td,1H,J=8Hz,1Hz), 7.35 7.29(m,3H) ,7.23(d,1H, J=8Hz) ,6.99 (dd,2H,J=5Hz,1Hz),5.44(S,2H),3.59(S,3H), 3.39(q,2H,J=8Hz),2.64(s,3H),1 .44(t,3H,J= 8Hz) (8)
. RMN(400MHz, CDC X 3 , valor 4) :
8.28(d,1H,J=5Hz),8.OO(d,1H,J=8Hz),7.75 (td,1H,J=8Hz,1Hz),7-46(td,1H,J=8Hz,1Hz), 7.38(d,1H,J=8Hz),7.31 ^7.11 (m,4H) , 7.05 (d,1H,J=5Hz),5.65(s,2H),4.65(s,2H),3.60 (s,3H),3.38(s,3H),2.71 (s,3H)
Tf Λ
(10)
(11 ) (12)
EtO
(13)
- 1.-.01
7Χ
Mi (14)
. RMN(400MHz, DMS0-d6, valor J) :
8.23(1H,d, J=5Hz) ,7.73ÚH,dd, J=8Hz,1Hz) ,7.61
I (1H,td,J=8Hz,1Hz) ,7.48(1H, td, J=8Hz,1Hz) ,7.40 · (1H,dd,J=8Hz,1Hz), 7.28(2H,d,J=8Hz),7.24(2H,d, ' í
J=8Hz),7·14(1H,d,J=5Hz),5·64(2H,s),4.73(2H,s), !
í
3.56(3H,s),2.59(3H,s)
. RMN (400MHz, CDC13 , valor :
9.08(1H,s),8.97(1H,s),7.84(1 Η,dd,J=8Hz, 1 Hz) , 7.53(1 Η,td,J=8Hz,1 Hz),7·42(1 Η,td,J=8Hz,1 Hz),
7.31 (1 Η,dd,J=8Hz, 1 Hz),7.28(2H,d,J=8Hz),7.20 (2H,d,J=8Hz),5.50(2H,s),3.61 (3H,s),2.86(2H,t, J=8Hz),1.95^1 .85(2H,m),1 .04(3H,t,J=8Hz)
(17) π - Ρ r
Me . RMN(400MHz, CDC13, valor 4) :
7.80(1Η,dd,J=8Hz,1Ηζ),7.51 (1Η,td,J=8Hz,1Ηζ),
7.39(1Η,td,J=8Hz,1Ηζ),7.31(1H,dd,J=8Hz,1Hz),
7.23(2Η,d,J=8Hz),7·1 5(2H,d,J=8Hz),6.90(1 Η,s), 5.51(2H,s),3.59(3H,s),2.77(2H,t,J=8Hz),2.64 (3H,s) ,2.60(3H,s) ,1 .81 -vi .72(2H,m) ,O.98(3H,t, J=8Hz)
-CH
CO2Me
Me . RMN(400MHz, CDC / 3, valor 4) :
7.80(1Η,dd,J=8Hz,1 Hz),7.50(1 Η,td,J=8Hz, 1 Hz),
7.39(1Η,td,J=8Hz,1 Hz),7.31(1H,dd,J=8Hz,1 Hz), 7.24(2H,d,J=8Hz),7-21(2H,d,J=8Hz),6.87(1H,s), 5.60(2H,s),3.60(3H,s),2.58(6H,s),1.94 λ/1.87 (1H,m) ,1 .1 9*Ί .1 5(2H,m) ,1 .02«/0.97(2H,m)
Exemplo 1
2-n-Butil-l- Ε 5'-cloro-2l-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil] benzimidazol
ml de a uma horas,
Aqueceram-se, enquanto se agitavam, em 50 dimetilformamida como dissolvente reaccional, temperatura interior de 125 °C, durante 50
1,2 g de 2-n-butil-1 -[(5'-cloro-2'-cianobifenil-4-il)metill· benzimidazol preparado no Exemplo de Preparação 8, 910 mg de azida de sódio e 750 mg de cloreto de amónio. Depois de se arrefecer, adicionaram-se-lhe, para separar as fases, uma solução diluída de hidróxido de sódio e acetato de etilo, obtendo-se deste modo uma fase aquosa. Acidificou-se levemente a fase aquosa com ácido acético, extraiu-se com clorofórmio e lavou-se com água. Secou-se o extraçto sobre sulfato de magnésio anidro e submeteu-se o resíduo a cromatografia de gel de acético = 98 : 2 :
composto do título sílica (clorofórmio: 0,2). Concentrou-se pretendido e depois etanol : ácido uma fraeção do recristalizou-se de acetato de etilo-éter isopropílico metanol. 0 rendimento foi de 450 mg.
. p.f. (°C) : 152az155 . RMN(90MHz, CDC 1 3 , valor 4) :
- 105 7.70 ν7.00(m,7H),7.06(s,4H),5-50(s,2H),
2.82(t,2H,J=7Hz),1 .90^1 .00(m,4H),0.87 (t,3H,J=7Hz)
Exemplo 2
2-Etil-7-metil-3- [ 2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metill-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Suspenderam-se em 70 ml de N-metilpirrolidona, 10 g (0,027 M) de 3-C(2'-cianobifenil-4-il)metil]-2-etil-7-metil-3H-imidazo [4,5-b] piridina, 5,3 g (0,081 M) de azida de sódio e 5,6 g (0,041 M) de cloridrato de trietilamina. Aumentou-se a temperatura do banho de óleo para uma temperatura entre 150 e 160 °C durante um período de 20 minutos, enquanto se agitava com um agitador. Levou-se novamente a temperatura para a temperatura ambiente depois de 6 horas e adicionou-se-lhe água. Lavou-se a mistura com acetato de etilo (50 x 3). Acidificou -se a fase aquosa com ácido acético e extraiu-se com acetato de etilo (100 ml x 5). Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio e destilou-se o dissolvente em vácuo. Purificou-se a substância oleaginosa castanho escuro, como o resíduo, por meio de cromatografia em coluna sob média pressão (SiO^ , ACOEt: EtOH = 40 : 1). 0 rendimento
06 //
O Z
¢4 foi de 11 g. Substância oleaginosa castanha.
Dissolveu-se esta substância oleaginosa castanha em acetato de etilo e adicionou-se-lhe carbono activado. Agitou-se a mistura a 50 QC durante 15 minutos e depois submeteu-se a filtração espontânea (não pôde ser atingida qualquer descoloração significativa). Destilou-se o dissolvente em vácuo e cristalizou-se o produto a partir de hexanodiclorometano. 0 rendimento foi de 4,9 g. 0 produto era um cristal branco.
. RMN(90MHz, DMS0-de, valor <£) :
8.19(d, 1H,J=5Hz) ,7.89^7.41 (m,4H) ,7.23 a/6.91 (m,5H),5.53(m,2H),2.86(q,2H,J=6Hz), 2.59(m,3H),1 .18(t,3H,J=6Hz)
Exemplo 3
7-Metil-2-n-propil-3- E (2 1 - (1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metil]-3H-imidazoÇ4,5-b]piridina
J
I Aqueceram-se em 120 ml de N-metilpirrolidona, como dissolvente reaccional, a uma temperatura interior de 138°C, durante 8 horas, sob agitação, 5,3 g de 3-C(2'-cianobifenil-4-il)metill-7-metil-2-n-propil-3H-imidazo£4,5-bjpiridina, 5,85 g de azida de sódio e 6,19 g de cloridrato de trietilamina. Depois de se arrefecer, adicionou-se-lhe uma solução aquosa diluída de hidróxido de sódio e acetato de etilo, para causar a separação das fases, obtendo-se í deste modo uma fase aquosa. Acidificou-se levemente í a fase aquosa com ácido acético e extraiu-se três vezes com acetato de etilo e lavou-se o extracto quatro vezes com água. Adicionou-se metanol ao extracto lavado, para dissolver o cristal precipitado na fase orgânica, e secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro. Concentrou-se a fase orgânica seca e submeteu-se o resíduo a cromatografia de gel de sílica (clorofórmio: etanol: ácido acético = 97 ' 3 : 0,2). Concentrou-se uma fracção do composto do título pretendido e recristalizou-se de etanol. 0 rendimento foi de 4,6 g. 0 ponto de fusão ι era entre 200 e 202eC.
. RMN(90MHZ, DMS0-de, valor £ ) :
8.14(d,1H,J=5Hz) ,7 ·877.32(m,4H) ,7.18 ^6.92(m,5H),5.49(s,1H),2.78(t,2H,J=7Hz), 2.55(s,3H) ,1 .94^1 .43(m,2H) ,0.92(t,3H,J=
7Hz)
Exemplo 4
0s compostos seguintes foram sintetisados de acordo com o processo descrito nos Exemplos 1 a 3. Descrever-se-ão agora os nomes, as fórmulas de estrutura química e as constantes físicas dos compostos sintetisados.
1Q8 • /¾ '1 (1 ) 2-n-Butil-1 - [(21 -metoxi-61-(1H-tetrazol-5-il)bifenil -4-il)metil]benzimidazol
. p.f. (°C) : 230.5^233 . RMN(90MHz, DMS0-dé, valor S ) :
7.65 n/7.00(m,7H) ,6.98(s,4H) ,5.45(s,2H),
3.71 (s,3H),2.78(t,2H,J=7Hz),1.85 .05 (m,4H),0.87(t,3H,J=7Hz) (2) 2-n-Pentil-3-C(21-(1 H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-3H-imidazo[4,5-b3piridina
Lí
1.09 . . .
- --- lyUUs íf . p.f. (°C) : 158^161 . RMN(90MHz, DMS0-dé, valor 5) :
8.29(dd, 1 H,J=5Hz),7·99(dd,1 Η,J=1Hz,8Hz),
7.80 A/7.35(m,4H),7.24(dd,1H,J=5Hz,8Hz), 7.06(s,4H),5.51 (s,2H),2.81(t,2H,J=8Hz), .90λ/ι .00(m,6H) ,O.83(t,3H,J=7Hz) (3) 2-n-Butii-l -E(4,-cloro-2,-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)-metil3benzirnidazol
. p.f. (°C) : 202^204 . RMN(90MHz, DMSO-d6, valor é ) ;
7.78 zv6.95(m,7H) ,7.03(s,4H) ,5.49(s,2H) , 2.82(t,2H, J=7Hz) ,1 .90 a/1 .00(m,4H) ,0.86 (t,3H,J=7Hz), (4) 2-n-Butil-5-metoxi-1-C(2'-1H-tetrazol-5-il)bifenil-il)metil]-benzimidazol
110
. RMN(90ΜΗΖ, DMS0-dé, valor í) :
7.79 n/7.43(m,4H) ,7.37(d,1H, J=9Hz) ,7.14 (d,1H,J=3Hz),7.07(s,4H),6.81 (dd,1H,J=9Hz, 3Hz),5.45(s,2H),3.77(s,3H),2.78(t,2H,J= 6Hz) ,1 . 85<v1 .10(m,4H) ,0.86( t,3H,J=6Hz) (5) 2-n-Butil-4-carbamoil-1 -Ç(21-(1 H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)-metil]benzimidazol
. RMN(90MHz, DMS0-de, valor 6 ) :
7.95^6.84(m,11H) ,5.53(s,2H) ,2.90(t,2H, J=6Hz),1 . 93a/1 .13(m,4H) ,0.87( t,3H,J=6Hz) (6 ) 2-n-Butil-5- hidroxi-1- [(2l-(1H-tetrazol-5-il)bifenil
-4-il)-metil]benzimidazol
. RMN(90MHZ, ΏΜδΟ-άς, valor 6 ) :
7.79 a/6.76 (m,1 OH) ,6.67(dd,1Η,J=9Hz,3Hz) ,
5.39 (s, 2H) , 2.77 (t, 2H, J=6Hz) , 1 .87/^1 .11 (m,4H),0.86(t,3H,J=6Hz) (7) 2-n-Butil-3-E(2'-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metild-3H-imidazo [4,5-b]piridina
. RMN (90ΜΗζ, DMSO-dé, valor 5 ) :
8.34(dd,1H, J=5Hz,1Hz),8.02(dd,1 Η,J=8Hz,
1Ηζ),7.81 7.41(m,4H),7.27(dd, 1 Η,J=5Hz,
8Ηζ),7.07(s,4H),5.55(s,2H),2.82(t,2H,J=
6Hz),1.90 1.13(m,4H),0.87(t,3Η,J=6Hz) (8) 2-n-Butil-1-Γ(51-metoxi-21-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)-metilJbenzimidazol
/4¾ υ
;; c
-•113 (9)
-J . p.f. (°C) : 140^143 . RMN(90MHz, DMS0-d6, valor/) :
7.66A/7.30(m,3H) ,7.25A/6.80(m,8H) ,5.47 (s,2H),3.84(s,3H),2.82(t,2H,J=7Hz),1.90 λ/1.05(m,4H),0.87(t,3H,J=7Hz)
3-C(5' -Cloro-21 -(1 H-tetrazol-5-il)bifeni1-4-il)metil]-2-n-propil-3H-imidazo[4,5-blpiridina
. RMN(90MHz, DMS0-d6, valor /) :
8.29(dd,1H,J=1Hz,5Hz),8.00(dd,1H,J=1Hz,
8Hz) ,7.75*v7.3O(m,3H) ,7.25(dd,1H, J=5Hz,
8Hz),7.09(s,4H),5.52(s,2H),2.79(t,2H,
J=7Hz),1.95^1 .45(m,2H),0.93(t,3H,J=7Hz)
3-C( 4'-Cloro-21-(1 H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil3-2-n-propil-3H-imidazo ((4,5-bj piridina (10)
. p.f. (°C) : 180 — 83 . RMN(90MHz, DMS0-d6, valor 6} :
8.29(dd, 1Η,J=1 Hz,5Hz),7.99(dd,1 Η,J=1Hz,
8Hz), 7.80λ/7.37 (m,3H) ,7.25 (dd,1H,J=5Hz,
8Hz),7.06(s,4H),5.51(s,2H),2.79(t,2H,J=
7Hz) ,1 .95 — .42(m,2H) , 0.92 (t, 3H , J=7Hz ) (11) Sal de amónio de 2-n-butil-3-C(2'-(1H-tetrazol-5-il)bífeni1-4-il)metil]-3H-imidazo Ç4,5-c]piridina
(12) . RMN(90MHz, DMS0-d&, valor á) :
8.85 (s, 1 H) ,8.27 (d, 1H,J=5Hz) ,7.75^7.25 (m,5H),7-19^6.84(m,4H),5-50(s,2H),2.86 (t,2H,J=6Hz),1 .92-/1 .08 (m,4H) ,0.85( t,3H, J=6Hz)
2-n-Propil-1 — C( 2 1 — (1 H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-1 H-imidazoÇ4,5-b] piridina
(13) . RMN(90MHz, DMS0-d6, valor £) :
8.31 (dd,1H,J=1Hz,5Hz),7.88(dd,1 H,J=1 Hz,
8Hz) ,7.76^7.32(m,2H) ,7.l6(dd,1H,J=5Hz,
8Hz),7.06(s,4H),5.53(s,2H),2.88(t,2H,J=
6Hz) ,1 .90^1 .16(m,2H) ,0.92(t,3H,J=6Hz)
Sal de amónio de 2,7-dimetil-3-1(21 -(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil3-3H-imidazo[4,5-b]piridina
- 116 - ύ >
. RMN(90MHz, DMS0-dé, valor «5 ) :
8.1 2(d,1H,J=5Hz) ,7.64a/ 7.24(m,4H) ,7.10 a/6.96 (m, 5H) ,5.44( s,2H) ,2.55( s,3H) ,2.53 (s,3H) (14) Sal de amónio de 2-n-butil-7-metil-3-C(2l-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metill-3H-imidazo[4,5-b] piridina
N-l
Ν’—N
H fiH3 ij'z‘1 . RMN(90MHz, DMS0-dé, valor ã ) :
8.14(d,1H,J=5Hz) ,7.60^7.20(m,4H) ,7.16 ~6.8O(m,5H),5.46(s,2H),2.84(t,2H,J=7Hz), 2.60(s,2H,J=7Hz) ,1.84*v 1 .1 0(m,4H) ,0.96 (t,3H,J=6Hz) (15) Sal de amónio de 7-metil-2-fenil-3-r(2l-(1H-tetrazol-5-il)-bifeni1-4-il)metil]-3H-imidazo(4,5-b]piridina
. RMN(90MHz, CDC A 3 , valor í ) :
8.22(d,1H,J=5Hz) ,7.80 A>7.3O(m,9H) ,7.16 (d,1H, J=5Hz) ,7.04<^6.80(m,4H) ,5-56(s,2H), 2.65(s,3H)
(16)
Sal de amónio de 2-ciclopropil-7-metil-3-E(2l-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil3-3H-imidazo £4,5-bl piridina
. RMN(90MHz, DMS0-dÉ, valor 6 ) :
8.06(d,1H,J=5Hz) ,7.60 a/7.16 (m,4H) ,7.12 n/6.88(m,5H),5.54(s,2H),2.50(s,3H),2.40
A/2.04(m,1H) ,1 .08(d,4H, J=6Hz ) (17) Sal de amónio de 2-ciclopentil-7-metil-3-C(2l-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-3H-imidazo[4,5-bj piridina
. RMN(90MHz, DMS0-dc, valor é ) :
8.08(d,1 Η,J=5Hz) ,7-70 a/7.20 ,7.10
6.80 (m, 5H) , 5.50(s , 2H) , 3.50 <-/ 3.04(m, 1 Η),
2.56(s,3H) ,2.10 A/1 .40(m,8H) (18) Sal de amónio de 2-etil-7-n-propil-3-C(2l-(1H-tetrazol-5-il )bifenil-4-il)metil]-3H-imidazo [4,5-b] piridina
N
<9
. RMN(90MHz, DMS0-dé, valor*) :
8.l6(d,1H,J=5Hz),7.68 <v 7.1 8(m,4H),7.1 0 ^6.9O(m,5H) ,5.44(s,2H) ,3.10^2.60(m,4H),
2.0 λ/1 .60(m,2H) ,1 .1 8(t,3H, J=6Hz) ,0.96(t,
3H,J=6Hz) (19) Sal de amónio de 2-ciclobutil-7-metil-3-[(21-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil3-3H-imidazoÇ4,5-b] piridina
. RMN(90MHz, DMS0-dé, valor é) :
8.14(d,1H,J=5Hz) ,7.64^7.20(m,4H) ,7.16 ^6.84(s,5H) ,5.38( s,2H) ,3.90 */3.60(m,1H), 2.60(s,3H),2.55 ^1 .80(m,6H)
(20)
Sal de amónio de (±) 7-metil-2-(1-metilpropil)-3t(2 1 - (1 H-tetrazol-5-il)bifeni1-4-il)metiH-3H-imidazo
Í4,5-b] -piridina
. RMN(90MHz, DMS0-d6, valor £ ) :
8.14(d,1H,J=5Hz),7.647·24(m,4H) ,7.12 <^6.86(m,5H) ,5-50( s,2H) ,3.22 2.84( m,1H) ,
2.58(s,3H) ,1 .96^1 .42(m,2H) ,1 .21 (d,3H,
J=6Hz),0.76(t,3H,J=6Hz) (21 ) Sal de amónio de (7-metil-2-( 2-metiLpropil )-3í(21-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-3H-imidazo [4,5-b] piridina c
. RMN(90MHz, DMS0-dfe, valor í ) :
8.1 5(d,1H,J=5Hz) ,7.64~7.26(m,4H) ,7.16
6.86(m,5H),5.48(s,2H),2.74(d,2H,J=6Hz), 2.60(s,3H) , 2.38 ^2.00(13,1 H) ,3.96(d,6H) (22) Sal de amónio de 2,7-dietil-3-E(21-(1H-tetrazol-5 -il)bifenil-4-il)metil3-3H-imidazoE4,5-b]piridina
N-N
. RMN(90MHz, DMS0-dé, valor á ) :
8.1 8(d,1H, J=5Hz) ,7.62 A/7.20(m,4H) ,7.14 A/6.96(m,5H),5.46(s,2H),3.00(q,2H,J=6Hz), 2.86(q,2H,J=6Hz),1.36(t,3H,J=6Hz),1.32(t, 3H,J=6Hz) (23) 2-n-Butil-1-E(21-1 H-tetrazol-5-il)bifenil-4-i1)metilj-benzimidazol
. p.f. (°C) : 232 a/235 . RMN(90MHz, DMSO-dé, valor £ ) :
7.80 A/7.34(m,6H) ,7.33 A/6.95(m,2H) ,7.05 (s,4H),5.48(s,2H),2.82(t,2H,J=7Hz),1.93 ^1 .08(m,4H),0.88(t,3H,J=7Hz)
ιΜ·>
24)
Sal de amónio de 2-n-butil-4-metil-1-L(2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)rnetil]benzimidazol ,ie
. RMN(90MHz, DMSO-dé, valor 4) :
7.79 ^7.41 (m,4H) ,7.39 ^6-87 (m,7H) ,5.50 (s,2H),2.82(t,2H,J=7Hz),2.54(s,3H),1.86 zv1 .20(m,4H), 0.88 (t, 3H, J=7Hz ) (25) 2-n-Butil-5-flúor-1- L(2 1 - (1H-tetrazol-5-il)bifenil
-4-il)-metil]benzimidazol
I .Λ '1 25 -
; . RMN(90ΜΗΖ, DMSO-d,· , valor £ ) :
h
7.75^7.27(m,6H) ,7.19^6.87(m,5H) ,5.49 (s,2H),2.81(t,2H,J=7Hz),1 .85 — .13(m,4H),
0.86(t,3H,J=7Hz) !
i (26) 2-n-Butil-5-flúor-3-Γ(2 1 - (1 H-tetrazol-5-il)bifenil-4ii -il)-metil] benzimidazol
. RMN(90MHz, DMS0-d6, valor J :
7.57 A/7.30(m,6H) ,7.25^6.87(m,5H) ,5.49 (s,2H),2.78(t,2H,J=7Hz),1 . 871.11(m,4H),
0.84(t,3H,J=7Hz) (27) 2-N-Butil-3-C(4Lcloro-21 -(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)-metil]-3H-imidazo[4,5-b] piridina !
i í
fi i
í fi
. p.f. (°C) : 161-^163 . RMN(90MHz, DMSO-dé, valor è ) :
8.28(dd,1Η,J=1Hz,5Hz),7.99(dd,1Η,J=1Hz,
8Hz) ,7.82 a,7.35(m,3H) ,7.24(dd,1H,J=5Hz,
8Hz),7.07(s,4H),5.51 (s,2H),2.81(t,2H,J=
8Hz) ,1 .90«/1 .00(m,4H), 0.85 (t, 3H, J=7Hz) (28) 2-Etil-3-C(2’-(1 H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil!
-3H-imidazo[4,5-b]piridina ' I íi . I
. p.f. (°C) : 142^145 . RMN(90MHz, DMSO-d6, valor 4) ;
8.34(dd,1 Η,J=1Hz,5Hz),8.02(dd, 1 Η,J=1 Hz,
8Hz) ,7.75α/7.37(πι,4Η) ,7.24(dd,1H,J=5Hz,
8Hz.) ,7.06( s,4H) ,5.50( s,2H) ,2.83 (q,2H,J=
7Hz),1.25(t,3H,J=7Hz) (29) 2-n-Butil-3-ϋ(5'-cloro-2'-(1 H-tetrazol-5-il)bifeni1-4-il)metil1-3H-imidazo[4,5-b]piridina
RMN(90MHz, DMSO-d£, valor S ) :
8.29(dd, 1 Η,J=1Hz,5Hz),8.00(dd,1H,J=1Hz,
8Hz),7.75^6.90(m,4H),7.09(s,4H),5.52 (30)
ί (s,2H),2.81 (t,2H,J=7Hz) ,1 . 90 «Ί .05(m,4H),
0.86(t,3H,J=7Hz)
2-n-Butil-3-Ç(51-metoxi-21-(1 H-tetrazol-5-il)bifenil -4-il)metil3-3H-imidazo[4,5-bJ piridina n- Bu
OMe · . RMN(90MHz, DMSO-dé, valor s} ;
8.29(dd,1 Η,J=1Hz,5Hz),7·99(dd,1 Η,J=1Hz, 8Hz),7.57(d,1H,J=9Hz),7.33^6.80(m,7H), 5.51 (s,2H),3.85(s,3H),2.82(t,2H,J=7Hz), 1 .90«/1 .05(m,4H) ,0.86(t,3H,J=7Hz) (31 ) 2-n-Butil-3-[(41-metoxi-2'-(1 H-tetrazol-5-il)bifenil
-4-il)metil]-3H-imidazoÇ4,5-b]piridina <
. RMN(90MHz, DMS0-d6, valor £ ) :
8.33(dd,1H,J=5Hz, 1 Hz),8.03(dd,1Η,J=8Hz, 1Hz),7.59^6.80(m,8H),5.53(s,2H),3.86 (s,3H),2.85(t,2H,J=6Hz),1 .93~ 1 .10(m,4H), 0.88(t,3H,J=6Hz) (32) 2-n-Propil-3-1(21-(1 H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ipmetil]-3H“imidazot4,5-b] piridina
. p.f. (eC) : 226^229.5 . RMN(90MHz, DMS0-dé, valor s ) :
8.30(dd,1H,J=5Hz),8.01(dd,1 Η,J=8Hz, 1 Hz), 7.82<v 7.37(m,4H) ,7.26(dd, 1 H, J=8Hz, 1 Hz) , 7.09(s,3H),5.54(s,2H),2.79(t,2H,J=6Hz), 1.95/^1.39(m,2H),0.92(t,3H,J=6Hz)
Π!
(33) 2-n-Propil-3-[(4|-metoxi-21-(1 H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil5benzimidazol
. RMN(90MHz, DMS0-dé, valor £ ) :
7.73^7-O3(m,7H) ,7.00( s,4H) ,5-46( s,2H) ,
3.83 ( s , 3H) , 2.82(t, 2H, J=6Hz ) , 1 .88^1 .12 (m,4H),O.86(t,3H,J=6Hz) (34) Sal de amónio de 2-n-butil-1-í(2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]benzimidazoE4,5-c] piridina ο
. RMN (90MHz, DMS0-dé, valor «ί ) :
8.84( s,1 Η) ,8.21 (d, 1 Η, J=5Hz), 7 · 79 a, 7 · 34 (m,5H),7.07(s,4H),5.57(s,2H),2.88(t,2H,
J=6Hz) ,1 .92a/ 1 .08(m,4H),0.84(t,3H,J=6Hz) (35) Sal de amónio de 2-isopropil-7-metil-3-E(2'-(1H-tetrazol-5-il)bifeni1-4-il)metill-3H-imidazoÇ4,5-b] piridina
Me Me
CH
Me
• NH3 / r, - 132 . RMN(90MHz, DMSO-dó, valor 4) :
8.14(d,1H,J=5Hz),7.60 ^6.80(m,9H),5.48 (s , 2H) , 4· 90 (bs , 4H) , 3.42 a'3 · 00 (m, 1 H) , 2.56(s,3H),1 .23(d,6H,J=7Hz) (36) 2-Bromo-2-etil-3-Ç(21-(1 H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Et
. RMN(90MHz, DMSO-dé, valor δ ) :
8.38 (d, 1 H, J=2Hz ) , 8.27 (d, 1 Η, J=2Hz ) , 7.70 a/ 6.85(m,8H),5-48(s,2H),2.83(q,2H,J=7Hz),
1.24(t,3H,J=7Hz) (37) 5-Cloro-2-etil-7-metil-3-E(2'-(IH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil] -3H-imidazoE4,5-b]piridina
. p.f. (°C) : 258 (dec) . RMN(90MHz, DMSO-dg, valor 4) :
8.07(d,1H,J=8Hz) ,7-70 a/7.35 (m,4H) ,7.31 (d,1H,J=8Hz),7.07(s,4H),5.46(s,2H),2.81 (q,2H,J=7Hz),1 .24(t,3H,J=7Hz) (38) 3—0(5'-Cloro-2'-(1 H-tetrazol-5-il)bifeni1-4-il)metil] -7-metil-2-n-propil-3H-imidazo[4,5-b] piridina
. p.f. (eC) : 157-^159 . RMN (90MHz, DMS0-dé , valor <5 ) :
8.14(d, 1Η, J=8Hz) , 7 · 75 a/7.48 (m, 3H), 7 · 08 a/ 6.97(m,5H),5.49(s,2H),2.78(t,2H,J=7Hz), 2.55(s,3H) ,1 .92a/i .45 (m, 2H) , 0.92 (t, 3H, J= 7Hz) (39) 6-Metil-2-n-propil-3-L(2'-(1 H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il )metil] -3H-intidazoE4,5-bl piridina
-134
L - ' - · ί
L n-Pr
·>
. p.f. (°C) : 144^147 . RMN(90MHz, DMS0-dé, valor £ ) :
8.12(d,1H,J=1Hz) ,7.88 A/7.26(m,5H) ,7.05 (s,4H),5.47(s,2H),2.77(t,2H,J=7Hz),0.91 (t,3H,J=7Hz) (40) 6-Cloro-7-metil-2-n-propil-3-C(21-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-3H-imidazoE4,5-b]piridina n-Pr
C
- 135 . p.f. (eC) : 233^235 . RMN(90MHz, DMS0-dfe, valor 4) :
8.27(s,1H) ,7.75^7.30(m,4H) ,7.05(s,4H), 5.48(s,2H),2.79(t,2H,J=7Hz),2.58(s,3H), .93-^1 .45(m,2H) ,O.92(t,3H, J=7Hz) (41) 7-Metoxi-2-n-propil-3-Ç(2'-(1 H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-3H-imidazoÇ4,5-b] piridina
. p.f. (°C) : 13OA/135 . RMN(90MHz, DMSO-d&, valor 5 ) ;
8.11(d,1H,J=5Hz),7.606.88(m,8H),6.80 (d,1H,J=5Hz),5.42(s,4H),4.04(s,3H),2.76 (t,2H,J=7Hz) ,1 .96^ 1 ,50(m,2H) ,0.92(t,3H, J=7Hz) (42) 2-Metoximetil-7-metil-3-í( 2' - (1 H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-3H-imidazo-Ç4,5-b] piridina
- 136
. p.f. (®C) : 127—35 . RMN(90ΜΗΖ, DMS0-dé, valor*) :
8.1 8(d,1H, J=5Hz) ,7.60 —.94(m,9H) ,5.48 (s,2H),4.64(s,2H),3.29(s,3H),2.60(s,3H) (43) Sal de amónio de 7-metil-2-n-propil-3-í(2l-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-3H-imidazot4,5-b] piridina κ
. p.f. (eC) ; 11 8a/130 . RMN(90MHz, DMS0-d6, valor í ) :
8.1O(d,1H,J=5Hz) ,7.68n/γ.36(m,4H) ,7.32 a/6.92(m, 5H) , 6.02(q,1 Η,J=8Hz) ,2.80(t,2H,
J=6Hz),2.56(s,3H),2.06(d,3H,J=8Hz),1.96 /v1 .50(m,2H) ,0.96(t,3H,J=6Hz) (44) Sal de amónio de 2-etiltio-7-metil-3-L(2t-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-3H-imidazoE4,5-b] piridina ,7 -138. 4
. p.f. (eC) : 149^159 . RMN(400MHz, CDC/ 3 +DMSO-d^, valorá ) :
8.08(d, 1Η,J=5Hz),7·68(dd,1 Η,J=7Hz,1 Hz),
7.48(td, 1Η, J=8Hz, 1 Hz) ,7.44^7.37 (m, 2H) ,
7.19(d,2H,J=8Hz),7.09(d,2H,J=8Hz),6.99 (d,1H,J=5Hz),4.97(s,2H),3.38(q,2H,J=7Hz),
2.61(s,3H),1.45(t,3H,J=7Hz) (45) Sal de amónio de 7-metil-2-metiltio-3-L(21-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-3H-imidazot4,5-b] piridina p c - 139 -
. p.f. (“Ο : 150-175 . RMN(400MHZ, CDC / 3 +DMS0-dó, valor 6 ) :
8.10(d,1H,J=5Hz),7.66(dd, 1Η,J=8Hz,1 Hz),
7.50 — 7.36(m,3H),7.1 9(d,2H,J=8Hz),7.1 4 (d,2H,J=8Hz),7.00(d, 1H,J=5Hz),5.36(s,2H), 2.79(s,3H),2.62(s,3H)
- 140 (46)
2-Etoxi-5, 7-dimetil-3-E( 2 1 — (1 H-tetrazol-5-il)bifenil
-4-il)metil]-3H-imidazoÇ4,5~b]piridina
(47 ) 5,7-Dimetil-2-metoxi-3-L(2'-(1 H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-3H-imidazcÇ4,5-bJ piridina
(48 ) 5,7-Dirnetil-2-n-propoxi-3-E( 2 ' - (1 H-tetrazol-5-il )bifenii-4-ii)metilJ-3H-imidazoC4,5-bjpiridina
Me
3-[21-Carboxibifenil-4-il)metil3-2-ciclopropil-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
- 141 Exemplo 5
Adicionaram-se 40 ml de etanol e 20 ml de uma solução aquosa a 10% de hidróxido de sódio a 1,32 g de 2-ciclopropil-3-(2'-carboxibifenil-4-il)metil)-7-metil-3H-imidazof4,5-bJpiridina e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 2 horas. Concentrou-se a mistura reaccional para 30 ml, arrefeceu-se e neutralizou-se com ácido clorídrico 2 N e ácido acético e recolheu-se o cristal precipitado por filtração e recristalizou-se de água. 0 rendimento foi de 1,03 g.
. p.f. ( °C) : 221 224 . RMN (90MHz, DMS0-d6 , valor <5 ) :
8.12(d,1H,J=5Hz), 8.758.20(m,4H),7.26 (s,4H),7.04(d,1H,J=5Hz),5.63(s,2H),2.50 A/2.05(m,1H) ,1 .24^ 0.90(m,4H)
Os compostos seguintes foram sintetisados de acordo com o processo descrito no Exemplo 5. Os nomes, a estrutura química das fórmulas e as constantes físicas dos compostos sintetisados serão descritos abaixo.
(1) 2-Butil-1 -E(2'-carboxibifenil-4-il)metilj benzimidazol n - Su
I
. p.f. (CC) : 233^235 . RMN(90MHz, DMS0-d6, valor S ) :
7.75^6.9O(m,12H) ,5.48( s,2H) ,2.82( t,2H,
J=7Hz),1.95^1 .05(m,4H),0.84(t,3H,J=7Hz) (2) 3-0(21-carboxibifenil-4-il)metill -2-etil-7-metil-3H-imidazot4,5-b]piridina
Et
COOH ο
. p.f. (cC) : 222^224 . RMN(90MHz, DMSO-dg, valor 3 ) :
8.1 6(d,1H,J=5Hz),7-75^ 6.69(m,9H),5.52 (s,2H),2.86(q,2H,J=7Hz),2.57(s,3H),1.27 (t,3H,J=7Hz) (3) 3-l(21-carboxibifenil-4-il)metil3-7-metil-2-n-propil-3H-imidazoÇ4,5-bj piridina n-Pr
I
. p.f. (®C) : 260^263 . RMN(90MHz, DMS0-de, valor $ ) :
8.1 5 (d, 1H,J=5Hz) , 7-75^6.95 (m,9H) ,5.53 (s,2H),2.82(t,2H,J=7Hz),2.56(S,3H),2.00 a?i .48(m,2H) ,0.94(t,3H,J=7Hz) (4) 2-n-Butil-3-Ç(21-carboxibifenil-4-il)metil3-7-metil-3H-imidazo E4,5-b]piridina
144 -
. p.f. (°C) : 230^232 . RMN(400MHz, DMS0-dé, valor á ) ;
8.15(d,1H,J=5Hz),7.68(d,1H,J=8Hz),7.52 (t,1H,J=8Hz),7.41 (t,1H,J=8Hz),7-3O(d,1H,
J=8Hz),7.60(d,2H,J=8Hz),7.1 5(d,2H,J=8Hz), 7.07(d,1H,J=5Hz),5.52(s,2H),2.83(t,2H,J=
8Hz) ,2.54(s,3H) ,1 .72fvl .60(m,2H) ,1 .40 1.28(m,2H),0.84(t,3H,J=8Hz) (5) 3-Γ(21-carboxibifenil-4-il)metil]-2-isopropil-7-metil
-3H-imidazo[4,5-b] piridina
CH3 Cíh
CH
COOH
. p.f. (eC) : 24w244 . RMN(400MHz, DMSO-d6, valor á) :
8.1 7(d, 1Η,J=5Hz),7.70(d,1 Η,J=8Hz),7.54 (t,1H,J=8Hz),7.43(t, 1H,J=8Hz),7·33(d,1H, J=8Hz),7.27(d,2H,J=8Hz),7.1 6(d,2H,J=8Hz),
7.1 0 (d, 1Η, J=5Hz), 5.56 (s , 2H) , 3.45 07 3.20 (m, 1H),2.58(s,4H),1 . 25(d,6H,J=7Hz) (6 ) 3- C( 21-Carboxibifenil-4-il-2,7-dimetil-3H-imidazoE4,5-b]piridina
fí — CH . p.f. (°C) : 257^259 . RMN(400MHz, DMSO-dÉ, valor S ) :
8.16(d,1H,J=5Hz),7.7O(d,1H,J=8Hz),7.54 (t,1H,J=8Hz),7.43(t,1H,J=8Hz),7.33(d,1H, J=8Hz),7.28(d,2H,J=8Hz),7.20(d,2H,J=8Hz), 7.08(d,1H,J=5Hz),5.52(s,2H),2.55(s,3H), 2.54(s,3H)
Γ,
- 1'4.6 (7)
-il)metil]-3H-imidazo- Í4,5-b]piridina
. RMN (400MHz, DMS0-d&, valor <5 ) :
8.14(d, 1Η,J=5Hz),7·67(d,1Η,J=8Hz),7·51 (td,1H,J=8Hz,1Hz) ,7.40(td,1H,J=8Hz,1 Hz), 7.29(d,1H,J=8Hz),7.27^ 7.10(m,5H),7.08 (d,1H,J=5Hz),6.78(d,1H,J=5Hz),5.59(s,
2H),2.56(s,3H),1.96(d,3H,J=8Hz)
7-Cloro-2-n-propil-3-E(21-carboxibifenil-4-il)metil!-3H-imidazoL4,5-bjpiridina (8)
. RMN(400MHz, CDC £ 3 + DMS0-d6, valor 6 ) :
8.19(d,1 Η,J=5Hz),7.82(d, 1Η,J=7Hz),7·44 (t,1H,J-7Hz) ,7.34( t,1H,J=7Hz) ,7-29-7.20 (m,4H),7.11 (d,2H,J=8Hz),5.49(s,2H),2.81 (t,2H,J=8Hz),1.84-1 .73(m,2H),0.96(t,3H,
J=8Hz) (9) 7-Metil-2-metiltio-3-C(21-carboxibifenil-4-il)metilj-3H-imidazo Í4,5-b(I piridina
SMe
. RMN(400MHz, CDC Ϊ 3 + DMS0-dé, valor á ) :
8.13(d,1Η,J=5Hz),7.80(dd, 1Η,J=7Hz, 1 Hz),
7.47(td,1 Η,J=7Hz,1 Hz) ,7.39^7.28(m,6H),
7.00(d,1H,J=5Hz),5.41 (s,2H),2.79(s,3H), 2.64(s,3H) (10) 7-Metoximetil-7-metil-3-C(21-carboxibifenil-4-il)metil]-3H-imidazo[4,5-bjpiridina
- 149
. RMN(400MHz, DMS0-dé, valor S ) :
8.23(d,1 Η,J=5Hz),7·67(d,1 Η,J=8Hz),7·51 (td,1H,J=8Hz,1Hz),7.40(td,1H,J=8Hz,1Hz), 7.3O(d,1H,J=8Hz),7.26^7.13(m,4H),7.13 (d,1H,J=5Hz),5.55(s,2H),4.66(s,2H),2.26 (s,3H),2.56(s,3H) (11) 2-Ciclobutil-7-metil-3-C(21-carboxibifenil-4-il)metil]-3H-imidazoC4,5-b] piridina
- 150 -
COOH οΤ . RMN(400MHz, DMSO-dé, valor ί) :
8.15(d,1Η,J=5Hz),7.69(d,1Η,J=8Hz),7.52 (td,1H,J=8Hz,1Hz),7.42(td, 1H,J=8Hz,1 Hz),
7.31(d,1H,J=8Hz),7.25(d,2H,J=8Hz),7· 1 3 (d,2H,J=8Hz),7.08(d, 1 Η,J=5Hz),5.43(s,2H),
3.81(quint,1H,J=8Hz),2.58(s,3H),2.45 2.33(m,2H) ,2.25 ^2.16(m,2H) ,2.06^1 .93 (m,1H) ,1 .90^1 .80(m,1H) (12) 2-Etiltio-7-metil-3-C(21-carboxibifenil-4-il)metil]
-3H-imidazo C4,5-b]piridina ;'í ο ο
— 1.-5.1
l!
. RMN(400MHz, CDC í 3 + DMS0-dé, valor á) : 8.11(d,1H,J=5Hz),7.02(d,1Η,J=8Hz),7.51 (td,1H,J=8Hz,1Hz) ,7.41 (td,1H,J=8Hz,1Hz), 7.34^7.22(m,5H) ,7.04(d,1H,J=5Hz) ,5.41 (s,2H),3.39(q,2H,J=8Hz),2.58(s,3H),1.44 (t,1H,J=8Hz) ΰ
(13) 3- C( 21-Carboxibifenil-4-il)metill-2-etoxi-7-metil-3H-imidazo C4,5-b]piridina
E tO
(14) 3-L(21-Carboxibifenil-4-il)metil] -2-metoxi-7-metil-3H-imidazoÇ4,5-b]piridina
MeO
(15) 3- C( 21-Carboxibifenil-4-il)metil]-7-metil-2-n-propoxi-3H-imidazo Ç4,5-b]piridina n-PrO
Α;
- 153 ϋ
(16)
3- Ε( 21-Carboxibifenil-4-il)metil3-5,7-dimetil-2-etoxi-3H-imidazo Ç4,5-b3 piridina
(17) 3- C( 21-Carboxibifenil-4-il)metil]-5,7-dimetiI-2-metoxi-3H-imidazoC4,5-b^piridina
(18) 3- C( 21-Carboxibifenil-4-il)metil3-5,7-dimetil-2-n-propoxi-3H-imidazo Ç4,5-bJ piridina
Me
Exemplo 6
2-Etilsulfonil-7-metil-3-í(2,-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil3-3H-imidazoE4) 5-b]piridina
Dispersaram-se 6,4 g (15 mmoles) de 2-etiltio-7-metll-3<( 2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-3H-imidazoÍ4,5-b] piridina em 150 ml de diclorometano. Gotejou-se para dentro da solução durante um espaço de 40 minutos, 150 ml de uma solução em diclorometano de 3,94 g (23 mmoles) de ácido meta-cloro-perbenzoico, enquanto se agitava e arrefecia com água e gelo. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 minutos. Lavou-se a mistura do produto reaccional separadamente com uma solução aquosa a 10% de bissulfato de sódio, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma solução salina saturada. Separou-se a fase de diclorometano e retirou-se, depois secou-se com sulfato de magnésio aquoso. Destilou-se o dissolvente sob pressão reduzida e tratou-se o resíduo cromatograficamente com gel de sílica, para se obterem 5,93 g do composto acima mencionado a partir do produto eluido de acetato de etilo e metanol (9:1 v/v)
Exemplo 7
2-Metoxi-7-metil-3-C(2'-(1 H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-3H-imidazoC4,5-b]piridina
Adicionaram-se 420 mg (2,2 mmoles) de uma solução em metanol a 28% de metóxido de sódio a 10 ml de uma solução em metanol de 0,44 g (0,96 mmoles) de 2-etil-sulfoni1-7-meti1-3- C(2'-(1 H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil-3H-imidazoL4,5-b] piridina dispersos em 150 ml de diclorometano. Levou-se a refluxo a mistura durante 40 minutos. Destilou-se o dissolvente a pressão reduzida. Misturou-se o resíduo com água e neutralizou-se com HCI 2N. Lavou-se um extraeto com diclorometano, com uma solução salina saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Destilou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Tratou-se o resíduo com etanol e éter para recristalização, para se obterem 300 mg do composto acima.
!> Exemplo 7-1 i
i | A 2-etoxi-7-metil-3C( 2 1 - (1 H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil1-3H-imidazo O, 5-b] piridina foi obtida ca mesma maneira que a referida no Exemplo 7.
Exemplo 8
2-n-Butoxi-7-metil-3-C(21-(1 H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil3-3H-imidazoE4,5-b]piridina
Aqueceram-se a 80 °C durante 5 minutos, uma mistura de 100 mg (1,3 mmoles) de n-butanol, 400 mg (3,6 mmoles) de terc-butóxido de potássio e DMF. Adicionaram-se à mistura 300 mg (0,65 mmoles) de 2-etil-sulfonil-7-metil-3-C( 21-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-3H-imidazoE4,5-b] piridina. Aqueceu-se a mistura resultante durante 2 horas. Misturou-se a mistura do produto reaccional com água, neutralizou-se com HCI 2n e extraiu-se com diclorometano. Lavou-se a fase de diclorometano com uma solução salina saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Destilou-se o dissolvente sob pressão reduzida e tratou-se o resíduo com éter-hexano-diclorometano ou recristalização para se obterem 140 mg do composto desejado.
Os compostos seguintes foram preparados pelo mesmo processo de preparação que o referido acima.
7-metil-2-n-propoxi-3-E(2* 1-(1 H-tetrazol-5-il)bifenil-4i -il)metil]-3H-imidazo[]4,5-b]piridina i 2-isopropoxi-7-metil-3-E(21-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4I -il)metil]-3H-imidazoE.4,5-b] piridina i
) ΐ
JJ 2-ciclopropilmetoxi-7-metil-3-E( 2 ' - (1 H-tetrazol-5-il )Jl bifenil-4-il )metil]-3H-imidazoE4,5-b]piridina
Exemplo 9
7-metil-3-E(2'-(1 H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)-metil]-1,3-dihidro-2-oxo-imidazoE4,5-b]piridina li i Agitou-se a temperatura ambiente durante 1,5 horas ι uma mistura de 90 mg (0,23 mmoles) de 2-metoxi-7-metilJ -3- E( 2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metil]-3H-imidazo[4,5-b] piridina e 1 ml de HBr a 48%. Misturou-se a mistura com água, para produzir cristais, que foram retirados e lavados com água para se obterem 70 mg do composto desejado.
- 157
Exemplo 10
2-hidroximetil-7-metil-3-E( 2 '-(IH-tetrazol-S-iP-bifenil^-il)-metil]-3H-imidazoE4,5-b] piridina.
Agitaram-se 30 ml de uma solução em diclorometano de 410 mg (1 mmoles) de 2-metoxi-metil-7-metil-3-E(2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metil]-3H-imidazoE4,5-b]- piridina, e arrefeceram-se com gelo. Durante esta fase, adicionaram-se-lhe em porções 10 ml (10 mmoles) de uma solução em diclorometano de tribrometo de boro 1M. Agitou-se novamente a mistura à temperatura ambiente durante 12 mistura reaccional enquanto se fase, adicionou-se metanol aos dissolvente sob pressão reduzida.
Arrefeceu-se a Durante esta
Destilou-se o horas. agitava poucos.
Misturou-se o resíduo com água, neutralizou-se com bicarbonato de sódio, ajustou-se para uma acidez fraca com ácido acético e decantou-se para remover a água. Misturou-se o resíduo com metanol. Destilou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Tratou-se o resíduo com éter isopropílico para recristalizaçaõ, para se obterem 330 mg do composto dese j ado.
Exemplo 11
2-ciorometil-7-metil-3-C(21-(1 H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il) metil]-3H-imidazoÍ4,5-b]piridina
Agitou-se uma mistura de 20 ml de diclorometano e 2,2 g (5,5 mmoles) de 2-hidroximetil-7-metil-3-1(2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina e arrefeceu-se com gelo. Durante esta fase adicionou-
ί| ;! -se-lhe 1,6 ml de cloreto de tionilo. Agitou-se novamente ί j
Η a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Destilou-se 1 o dissolvente sob pressão reduzida. Misturou-se o resíduo Η com água, neutralizou-se com bicarbonato de sódio, ajustouí -se para uma acidez fraca com ácido acético e extraiu-se í com diclorometano. Lavou-se a fase de diclorometano
I | com uma solução salina saturada e secou-se sobre sulfato | de magnésio anidro. Destilou-se o dissolvente sob pressão ' reduzida. Tratou-se o resíduo com diclorometano para !i recristalização, para se obterem 1,37 mg do composto do título.
ii , ί - í ! Exemplo 12 j 3-í( 21-carboxibifenil-4-il)metil]-2-hidroxi-metil-7-metilh -3H-imidazo[4,5-b]piridina
I i
Ϊ Aqueceu-se sob refluxo durante 2 horas, uma mistura ij de 8 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio !j a 10% de 500 mg (1,3 mmoles) de 2-hidroximetil-3-L (2'1 -metoxicarbonil-bifenil-4-il)metil]-7-metil-3H-imidazo2 í| C4,5-b] piridina e 20 ml de etanol. Removeu-se a matéria | insolúvel e concentrou-se o filtrado. Misturou-se o resíduo com água e lavou-se com acetato de etilo. Acididificou-se levemente a fase aquosa com ácido clorídrico
I 2N e ácido acético. Recolheram-se os cristais precipitados e lavaram-se com água, secaram-se para se obterem 400 mg do composto desejado.
Exemplo 1 3
Obtiveram-se os compostos seguintes de com os Exemplos e Exemplos de Preparação anteriores.
/: 1 acordo /' ί ’/ Λ .7 ii /ϊ
Μ(400MHz, DSM0-d6,valor á ) :
8.50(1 H, d, J=5Hz) ,7.64^7.51 (4H,m) , 7.48(1 H,dd, J=1Hz,5Hz),7.1 7(2H,d,J=8Hz,,7.04(2H,d,J=8Hz), 5.82(2H,s),3.52(2H,q,J=7Hz;,2.66(3H,s),1.22 (3H,t,J=7Hz)
RMN (400MHz, DSMO-dé , valor <5 ) :
8.0(1H,d,J=5Hz),7.64(2H,d,J=8Hz),7.56(1Η,td, J=8Hz,1Hz),7-51 (1H,d,J=8Hz),7.16(2H,d,J=8Hz), 7.04(2H,d,J=8Hz),7.01 (1H,d,J=5Hz),5.23(2H,s), 4.14(3H,s),2.48(3H,s)
. RMN(400MHz, DSMO-dfe , valor <5 ) :
7.99(1 Η,d,J=5Hz),7·65(2Η,d,J=8Hz),7.56(1Η,t, J=8Hz),7.51(lH,d,J=8Hz),7.1 8(2H,d,J-8Hz),7.04 (2H,d,J=8Hz),7.00(1H,d,J=5Hz),5.21(2H,s),4-57 (2H,q,J=7Hz),2.46(3H,s),1.37(3H,t,J=7Hz)
. RMN(400MHz, DSMO-dé,valor á ) :
8.00(1Η,d,J=5Hz),7.65(2H,dd,J=8Hz,1 Hz),7.57(1H, td,J=8Hz,1Hz),7.51 (1H,d,J=8Hz),7.20(2H,d,J=8Hz), 7.05(2H,d,J=8Hz),7·00(1H,d,J=5Hz),5·24(2H,s), ' 4-48(2H,t,J=7Hz),2.47(3H,s),1.81~1.73(2H,m), O.93(3H,t,J=7Hz)
- 162 -
. RMN(400MHz, DSMO-d^,valor $ ) :
8.00(1 Η,d,J=5Hz),7·65(2H,dd,J=8Hz,1 Hz),7·56(1 Η, td,J=8Hz, 1 Hz) ,7.1 8('2H,d, J=8Hz),7.04(2H,d,J=8Hz) , 7.00(1 Η,d,J=5Hz),5.21 (2H,s),4.52(2H,t,J=7Hz), 2.47(3H,s) ,1 .77^ 1 .70(2H,m) ,1 .41^1 .32(2H,m),
0.90(3H,t,J=7Hz)
. RMN(400MHz, DSMO-d^,valor 6 ) :
7.98(1H,d,J=5Hz),7.64(2H,d,J=8Hz),7.56(1H,t, J=8Hz),7.51(1H,d,J=8Hz),7.1 8(2H,d,J=8Hz),7.04 (2H,d,J=8Hz),6.99(1H,d,J=5Hz),5-35^ 5.3O(1H,m), 5.18(2H,s),2.47(3H,s),1 .36(6H,d,J=6Hz)
163 -
RMN(400MHz, DSMO-dÈ,valor ί ) :
7.99(1 Η,d,J=5Hz),7·64(2H,d,J=8Hz),7.55(1 Η,t, J=8Hz),7.50(1Η,d,J=8Hz),7·21 (2H,d,J=7Hz),7.05 (2H,d,J=7Hz),6.99(1 H,d,J=5Hz),5.23(2H,s),4.38 (2H,d,J=8Hz),2.46(3H,s), 1 .36~1 .25(1 Η,m),0.63 a/Q.50(2H,m),0.41 0.35(2H,m)
N-CH
RMN(400MHz, DSMO-dé,valor S ) :
11.36(1Η,s),7.83(1Η,d,J=5Hz),7.66(1 Η,dd,J=8Hz, 1Hz),7.65(1H,d,J=8Hz),7.56(1 Η,td,J=8Hz,1 Hz), 7.52(1H,d,J=8Hz),7.23(2H,d,J=8Hz),7.04(2H,d, J=8Hz),6.89( 1H,d,J=5Hz),5.00(2H,s),2.31(3H,s) 'tf*
RMN(400MHz, DSMO-dÊ,valor S ) :
8.19(1H,d,J=5Hz),7.61(2H,t,J=8Hz),7.52(1H,t, J=8Hz),7.47(1H,d,J=8Hz),7.14(2H,d,J=8Hz),7.11 (1H,d,J=5Hz),7.03(2H,d,J=8Hz),5.56(2H,s),4.67 (2H,s),2.55(3H,s)
RMN(400MHz, DSMO-dé,valor é ) :
9.15(1H,s),8.92(1H,s),8.72(1 H,s),7.61(2H,d, J=7Hz),7·53(1 Η,d,J=7Hz),7·46(1 Η,d,J=7Hz),7.24 (2H,d,J=7Hz),7.03(2H,d,J=7Hz),5.48(2H,s)
I η- 1/65
. RMN(400MHz, DSM0-d6,valor $ ) :
9.07(1Η,s),8.90(1 H,s),7·66(2H,d,J=8Hz),7·57(1 Η, t,J=8Hz),7.52(1H,d,J=8Hz),7.14(2H,d,J=8Hz),7.07 (2H,d,J=8Hz),5·52(2H,s),2.84(2H,t,J=8Hz),1.78^ 1.69(2H,m),0.93(3H,t,J=8Hz)
. RMN(400MHz, DSMO-d6,valor $ } :
8.1 8(1H,d,J=5Hz) ,7.66(1H,dd,J=8Hz,1Hz) ,7.51 (1H, td, J=8Hz,1 Hz),7.40(1 H,td,J=8Hz, 1 Hz),7.30(1H,dd, J=8Hz,1Hz),7.23(4H,s),7.09(1H,d,J=5Hz),5.57 (2H,s),4-70(2H,s),2.54(3H,s) ’ .Λ,
Λ γ
- 166-
RMN (400MHz, DSM0-dé,valor 4) :
8.27(1H,d,J=5Hz) ,7.68^7.64(2H,m) ,7.56(1H,t, J=8Hz),7.51 (1H,d,J=8Hz),7.l8(1H,d,J=5Hz),7.18 (2H,d,J=8Hz),7.04(2H,d,J=8Hz),5.60(2H,s),5.05 (2H,s),2.60(3H,s)
7.63(1H,td,J=8Hz, 1 Hz),7.61 (1 Η,dd,J=8Hz,1 Hz),
7.54(1H,td,J=8Hz, 1 Hz),7.48(1 Η,dd,J=8Hz,1 Hz),
7.01 (4H,s),6.91 (1 H,s),5.43(2Η,s),2.68(2H,t, J=8Hz),2.47(6H,s), 1 .68<v 1 .59(2H,m),0.87(3H,t, J=8Hz)
167 -
. RMN(400MHz, DSM0-dé,valor Ó } :
7.6O(lH,d,J=8Hz),7.45(1H,t,J=8Hz),7.37(1H,t, J=8Hz),7·27(1 Η,d,J=8Hz),7·26(2H,d,J=8Hz),7.08 (2H,d,J=8Hz),6.92(1 Η, ),5.46(2H,S),2.73(2H,t, J=8Hz),2.49(6H,s),1 .741 .65(2H,m),0.89(3H,t, J=8Hz)
. RMN(400MHz, DSMO-dé,valor 6 ) :
9.08(1H, s) ,8.91 (1H,S) ,7.71 (1 H,d, J=8Hz),7.55(1Η, t,J=8Hz),7.44( 1 Η,t,J=8Hz),7·34(1 Η,d,J=8Hz),7.30 (2H,d,J=8Hz),7.23(2H,d,J=8Hz),5.54(2H,s),2.89 (2H,t,J=8Hz) ,1 .81 a/ 1 .75(2H,m) ,0.95(3H, t, J=8Hz) ti'
RMN(400MHz, DSMO-dé, valor á) :
7.67(1Η,td,J=8Hz,1 Hz),7·65(1 Η,d,J=8Hz),7.57 (1H, td, J=8Hz,1Hz),7.52(1 Η,d,J=8Hz),7.12(2H, d,J=8Hz),7.05(2H,d,J=8Hz),6.92(1H,s),5-54(2H, s) ,2.49(3H,s) ,2.44(3H,s) ,2.17^ 2.11 (1H,m), 0.99~0.95(4H,m)
RMN(400MHz, DSMO-dé, valor $ ) :
7.71 (1 H,dd,J=8Hz, 1 Hz),7.55(1 Η,td,J=8Hz,1 Hz), .44(1H, td, J=8Hz,1Hz) ,7,34(lH,dd, J=8Hz,1Hz) ,
7.29(2H,d,J=8Hz),7·23(2H,d,J=8Hz),6.95(1 Η,s), 5.60(2H,s),2.49(3H,s),2.45(3H,s),2.25^ 2.18 (1H,m) ,1 .05^1 .00(4H,m)
- 169
OC-Me
RMN(400MHz, DSMO-dvalor J:
8.1 2(d,1H,J=5Hz) ,7.66^7.60(m,2H) ,7.54(td,1H, J=8Hz,1Hz),7.49(dd,1H,J=8Hz,1Hz),7.08(d,2H, J=8Hz),7.O5(d,1H,J=5Hz),7.02(d,2H,J=8Hz),5.45 (s,2H),2.52(s,3H),2.48(s,3H)
RMN(400MHz, DSMO-dg,valoró ) :
8.54(s,1H),8.23(d, 1H,J=5Hz),7.68 <v 7.62(m,2H),
7.56(td,1H,J=8Hz,1 Hz),7·49(d,1Η,J=8Hz),7,24(d, 2H,J=8Hz),7.12(d,1H,J=5Hz),7.05(d,2H,J=8Hz), 5.49(s,2H),2.58(s,3H)
- 170
Α
RMN(400MHz, CDC13 ,valor S ) :
8.22(d,1 Η,J=5Hz),7.74( d,1 Η,J=8Hz),7.62(td,1 Η, J=8Hz,1Hz),7.517.40(m,4H),7.27(d,2H,J=8Hz), 7.05(d,1H,J=5Hz),5.54(s,2H),2.69(s,3H),2.60 (s,3H)
Me-<Ç?N CN
RMN(400MHz, CDC13,valor í ) :
8.32(d,1H,J=5Hz) ,8.24^8.17(bs,1H) ,7.40(d,1H, J=8Hz),7.63(td,1H,J=8Hz,1Hz),7-52(d,2H,J=8Hz), 7.48~7.39(m,4H) ,7.11 (d,1H,J=5Hz) ,5.59(s,2H), 2.72(s,3H) /
C = C-Me
RMN(400MHz, CDC13 ,valor ó) :
8.1 6(d, 1Η,J=5Hz),7.02(d, 1Η,J=5Hz),2.73(s,3H), 2.68(s,3H)
RMN (400MHz, CDC13 , valor :
8.30(d,1Η,J=5Hz),8.28(s, 1 H),7·09(d,1H,J=5Hz), 2.70(s,3H)
-/Ί'72'·-αΑ
Et
. RMN(400MHz, CDC13 , valor i ) :
8.36(dd, 1 Η,J=1 Hz,5Hz),8.03(dd,1Η,J=1Hz,8Hz), 7.81(dd,1H,J=1Hz,8Hz),7.51(td,1H,J=8Hz, 1 Hz), 7.40(td, 1 H,J=8Hz, 1 Hz),7.31(dd,1 Η,J=1Hz,8Hz), 7.24(d,2H,J-8Hz),7.23(dd,1H,J=5Hz,8Hz),7.18 (d,2H,J=8Hz),5.54(s,2H),3.61 (s,3H),2.87(q, J=8Hz),1.41 (t,3H,J=8Hz)
COzMe . RMN(400MHz, CDC13 , valor $ ) :
8.33(dd,1 Η,J=1Hz,5Hz),7·95(dd,1Η,J=1Hz,8Hz),
7.82(dd,1 Η,J=1Hz,8Hz),7·52(td, 1 Η,J=8Hz, 1 Hz), 7.41 (td, 1Η,J=8Hz, 1 Hz),7·33(dd,1Η,J=1Hz,8Hz), 7.27(s,4H),7.21 (dd, 1 Η,J=5Hz,8Hz),5.67(s,2H), 3.63(s,3H) ,2.06^1 .96(m,1H) ,1 .28~1 .21 (m,2H), 1 .11 .04(m,2H)
- 173 -
RMN(400MHz, CDC13, valor 4) :
8.46(dd,1H,J=1 Hz,5Hz),7.84(dd,1H,J=1Hz,8Hz), 7.55 ~7.49(m,2H),7.41 (td,1H,J=8Hz,1Hz),7.31 (dd, 1 Η,J=1 Hz,8Hz),7.28(d,2H,J=8Hz),7.15(d,2H,J=8Hz) 7.09(dd,1H,J=5Hz,8Hz),5.51(s,2H),3.64(s,3H), 2.07^ 1 .95(m,2H) ,1 .43^ 1 .35(m,2H) ,1 .16a>i .08 (m,2H)
8.19(d,1H,J=5Hz),7.70(d, 1Η,J=8Hz),7.37(dd, 1 Η, J=2Hz,8Hz) ,7.31 (d,1H,J=2Hz) ,7.25~7.20(m,4H), 7.01 (d,1H,J=5Hz),5.63(s,2H),3.61(s,3H),2.65 ( s , 3H) , 2.00/v 1 . 92 (m, 1 Η) , 1.24^1 .1 7 (m, 2H) , 1 . 08 ~1.00(m,2H)
. RMN(400MHz, CDC13 , valor 6) :
7.95(d,1H,J=8Hz),7.82(dd,1H,J=1Hz,8Hz),7.51(td, 1 Η,J=8Hz, 1 Hz),7·40(td, 1 Η,J=8Hz,1 Hz),7·31 (dd,1H, J=1 Hz,8Hz),7.25(d,2H,J=8Hz),7.23(d,1 Η,J=8Hz), 7.17(d,2H,J=8Hz),5.49(s,2H),3.62(s,3H),2.83 (q,2H,J=8Hz),1.39(t,3H,J=8Hz)
Bt
. RMN(400MHz, CDC13 , valor ó ) :
7.86(d,1H,J=8Hz),7.53(td,1H,J=8Hz,1Hz),7.46(d, 1H, J=8Hz) ,7 .42(td,1H, J=8Hz,1Hz) ,7.32(d,1H, J=8Hz),7,27(d,2H,J=8Hz),7.14(d,1H,J=8Hz),7.06 (d,2H,J=8Hz),5.38(s,2H),3.65(s,3H),2.93(q,2H, J=8Hz),1.46(t,3H,J=8Hz)
. RMN(400MHz, CDC13 , valor 5) :
8.40(d,1H,J=2Hz),8.14(d,1 Η,J=2Hz),7.83(dd,1 Η, J=1Hz,8Hz) ,7.51 (td,1H,J=8Hz,1Hz) ,7.40(td,1H, J=8Hz,1 Hz),7.30(dd,1 Η,J=1Hz,8Hz),7·25(d,2H, J=8Hz),7.1 7(d,2H,J=8Hz),5.50(s,2H),3.62(s,3H), 2.87(q,2H,J=8Hz),1.40(t,3H,J=8Hz)
. RMN(400MHz, CDC13, valor í ) :
8.l8(d,1H,J=2Hz) ,7.82^7.19(m,2H) ,7.51 (td,1H, J=8Hz,1Hz),7.40(td,1H,J=8Hz,1Hz),7.30(dd,1H, J=1 Hz,8Hz),7.23(d,2H,J=8Hz),7.15(d,2H,J=8Hz), 5.51(s,2H),3.61(s,3H),2.80(t,2H,J=8Hz),2.48 ( ε, 3H), 1 .90 ru 1 .78 (τη, 2H) , 1 .00( t,3H, J=8Hz) ο
η—Ρ r
C1
RMN(400MHz, CDC13 , valor ό) :
8.28(s, 1 Η),7·82(dd, 1 Η,J=1 Ηζ,8Ηζ),7.51(td,1 Η,
J=8Hz,1Hz) ,7.41 (td,1H,J=8Hz,1Hz) ,7.31 (dd,1H, J=1Hz,8Hz),7·25(d,2H,J=8Hz),7·15(d,2H,J=8Hz), 5.5O(s,2H),3.62(s,3H),2.83(t,2H,J=8Hz),2.72 (s,3H) ,1 .87-^1 .75(m,2H) ,1 .01 (t,3H,J=8Hz)
RMN(400MHz, CDC13 , valorá) :
8.3O(d,1H,J=5Hz),7.83(dd,1H,J=1Hz,8Hz),7.52 (td,1H,J=8Hz,1Hz) ,7.41 (td,1H, J=8Hz,1Hz) ,7-32 (dd,1H,J=1Hz,8Hz),7.27(d,2H,J=8Hz),7.02(d,
2H,J=8Hz),6.83(d,1H,J=5Hz),5.71(s,2H),3.63 (s,3H) ,2.48(s,3H) ,1 .98^/1 .89(m,1H) ,1 .39^1 .32 (m,2H) ,1 .11 rvl .03(m,2H)
G •177 Bt
Λ
. p.f. : 235~ 238°C . RMN(400MHz, DMSO-dg, valor á ) :
8.32(dd,1Η,J=1Hz,5Hz),8,20(dd, 1Η,J=1 Hz,8Hz), 7.70(dd,1H,J=1Hz,8Hz),7-54(td,1H,J=8Hz,1 Hz), 7.44(td,1H,J=8Hz,1Hz),7-34(dd,1H,J=1Hz,8Hz), 7.30~7.24(m,3H),7-20(d,2H),5-56(s,2H),2.89 (q,2H,J=8Hz),1.29(t,3H,J=8Hz)
. p.f. : 246.5^ 248.5 °C . RMN(400MHZ, DMSO-dé, valor <5) :
8.27(dd,1Η,J=1Hz,5Hz),7·92(dd,1 Η,J=1Hz,8Hz), 7.71 (dd,1H,J=1Hz,8Hz) ,7-54(td,1H,J=8Hz,1 Hz) , 7.43(td,1Η,J=8Hz, 1 Hz),7.34(dd,1Η,J=1Hz,8Hz), 7.29(s,4H),7.23(dd,1H,J=5Hz,8Hz),5.67(s,2H), 2.37^ 2.19(m,1H),1.13^1.02(m,4H)
p.f. : 227r^229°C
RMN(400MHz, DMS0-d6, valor <5 ) :
8.31 (dd,1H,J=1Hz,5Hz),7.94(dd,1H,J=1Hz,8Hz),
7.71 (dd,1H, J=1Hz,8Hz) ,7.54( td,1H, J=8Hz,1Hz) ,
7.43(td, 1 Η,J=8Hz, 1 Hz),7.34(dd,1H,J=1Hz,8Hz), 7.31(d,2H,J=8Hz),7.24(d,2H,J=8Hz),7.1 7(dd, 1Η, J=5Hz,8Hz) , 5.69( s, 2H) ,2.41 «^2.33 (m,1H) ,1 .19 ^1 .06(m,4H)
Cl
p.f. : 256^ 259°C
RMN(400MHZ, DMS0-dÊ, valor í) :
8.13(d,1Η,J=5Hz),7.74(d,1Η,J=8Hz),7.51(dd,1H, J=2Hz,8Hz),7.40(d,1H,J=2Hz),7.31(d,2H,J=8Hz), 7.27(d,2H,J=8Hz),7.05(d,1H,J=5Hz),5.65(s,2H), 2.51 (s,3H) ,2.32rv2.24(m,1H) , 1 . 08 . 00(m,4H)
- °179 -
. p.f. ; 248a/251°C . RMN(400MHz, DMS0-d6, valor í) :
2.75(bs,1H), 8.10(d,1H,J=8Hz),7.72(d,1 Η,J=8Hz), 7.55 (t, 1 H, J=8Hz), 7-44( t,1H,J=8Hz) ,7.37^7.32 (m,2H),7.31 (d,2H,J=8Hz),7.1 8(d,2H,J=8Hz),5.53 (s,2H),2.87(q,2H,J=8Hz),1 .28(t,3H,J=8Hz)
Et
Cl . p.f. : 280a,282°C . RMN(400MHz, DMS0-d6, valor é ) :
12.74(bs,1H),8.O6(d,1H,J=8Hz),7-71(dd,1H,J=1Hz, 8Hz),7.55(td,1H,J=8Hz,1 Hz),7.44(td,1H,J=8Hz,1Hz), 7.33(dd,1H,J=1Hz,8Hz) ,7.32A/7.28(m,3H) ,7.16(d, 2H,J=8Hz),5.60(s,2H),2.93(q,2H,J=8Hz),1 .3O(t,3H, J=8Hz)
- 180
Br
Et
p.f. : 235^237 °C
RMN(400MHz, DMS0-d6, valor $ ) :
8.42(d, 1 Η,J=2Hz),8.32(d,1 Η,J=2Hz),7·71(dd,1H, J=1Hz,8Hz),7.55(td,1H,J=8Hz,1Hz),7.44(td,1H, J=8Hz,1Hz),7·33(dd, 1 Η,J=1Hz,8Hz),7·28(d,2H,J= 8Hz),7.20(d,2H,J-8Hz),5.55(s,2H),2.91(q,2H,J= 8Hz),1.28(t,3H,J=8Hz) n-Pr
/
Me
p.f. : 208a>210°C
RMN(400MHz, DMSO-d6, valor <J ) :
8,16(d,1H, J=2Hz) ,7. 83(d,1H, J=2Hz) ,7.70(dd,1H, J=1Hz,8Hz),7.54(td,1H,J=8Hz,1Hz),7.43(td,1H, J=8Hz,1Hz),7.33(dd,1H,J=1Hz,8Hz),7.27(d,2H,J=
8Hz),7.17(d,2H,J=8Hz),5.53(s,2H),2.82(t,2H,J=
8Hz),2.42(s,3H),1 ,80<v1.70(m,2H),0.94(t,3H,J=8Hz)
-181-
p.f. : I89rvigi°c
RMN(400MHz, DMS0-d6, valor S) :
12.73(bs,1H) ,8.31 (s,1H) ,7-71 (dd,1H,J=1 Hz,8Hz), 7.55(td, 1 Η,J=8Hz,1 Hz),7.44(td,1Η,J=8Hz,1 Hz),
7.33(dd,1H,J=1Hz,8Hz),7.28(d,2H,J=8Hz),7· 1 8 (d,2H,J=8Hz),5-55(s,2H),2.85(t,2H,J=8Hz),
2.61 (s,3H) ,1 .80^1 .69(m,2H) , 0.95 (t, 3H, J=8Hz )
RMN(400MHz, DMS0-d&, valor 4) ;
8.16(d,1H,J=5Hz),7.7O(d,1H,J=8Hz),7.54(t,1H, J=8Hz),7.43(t,1H,J=8Hz),7.35(d,1H,J=8Hz),7.32 (d,2H,J=8Hz),7.02(d,2H,J=8Hz),6.90(d, 1Η,J=5Hz) 5.83(s,2H) ,2.44(s,3H) ,2.31^ 2.23 (m,1H) ,1 .15^
1.02(m,4H)
Claims (11)
1ã - Processo para a preparação de derivados de bifenilmetano de fórmula geral (I) ina gual ί Ί . , |;R significa hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, alquilo haloíigenado, -S-R?, -S02-R?, -C=C-R? ou -(CH2) -OR?; em que R? siP gnifica hidrogénio, alquilo, cicloalquilo ou alquilo haloge12 3 4 nado; p significa, zero ou 1 ; -A =A -A =A - significa -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CK-, -CH=CH-CH=N- ou -CH=N-CH=N-;
2 3
R e R significam, cada um, hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior, carbamoilo ou ciano;
R^ significa hidrogénio ou alquilo inferior;
R significa 1H-tetrazol-5-ilo, carboxilo (-COOH) ou um éster carboxílico; e
6 z
R significa hidrogénio, halogéneo, hidroxilo ou alcoxi inferior, ou um seu sal farmacologicamente aceitável, caracteriza do pelo facto de
a) para se obter um composto da fórmula geral (1) em que R é um grupo tetrazolido representado pela fórmula
- 183 i I
I!
: I
Í! se condensar um composto da fórmula (II) com um composto de fórmula (III) em presença de uma base e no seio de um dissolvente apropriado de maneira a obter-se um composto de fórmula (IV) e, numa segunda fase, se fazer reagir o composto de fórmula (IV) com uma azida de fórmula (V)
X - N3 (V) na qual
X é um átomo de halogéneo, um grupo metanossulfoniloxi ou p-toluenossulfoniloxi, obtendo-se um composto de fórmula (VI) ou
b) para se preparar um composto de fórmula (I) em que R^ é um grupo carboxilo, se condensar um composto de fórmula (II) com um éster de fórmula geral (VII)
X-CH
- 185 U ' em presença duma base e de preferência no seio dum dissolvente, de maneira a obter-se um composto de fórmula geral (VIII) e, numa segunda fase, se hidrolisar o produto intermediário de fórmula geral (VIII) de maneira a obter-se um composto de fórmula (IX) e eventualmente se transformar o composto assim obtido num seu sal farmacologicamente aceitável.
2ã - Processo de acordo com a reivindicação 1 , caracterizado pelo facto de R significar carboxilo.
3ã - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracf 5 terizado pelo facto de, na fórmula I, R significar 1H-tetra zol-5-ilo.
-186
4- - Processo de acordo com a reivindicação
1, caracterizado pelo facto de, na fórmula I, R significar um éster de ácido carboxílico com um alquilo com 1 , í a 6 átomos de carbono. j
5- - Processo de acordo com a reivindicação :
-1 :
1 , caracterizado pelo facto de R significar alquilo escolhido do grupo formado por metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi e ciclopropilo.
6^ - Processo de acordo com a reivindicação ;
12 3 4 I
1, caracterizado pelo facto de -A =A -A =A - ser -CH=CH- ;
-CH=N. ' ι
I
I i
7a _ processo de acordo com a reivindicação 1 , ca- !
2 1 racterizado pelo facto de R significar hidrogénio em A , e
3 3 2 1 3
R significar metilo em A ; R significar metilo em A e R
3 2 13 ser metilo em A ; ou R ser metilo, em A e R ser hidrogé3 mo em A .
8^ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracZL · / 6 I terizado pelo facto de R significar hidrogénio e R significar hidrogénio.
9a _ processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter um dos seguintes compostos
a) 7-metil-2-n-propil-3-L(2' = (1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil 3 -3H-imidazo £4,5-b'j -piridina,
b) 3-[(2'-carboxil-bifenil-4-il)-metil3 -2-ciclopro pil-7-metil-3H-imidazo E4,5-b3 -piridina.
10â - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter um dos seguintes compostos de fórmula geral (I)
a) 2-etil-7-metil-3-[Í2'-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il} -metil] -3H-imidazo C4,5-b] - piridina,
b) 3- £ (2'-carboxibifenil-4-il)-metil} -7-metil-2-n'-propil-3H-imidazo [.4,5-b] -piridina,
c) 2-ciclopropi1-7-meti1-3-EÍ2'-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il} -metil] -3H-imidazo [4,5-b] -piridina,
d) 3-CÍ5 '-cioro-2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]· metil] -7-metil-2-n-propil-3H-imidazo C4 ,5-b] -piridina,
e) 3-{ (2 '-carboxibifenil-4-il)-metil]r -2-etiltio-7-metil-3H-imidazo £4,5-b]-piridina,
f) 3--£ (2 '-carboxi-5 1-elorobifenil-4-il )-metil }-2-ciclopropil-7-metil-3H-imidazo [^4,5-bJ -piridina,
g) 2-n-propil-3-C{21-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il} -meti]-3H-imidazo [.4,5-b} -piridina,
h) 2-metoxi-7-metil-3-(j(2' -d H-tetrazol-5-il )-bifenil-4-il} -metil] -3H-imidazo [4,5-b] -piridina,
i) 2-ciclopropil-5,7-dimetil-3-LÍ2'-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il} -metil] -3H-imidazo £4,5-b]-piridina,
j) 3-í (2'-carboxibifenil-4-il )-metil]r -2-ciclopropil -5,7-dimetil-3H-imidazo £4,5-b] -piridina,
k) 5,7-dimetil-2-n-propil-3-E{2'(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il} -metil] -3H-imidazo £4,5-b] -piridina, • Τ88 l) 3-ί (2'-carboxibifenil-4-il)-metil] -2-n-propil-5,7-dimetil-3H-imidazo t4,5-b] -piridina,
m) 2-etoxi-7-metil-3-LÍ2 1 -(1 H-te trazol-5-il )-bi fenil· -4-il] -metil] -3H-imidazo t4,5-b] -piridina,
n) 7-metil-2-n-propoxi-3-LÍ2'-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il] -metil] -3H-imidazo [4,5-b]-piridina,
o) 7-meti1-2-( 1 -propinil)-3-CÍ2'-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il] -metil] -3H-imidazo £4,5-b] -piridina,
p) 2-etiltio-7-metil-3-E{2'-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il] -metil] -3H-imidazo t4,5-b] -piridina,
q) 3- -£ ( 2 '-carboxibifenil-4-il )-metil ]·-2-etil-7-metil-3H-imidazo-[4,5-b] -piridina;
r) 2-etoxi-5,7-dimetil-3-ÍÍ2'-(1 H-tetrazol-5-il-bifenil-4-il)-]metil] -3H-imidazo [4,5-b] -piridina,
s) 5,7-dimetil-2-metoxi-3-C{21-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-] -metil]-3H-imidazo[4,5-b] -piridina,
t) 5,7-dimetil-2-n-propoxi-3- tí 2'(1H-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il} -metil] -3H-imidazo t4,5-b] - piridina,
u) 3- £ (21-carboxibifenil-4-il)-metil ] -2-etoxi-7-metil-3H-imidazo £4,5-b] -piridina,
v) 3- { (2 ' -carboxibifenil-4-iD-me-cil] -2-metoxi-7-metil-3H-imidazo [.4,5-b] -piridina,
x) 3-{(2'-carboxibifenil-4-il)-metil] -5,7-dimetil1 89
- 2 etoxi -3H-imidazo f4,5-bj -piridina,
y) 3-í (2’-carboxifenil-4-il)-metil } -5,7-dimetil -2-metoxi-3H-imidazo £4,5-bJ-piridina, ou
z) 3 - -f (2’-carboxibifenil-4-il)-metil‘} -5,7-dimetil -2 -propoxi- 3H-imidazo £4,5-bJ -piridina.
11â - Processo para a preparação de composições farmacêuticas para evitar e tratar a hipertensão e as falhas cardíacas, caracterizado pelo facto de se misturar pelo menos um derivado de bifenilmetano de fórmula geral (I) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10 ou de um seu sal farmacologicamente aceitável com as substâncias veiculares e/ou auxiliares farmaeeuticamente aceitáveis e se conferir à mistura a forma de apresentação apropriada para a via de administração pretendida.
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